Látky ovlivňující vegetativní nervový systém

16.10.2015

Vyvstal mi studený pot na čele…

Stoupla mi krev do hlavy…

Látky ovlivňující vegetativní nervový systém … řízení bez naší vůle

NERVOVÁ SOUSTAVA

Anatomie • Nervový systém – periferní nervový systém, centrální nervový systém

PNS

CNS

• Periferní nervový systém – vegetativní nervový systém, somatický nervový systém • Vegetativní nervový systém – aferentní část, eferentní část

periferní nervová soustava

centrální nervová soustava

MOZEK

MÍCHA

dostředivé nervy

odstředivé nervy

motorické

• Eferentní část – sympatikus, parasympatikus

sympatikus

autonomní

parasympatikus

SROVNÁNÍ SOMATICKÉHO A AUTONOMNÍHO NS Charakteristika, znak cílová - řízená tkáň, orgán souhrn funkcí charakter účinku

SOMATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM

MOZEK & MÍCHA

AUTONOMNÍ NERVOVÝ SYSTÉM

CNS endokrinní systém

PNS

zapojení vědomé složky

= inervace kosterní svaloviny

= inervace hladké a srdeční svaloviny a žláz

počet neuronů v eferentní dráze struktury mimo CNS

SOMATICKÝ NS

AUTONOMNÍ NS

rychlý, cílený – okamžitá reakce

hladká a srdeční svalovina, některé endokrinní a exokrinní žlázy, některá tuková tkáň vegetativní – včetně pohybu ve vnitřních orgánech a sekrece; kontrola metabolismu difuznější, odpověď v cílových orgánech přichází s určitým zpožděním

ANO → volní kontrola

NE → bez volní kontroly

kosterní svalstvo poloha a pohyb

1

2

pouze axony

pregangliové axony, ganglia, postgangliové neurony

přítomnost přepojovacích ganglií

NE

ANO (vegetativní ganglia)

typ nervových vláken podle vodivosti a stavby

rychle vodivá, silná (9-13 µm), myelinizovaná

pomalu vodivá; pregangliová vlákna slabě myelinizovaná, tenká (3 µm); postgangliová vlákna nemyelinizovaná a velmi tenká (kolem 1µm)

typ nervových vláken podle mediátoru spojení s cílovou tkání účinek nervového impulzu na sval (v cílové tkáni) neurotransmiter/receptor v cílové synapsi účinek denervace

cholinergní

cholinergní, adrenergní

nervosvalová ploténka

presynaptická membrána axonu (varikozity, knoflíky) + receptory v membráně buněk hladké svaloviny, srdeční svaloviny nebo žláz

pouze excitační: kontrakce svalu

excitační (kontrakce) nebo inhibiční (relaxace)

ACh/nikotinový ochabnutí, atrofie svalu

ACh/muskarinový (parasympatikus - P) nebo NA/ α nebo β (sympatikus - S) svalový tonus a funkce přetrvávají; cílové buňky vykazují hypersenzitivitu

1

16.10.2015

nervy autonomního nervového systému = vegetativní nervy tyto nervy zabezpečují koordinaci činnosti vnitřních orgánů; ovlivňují:

Co vyplývá z názvu ? autonomní = pracuje částečně nezávisle na CNS vegetativní = týká se takřka všech životních funkcí

Funkce ANS (VNS) základní funkce je řízení vnitřních orgánů ovládá srdce, žlázy a hladké svalstvo autonomní nervový systém je součástí PNS a spojkou mezi CNS a hormonálním systémem řízení autonomní nervový systém je uzpůsobený k poskytování mimovolních odpovědí (okamžitých i dlouhotrvajících) a řídí tělesné funkce při zajišťování HOMEOSTÁZY

SYMPATIKUS

PARASYMPATIKUS

 během lovu

 po lovu

…z fylogenetického hlediska…

 maximální zásobení svalů kyslíkem  zvýšení srdeční frekvence  zvýšení krevního tlaku  rozšíření bronchů

 zvýšení sekrece žaludečních šťáv  zvýšení intenzity peristaltiky  maximální prokrvení splanchnické oblasti

Vegetativní nervový systém • Součást neurohumorální regulace organismu, zajištění homeostázy organismu • Přenos informací je zajištěn pomocí neurotransmiterů • Podílí se na inervaci většiny orgánů a systémů • Periferní sympatické nervové zakončené – noradrenalin - receptor adrenergní • Periferní parasympatické nervové zakončení zajišťuje acetylcholin – receptor muskarinový

ovlivňují ty činnosti organismu, které pokračují ve spánku a bezvědomí vycházejí z autonomních ganglií

žlázy s vnitřní sekrecí hladké svalstvo sval srdeční dýchání trávení

změny duševního stavu změna nálady

• zrychlení činnosti srdce změny činností orgánů řízených ANS

• tvorba potu • změny průsvitu cév zčervenání

podráždění nervů ANS

Vegetativní nervový systém • VNS inervuje veškeré vnitřní orgány a systémy organismu (s výjimkou kosterních svalů); látky schopné ovlivnit funkci VNS (zvýšením i snížením) mají velký klinický význam: využití u řady závažných patologických stavů (onemocnění kardiovaskulární, dýchacích cest aj.)

