10.10.2016
Anatomie
Látky ovlivňující vegetativní nervový systém
• Nervový systém – periferní nervový systém, centrální nervový systém • Periferní nervový systém – vegetativní nervový systém, somatický nervový systém • Vegetativní nervový systém – aferentní část, eferentní část • Eferentní část – sympatikus, parasympatikus
Vegetativní nervový systém • VNS inervuje veškeré vnitřní orgány a systémy organismu (s výjimkou kosterních svalů); látky schopné ovlivnit funkci VNS (zvýšením i snížením) mají velký klinický význam: využití u řady závažných patologických stavů (onemocnění kardiovaskulární, dýchacích cest aj.)
Chemické signální látky • Neurotransmiter - uvolňován z nervového zakončení , působí rychle a krátce a po omezenou dobu a pouze v okolí místa, kde byl uvolněn • Hormony – uvolňovány ze žláz s vnitřní sekrecí do cirkulace; ovlivňují i vzdálené struktury a tkáně. Pomalejší a delší doba působení
Vegetativní nervový systém • Součást neurohumorální regulace organismu, zajištění homeostázy organismu • Přenos informací je zajištěn pomocí neurotransmiterů • Podílí se na inervaci většiny orgánů a systémů • Periferní sympatické nervové zakončené – noradrenalin - receptor adrenergní • Periferní parasympatické nervové zakončení zajišťuje acetylcholin – receptor muskarinový
Chemické signální látky • Lokální hormony– působí na buňky ,ze kterých jsou uvolňovány nebo bezprostředně na sousední buňky
1
10.10.2016
Noradrenalin • Pouze přenos ze sympatického nervového zakončení na efektory sympatiku
Acetylcholin • Přenos podráždění z parasympatického nervového zakončení na efektor parasympatiku • Přenos ve vegetativních gangliích sympatiku i parasympatiku • Přenos na nervosvalové ploténce
Ganglioplegika, periferní myorelaxantia • Ganglioplegika – blokují přenos ve vegetativních gangliích • Periferní myorelaxantia – blokují přenos na nervosvalové ploténce • Sympatomimetika, sympatolytika – ovlivňují sympatický nervový systém • Parasympatomimetika, parasympatolytika – ovlivňují parasympatický systém
Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních • Srdce a krevní oběh – sympatikus – zesilují srdeční kontrakce, zvyšují srdeční frekvenci, urychlují vedení impulsů převodním systémem srdce a zvyšují dráždivost, zvýšení tepového a minutového výdeje, zvýšení krevního tlaku a zvýšení spotřeby kyslíku myokardem, vazokonstrikci • Parasympatikus – vede naopak k bradykardii, zpomaluje vedení, snižuje srdeční dráždivost a oslabuje srdeční kontrakce, vazodilatace
Funkční význam sympatiku a parasympatiku • Většina orgánů je inervována sympatikem i parasympatikem, funkční stav je závislý na intenzitě a charakteru působení těchto vláken • Na některých místech je působení sympatiku a parasympatiku protichůdné, jinde může být i podobné • Sympatikus – aktivován při stresu a stimulací cílových tkání zajišťuje zrychlení srdeční činnosti, zvýšení krevního tlaku a zvýšenou dodávku energie • Parasympatikus – převláda v anabolickém funkčním stavu, mají nižší funkční aktivitu, s výjimkou trávicího ústrojí
Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních • Hladké svaly vnitřních orgánů – sympatikus – kontrakce sfinkterů, relaxace dutých orgánů – zadržení obsahu a současně ke spasmu sfinkterů parasympatikus – opak • Bronchy – sympatikus – bronchodilatace, parasympatikus – bronchokonstrikce • Děloha – má pouze adrenergní inervaci. Při stimulaci beta – adrenergních receptorů dochází k relaxaci, při stimulaci alfa – adrenergních receptorů dochází ke konstrikci
2
10.10.2016
Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních • Žlázová sekrece – parasympatikus výrazně zvyšuje sekreci, sympatikus nemá výraznější vliv ne sekreci • Metabolismus – sympatikus – vyplavení svalového glykogenu, jaterního glykogenu a depotních tuků. Parasympatikus – zvýšené ukládání zásobních látek
