HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTIKANKER SENYAWA TURUNAN ESTRADIOL HASIL PERHITUNGAN METODE SEMIEMPIRIS AM1

Prosiding Seminar Nasional Kimia XV

ISSN NO. 1410-8313

Kelompok Organik Fisik

Yogyakarta, 9 Oktober 2004

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTIKANKER SENYAWA TURUNAN ESTRADIOL HASIL PERHITUNGAN METODE SEMIEMPIRIS AM1 SYARIFAH NUGRAHENI1, PONCO ISWANTO1, IQMAL TAHIR2 Jurusan Kimia Fakultas MIPA Universitas Jenderal Soedirman Purwokerto 2 Pusat Kimia Komputasi Indonesia Austria Jurusan Kimia FMIPA UGM

1

INTISARI

T

elah dilakukan analisis multivariat hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas antikanker dari satu seri senyawa turunan estradiol berdasarkan perhitungan sifat kimia senyawa. Data parameter-parameter tersebut diperoleh dari struktur hasil optimasi geometri menggunakan metode semiempirik AM1 sedangkan aktivitas senyawa diperoleh dari literatur. Analisis hubungan antara aktivitas antikanker dan sifat kimia senyawa dilakukan dengan program SPSS. Hasil analisis memberikan model persamaan terbaik sebagai berikut: log 1/IC50 = 8,832 + 28,320 qC1 + 39,919 qC4 – 8,356 qC6 – 1,041 μ – 0,584 logP (n = 19, r = 0,789, SE = 0,384, Fhitung/Ftabel = 1,422) Kata kunci : QSAR, senyawa antikanker, estradiol. ABSTRACT uantitative Structure-Activity relationship (QSAR) analysis of several substituted Qestradiols as anticancer compound based on chemical properties have been done. The parameters are obtained from optimization geometry structure using semi empirical AM1 methods, and the activity of compounds was taken from literature. Relationship analysis between anticancer activity and chemical properties was done based on multilinear regression using SPSS program. The QSAR analysis gave the best model as follows: log (1/IC50) = 8.832 + 28.320 qC1 + 39.919 qC4 – 8.356 qC6 – 1.041 μ – 0.584 logP (n = 19, r = 0.789, SE = 0.384, Fhitung/Ftabel = 1.422) Keywords: QSAR, anticancer compounds, estradiol. penderita baru dan seperlima di antaranya

I. PENDAHULUAN Sampai

masih

meninggal dunia. Sebuah studi melaporkan

merupakan suatu penyakit yang menjadi

bahwa insiden penderita kanker di dunia

permasalahan

bidang

pada tahun 1999 sekitar sepuluh juta kasus

Menurut Kurniasanti (2003),

baru dan sekitar tujuh juta orang di

dalam waktu sepuluh tahun terakhir terjadi

antaranya berakhir dengan kematian. Hal

peningkatan

sebagai

ini cukup memprihatinkan sehingga perlu

penyebab kematian yaitu dari urutan ke-12

adanya usaha untuk menemukan senyawa

menjadi urutan ke-6.

baru yang aman sebagai antikanker.

kesehatan.

saat

ini,

besar

peringkat

kanker dalam

kanker

Dengan demikian

diperkirakan setiap tahun terdapat 190.000 Syarifah Nugraheni, Ponco Iswanto, Iqmal Tahir

156


ISSN NO. 1410-8313



Salah satu senyawa yang berpotensi sebagai turunan

senyawa

antikanker

adalah

dapat membantu mengurangi kegagalan

Menurut

penelitian

riset-riset eksperimental di laboratorium

2-metoksi

estradiol

estradiol.

Muranaka

(2001),

faktor coba-coba (Sardjoko, 1993). Hal ini

serta

dapat

mengefisiensikan

tenaga,

mempunyai aktivitas sebagai penghambat

waktu, biaya riset dan dapat mengurangi

pertumbuhan kanker payudara. Senyawa

hewan uji yang digunakan serta untuk

ini termasuk antiestrogen sebagai zat anti

melindungi

tumor pada karsinoma payudara yang

Penggunaaan komputer sangat berperan

memerlukan estrogen (kanker payudara),

guna

suatu neoplasma yang mempunyai reseptor

penyelesaian

estrogen.