Chemické signální látky • Neurotransmiter - uvolňován z nervového zakončení , působí rychle a krátce a po omezenou dobu a pouze v okolí místa, kde byl uvolněn • Hormony – uvolňovány ze žláz s vnitřní sekrecí do cirkulace; ovlivňují i vzdálené struktury a tkáně. Pomalejší a delší doba působení

2

16.10.2015

Chemické signální látky • Lokální hormony– působí na buňky ,ze kterých jsou uvolňovány nebo bezprostředně na sousední buňky

Noradrenalin • Pouze přenos ze sympatického nervového zakončení na efektory sympatiku

Ganglioplegika, periferní myorelaxantia

Acetylcholin • Přenos podráždění z parasympatického nervového zakončení na efektor parasympatiku

• Ganglioplegika – blokují přenos ve vegetativních gangliích

• Přenos ve vegetativních gangliích sympatiku i parasympatiku

• Sympatomimetika, sympatolytika – ovlivňují sympatický nervový systém

• Přenos na nervosvalové ploténce

• Parasympatomimetika, parasympatolytika – ovlivňují parasympatický systém

SROVNÁNÍ SYMPATICKÉ A PARASYMPATICKÉ ČÁSTI ANS charakteristika, znak souhrnná - celková funkce výstup z CNS

rozsah a distribuce vláken délky pregangliových vs. postgangliových vláken lokalizace ganglií

větvení dráhy v gangliích pleteně

SYMPATIKUS

PARASYMPATIKUS

rychlá mobilizace energetických zdrojů

udržení dynamické stability organismu

Th1 - L2 resp.C8 – L2 nebo L3 (→ thorakolumbální systém)

mozkový kmen, S2- S4 (→ kraniosakrální systém)

skrz celé tělo (téměř všechny tkáně)

útroby hrudní, břišní dutiny a pánve, slinné žlázy, oční bulbus, vzpřimovače chlupu v kůži

pregangliová

< postgangliová

pregangliová

> postgangliová

paravertebrální (v sympatickém řetězci po stranách páteře), prevertebrální (podél sestupné aorty)

ve stěně nebo v blízkosti cílového orgánu

velké (1 pregangliové vlákno může aktivovat až 20 postgangliových neuronů)

malé (1 pregangliové vlákno aktivuje maximálně několik postgangliových neuronů)

periarteriální (zejména v místech větvení aorty)

ve stěnách nebo v blízkosti orgánů

gangliové synapse (neurotransmiter, receptory)

ACh na nikotinové receptory

ACh na nikotinové receptory

cílové synapse (neurotransmiter, receptory)

NA na α nebo β receptory

ACh na muskarinové receptory

• Periferní myorelaxantia – blokují přenos na nervosvalové ploténce

Funkční význam sympatiku a parasympatiku • Většina orgánů je inervována sympatikem i parasympatikem, funkční stav je závislý na intenzitě a charakteru působení těchto vláken • Na některých místech je působení sympatiku a parasympatiku protichůdné, jinde může být i podobné • Sympatikus – aktivován při stresu a stimulací cílových tkání zajišťuje zrychlení srdeční činnosti, zvýšení krevního tlaku a zvýšenou dodávku energie • Parasympatikus – převláda v anabolickém funkčním stavu, mají nižší funkční aktivitu, s výjimkou trávicího ústrojí

3

16.10.2015

Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních • Srdce a krevní oběh – sympatikus – zesilují srdeční kontrakce, zvyšují srdeční frekvenci, urychlují vedení impulsů převodním systémem srdce a zvyšují dráždivost, zvýšení tepového a minutového výdeje, zvýšení krevního tlaku a zvýšení spotřeby kyslíku myokardem, vazokonstrikci • Parasympatikus – vede naopak k bradykardii, zpomaluje vedení, snižuje srdeční dráždivost a oslabuje srdeční kontrakce, vazodilatace

Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních • Žlázová sekrece – parasympatikus výrazně zvyšuje sekreci, sympatikus nemá výraznější vliv ne sekreci • Metabolismus – sympatikus – vyplavení svalového glykogenu, jaterního glykogenu a depotních tuků. Parasympatikus – zvýšené ukládání zásobních látek

Neurotransmise • Do průběhu neurotransmise je možné farmakologicky zasahovat na různých úrovních (syntéza, skladování, uvolňování, interakce NT s receptory, degradace NT); terapeuticky jsou látky zasahující do průběhu neurotransmise velmi často využívány k ovlivnění funkce periferního i centrálního nervového systému

Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních • Hladké svaly vnitřních orgánů – sympatikus – kontrakce sfinkterů, relaxace dutých orgánů – zadržení obsahu a současně ke spasmu sfinkterů parasympatikus – opak • Bronchy – sympatikus – bronchodilatace, parasympatikus – bronchokonstrikce • Děloha – má pouze adrenergní inervaci. Při stimulaci beta – adrenergních receptorů dochází k relaxaci, při stimulaci alfa – adrenergních receptorů dochází ke konstrikci