Neurotransmise • Do průběhu neurotransmise je možné farmakologicky zasahovat na různých úrovních (syntéza, skladování, uvolňování, interakce NT s receptory, degradace NT); terapeuticky jsou látky zasahující do průběhu neurotransmise velmi často využívány k ovlivnění funkce periferního i centrálního nervového systému
Sympatický nervový systém
Rozdělení sympatotropních látek • Sympatomimetika - přímo působící SM, nepřímo působící SM
• Hlavním neurotransmiterem sympatického nervového systému je NORADRENALIN •
• Sympatolytika - přímo působící SL , nepřímo působící SL
Sympatický nervový systém • Podílí se na ovlivňování srdeční činnosti, metabolismu, je aktivován při stresu • Fyziologicky napomáhá k udržení homeostázy
DOPAMIN (DA) má hlavní význam jako NT v CNS, na periferii a v ledvinovém a splanchnickém řečišti. • Prostřednictvím NOR uvolňovaného z presynaptických nervových zakončení při nervové stimulaci se sympatikus účastní na regulaci řady důležitých funkcí organismu (srdeční činnost, metabolismus aj.)– látky ovlivňují aktivitu sympatiku (sympatomimetika, především ale sympatolytika – adrenergní blokátory) jsou proto využívány ve většině medicinských oborů (kardiologie, pneumologie, oční lékařství aj.).
Rozdělení sympatotropních látek alfa sympatomimetika (SM) alfa sympatolytika /alfa blokátory/ • přímá
• Patologicky se podílí na vzniku hypertenze, arytmií… • Neurotransmitery – noradrenalin, adrenalin ?, dopamin
- selektivní : α 1, α 2, - neselektivní α 1,2
beta sympatomimetika beta sympatolytika /beta blokátory/ • nepřímá
- selektivní β 1, β 2 - neselektivní β 1, 2
3
10.10.2016
Rozdělení sympatomimetik: Sympatomimetika přímá -agonisté
-agonisté (1+2) neselektivní (1+2) 1 1 selektivní 2
nepřímá látkyuvolnění mediátoru inhibitoryreuptaku inhibitoryMAO
2
Sympatický nervový systém sympatomimetika • Látky zasahující do průběhu adrenergní neurotransmiáse • Nepřímá sympatomimetika – vytěsňují noradrenalin z vezikul nervového zakončení, vstupují do cytoplazmy a mobilizují vezikulární zásoby noradrenalinu, tím že soutěží s noradrenalinem transport do vezikul • Inhibitory zpětného vychytávání, inhibitory „reuptake“ noradrenalinu – brání zpětnému vychytávání noradrenalinu do nervových zakončení, tímto se zvyšuje množství a koncentrace noradrenalinu v presynaptické štěrbině
Indikace sympatomimetik • Alfa1-sympatomimetika: • Místní vazokonstrikce: snížení resorpce lokálních anestetik z místa podání, nazální a jiná slizniční dekongesce • Periferní vazokonstrikce: zvýšení krevního tlaku při hypotenzi vzniklé např. při míšní anestézii
Sympatomimetika – Sympatomimetika přímá → účinek vyvolán přímou interakcí a aktivací adrenergních receptorů; – Sympatomimetika nepřímá → neinteragují s adrenergními receptory přímo; sympatomimetický efekt je vyvolán zásahem do dějů neurotransmise, jehož výsledkem je hladiny NT v synaptické štěrbině
Sympatický nervový systém sympatomimetika • Inhibitory MAO a COMT – brání odbourávání katecholaminů,využívají se hlavně selektivní inhibitory ( antidepresiva, antiparkinsonika) • Látky blokující adrenergní neuron – brání vychytávání noradrenalinu z cytoplazmy do vezikul nervového zakončení, v cytoplazmě je noradrenalin rychle rozkládán, dochází k postupnému snížení až vyčerpání noradrenalinu v granulích
Sympatomimetika • selektivní α 1 SM -působící přímo • Fenylefrin, metoxamin (význam jako mydriatika, látky k krevního TK u hypotenze). • - Látky s prodlouženým účinkem: amezinium, midodrin (význam u ortostatické, chronické hypotenze, při předávkování antihypertenzivy). • α 1sympatomimetika působící přímo i nepřímo • Metaraminol, etilefrin, norfenefrin, hydroxyamfetamin, mefentermin (hydroxyamfetamin a mefentermin → větší vliv na CNS).
