Hydroxypropylbetadexum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.3 - 1
07/2003:1804
HYDROXYPROPYLBETADEXUM Hidroxipropilbetadex
C42H70O35(C3H6O)x, x = 7 MS DEFINÍCIÓ
A hidroxipropilbetadex (-ciklodextrin, 2-hidroxipropil-éter) a betadex részlegesen szubsztituált poli(hidroxipropil)-étere. Az anhidroglükóz egységekre jutó hidroxipropil-csoportok száma moláris szubsztitúcióban (MS) kifejezve 0,401,50 és ennek a számnak a feliraton jelzett értékkel 10%-on belül egyeznie kell. SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, amorf vagy kristályos por.
Oldékonyság: vízben és propilénglikolban bőségesen oldódik.
Hydroxypropylbetadexum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.3 - 2
AZONOSÍTÁS A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS hidroxipropilbetadexszel. Értékelés: a vizsgálandó anyag spektruma a CRS hidroxipropilbetadex spektrumával azonos abszorpciós sávokat mutatja. Az anyag szubsztitúciójában mutatkozó különbségek miatt egyes abszorpciós sávok intenzitása eltérő lehet.
B. „Az oldat külleme” (Lásd Vizsgálatok). VIZSGÁLATOK S oldat. Az anyag 5,0 g-ját R desztillált vízből készített R szén-dioxid-mentes vízzel 50,0 ml-re oldjuk. Az oldat külleme. Az oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. Módszer) és szobahőmérsékletre hűtés után is ilyen maradjon. A vizsgálathoz 1,0 g anyagot 2,0 ml R vízben melegítéssel oldunk. Elektromos vezetés (2.2.38): legfeljebb 200 S·cm-1. Az S oldat elektromos vezetését mérjük, eközben az oldatot mágneses keverővel lassan kevertetjük. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 2,50 g-ját R vízzel melegítéssel oldjuk. Az oldat térfogatát lehűtés után R vízzel 25,0 ml-re egészítjük ki. Összehasonlító oldat (a). 0,15 g CRS betadexet és 0,25 g R propilénglikolt R vízzel 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Az a) összehasonlító oldat 5,0 ml-ét R vízzel 50,0 mlre hígítjuk. Előtétoszlop:
állófázis: R kromatográfiás célra szánt, fenilszililezett szilikagél.
Oszlop:
méretei: l = 0,30 m, Ø = 3,9 mm.
állófázis: R kromatográfiás célra szánt, fenilszililezett szilikagél.
hőmérséklet: 40 oC.
Mozgófázis: R kromatográfiás célra szánt víz.
Hydroxypropylbetadexum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.3 - 3
Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: differenciál refraktométerrel, 40 oC-on. Injektálás: 20 l. Kromatografálási idő: az A-szennyező retenciós idejének 6-szorosa. Relatív retenciók a B-szennyezőre (retenciós ideje kb. 2,5 perc) vonatkoztatva: A-szennyező kb. 4,2; hidroxipropilbetadex kb. 6, az elúció kezdetére vonatkozóan. A hidroxipropilbetadex egy nagyon széles csúcsként vagy több csúcsként eluálódik. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat:
csúcsfelbontás: legalább 4, az A-szennyező és a B-szennyező között.
Követelmények:
A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a megfelelő csúcs területe (1,5%),
B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a megfelelő csúcs területe (2,5%),
egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a B-szennyezőnek megfelelő csúcs területének 0,04-szorosa (0,1%),
összes szennyező az A-, és B-szennyező kivételével : csúcsterületeik összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a Bszennyezőnek megfelelő csúcs területének 0,4-szerese (1,0%),
elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján a Bszennyezőnek megfelelő csúcs területének 0,02-szorosa (0,05%); a Bszennyező előtt és az A-szennyező után eluálódó csúcsokat nem vesszük figyelembe.
Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 20 ppm. Az S oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. R ólommértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük.
Az
összehasonlító
Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 10,0%. szárítószekrényben 120 oC-on 2 órán át szárítunk.