SROVNÁNÍ PŮSOBENÍ SYMPATIKU A PARASYMPATIKU SYMPATIKUS

PARASYMPATIKUS

metabolismus

katabolismus (rozklad)

anabolismus (syntéza)

teplota

zvýšení

snížení

srdce

pozitivně chronotropní (↑ frekvence)

negativně chronotropní (↓ frekvence)

koronární tepny

dilatace (rozšíření)

konstrikce (zúžení)

krevní tlak

hypertenzní (zvýšení)

hypotenzní (snížení)

bronchy

dilatace

konstrikce

svalstvo trávicí trubice

útlum peristaltiky

zvýšení peristaltiky

žlázy trávicí trubice

snížení sekrece

zvýšení sekrece

svěrače hladké svaly

konstrikce

dilatace

žlučník

kontrakce, ↓ sekrece žluči

relaxace, ↑ sekrece žluči

produkce moči

↓

↑

močový měchýř

kontrakce sfinkterů relaxace m. detrusor

relaxace sfinkterů kontrakce m. detrusor

pupila

mydryáza (rozšíření zornic)

mióza (zúžení zornic)

oční víčka

široce otevřená (mm. tarsales)

přivřená

sekrece potu

↑ (řídký pot)

sekrece slin

↓ (husté sliny)

↑ (řídké sliny)

genitál

vazokonstrikce, ejakulace, sekrece glandulae vestibulares majores, kontrakce (děloha, vejcovod, ductus deferens, glandulae vesiculosae, prostata)

vazodilatace náplň erektilních těles (corpora cavernosa penis seu clitoridis)

Rozdělení sympatotropních látek • Sympatomimetika - přímo působící SM, nepřímo působící SM • Sympatolytika - přímo působící SL , nepřímo působící SL

4

16.10.2015

Sympatický nervový systém • Hlavním neurotransmiterem sympatického nervového systému je NORADRENALIN •

DOPAMIN (DA) má hlavní význam jako NT v CNS, na periferii a v ledvinovém a splanchnickém řečišti. • Prostřednictvím NOR uvolňovaného z presynaptických nervových zakončení při nervové stimulaci se sympatikus účastní na regulaci řady důležitých funkcí organismu (srdeční činnost, metabolismus aj.)– látky ovlivňují aktivitu sympatiku (sympatomimetika, především ale sympatolytika – adrenergní blokátory) jsou proto využívány ve většině medicinských oborů (kardiologie, pneumologie, oční lékařství aj.).

Sympatický nervový systém • Podílí se na ovlivňování srdeční činnosti, metabolismu, je aktivován při stresu • Fyziologicky napomáhá k udržení homeostázy • Patologicky se podílí na vzniku hypertenze, arytmií… • Neurotransmitery – noradrenalin, adrenalin ?, dopamin

Rozdělení sympatotropních látek

Rozdělení sympatomimetik: Sympatomimetika

alfa sympatomimetika (SM) alfa sympatolytika /alfa blokátory/ • přímá

- selektivní : α 1, α 2, - neselektivní α 1,2

beta sympatomimetika beta sympatolytika /beta blokátory/ • nepřímá

přímá -agonisté

-agonisté (1+2) neselektivní  (1+2) 1 1 selektivní 2

nepřímá látkyuvolnění mediátoru inhibitoryreuptaku inhibitoryMAO

2

- selektivní β 1, β 2 - neselektivní β 1, 2

Sympatomimetika – Sympatomimetika přímá → účinek vyvolán přímou interakcí a aktivací adrenergních receptorů; – Sympatomimetika nepřímá → neinteragují s adrenergními receptory přímo; sympatomimetický efekt je vyvolán zásahem do dějů neurotransmise, jehož výsledkem je  hladiny NT v synaptické štěrbině

Sympatický nervový systém sympatomimetika • Látky zasahující do průběhu adrenergní neurotransmiáse • Nepřímá sympatomimetika – vytěsňují noradrenalin z vezikul nervového zakončení, vstupují do cytoplazmy a mobilizují vezikulární zásoby noradrenalinu, tím že soutěží s noradrenalinem transport do vezikul • Inhibitory zpětného vychytávání, inhibitory „reuptake“ noradrenalinu – brání zpětnému vychytávání noradrenalinu do nervových zakončení, tímto se zvyšuje množství a koncentrace noradrenalinu v presynaptické štěrbině

5

16.10.2015

Sympatický nervový systém sympatomimetika • Inhibitory MAO a COMT – brání odbourávání katecholaminů,využívají se hlavně selektivní inhibitory ( antidepresiva, antiparkinsonika) • Látky blokující adrenergní neuron – brání vychytávání noradrenalinu z cytoplazmy do vezikul nervového zakončení, v cytoplazmě je noradrenalin rychle rozkládán, dochází k postupnému snížení až vyčerpání noradrenalinu v granulích

Sympatomimetika • selektivní α 1 SM -působící přímo • Fenylefrin, metoxamin (význam jako mydriatika, látky k  krevního TK u hypotenze). • - Látky s prodlouženým účinkem: amezinium, midodrin (význam u ortostatické, chronické hypotenze, při předávkování antihypertenzivy). • α 1sympatomimetika působící přímo i nepřímo • Metaraminol, etilefrin, norfenefrin, hydroxyamfetamin, mefentermin (hydroxyamfetamin a mefentermin → větší vliv na CNS).