Reseptor ini terdapat pada

numeris untuk menghitung sifat molekul

sekitar dua pertiga dari semua tumor

yang kompleks dan hasil perhitungannya

payudara (Nogrady, 1992).

berkorelasi

Namun dalam pengembangan obat

lingkungan membantu

dari

toksisitas.

mempercepat

perhitungan-perhitungan

secara

signifiakn

dengan

eksperimen. Salah satu aplikasi kimia komputasi

baru secara laboratorium ada beberapa langkah eksperimen yang perlu dilakukan,

yang

seperti : desain, sintesis, purifikasi dan

Quantitative Structure-Activity Relationship

identifikasi.

Kesemuanya itu harus dilalui

(QSAR) atau hubungan kuantitatif struktur

sebelum sampai pada tahap uji aktivitas.

aktivitas. Kajian ini mempelajari korelasi

Kelemahannya adalah jika semua tahap

secara kuantitatif antara struktur molekul

tersebut telah dikerjakan, namun hasil yang

dan nilai aktivitas biologis yang terukur

diperoleh (senyawa yang diteliti) ternyata

secara

mempunyai aktivitas yang tidak lebih baik.

menjabarkan suatu model persamaan yang

Sehingga waktu, biaya dan tenaga yang

menghubungkan

telah dikeluarkan dalam serangkaian kerja

aktivitas suatu senyawa secara eksperimen

laboratorium menjadi terbuang. Dalam hal

dengan struktur molekul. Secara umum

inilah

dapat

aktivitas senyawa adalah aktivitas biologis

berperan penting dalam kimia medisinal

yang telah diuji secara klinis. Perkem-

terutama dalam hal perancangan obat,

bangan kimia komputasi memungkinkan

prediksi teoritis tentang sifat-sifat kimia dan

untuk perhitungan kuantum suatu senyawa

aktivitas suatu molekul.

Rancangan obat

sehingga dapat diperoleh struktur elektronik

diterapkan dalam upaya untuk mendapat-

senyawa tersebut, yang dapat dinyatakan

kan obat baru dengan efektivitas yang lebih

dengan parameter muatan atom, momen

tinggi berdasarkan penalaran yang rasional

dwikutub, kerapatan elektron dan lain-lain

dengan semaksimal mungkin mengurangi

(Leach, 1996). Pada analisis hubungan

aplikasi

kimia

komputasi

Syarifah Nugraheni, Ponco Iswanto, Iqmal Tahir

dapat

diterapkan

eksperimen.

adalah

Kajian

ketergantungan

kajian

QSAR harga

157


ISSN NO. 1410-8313



kuantitatif dan aktivitas antikanker turunan

dengan

estradiol digunakan prediktor yang meliputi

diterapkan dalam memprediksi pengaruh

mukatan atom bersih, momen dwikutub,

substituen dalam sejumlah besar uji biologi

dan koefisien partisi oktanol/air (log P).

(Richon and Young, 2000).

menggunakan

cara

ini

telah

Pada penelitian ini dilakukan analisis

Kokpol et al (1989) dan Rode et al (1988) telah menggunakan muatan bersih atom

hubungan

sebagai

senyawa turunan estradiol dengan aktivitas

prediktor

Muatan atom

pada

bersih

kajian

QSAR.

sebelumnya

juga

kuantitatif

antara

struktur

antikanker, khususnya yang memanfaatkan

digunakan oleh Ferianto et al (1997) dalam

komputer

analisis hubungan kuantitatif antara struktur

kuantum yaitu dengan menggunakan hasil

dan aktivitas biologis senyawa 2-fenil-1,8-

perhitungan

nafridin-4-on sebagai obat antikanker. Alim

Hasil

et al (2000)

digunakan

menggunakan pendekatan

berdasarkan metode

lebih

jauh untuk

mekanika

semiempiris

AM1.

diharapkan

dapat

melakukan

QSAR untuk mempelajari toksisitas suatu

senyawa

seri senyawa fenol. Metoda yang sama

berkhasiat antikanker.

telah berhasil digunakan oleh Tahir (2000)

II. METODOLOGI PENELITIAN

untuk kajian QSAR senyawa nitrobenzena.