1,000
g
oldatot
anyagot
Moláris szubsztitúció. Mágneses magrezonancia spektrometria (2.2.33). A moláris szubsztitúciót (MS) a hidroxipropil-csoport részét képező metilcsoport 3 protonjának jele és az anhidroglükóz egységek C1 szénatomjához kapcsolódó protonjának (glikozidos proton) jele közti arányból számítjuk ki.
Hydroxypropylbetadexum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.3 - 4
Legalább 250 MHz frekvenciájú, Fourier-transzformációs mágneses magrezonancia spektrométert használunk, amely 25 oC vagy efölötti hőmérsékleten is alkalmas protonspektrum felvételére és mennyiségi analízis elvégzésére. Legalább 10,0 mg szárított anyagnak megfelelő vizsgálandó anyagot 5 mm-es – forgatható mintatartóval ellátott – NMR-csőbe viszünk, hogy a spektrumot forgatás közben vehessük fel. A cső tartalmához kb. 0,75 ml R1 deutériumoxidot adunk. A csövet lezárjuk, majd miután tartalmát homogenizáltuk, a mintatartóba illesztjük. Beállítjuk a megfelelő műszerparamétereket (frekvencia, erősítés, digitális felbontás, mintaforgatás, korrekciós tekercsek, mérőfejhangolás, felbontás/adatpontok, vevő-erősítés, stb.), hogy mennyiségi elemzésre alkalmas spektrumot kapjunk (megfelelő FID, a Fourier-transzformáció és a fáziskorrekció után ne legyen jeltorzulás a spektrumban). A relaxációs késleltetést az impulzusszöghöz kell igazítani, hogy két impulzus között teljes legyen a megfigyelt protonok relaxációja (pl.: 10 mp 90o-os impulzushoz). Legalább 8 mérésből rögzítjük a FID-et; a spektrumablakot úgy állítjuk be a készüléken, hogy az legalább a 0 ppm és 6,2 ppm közti tartományt magába foglalja. A ppm-skálát az oldószer könnyen cserélhető protonjainak jeléhez (4,8 ppm) igazítjuk (25 oC). Az adatgyűjtés méretéhez képest legalább háromszoros zéruspont feltöltést és 0,2-et nem meghaladó (LB 0,2) apodizációs szorzófüggvényt alkalmazunk, Gauss-féle felbontásnövelés nélkül (GB=0). A FID-et spektrummá transzformáljuk. A fázis- és az alapvonal-korrekció után 0,5 ppm és 6,2 ppm között integráljuk a csúcsterületeket. Megmérjük a metil-csoportoktól származó dublett területét 1,2 ppm-nél (A1) és a glikozidos protonoktól származó 5 ppm és 5,4 ppm közötti jelek területét (A2). A moláris szubsztitúciót az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki: MS
A1 (3 A2 )
ahol A1 = a hidroxipropil-csoportok részét képező metil-csoportok 3 protonjától származó jel területe, A2
=
a glikozidos protonoktól származó jelek területe.
A szubsztitúció foka: egy -ciklodextrin molekulára jutó hidroxipropilcsoportok száma, amelyet úgy kapunk meg, hogy az MS értékét 7-tel szorozzuk. Mikrobiológiai szennyezés
Hydroxypropylbetadexum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.3 - 5
Ha az anyagot parenterális gyógyszerkészítmények előállítására kívánják felhasználni: –
TAMC: elfogadhatósági követelmény: 102 CFU /g (2.6.12).
Ha az anyagot nem kívánják parenterális gyógyszerkészítmények előállítására felhasználni: –
TAMC: elfogadhatósági követelmény: 102 CFU /g (2.6.12).
–
TYMC: elfogadhatósági követelmény: 102 CFU /g (2.6.12).
–
Escherichia coli nem lehet jelen (2.6.13).
–
Salmonella nem lehet jelen (2.6.13).
Bakteriális endotoxinok (2.6.14): kevesebb, mint 10 NE/g. Ha az anyagot parenterális gyógyszerkészítmények előállítására kívánják felhasználni és a készítmény előállítása során nem alkalmaznak a bakteriális endotoxinok eltávolítására alkalmas eljárást, feleljen meg e vizsgálat követelményének is. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni:
a moláris szubsztitúciót (MS),
adott esetben, hogy az anyag parenterális gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas.
SZENNYEZŐK A. betadex, B. propilénglikol.