Indikace sympatomimetik • Beta1-sympatomimetika • Stimulace převodního systému srdečního: při srdeční zástavě, bradyarytmiích aj. (např. adrenalin, isoprenalin). • Stimulace srdečních funkcí: po srdečních operacích, resp. při akutním srdečním selhání nereagujícím na jinou terapii (např. dopamin, dobutamin).

Indikace sympatomimetik • Alfa1-sympatomimetika: • Místní vazokonstrikce: snížení resorpce lokálních anestetik z místa podání, nazální a jiná slizniční dekongesce • Periferní vazokonstrikce: zvýšení krevního tlaku při hypotenzi vzniklé např. při míšní anestézii

Indikace sympatomimetik • Alfa2-sympatomimetika • Snížení krevního tlaku u hypertenze (např. centrálně působící SM klonidin, alfa-metyldopa

Sympatomimetika • Selektivní β1 sympatomimetika • Dobutamin – derivát dopaminu bez vlivu na dopaminové receptory. Snižuje plnící tlak a  srdeční výdej.

6

16.10.2015

Indikace sympatomimetik • Beta 2-sympatomimetika • Bronchodilatace: asthma bronchiale, chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc • Tokolýza • Antialergické působení: potlačení uvolňování mediátorů z žírných buněk

Sympatomimetika •

krátkodobě působící selektivní β2 SM

•

Salbutamol, terbutalin, hexoprenalin, fenoterol, ritodrin (fenoterol a ritodrin používány i jako tokolytika).

•

- Indikována při nočních záchvatech astmatu, u perzistujícího astmatu (lékové formy per os, retardované i lékové formy inhalační); Reproterol, klenbuterol, prokaterol, bambuterol, formoterol, salmeterol aj.

•

•

Dlouhodobě působící selektivní β2 SM

Neselektivní sympatomimetika • Dopexamin – analog dopaminu (aktivuje dopaminové D1, D2 a adrenergní β receptory). • Efedrin – přirozený alkaloid; přímé SM účinky na α i β adrenergní receptory • Chronické užívání – především rizika oběhová (vasokonstrikce v plicním řečišti, pravostranné přetížení srdce) a psychická – riziko vzniku závislosti na efedrin). Terapeutické využití dnes minimální. • Podobné účinky má stereoisomer efedrinu pseudoefedrin.

Sympatomimetika • Selektivní β 2 sympatomimetika – Základní léky při akutním záchvatu astmatu bronchiálního a stavech spojených s akutní obstrukcí dýchacích cest; – V doporučených dávkách ovlivňují selektivně pouze adrenergní β2 receptory (bronchodilatace, relaxace dělohy)- ve vysokých dávkách možnost stimulace i kardiálních β1 receptorů → riziko nežádoucích kardiálních účinků (arytmie);

Neselektivní sympatomimetika • působí na adrenergní α i β receptory • Neurotransmitery sympatiku- podávají se pouze i.v. • Adrenalin • velmi silný efekt na adrenergní α i β receptory. V cévách (vliv na β2 receptory – vasodilatace, aktivace α1 receptorů – vasokonstrikce) účinek závislý na dávce. • Noradrenalin – působí na adrenergní α i β (β1) receptory ale přednostní vliv na receptory α (vasokonstrikce) + stimulace myokardu →  TK • Dopamin –účinek závislý na podané dávce - aktivuje dopaminové (D1 a D2) receptory (vasodilatace v splanchnickém a renálním řečišti), adrenergní β1 receptory (stimulace myokardu - v kardiálních indikacích se kombinuje s dobutaminem) a ve vyšších dávkách i receptory α (vasokonstrikce).

Sympatomimetika • Neselektivní β (β1 + β2)sympatomimetika • Isoprenalin – stimulace myokardu + vasodilatace → tachykardie, riziko závažných arytmií; dříve používán u astma bronchiale, dnes pouze krátkodobě jako kardiostimulans.

7

16.10.2015

Přehled hlavních nežádoucích účinků a interakcí sympatomimetik •

pocit strachu, úzkost, neklid, nespavost, předrážděnost aj.

•

Látky s centrálně stimulačním účinkem riziko vzniku lékové (drogové) závislosti.

•

Kardiovaskulární systém - nejzávažnější nežádoucí účinky SM!: – zvýšení krevního tlaku – Stimulací myokardu → palpitace, tachykardie, tachyarytmie, anginózní obtíže.

•

Po dlouhodobém podávání noradrenalinu a isoprenalinu (velkých dávek) → nekrózy myokardu.

•

Nadměrná místní vazokonstrikce → lokální nekrózy

•

Dlouhodobé podávání SM (receptorových agonistů)→ desenzitizace receptorů (snížení citlivosti na podávaná SM → ↓účinnost SM).