4
10.10.2016
Indikace sympatomimetik • Alfa2-sympatomimetika • Snížení krevního tlaku u hypertenze (např. centrálně působící SM klonidin, alfa-metyldopa
Indikace sympatomimetik • Beta1-sympatomimetika • Stimulace převodního systému srdečního: při srdeční zástavě, bradyarytmiích aj. (např. adrenalin, isoprenalin). • Stimulace srdečních funkcí: po srdečních operacích, resp. při akutním srdečním selhání nereagujícím na jinou terapii (např. dopamin, dobutamin).
Sympatomimetika • Selektivní β1 sympatomimetika • Dobutamin – derivát dopaminu bez vlivu na dopaminové receptory. Snižuje plnící tlak a srdeční výdej.
Indikace sympatomimetik • Beta 2-sympatomimetika • Bronchodilatace: asthma bronchiale, chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc • Tokolýza • Antialergické působení: potlačení uvolňování mediátorů z žírných buněk
Sympatomimetika • Selektivní β 2 sympatomimetika – Základní léky při akutním záchvatu astmatu bronchiálního a stavech spojených s akutní obstrukcí dýchacích cest; – V doporučených dávkách ovlivňují selektivně pouze adrenergní β2 receptory (bronchodilatace, relaxace dělohy)- ve vysokých dávkách možnost stimulace i kardiálních β1 receptorů → riziko nežádoucích kardiálních účinků (arytmie);
Sympatomimetika •
krátkodobě působící selektivní β2 SM
•
Salbutamol, terbutalin, hexoprenalin, fenoterol, ritodrin (fenoterol a ritodrin používány i jako tokolytika).
•
- Indikována při nočních záchvatech astmatu, u perzistujícího astmatu (lékové formy per os, retardované i lékové formy inhalační); Reproterol, klenbuterol, prokaterol, bambuterol, formoterol, salmeterol aj.
•
•
Dlouhodobě působící selektivní β2 SM
5
10.10.2016
Neselektivní sympatomimetika • působí na adrenergní α i β receptory • Neurotransmitery sympatiku- podávají se pouze i.v. • Adrenalin • velmi silný efekt na adrenergní α i β receptory. V cévách (vliv na β2 receptory – vasodilatace, aktivace α1 receptorů – vasokonstrikce) účinek závislý na dávce. • Noradrenalin – působí na adrenergní α i β (β1) receptory ale přednostní vliv na receptory α (vasokonstrikce) + stimulace myokardu → TK • Dopamin –účinek závislý na podané dávce - aktivuje dopaminové (D1 a D2) receptory (vasodilatace v splanchnickém a renálním řečišti), adrenergní β1 receptory (stimulace myokardu - v kardiálních indikacích se kombinuje s dobutaminem) a ve vyšších dávkách i receptory α (vasokonstrikce).
Neselektivní sympatomimetika • Dopexamin – analog dopaminu (aktivuje dopaminové D1, D2 a adrenergní β receptory). • Efedrin – přirozený alkaloid; přímé SM účinky na α i β adrenergní receptory • Chronické užívání – především rizika oběhová (vasokonstrikce v plicním řečišti, pravostranné přetížení srdce) a psychická – riziko vzniku závislosti na efedrin). Terapeutické využití dnes minimální. • Podobné účinky má stereoisomer efedrinu pseudoefedrin.
Přehled hlavních nežádoucích účinků a interakcí sympatomimetik
Sympatomimetika • Neselektivní β (β1 + β2)sympatomimetika • Isoprenalin – stimulace myokardu + vasodilatace → tachykardie, riziko závažných arytmií; dříve používán u astma bronchiale, dnes pouze krátkodobě jako kardiostimulans.
•
pocit strachu, úzkost, neklid, nespavost, předrážděnost aj.
•
Látky s centrálně stimulačním účinkem riziko vzniku lékové (drogové) závislosti.
•
Kardiovaskulární systém - nejzávažnější nežádoucí účinky SM!: – zvýšení krevního tlaku – Stimulací myokardu → palpitace, tachykardie, tachyarytmie, anginózní obtíže.
