Májbetegségek bőrtünetei
Károlyi Zsuzsánna Miskolci Semmelweis Ignác Egészségügyi Központ, Bőrgyógyászati Osztály
IV: Debreceni Bőrgyógyászati Napok 2012. október 11-13.
Bőrtünetekkel járó hepatológiai betegségek
• • • • •
Cirrhosis (fertőzések, toxicus ágensek, daganatok stb.) Primer biliaris cirrhosis (PBC) Hemochromatosis (bronz diabetes) Wilson betegség (hepatolenticularis degeneratio) Hepatitis C és B vírus infekció
A cirrhosis bőrtünetei • • • • • •
Spider naevusok (↑oestrogen) Tenyéri erythema (lokális vasodilatatio,prostacyclinek) Tágult hasfali vénák (caput meduzae) Terry‘s nail (fehér körömágy, hypoproteinaemia) Körömlemezeken fehér, harántcsíkok, óraüveg köröm Megritkult axillaris, pectoralis és pubicus szőrzet, vékony haj • Pruritus • Icterus • Purpurák, bőrvérzések, sérülékenység (hypersplenia, thrombocytopenia)
Alkoholos cirrhosis speciális bőrtünetei • • •
• •
• •
Dupuytren contractura Disseminalt superficialis porokeratosis Paper-money skin (törzs felső részén, szabálytalan, vékony kapillárisok) Foltos hypomelanosis Recidiváló bőrfertőzések Táplálkozási elégtelenség következtében: Pellagroid (endogén niacin karencia) Ekzematoid bőrtünetek (perianalis – genitalis régió, cheilitis) cink hiány
Hemochromatosis (bronz diabetes)
• Hyperpigmentáció korai jel, a betegek 90%-ánál. • A fénynek kitett bőrterületeken kifejezett. • Cutan vas-depositio. • Ichthyosiform száraz, hámló bőr.
Wilson betegség (hepatolenticularis degeneráció)
• Kayser-Fleischer ring a corneán • Kék lunula • Praetibialis hyperpigmentáció
Primer biliaris cirrhosis (PBC) bőrtünetei
• • • • •
Icterus Diffúz hyperpigmentáció Xanthomák (xanthelasma, eruptív, planaris, tuberosus) Pruritus Társulhat sclerodermával
Pruritus májbetegségekben Valamennyi májbetegség társulhat pruritussal. A cholestaticus pruritus éjszaka fokozódik (tenyerek, talpak, kéz, lábfejek). • Primer biliaris cirrhosis – 80% • HCV, HCB infekció – 15 -22% A viszketés általában generalizált, intermittáló és ritkán jár excoriatióval. Gyakran első tünet!! • Primer sclerotizáló cholangitis • Obstruktív choledocholithiasis • Epeutak carcinomája
Cholestaticus pruritus etiológiája és terápiája • A cholestaticus pruritus pontos etiológiája ismeretlen. • Korábban az epesavak, progesteron metabolitok oki szerepét feltételezték. • Napjainkban endogén opioidok szerepét vetik fel a pathogenesisében. • A központi idegrendszerben a fokozott opioid neurotransmissio és neuromodulatio okozza a viszketést Bergasa NV. et al. Pruritus et fatigue in primary biliary cirrhosis. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterology 2000. 14:643-55.
• Lysophosphatidsav az a neuron aktivátor, melynek fontos szerepe lehet a cholestaticus pruritusban. Kremer AE. et al.: Lysophosphatic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gastroenterology. 2010. 139: 1008-1018.
• Antihistaminok nem hatékonyak, mert a histamin nem vesz részt a pruritus pathogenesisében!