SYMPATOLYTIKA • přímá – neselektivní (alfa i beta lytika) – alfa-blokátory • neselektivní = 1 + 2 • selektivní 1 – SL • selektivní 2 – SL

– beta-blokátory

• neselektivní β1 + β2 (s ISA a bez ISA) • selektivní β1 – SL (s ISA a bez ISA) • selektivní β2 – SL   i β – SL účinky

• nepřímá

alfa sympatolytika • blokují účinky SM a sympatické stimulace na α adrenergních receptorech; • blokádou α 1 receptorů zabraňují α sympatolytika vasokonstrikčnímu působení SM → pokles periferního odporu, snížení krevního TK + relaxují svaly močových cest (usnadnění odtoku moči při benigní hyperplasii prostaty). Při prudkém  krevního TK → reflexní tachykardie (riziko arytmií). • Blokáda α 2 receptorů spojena se zvýšeným výdejem NOR z nervových zakončení →  aktivity sympatiku a zvýšený účinek na β adrenergní receptory, které nejsou blokovány → riziko tachykardie, arytmií,  spotřeby kyslíku myokardem (jako po podání sympatomimetik). • Terapeutický význam mají proto z α sympatolytik především selektivní α1 sympatolytika.

Přehled hlavních nežádoucích účinků a interakcí sympatomimetik • »Rebound« fenomén“ – otok sliznic při náhlém ukončení léčby po dlouhodobé aplikaci • Důsledky metabolického působení SM zvýšení plazmatické koncentrace glukózy (pozor u diabetu) - opatrnost nutná i u glaukomu. • Další nežádoucí účinky: nevolnost, poruchy močení, pocení, třesu kosterního svalstva, hypokalémii aj.

SYMPATOLYTIKA • Přímo působící sympatolytika • → až na výjimky (fenoxybenzamin) kompetitivně inhibují působení cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na α (α sympatolytika) nebo β (β sympatolytika, β blokátory) adrenergních receptorech; • → neselektivní sympatolytika – blokují oba typy α nebo oba typy β adrenergních receptorů; • → selektivní sympatolytika - selektivně blokují pouze jeden podtyp receptorů (např. α 1, β1 sympatolytika); umožňují cílené ovlivňování pouze určitého projevu sympatické stimulace (menší riziko nežádoucích účinků).

Indikace podávání alfasympatolytik • Hypertenze: hypertenze u pacientů s feochromocytomem; • Poruchy periferního prokrvení: periferní angiospasmy, • Benigní hyperplazie prostaty: alfa1-SL • Premedikace před operací: prevence vzniku hypertenzních reakcí • Městnavé srdeční selhání, snižují tak nároky na myokard.

8

16.10.2015

Neselektivní α sympatolytika • Námelové alkaloidy – Blokují α (α 1 i α 2) adrenergní receptory + uterotonický účinek – Dnes námelové alkaloidy využívány především v jiných než α-adrenolytických indikacích (např. antimigrenotika)

• Syntetická α-sympatolytika – neselektivní blokáda α receptorů + vliv na jiné typy receptorů např. histaminové, serotoninové;

Selektivní α sympatolytika • Selektivní α 1 sympatolytika – Blokáda α 1 receptorů → vasodilatace arterií i vén,  periferního odporu a snížení předtížení (snižují plnící tlak srdce i periferní odpor); • Příznivý vliv na spektrum lipidů ( LDL a  HDL cholesterolu).

•

α1 sympatolytika • Používané látky: • Prazosin, metazosin, terazosin, doxazosin • Uroselektivní látky→ zvýrazněn účinek na močové cesty, není významná hypotenze – alfuzosin, tamsulozin.

Nežádoucí účinky α1 sympatolytik • Nejzávažnější „fenomen 1. dávky“ → posturální hypotenze na začátku podávání až synkopa se ztrátou vědomí souvisí s výraznou venodilatací .Léčba zahajována nízkou dávkou na noc • Další nežádoucí účinky: nevolnost, sexuální poruchy, závratě, únava, perimaleolární otoky aj.

Beta sympatolytika

Beta sympatolytika

• Farmakodynamicky - kompetitivně inhibují účinky cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na  adrenergních receptorech • heterogenní skupina látek z hlediska chemické struktury - farmakologických vlastností; • Vzhledem k zastoupení jednotlivých typů β adrenergních receptorů v tkáních má hlavní terapeutický význam blokáda kardiálních β1 receptorů → selektivní β1 blokátorykardioselektivní β blokátory;

• Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např.  bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na  frekvence).

9

16.10.2015

Terapeutické použití  sympatolytik • Hypertenze: všechna  SL  TK podobně (rozdíly ve farmakokinetice a nežádoucích účincích /závislost na selektivitě a VSA/. Prognostický význam podávání  SL u hypertenze –  hypertrofii levé srdeční komory,  riziko arytmií, zvrat nepříznivých změn spojených s přestavbou myokardu • Angína pektoris a ostatní formy ischemické choroby srdeční: stabilní i nestabilní angína pektoris – • - stav po infarktu myokardu (IM) - ochranný • účinek  SL po IM; •  riziko reinfarktu a  mortality léčených. • vhodná u všech pacientů po I.M. (pokud nejsou závažné kontraindikace).