•
Po dlouhodobém podávání noradrenalinu a isoprenalinu (velkých dávek) → nekrózy myokardu.
•
Nadměrná místní vazokonstrikce → lokální nekrózy
•
Dlouhodobé podávání SM (receptorových agonistů)→ desenzitizace receptorů (snížení citlivosti na podávaná SM → ↓účinnost SM).
Přehled hlavních nežádoucích účinků a interakcí sympatomimetik • »Rebound« fenomén“ – otok sliznic při náhlém ukončení léčby po dlouhodobé aplikaci • Důsledky metabolického působení SM zvýšení plazmatické koncentrace glukózy (pozor u diabetu) - opatrnost nutná i u glaukomu. • Další nežádoucí účinky: nevolnost, poruchy močení, pocení, třesu kosterního svalstva, hypokalémii aj.
SYMPATOLYTIKA • přímá – neselektivní (alfa i beta lytika) – alfa-blokátory • neselektivní = 1 + 2 • selektivní 1 – SL • selektivní 2 – SL
– beta-blokátory
• neselektivní β1 + β2 (s ISA a bez ISA) • selektivní β1 – SL (s ISA a bez ISA) • selektivní β2 – SL i β – SL účinky
• nepřímá
6
10.10.2016
SYMPATOLYTIKA • Přímo působící sympatolytika • → až na výjimky (fenoxybenzamin) kompetitivně inhibují působení cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na α (α sympatolytika) nebo β (β sympatolytika, β blokátory) adrenergních receptorech; • → neselektivní sympatolytika – blokují oba typy α nebo oba typy β adrenergních receptorů; • → selektivní sympatolytika - selektivně blokují pouze jeden podtyp receptorů (např. α 1, β1 sympatolytika); umožňují cílené ovlivňování pouze určitého projevu sympatické stimulace (menší riziko nežádoucích účinků).
alfa sympatolytika • blokují účinky SM a sympatické stimulace na α adrenergních receptorech; • blokádou α 1 receptorů zabraňují α sympatolytika vasokonstrikčnímu působení SM → pokles periferního odporu, snížení krevního TK + relaxují svaly močových cest (usnadnění odtoku moči při benigní hyperplasii prostaty). Při prudkém krevního TK → reflexní tachykardie (riziko arytmií). • Blokáda α 2 receptorů spojena se zvýšeným výdejem NOR z nervových zakončení → aktivity sympatiku a zvýšený účinek na β adrenergní receptory, které nejsou blokovány → riziko tachykardie, arytmií, spotřeby kyslíku myokardem (jako po podání sympatomimetik). • Terapeutický význam mají proto z α sympatolytik především selektivní α1 sympatolytika.
Indikace podávání alfasympatolytik • Hypertenze: hypertenze u pacientů s feochromocytomem;
Neselektivní α sympatolytika • Námelové alkaloidy – Blokují α (α 1 i α 2) adrenergní receptory + uterotonický účinek – Dnes námelové alkaloidy využívány především v jiných než α-adrenolytických indikacích (např. antimigrenotika)
• Poruchy periferního prokrvení: periferní angiospasmy, • Benigní hyperplazie prostaty: alfa1-SL • Premedikace před operací: prevence vzniku hypertenzních reakcí • Městnavé srdeční selhání, snižují tak nároky na myokard.
Selektivní α sympatolytika • Selektivní α 1 sympatolytika – Blokáda α 1 receptorů → vasodilatace arterií i vén, periferního odporu a snížení předtížení (snižují plnící tlak srdce i periferní odpor); • Příznivý vliv na spektrum lipidů ( LDL a HDL cholesterolu).
• Syntetická α-sympatolytika – neselektivní blokáda α receptorů + vliv na jiné typy receptorů např. histaminové, serotoninové;
•
α1 sympatolytika • Používané látky: • Prazosin, metazosin, terazosin, doxazosin • Uroselektivní látky→ zvýrazněn účinek na močové cesty, není významná hypotenze – alfuzosin, tamsulozin.