Hepaticus és cholestaticus pruritus kezelési lehetőségei
• • • • • • • •
A hatékonyság kontrollált klinikai vizsgálatokban bizonyított: Cholestyramine (epesavak lekötése) 4 – 16 g/die Rifampin (↑ az epesók hepat. metab.) 300 mg/die Ursodeoxycholsav (ursodiol) 13 – 15 mg/die Naltrexone (opioid antagonista) 50 mg/die Naloxone 0.4 mg i.v. Nalmefene max. 120 mg/die Propofol (rövid hatású anesztetikum) 10 – 15 mg i.v. Thalidomide 100 mg/die
Hepatitis B és C vírus infekció bőrtünetei • • • • • • • • • • • • • •
Kiserek cutan vasculitise B, C Cryoglobulinaemias vasculitis C>>B Urticarias vasculitis B, C Polyarteritis nodosa (klasszikus-B, cutan-C) Necrotizáló livedo reticularis C Urticaria B, C Porphyria cutanea tarda (PCT) C>B Pruritus B, C Lichen planus- elsősorban oralis erosiv lichen C Sarcoidosis (interferon-ribavirin terápia után) C>B Necrolyticus acralis erythema C Gianotti-Crosti syndroma B>C Erythema multiforme B, C Erythema nodosum B> C Jean L. Bolognia Dermatology 2012.
HCV fertőzés
• • • • • •
Világszerte kb. 170-200 millió fertőzött, a népesség kb. 3%-a. A fertőzés vérrel, vérkészítményekkel, illetve sexuális úton terjed. A HCV genom variábilitása, a replikáció során zajló mutációk miatt nem fejlődik ki védőhatású immunitás, a vaccinatio nem megoldott. Magyarországon a fertőzések 70-80%-át az 1b genotípus okozza. HCV fertőzés – idült vírushordozás – májkárosodás enyhe hepatitistől a cirrhosisig – hepatocellularis carcinoma Immunológiai reakciók – extrahepaticus manifesztációk
Az extrahepaticus bőrmanifesztációk patofiziológiája 1.
2. 3.
Direkt HCV infekció az epidermalis sejtekben, lymphocytákban, dendritikus sejtekben és erekben Immunválasz változása autoantitestek HCV fertőzött szervek működészavara – aspecifikus bőrtünetek A HCV fertőzéshez társuló bőrtünetek fellépte függ: viralis (genotípus) genetikai környezeti tényezőktől
Clin Dev Immunol. 2012,2012:502156.
Cryoglobulinaemias purpura (vasculitis) (Kevert cryoglobulinaemia) • • •
•
Cryoglobulinok: hideg (>37 C) hatására kicsapódó, keringő immunglobulinok (IgM és IgG) HCV – krónikus antigén stimulus – keringő IC HCV fertőzött egyénekben 20- 50%-ban, de manifeszt betegség csak 1-5%-ban. A cryogobulinok biológiai aktivitását számos tényező befolyásolja. Immunkomplex vasculitis (IC lerakódás a kis- középnagy erekben): Bőr Vese Izületek Perifériás és központi idegrendszer
Orphanet J Rare Dis. 2008.3:25-25.
Cryoglobulinaemias vasculitis bőrtünetei (62 beteg elemzése) • •
• • •
Palpálható purpura (21%) Leukocytoclasticus vasculitis (bőrnecrosisok, fekélyek a lábszárakon)) Raynaud syndroma (15%) Pruritus (8%) Urticaria (6%) Dupin N. et al.: Essential mixed cryoglobulinaemia. A comparative study of dermatologic manifestations in patients infected or noninfected with hepatitis C virus. Arch Dermatol. 1995. 131: 1124-1127.
HCV-hez asszociált cryoglobulinaemias vasculitis kezelése • •
Elsővonalbeli kezelés a ribavirin – Peg-INF-α terápia Sikertelenség esetén hármas kezelés : ribavirin – Peg-INF-α – proteáz-inhibitor (telapravir vagy boceprevir) A vasculitist illetően 56% komplett, 45% parciális válasz Saadoun D. et al.: PEG INFA/Ribavirin/Protease inhibitor combination is highly effective in HCV-Mixed Cryoglobulinaemia vasculitis.