Terapeutické použití  sympatolytik • Arytmie • Další kardiální onemocnění: kardiomyopatie i chronické srdeční selhání • Mechanismus příznivého působení  SL u srdečního selhání – komplexní působení na hemodynamiku • - zpomalení tvorby a vedení vzruchů • -  nároků na myokard • - zlepšení perfúze myokardu • -  afterloadu –  uvolňování reninu • Hyperthyreóza:  tachykardie a rizika arytmií,  třesů kosterních svalů

Terapeutické použití  sympatolytik

VSA

• Glaukom:  SL snižují při topické aplikaci u pacientů s glaukomem nitrooční tlak neovlivňují • Další indikace: Prevence migrény (při vlastním záchvatu nejsou účinné) - působí blokádou vasodilatačního působení katecholových aminů v CNS; • třesy kosterních svalů (např. po podávání lithia).

• Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např.  bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na  frekvence).

Neselektivní β – SL bez VSA

Neselektivní β – SL s VSA

• • • •

Metiparanol Propranolol Sotalolol Timolol

• • • •

Pindolol Alprenolol Oxprenolol Bopindolol

10

16.10.2015

Selektivní β1 – SL bez VSA • • • •

Atenolol Metoprolol Bisoprolol Nebivolol

Sympatolytika s kombinovanými účinky • Labetalol • Kervedilol • Blokuje α i β adrenergní receptory

Nežádoucí účinky betasympatolytik – interakce • • • • • • • • •

•

snížení inotropie → u pacientů se srdečním onemocněním riziko srdeční insuficience; Zpomalení srdeční frekvence – bradykardie AV blokády a arytmie (proto jsou beta-SL kontraindikována u AV blokád); Asystolie; Hypotenze Nežádoucím účinkem neselektivních β -SL bez VSA je i zvýšení koncentrace triacylglycerolů a snížení koncentrace HDL-lipoproteinů. beta -SL antagonizují inhibiční působení SM na degranulaci žírných buněk možnost zesílení alergických reakcí. ↓ aktivity reninu - hyperkalémie. Závažný může být při náhlém ukončení léčby β -blokátory tzv. »rebound« fenomén. Může dojít k prudkému zvýšení krevního tlaku, exacerbaci anginy pectoris i k náhlé srdeční smrti. Příčinou je zvýšena citlivost (hypersenzitivita) beta-receptorů (i zvýšení jejich počtu – »up-regulace«), která vzniká v důsledku dlouhodobé receptorové blokády. Léčba β -blokátory musí být vždy ukončována postupně. Lipofilní β -sympatolytika pronikají hematoencefalickou bariérou do CNS a mohou vyvolat únavu, poruchy spánku (nespavost, živé sny) i deprese.

Selektivní β1 – SL s VSA • Acebutolol • Celiprolol

Nepřímá sympatolytika • Zasahují do procesu adrenergní neurotransmise • Methyltyrosin • Karbidopa

Kontraindikace podávání β SL • → Vyplývají z účinků a nežádoucích účinků beta SL. • → Nejdůležitějšími stavy, při kterých se β blokátory nesmí podávat, nebo je při jejich podávání nutná zvýšená opatrnost: • bronchiální astma, hypotenze, pokročilá nedostatečně kompenzovaná srdeční nedostatečnost, významná bradykardie, AV bloky vyššího stupně a diabetes mellitus

11

16.10.2015

Interakce beta-blokátorů:

• Hypoglykemie při DM: Hrozí-li hypoglykémie u cukrovky léčené inzulinem nebo perorálními antidiabetiky, vyplavuje se adrenalin. Ten podrážděním 2-receptorů v játrech zajišťuje zvýšený přísun glukosy do organizmu. -blokátory potlačují jak protiregulační mechanizmy adrenalinu, tak jím vyvolané varovné příznaky hrozící hypoglykémie (např. bušení srdce.) Je nebezpečí hypoglykemického šoku. • Poruchy prokrvení (vazokonstrikce):Jsou-li blokovány - receptory, odpadá jimi zprostředkované vasodilatační působení adrenalinu. Naproti tomu zůstává zachován vazokonstrikční účinek zprostředkovaný receptory. Periferní prokrvení se sníží (studené ruce i nohy). • Rebound fenomén při náhlém přerušení

• β SL ↑ účinek jiných antihypertenziv; • K závažným projevům (negativně inotropní účinek i srdeční insuficience, převodní poruchy až srdeční zástava) může dojít při současném podání β -SL s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu (zejména při i.v. podání verapamilu) nebo s některými antiarytmiky (chinidin, amiodaron aj.). • Vzhledem k metabolickým účinkům β -blokátorů může být zvýšen účinek inzulinu a perorálních antidiabetik.