7
10.10.2016
Nežádoucí účinky α1 sympatolytik
Beta sympatolytika
• Nejzávažnější „fenomen 1. dávky“ → posturální hypotenze na začátku podávání až synkopa se ztrátou vědomí souvisí s výraznou venodilatací .Léčba zahajována nízkou dávkou na noc • Další nežádoucí účinky: nevolnost, sexuální poruchy, závratě, únava, perimaleolární otoky aj.
• Farmakodynamicky - kompetitivně inhibují účinky cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na adrenergních receptorech • heterogenní skupina látek z hlediska chemické struktury - farmakologických vlastností; • Vzhledem k zastoupení jednotlivých typů β adrenergních receptorů v tkáních má hlavní terapeutický význam blokáda kardiálních β1 receptorů → selektivní β1 blokátorykardioselektivní β blokátory;
Beta sympatolytika
Terapeutické použití sympatolytik
• Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na frekvence).
Terapeutické použití sympatolytik • Arytmie • Další kardiální onemocnění: kardiomyopatie i chronické srdeční selhání • Mechanismus příznivého působení SL u srdečního selhání – komplexní působení na hemodynamiku • - zpomalení tvorby a vedení vzruchů • - nároků na myokard • - zlepšení perfúze myokardu • - afterloadu – uvolňování reninu • Hyperthyreóza: tachykardie a rizika arytmií, třesů kosterních svalů
• Hypertenze: všechna SL TK podobně (rozdíly ve farmakokinetice a nežádoucích účincích /závislost na selektivitě a VSA/. Prognostický význam podávání SL u hypertenze – hypertrofii levé srdeční komory, riziko arytmií, zvrat nepříznivých změn spojených s přestavbou myokardu • Angína pektoris a ostatní formy ischemické choroby srdeční: stabilní i nestabilní angína pektoris – • - stav po infarktu myokardu (IM) - ochranný • účinek SL po IM; • riziko reinfarktu a mortality léčených. • vhodná u všech pacientů po I.M. (pokud nejsou závažné kontraindikace).
Terapeutické použití sympatolytik • Glaukom: SL snižují při topické aplikaci u pacientů s glaukomem nitrooční tlak neovlivňují • Další indikace: Prevence migrény (při vlastním záchvatu nejsou účinné) - působí blokádou vasodilatačního působení katecholových aminů v CNS; • třesy kosterních svalů (např. po podávání lithia).
8
10.10.2016
Neselektivní β – SL bez VSA
VSA • Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na frekvence).
• • • •
Neselektivní β – SL s VSA • • • •
Pindolol Alprenolol Oxprenolol Bopindolol
Selektivní β1 – SL s VSA • Acebutolol • Celiprolol
Metiparanol Propranolol Sotalolol Timolol
Selektivní β1 – SL bez VSA • • • •
Atenolol Metoprolol Bisoprolol Nebivolol
Sympatolytika s kombinovanými účinky • Labetalol • Kervedilol • Blokuje α i β adrenergní receptory
9
10.10.2016
Nežádoucí účinky betasympatolytik – interakce
Nepřímá sympatolytika • Zasahují do procesu adrenergní neurotransmise • Methyltyrosin • Karbidopa
• • • • • • • • •
•
Kontraindikace podávání β SL • → Vyplývají z účinků a nežádoucích účinků beta SL. • → Nejdůležitějšími stavy, při kterých se β blokátory nesmí podávat, nebo je při jejich podávání nutná zvýšená opatrnost: • bronchiální astma, hypotenze, pokročilá nedostatečně kompenzovaná srdeční nedostatečnost, významná bradykardie, AV bloky vyššího stupně a diabetes mellitus
Interakce beta-blokátorů: • β SL ↑ účinek jiných antihypertenziv; • K závažným projevům (negativně inotropní účinek i srdeční insuficience, převodní poruchy až srdeční zástava) může dojít při současném podání β -SL s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu (zejména při i.v. podání verapamilu) nebo s některými antiarytmiky (chinidin, amiodaron aj.). • Vzhledem k metabolickým účinkům β -blokátorů může být zvýšen účinek inzulinu a perorálních antidiabetik.