•
Antiviralis terápia sikertelensége esetén rituximab kezelés hatékony lehet Sneller MC. et al: A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus associated cryoglobulinaemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012- 64(3): 835-42.
•
Súlyos szervi érintettség esetén corticosteroidok és cytotoxicus gyógyszerek (Cytoxan), valamint plasmaferesis alkalmazhatók.
Porphyria cutanea tarda (PCT) HCV infekcióban •
• • •
•
Porphyrin metabolizmus zavara uroporphyrinogen decarboxylase defektusa Familiaris – UPD génmutáció Sporadikus – HCV, alkohol, gyógyszerek (oestrogének) A bőrben felhalmozódó porphyrinek UV fény hatására aktiválódnak – reaktív oxigénhólyagképződés, bőrfragilitás Vasfelhalmozódás
Porphyria cutanea tarda (PCT) HCV infekcióban • •
• •
PCT-ben a HCV pozitivitás prevalenciája 40-50% Geográfiai eltérések, Dél-Európa: 65 – 91% Észak-Európa: 8 – 17% Mo.: Emri és mtsai: >50% Kezelés: Phlebotomia, antimalarias th. Az INF terápiára adott válasz nem megjósolható. Észlelték PCT kialakulását is HCV INF terápiája alatt. Thevenot T. et al.: J Hepatol. 2005. 42: 607-608.
Lichen planus HCV infekció kapcsolata •
•
• •
•
Case-kontroll tanulmányok és meta-analysisek adatai alapján bizonyos földrajzi régiókban (Mediterrán országok, Japán, Dél-Kelet Ázsia, Dél-Amerika) a HCV infekció prevalenciája 2 -13-szor magasabb (3.4-38%), mint az átlag népességben. A prevalenciában tapasztalt különbségek genetikai (HLA-DR-6), szocio-ökonomiai tényezőkre, az eltérő HCV genotípusokra vezethetők vissza. Különösen az erozív szájnyálkahártya lichen esetében szoros az összefüggés. HCV infekcióhoz társuló oralis lichen esetében 93%-ban tudtak kimutatni HCV-RNA-t a léziókból – HCV replikáció az oralis mucosában. Magyarországon Podányi és mtsai. Orv Hetil. 2006. 12: 547-50.
Lichen planus és a HCV infekció kapcsolata
• • • • •
Case-controll tanulmányok: adatok pro Sanchez P.J. et al.: Br J Dermatol. 1996. 134(4): 715-9. Spanyolo. LP 78 beteg, anti-HCV + 20%, Co. 82 beteg anti -HCV 2.4% Erkek E. et al.: Clin Exp Dermatol. 2001. 26(6): 540-4. Töröko. LP 54 beteg, anti-HCV + 12.9%, Co. 54 beteg anti-HCV+ 3.7% Imhof M. et al.: Dermatology. 1997. 195(1) 1-5. Németország LP 84 beteg anti-HCV+ 16%, Co. 87 beteg anti-HCV+ 1.1% Lodi G. et al.: Br J Dermatol. 2004. 151(6) 1172-81. Olaszország LP 303 beteg, anti-HCV+ 19.1%, Co. 303 beteg anti-HCV+ 3.2% Birkenfeld S. et al.: J Eur Acad Dermatol. 2011. 25(4) 436-40. Izrael LP 1557 beteg anti-HCV 1.9%, Co. Anti-HCV 0.4%
Lichen planus és a HCV infekció kapcsolata
Case-controll tanulmányok: adatok kontra • • •
Cooper SM. et al.: BJOG 2004. 111(3) 271-3. Anglia Genitalis LP 100 nőbeteg anti-HCV+ 0 Tucker SC. et al.: Acta Derm Venereol. 1999. 79(5) 378-9. Anglia LP 45 beteg anti-HCV + 0, Co. 32 beteg anti-HCV + 1 beteg Rübsam K. et al.: J Dtsch Dermatol Ges 2011. 9(6) 468-8 Németo. LP 265 beteg anti-HCV + 2.6%, Co. 257 urticarias és 222 melanomas beteg anti-HCV + 0.8%, illetve 0.4%
HCV infekcióhoz társuló lichen planus interferon kezelése • • • •
Az esetek egy részében az INF terápia hatására a LP regrediál. HCV pozitív betegeken az INF kezelés során lichenes eruptiók léphetnek fel. INF terápia alatt lichen alakulhat ki HCV infekció nélkül is. INF-α fokozza az IL-2Rα gén expressióját, ezáltal gátolja az antigén aktivált T-sejtek destrukcióját.