Parasympatický nervový systém

Parasympatický nervový systém

• Neurotransmiterem parasympatiku ACETYLCHOLIN (ACH)

• Účinky parasympatiku – snižuje srdeční frekvenci, snižuje srdeční kontraktilitu, snižuje rychlost vedení, vazodilatace cév, zvýšení peristaltiky v GIT, zvýšení sekrece trávicích enzymů, relaxace sfinkterů, močový měchýř – relaxace sfinkterů, kontrakce močového detrusoru, zvýšení sekrece slinných žláz, oko - mióza

PŘÍMÁ PSM ACETYLCHOLIN - přímé endogenní cholinomimetikum - uvolňuje se:

PARASYMPATOMIMETIKA

• • • •

v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky) v postgangliové synapsi parasympatiku (M-účinky) na neuromuskulární ploténce (N-účinky) v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu) • v CNS (zejména N-účinky) • rychle rozkládán acetylcholinesterázou účinek krátkodobý  nepoužívá se terapeuticky – syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči ACHE nebo přírodní látky - alkaloidy

12

16.10.2015

acetylcholin - účinky • špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB • rychlá hydrolýza ACHE • pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava • zčervenání - vazodilatace • pocení, salivace, slzení, zvýšená sekrece HCl • nauzea, kašel, dyspnoe • stimulace svaloviny močového měchýře • dilatace cév uvolnění EDRF (NO)

POUŽITÍ PSM • atonie střev  pooperační nebo medikamentózní • atonie močového měchýře (karbachol) • ileus po neuroleptikách • glaukom  snížení nitroočního tlaku  ↑ odtok komorové vody

NEPŘÍMÁ PSM = INHIBITORY ACHE • váží se na ACHE, zabrání hydrolýze ACH • zvyšuje se tím aktuální koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky  poločas ACH se prodlužuje, účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje • terciální aminy  lipofilní  snadná resorpce z GIT, snadný průnik přes HEB • kvarterní aminy  více hydrofilní, špatná resorpce z GIT, nepronikají přes HEB  jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.

alkaloidy Pilokarpin • dobře prochází do CNS i do rohovky • M i N účinky • zejména oftalmologie  vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak

Arekolin • M i N účinky • žvýkání s vápnem nebo limetkovou šťávou, zabaleno v listech pepřovníku betelového

Muskarin • dobrá resorpce z GIT • čisté a silné PSM (M-R) • halucinogenní účinek

nežádoucí účinky a projevy intoxikace • z nadměrné stimulace až excitace M receptorů vyplývá – – – –

stimulace CNS, neklid, úzkost, křeče, halucinace zvýšené pocení, hypersalivace mióza, akomodace do blízka dyspnoe - bronchokonstrikce, hypersekrece bronch. žláz – průjem, bolesti břicha, nauzea – vasodilatace, sklon k hypotenzi, bradykardie – poruchy srdečních funkcí

REVERZIBILNÍ INHIBITORY ACHE • strukturální podobnost s ACH • princip „falešného substrátu“ zástupci: Fyzostigmin (eserin) - proniká přes HEB Neostigmin (proserin) Edrofonium Donepezil (HVLP ARICEPT) Rivastigmin (HVLP EXELON)

13

16.10.2015

indikace • atonie střev a moč. měchýře, retence moče  neostigmin • Myastenia gravis - zesílení nervosvalového přenosu neostigmin, pyridostigmin, edrophonium • terapie glaukomu  fyzostigmin • terapie centrálních příznaků otrav PSL  fyzostigmin • Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky)  neostigmin • léčba Alzheimerovy choroby  rivastigmin, donepezil

terapie intoxikace • zamezit vstřebávání další látky • zajištění řízeného dýchání, antikonvulziva • masivní dávky atropinu - blokuje muskarinové NÚ ( každých 5 min. 2 mg až do projevů předávkování) • reaktivátory ACHE  oximy • podání co nejdříve krátkodobé IACHE  ochrana ještě nezasažené ACHE

Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik • 2) Kvartérní amoniová antimuskarinika, (např. butylbromid skopolaminu aj.). • částečně blokují i N receptory ve vegetativních gangliích – tento efekt již v nižších (terapeutických) dávkách; tím zesílení působení PSL na hladké svaly zažívacího a močového traktu.

organofosfáty - význam v toxikologii • herbicidy, pesticidy • bojové chemické látky: tabun, sarin, soman (dobrý průnik kůží a mukózními membránami) • otrava  velmi rychle: nauzea, zvracení, bolest hlavy, slabost, pocení, slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání až zástava dechu • Využití pro farmakoterapii: – málo časté: glaukom: paraoxon – scabies: malathion

Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik • 1) Parasympatolytika s terciárním dusíkem • Rostlinné alkaloidy atropin a skopolamin •  dobrá resorpce per os, snadno prochází membránami  prostupují placentární i hematoencefalickou bariérou (účinky na CNS) •  antagonizují působení ACH na všech typech M receptorů (N receptory blokují až ve vysokých dávkách).

Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik • 3) Selektivní parasympatolytika •  antagonizují působení ACH pouze na určitý typ M receptorů; terapeuticky používán M1 blokátor pirenzepin

14

16.10.2015

Použití parasympatolytik • 1) Spazmolytika zažívacího traktu , močových a žlučových cest • 2) Bronchodilatancia (ipratropium bromid) u chronické bronchopulmonální nemoci, resp. astmatu; • 3) Krátkodobě jako antiarytmika při bradyarytmiích( • 4) K snížení žlázové sekrece (např. ve stomatologii); • 5) Terciární antimuskarinika se používají jako mydriatika při vyšetření očního pozadí a v prevenci vzniku synechií při uveitídě nebo iritídě; • 6) Premedikace před celkovou anestézii (k blokádě reflexů vyvolaných aktivací parasympatiku, tj. bradykardie, srdeční zástavy, bronchokonstrikce, laryngospasmu a zvýšené žlázové sekreci); • 7) Antiemetika (skopolamin); • 8) Antiparkinsonika: • 9) Antagonisté při intoxikaci ACHE inhibitory, k zmírnění PSM účinků ACHE inhibitorů při léčbě myastenie gravis.