snížení inotropie → u pacientů se srdečním onemocněním riziko srdeční insuficience; Zpomalení srdeční frekvence – bradykardie AV blokády a arytmie (proto jsou beta-SL kontraindikována u AV blokád); Asystolie; Hypotenze Nežádoucím účinkem neselektivních β -SL bez VSA je i zvýšení koncentrace triacylglycerolů a snížení koncentrace HDL-lipoproteinů. beta -SL antagonizují inhibiční působení SM na degranulaci žírných buněk možnost zesílení alergických reakcí. ↓ aktivity reninu - hyperkalémie. Závažný může být při náhlém ukončení léčby β -blokátory tzv. »rebound« fenomén. Může dojít k prudkému zvýšení krevního tlaku, exacerbaci anginy pectoris i k náhlé srdeční smrti. Příčinou je zvýšena citlivost (hypersenzitivita) beta-receptorů (i zvýšení jejich počtu – »up-regulace«), která vzniká v důsledku dlouhodobé receptorové blokády. Léčba β -blokátory musí být vždy ukončována postupně. Lipofilní β -sympatolytika pronikají hematoencefalickou bariérou do CNS a mohou vyvolat únavu, poruchy spánku (nespavost, živé sny) i deprese.
• Hypoglykemie při DM: Hrozí-li hypoglykémie u cukrovky léčené inzulinem nebo perorálními antidiabetiky, vyplavuje se adrenalin. Ten podrážděním 2-receptorů v játrech zajišťuje zvýšený přísun glukosy do organizmu. -blokátory potlačují jak protiregulační mechanizmy adrenalinu, tak jím vyvolané varovné příznaky hrozící hypoglykémie (např. bušení srdce.) Je nebezpečí hypoglykemického šoku. • Poruchy prokrvení (vazokonstrikce):Jsou-li blokovány - receptory, odpadá jimi zprostředkované vasodilatační působení adrenalinu. Naproti tomu zůstává zachován vazokonstrikční účinek zprostředkovaný receptory. Periferní prokrvení se sníží (studené ruce i nohy). • Rebound fenomén při náhlém přerušení
Parasympatický nervový systém • Neurotransmiterem parasympatiku ACETYLCHOLIN (ACH)
10
10.10.2016
Parasympatický nervový systém • Účinky parasympatiku – snižuje srdeční frekvenci, snižuje srdeční kontraktilitu, snižuje rychlost vedení, vazodilatace cév, zvýšení peristaltiky v GIT, zvýšení sekrece trávicích enzymů, relaxace sfinkterů, močový měchýř – relaxace sfinkterů, kontrakce močového detrusoru, zvýšení sekrece slinných žláz, oko - mióza
PARASYMPATOMIMETIKA
PŘÍMÁ PSM
acetylcholin - účinky
ACETYLCHOLIN - přímé endogenní cholinomimetikum - uvolňuje se:
• • • •
v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky) v postgangliové synapsi parasympatiku (M-účinky) na neuromuskulární ploténce (N-účinky) v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu) • v CNS (zejména N-účinky) • rychle rozkládán acetylcholinesterázou účinek krátkodobý nepoužívá se terapeuticky – syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči ACHE nebo přírodní látky - alkaloidy
alkaloidy Pilokarpin • dobře prochází do CNS i do rohovky • M i N účinky • zejména oftalmologie vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak
Arekolin • M i N účinky • žvýkání s vápnem nebo limetkovou šťávou, zabaleno v listech pepřovníku betelového
Muskarin
• špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB • rychlá hydrolýza ACHE • pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava • zčervenání - vazodilatace • pocení, salivace, slzení, zvýšená sekrece HCl • nauzea, kašel, dyspnoe • stimulace svaloviny močového měchýře • dilatace cév uvolnění EDRF (NO)
POUŽITÍ PSM • atonie střev pooperační nebo medikamentózní • atonie močového měchýře (karbachol) • ileus po neuroleptikách • glaukom snížení nitroočního tlaku ↑ odtok komorové vody
• dobrá resorpce z GIT • čisté a silné PSM (M-R) • halucinogenní účinek
11
10.10.2016
nežádoucí účinky a projevy intoxikace
NEPŘÍMÁ PSM = INHIBITORY ACHE
stimulace CNS, neklid, úzkost, křeče, halucinace zvýšené pocení, hypersalivace mióza, akomodace do blízka dyspnoe - bronchokonstrikce, hypersekrece bronch. žláz – průjem, bolesti břicha, nauzea – vasodilatace, sklon k hypotenzi, bradykardie – poruchy srdečních funkcí
• váží se na ACHE, zabrání hydrolýze ACH • zvyšuje se tím aktuální koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky poločas ACH se prodlužuje, účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje • terciální aminy lipofilní snadná resorpce z GIT, snadný průnik přes HEB • kvarterní aminy více hydrofilní, špatná resorpce z GIT, nepronikají přes HEB jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.