Disseminált granuloma annulare (DGA) HCV infekcióban
•
•
Az irodalomban szórványosan beszámolnak DGA és a HCV fertőzés kapcsolatáról. Nem tisztázott, hogy véletlen társulásról, vagy valódi összefüggésről van-e szó.
Necrolyticus acralis erythema (NAE) • • • • •
Darouti 1996. Egyiptom Hyperkeratoticus, erythemas, éles szegélyű, lichenifikalt plakkok. Lábhátakon, térdizületek, Achilles ín felett, ritkán kézfejeken. Kizárólag HVC infekcióhoz társul. Pathogenesise tisztázatlan, HCV antigén-indukálta sejtmediálta immunreakció, illetve metabolikus zavar (cinkhiány)
Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Interferon-α
• • • • • •
Lokális erythema, necrosis Alopecia Bőrszárazság Fokozott izzadás Fényérzékenység Exfoliativ dermatitis
• • • • • •
Autoimmun betegség fellobbanása Psoriasis provokálódása Prurigo Nummularis ekzema Seborrhoeas dermatitis Lichen planus
Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Ribavirin
• • • • •
Viszketés Fényérzékenység Maculo-papulosus gyógyszerexanthema Erythema multiforme Herpes simplex
Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Telaprevir INCIVO® • Ekzematiform, viszkető bőrkiütések ált. >testfelszín 30% Súlyos gyógyszer exanthemák (4.8%): • Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerexanthema (DRESS) 0.4% • Genaralizált bullosus exanthema • Erythema exudativum multiforme • Stevens-Johson szindróma (SJS) 0.1% • Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) • Acut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)
Telaprevir INCIVO® okozta gyógyszer exanthemák kezelési protokollja •
Enyhe –
lokalizált maculo-papulosus exanthema szoros observatio, emolliensek, lokális steroid
•
Közepes -
diffúz bőrkiütés testfelszín > 50% szoros monitorozás, progresszió esetén INCIVO th. felfüggesztése
•
Súlyos -
exanthemák testfelszín < 50%, szisztémás tünetek, nyh. ulceratio, epidermolysis, célszerv károsodás INCIVO th. azonnali és végleges elhagyása INCIVO és szisztémás steroid együttes alkalmazása az INCIVO terápiás hatásának elvesztésével jár! Asztemizol és terfenadin alkalmazása INCIVO-val együtt kontraindikált!
Telaprevir INCIVO® bőrgyógyászati mellékhatásai Anorectalis panaszok • A kezelt betegek kb. 26%-ánál, általában a kezelés első két hetében anorectalis panaszok jelentkeznek. Tünetek: haemorrhoidok anorectalis dyscomfort érzés analis pruritus rectalis égő érzés Terápia: lokális steroidok, anaestheticumok, szisztémás antihisztamin
Összefoglalás • A bőrtünetek gyakran kísérői a máj működészavarának. • Ezek észlelése segítheti a háttérben álló májbetegség korai felismerését és kezelését. • Bőrgyógyászok és gasztroenterológusok együttműködése ajánlott ezen betegek ellátásához. • A bőrgyógyászoknak fel kell készülniük az új hepatológiai gyógyszerek dermatológiai mellékhatásainak menedzselésére.