Nežádoucí účinky parasympatolytik – velmi často (prakticky pravidelně od terapeutických dávek ) sucho v ústech, suchost kůže. – Ve vyšších dávkách poruchy akomodace, zvýšení nitroočního tlaku, palpitace (možné zhoršení obtíží u anginy pektoris aj.), obstipace, retence moči; – U látek s terciárním dusíkem účinky na CNS (v závislosti na dávce neklid, excitace, desorientace, delirium a při centrálním útlumu komatózní stav, útlum dechu).

Terapeuticky používaná parasympatolytika

Terapeuticky používaná parasympatolytika

Atropin možné použít ve většině indikací parasympatolytik: především  bradyarytmie,  premedikace před celkovou anestézii  intoxikace inhibitory ACHE  spazmolytikum gastrointestinálního a močového traktu  mydriatikum* (někdy i k vyvolání cykloplegie – při měření stupně refrakčních očních vad - zejména u dětí a nespolupracujících pacientů); používá se většinou ve formě 1% očních kapek • pozn. • Pro použití v očním lékařství (mydriatika) syntetizována terciární antimuskarinika tropikamid (M4 antagonista) a cyklopentolát.

• Skopolamin •  přirozený alkaloid – účinky podobné atropinu •  do CNS proniká snadněji než atropin - již od malých dávek vyvolává útlum CNS • Použití: stejné indikace jako atropin; především se využívá jako antiemetikum. Podává se buď per os nebo ve formě čípků a existují i lékové formy k aplikaci na kůži (náplasti).

Terapeuticky používaná parasympatolytika

Terapeuticky používaná parasympatolytika

• • • • • • •

• Homatropin •  syntetická látka; struktura i účinky podobné atropinu •  kratší efekt než atropin • Použití: v očním lékařství k vyvolání mydriázy

• Ipratropin bromid – po inhalačním podání se nevstřebává - používán k terapii a profylaxi reverzibilní obstrukce dýchacích cest (chronické bronchopulmonální onemocnění, chronická bronchitida, případně astma); – nemá nepříznivé účinky na mukociliární funkce a nezpůsobuje proto hromadění bronchiálního sekretu; – v perorálních a injekčních lékových formách se podává jako antiarytmikum u bradyarytmií ve formě nasálního spreje se někdy užívá u rinitid (včetně rinitid alergických).

15

16.10.2015

Terapeuticky používaná parasympatolytika • Pirenzepin - selektivní blokátor M1 receptorů; – blokádou M1 receptorů na parietálních buňkách žlázek žaludku inhibuje sekreci kyseliny solné; minimální vliv na ostatní periferní M receptory  nežádoucí účinky atropinového typu málo časté. – zlepšuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici a stimuluje sekreci endogenních prostaglandinů. – účinek u vředové choroby srovnatelný s působením H2 antihistaminik.

Shrnutí

• Indikace (per os nebo i.v.): vředová choroba žaludku a dvanácterníku (léčba i prevence), funkční gastropatie.

Přímá sympatomimetika – klinické indikace • Místní a periferní vasokonstrikce • Všechny typy srdečního selhání, resuscitace • Astma bronchiale • Tokolýza

Přímá sympatomimetika • • • • • •

Nepřímá sympatomimetika – klinické indikace • • • •

Léčby obezity Za účelem stimulace psychiky Antiparkinsonika Antidepresiva

Adrenalin Noradrenalin Dopamin Dobutamin Isoprenalin Efedrin

Sympatolytika • • • • • •

Přímo působící Nepřímo působící Selektivní Neselektivní S VSA Bez VSA

16

16.10.2015

Indikace podávání beta sympatolytik – beta blokátorů

Indikace podávání alfa sympatolytik • Hypertenze- prazosin, metazosin, terazosin, doxazosin • Benigní hyperplázie prostaty - alfuzosin, tamsulozin • Premedikace

Parasympatomimetika • Přímá – prekurzory acetylcholinu

• • • •

Hypertenze Srdeční onemocnění Hypertyreóza Glaukom

Parasympatolytika • Atropin – bradyarytmie • Skopolamin – antiemetikum

• Nepřímá – inhibitory acetylcholinesterázy

• Homatropin – vyvolání mydriázy

• Indikace – Alzheimerova choroba

• Ipratropium bromid – mukolytikum, CHOPN

• Léčba glaukomu

• Oxybutinin – spasmolytikum na detrusor, léčba inkontinence, snižuje kontrakci MM, zvyšuje kapacitu MM, hodnocení účinku až po 6 měsících

Děkuji za pozornost

17