II.1. Obyek Penelitian Bahan

Desain senyawa baru pada kasus senyawa tabir

surya

dengan

menggunakan

turunan

teori

estradiol

yang

desain

baru

digunakan

yang

dalam

penelitian ini adalah aktivitas antikanker

pendekatan QSAR juga telah dilakukan

(dalam

log

(1/IC50))

oleh Tahir et al (2001). Metoda-metoda

estradiol

tersebut dapat berhasil baik untuk memilih

berupa

variabel bebas yang berpengaruh dan

aktivitas antikanker senyawa disajikan pada

hasilnya dapat digunakan untuk mendesain

Tabel 1. Struktur senyawa turunan estradiol

senyawa turunan baru.

disajikan pada Gambar 1.

yang jurnal

senyawa

diperoleh

dari

penelitian.

turunan literatur,

Adapun

Dalam analisis Hansch parameter-

data

OH

parameter diperlakukan sebagai variabel bebas (prediktor) untuk menerangkan harga aktivitas

biologis.

multilinear

banyak

Analisis

regresi

digunakan

dalam

menurunkan koefisien model. mempelajari mempunyai

senyawa kerangka

Hansch

yang

sudah

dengan

variasi

R

2

C

3 4 A

HO

1

D

6

B 5

Gambar 1. Struktur dasar senyawa turunan estradiol

struktur terbatas pada gugus fungsional pada sisi yang spesifik.

Pendekatan


158


ISSN NO. 1410-8313



Tabel 1. Data kadar penghambatan rata-rata (IC50) dan Log (1/IC50) eksperimen dari senyawa estradiol yang tersubstitusi (Muranaka, 2001) No 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

R

Log (1/IC50) 5,54 6,04 5,38 5,32 4,77 5,62 5,96 5,07 4,40 5,03 5,11 5,31 4,40 4,40 4,40 5,32 5,00 4,40 5,52

IC50

CH3O C2H5O n-C3H7O i-C3H7O CH3 H2C=CH CH3CH=CH C2H5CH=CH n-C3H7CH=CH (CH3)2C=CH C2H5 n-C3H7 n-C4H9 n-C5H11 (CH3)2CHCH2 I C2H5S CH3CONH C2H6N

2,90 0,91 4,20 4,80 17,00 2,40 1,10 8,60 40,00 9,40 7,70 4,90 40,00 40,00 40,00 4,80 10,00 40,00 3,00

terstabil,

data

penelitian

dengan

analisis

Hansch, setiap senyawa dibuat model struktur paket

dua

dimensinya

program

menggunakan

Hyperchem.

Kemudian

model tersebut dilengkapi dengan atom hidrogen

pada

melengkapi

setiap

struktur

atom

untuk

sebenarnya

dan

dibentuk menjadi struktur tiga dimensi. Proses

selanjutnya

adalah

melakukan

optimasi geometri struktur berupa minimasi energi

molekul

guna

memperoleh

konformasi struktur yang paling stabil. Perhitungan

dilakukan

dengan

metode

semiempirik

AM1

dengan

batas

kkal/Å.mol.

Metode

konvergensi

0,001

dengan

perhitungan single point, dan dilakukan Stop log untuk mengakhiri proses perekaman

hasil

perhitungan.