REVERZIBILNÍ INHIBITORY ACHE
indikace
• z nadměrné stimulace až excitace M receptorů vyplývá – – – –
• strukturální podobnost s ACH • princip „falešného substrátu“ zástupci: Fyzostigmin (eserin) - proniká přes HEB Neostigmin (proserin) Edrofonium Donepezil (HVLP ARICEPT) Rivastigmin (HVLP EXELON)
organofosfáty - význam v toxikologii • herbicidy, pesticidy • bojové chemické látky: tabun, sarin, soman (dobrý průnik kůží a mukózními membránami) • otrava velmi rychle: nauzea, zvracení, bolest hlavy, slabost, pocení, slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání až zástava dechu • Využití pro farmakoterapii: – málo časté: glaukom: paraoxon – scabies: malathion
• atonie střev a moč. měchýře, retence moče neostigmin • Myastenia gravis - zesílení nervosvalového přenosu neostigmin, pyridostigmin, edrophonium • terapie glaukomu fyzostigmin • terapie centrálních příznaků otrav PSL fyzostigmin • Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky) neostigmin • léčba Alzheimerovy choroby rivastigmin, donepezil
terapie intoxikace • zamezit vstřebávání další látky • zajištění řízeného dýchání, antikonvulziva • masivní dávky atropinu - blokuje muskarinové NÚ ( každých 5 min. 2 mg až do projevů předávkování) • reaktivátory ACHE oximy • podání co nejdříve krátkodobé IACHE ochrana ještě nezasažené ACHE
12
10.10.2016
Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik • 1) Parasympatolytika s terciárním dusíkem • Rostlinné alkaloidy atropin a skopolamin • dobrá resorpce per os, snadno prochází membránami prostupují placentární i hematoencefalickou bariérou (účinky na CNS) • antagonizují působení ACH na všech typech M receptorů (N receptory blokují až ve vysokých dávkách).
Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik • 2) Kvartérní amoniová antimuskarinika, (např. butylbromid skopolaminu aj.). • částečně blokují i N receptory ve vegetativních gangliích – tento efekt již v nižších (terapeutických) dávkách; tím zesílení působení PSL na hladké svaly zažívacího a močového traktu.
Použití parasympatolytik
Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik • 3) Selektivní parasympatolytika • antagonizují působení ACH pouze na určitý typ M receptorů; terapeuticky používán M1 blokátor pirenzepin
• 1) Spazmolytika zažívacího traktu , močových a žlučových cest • 2) Bronchodilatancia (ipratropium bromid) u chronické bronchopulmonální nemoci, resp. astmatu; • 3) Krátkodobě jako antiarytmika při bradyarytmiích( • 4) K snížení žlázové sekrece (např. ve stomatologii); • 5) Terciární antimuskarinika se používají jako mydriatika při vyšetření očního pozadí a v prevenci vzniku synechií při uveitídě nebo iritídě; • 6) Premedikace před celkovou anestézii (k blokádě reflexů vyvolaných aktivací parasympatiku, tj. bradykardie, srdeční zástavy, bronchokonstrikce, laryngospasmu a zvýšené žlázové sekreci); • 7) Antiemetika (skopolamin); • 8) Antiparkinsonika: • 9) Antagonisté při intoxikaci ACHE inhibitory, k zmírnění PSM účinků ACHE inhibitorů při léčbě myastenie gravis.
Nežádoucí účinky parasympatolytik – velmi často (prakticky pravidelně od terapeutických dávek ) sucho v ústech, suchost kůže. – Ve vyšších dávkách poruchy akomodace, zvýšení nitroočního tlaku, palpitace (možné zhoršení obtíží u anginy pektoris aj.), obstipace, retence moči; – U látek s terciárním dusíkem účinky na CNS (v závislosti na dávce neklid, excitace, desorientace, delirium a při centrálním útlumu komatózní stav, útlum dechu).