Output

data

selanjutnya dapat dilihat pada file rekaman (file.log). Untuk penelitian QSAR ini, parameter-parameter yang digunakan adalah sebagai berikut : a. Parameter hidrofobisitas : log P b. Parameter elektronik: muatan atom bersih, momen dwikutub. II.2.2. Teknik pemisahan data secara acak dipisahkan

menjadi

dua

kelompok yaitu data fitting yang berfungsi

II.2.1. Pengambilan data prediktor Dalam

disimpan

melakukan Start log, kemudian dilakukan

Data II.2. Prosedur Kerja

mulai

optimasi dilakukan berdasarkan algoritma Polak-Ribiero. Setelah diperoleh struktur


untuk mendapatkan model persamaan dan data uji untuk pengujian model persamaan. Teknik pemisahan cara acak menggunakan perangkat lunak Microsoft Excel. Data awal yang digunakan sebanyak 19, diambil 15 data sebagai data fitting dan sisanya 4 sebagai data uji. II.2.3. Analisis regresi multilinear Untuk

mendapatkan

persamaan

QSAR, terlebih dahulu data disajikan datal tabel yang meliputi masing-masing aktivitas antikanker variabel

(dalam tak

bebas

log(1/IC50)) dan

nilai

sebagai QSAR

properties sebagai variabel bebas. Korelasi parameter

dihitung

dengan

aktivitas

senyawa berdasarkan analisis regresi linear menggunakan program SPSS for Windows metode backward pada 15 data yang telah

159


ISSN NO. 1410-8313



dipisahkan (data fitting). Hasil perhitungan

muatan bersih atom dan momen dwikutub.

digunakan

Untuk log P dapat dilihat dari QSAR

untuk

menunjukkan

urutan

variabel bebas penting yang berfungsi

properties.

sebagai deskriptor. Variasi dari beberapa

pada Tabel 2. Dari Tabel 2 terlihat bahwa

variabel

beberapa

perubahan muatan atom untuk atom bersih

alternatif model persamaan. Untuk setiap

pada atom C dari cincin A. Hal ini terjadi

model persamaan alternatif dapat dilakukan

karena pengaruh substitusi pada atom C

perhitungan terhadap beberapa parameter

nomor 2 dari cincin aromatik.

statistik seperti r, r2, SD dan F. Selain

pada

parameter

hasil

terhadap bertambah atau berkurangnya

perhitungan juga diperoleh nilai koefisien

nilai negatif dari muatan atom pada atom-

setiap variabel bebas yang terlibat dalam

atom di posisi berikutnya karena akan

model persamaan. Nilai koefisien yang

menginduksi

diperoleh

berikutnya.

bebas

membentuk

statistik

tersebut,

digunakan

dari

untuk

menghitung

aktivitas teoritis.

atom

akan

Substitusi

berpengaruh

atom-atom

pada

posisi

Adanya substitusi satu atom,

menimbulkan induksi muatan parsial tiap

Data aktivitas teoritis dibandingkan dengan

suatu

Hasil rekapitulasi ditunjukkan

aktivitas

eksperimen

senyawa.

atom yaitu dari C1 sampai C6 pada cincin A (cincin aromatik).

Pada atom C nomor 2

Untuk mengetahui kualitas dan kemampuan

mengalami perubahan muatan bersih atom

memprediksi dari setiap model persamaan,

yang berbeda jauh dengan muatan bersih

maka dihitung harga PRESS-nya sehingga

atom lainnya.

dapat dipilih model persamaan terbaiknya.

II.2 Kajian korelasi aktivitas dan prediktor

Untuk data fitting dilakukan perhitungan PRESS

terhadap

persamaan

model

sehingga

tiap

didapatkan

nilai

PRESSinternal, dan untuk data uji diperoleh PRESSeksternal

(Tahir

et

2004).

al,

Persamaan akhir diperoleh dengan analisis regresi

multilinear

dengan

program

pada

19

senyawa

SPSS

for

Windows

menyatakan

bahwa

kedua

variabel tidak ada korelasi sama sekali, dan angka korelasi 1 menyatakan bahwa kedua variabel adalah menunjukkan

sempurna. arah

yang

Tanda (-) berlawanan/

variabel satu berbanding terbalik dengan

variabel bebas berpengaruh relatif kecil

II.1 Hasil perhitungan deskriptor Hasil perhitungan metode semiempiris AM1 menggunakan program HyperChem output

nol

Dari tabel 3 terlihat bahwa setiap

II. HASIL DAN PEMBAHASAN

memberikan

pada

variabel yang lain (Algifari, 1997).

dengan metode enter.

akan

Besaran angka korelasi yang berkisar

model

data

berupa


terhadap log (1/IC50).