Terapeuticky používaná parasympatolytika • • • • • • •
Atropin možné použít ve většině indikací parasympatolytik: především bradyarytmie, premedikace před celkovou anestézii intoxikace inhibitory ACHE spazmolytikum gastrointestinálního a močového traktu mydriatikum* (někdy i k vyvolání cykloplegie – při měření stupně refrakčních očních vad - zejména u dětí a nespolupracujících pacientů); používá se většinou ve formě 1% očních kapek • pozn. • Pro použití v očním lékařství (mydriatika) syntetizována terciární antimuskarinika tropikamid (M4 antagonista) a cyklopentolát.
13
10.10.2016
Terapeuticky používaná parasympatolytika • Skopolamin • přirozený alkaloid – účinky podobné atropinu • do CNS proniká snadněji než atropin - již od malých dávek vyvolává útlum CNS • Použití: stejné indikace jako atropin; především se využívá jako antiemetikum. Podává se buď per os nebo ve formě čípků a existují i lékové formy k aplikaci na kůži (náplasti).
Terapeuticky používaná parasympatolytika • Ipratropin bromid – po inhalačním podání se nevstřebává - používán k terapii a profylaxi reverzibilní obstrukce dýchacích cest (chronické bronchopulmonální onemocnění, chronická bronchitida, případně astma); – nemá nepříznivé účinky na mukociliární funkce a nezpůsobuje proto hromadění bronchiálního sekretu; – v perorálních a injekčních lékových formách se podává jako antiarytmikum u bradyarytmií ve formě nasálního spreje se někdy užívá u rinitid (včetně rinitid alergických).
Terapeuticky používaná parasympatolytika • Homatropin • syntetická látka; struktura i účinky podobné atropinu • kratší efekt než atropin • Použití: v očním lékařství k vyvolání mydriázy
Terapeuticky používaná parasympatolytika • Pirenzepin - selektivní blokátor M1 receptorů; – blokádou M1 receptorů na parietálních buňkách žlázek žaludku inhibuje sekreci kyseliny solné; minimální vliv na ostatní periferní M receptory nežádoucí účinky atropinového typu málo časté. – zlepšuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici a stimuluje sekreci endogenních prostaglandinů. – účinek u vředové choroby srovnatelný s působením H2 antihistaminik.
• Indikace (per os nebo i.v.): vředová choroba žaludku a dvanácterníku (léčba i prevence), funkční gastropatie.
Přímá sympatomimetika – klinické indikace
Shrnutí
• Místní a periferní vasokonstrikce • Všechny typy srdečního selhání, resuscitace • Astma bronchiale • Tokolýza
14
10.10.2016
Nepřímá sympatomimetika – klinické indikace
Přímá sympatomimetika • • • • • •
Adrenalin Noradrenalin Dopamin Dobutamin Isoprenalin Efedrin
Sympatolytika • • • • • •
Přímo působící Nepřímo působící Selektivní Neselektivní S VSA Bez VSA
Indikace podávání beta sympatolytik – beta blokátorů
• • • •
Léčby obezity Za účelem stimulace psychiky Antiparkinsonika Antidepresiva
Indikace podávání alfa sympatolytik • Hypertenze- prazosin, metazosin, terazosin, doxazosin • Benigní hyperplázie prostaty - alfuzosin, tamsulozin • Premedikace
Parasympatomimetika • Přímá – prekurzory acetylcholinu
• • • •
Hypertenze Srdeční onemocnění Hypertyreóza Glaukom
• Nepřímá – inhibitory acetylcholinesterázy • Indikace – Alzheimerova choroba • Léčba glaukomu
15
10.10.2016
Parasympatolytika • Atropin – bradyarytmie • Skopolamin – antiemetikum
Děkuji za pozornost
• Homatropin – vyvolání mydriázy • Ipratropium bromid – mukolytikum, CHOPN • Oxybutinin – spasmolytikum na detrusor, léčba inkontinence, snižuje kontrakci MM, zvyšuje kapacitu MM, hodnocení účinku až po 6 měsících
16