Nilai koefisien

tertinggi dimiliki oleh log P yaitu sebesar 0,319. Namun keeratan hubungan antara

160


ISSN NO. 1410-8313



Tabel 2. Data muatan atom, momen dwikutub dan log P hasil perhitungan metode semiempiris AM1 Senyawa no Muatan bersih atom (Coulomb) μ Log P Aktivitas qC1 qC2 qC3 qC4 qC5 qC6 (D) Log (1/IC50) 1 0,056 0,055 -0,177 -0,056 -0,059 -0,189 3,210 1,197 5,538 2 0,054 0,060 -0,180 -0,055 -0,060 -0,189 2,974 1,540 6,041 3 0,055 0,060 -0,174 -0,058 -0,058 -0,191 3,040 2,008 5,377 4 0,054 0,060 -0,173 -0,059 -0,058 -0,191 2,842 1,953 5,319 5 0,074 -0,093 -0,102 -0,087 -0,031 -0,211 2,536 2,344 4,770 6 0,088 -0,070 -0,090 -0,091 -0,021 -0,217 2,881 2,525 5,620 7 0,090 -0,126 -0,087 -0,091 -0,028 -0,161 1,957 2,876 5,959 8 0,090 -0,126 -0,087 -0,091 -0,028 -0,161 1,936 3,272 5,066 9 0,090 -0,125 -0,087 -0,091 -0,029 -0,161 1,893 3,669 4,390 10 0,085 -0,058 -0,095 -0,090 -0,027 -0,217 2,355 3,030 5,027 11 0,076 -0,148 -0,093 -0,090 -0,033 -0,158 1,987 2,740 5,114 12 0,075 -0,144 -0,095 -0,090 -0,034 -0,158 1,985 3,136 5,310 13 0,078 -0,093 -0,099 -0,088 -0,029 -0,213 2,599 3,533 4,398 14 0,078 -0,093 -0,099 -0,088 -0,029 -0,213 2,606 3,929 4,398 15 0,074 -0,142 -0,096 -0,090 -0,034 -0,157 1,968 3,467 4,398 16 0,116 -0,350 -0,065 -0,095 -0,010 -0,165 2,849 2,707 5,319 17 0,133 -0,349 -0,051 -0,108 -0,002 -0,178 3,289 1,883 5,000 18 0,025 0,058 -0,133 -0,059 -0,055 -0,019 2,584 0,299 4,398 19 0,043 0,010 -0,108 -0,078 -0,041 -0,201 2,244 1,242 5,523

variabel dengan aktivitas tidak dapat

tistik yang didapatkan. Keempat parameter

digunakan untuk menyatakan bahwa varia-

statistik model persamaan terpilih disajikan

bel tersebut berpengaruh terhadap harga

pada Tabel 4. Parameter r2 tidak menjamin

aktivitas. Sehingga diperlukan kajian lebih

bahwa model yang mempunyai nilai r tinggi

lanjut untuk melihat masih adanya faktor

diterima, karena boleh jadi model tersebut

lain yang mempengaruhi signifikansi data.

ditolak oleh parameter lainnya. Harga SD dari

Hal ini dilakukan dengan analisis regresi

tiap model persamaan relatif tidak jauh

multilinear

berbeda sehingga penggunaan parameter

untuk

menentukan

model

persamaan terbaik dengan data yang paling

statistik

signifikan.

persamaan

Tabel 3. Korelasi antar variabel No

Variabel

1 2 3 4 5 6 7 8

qC1 qC2 qC3 qC4 qC5 qC6 μ Log P

Korelasi dengan log (1/IC50) 0,032 -0,159 0,277 -0,231 0,173 0,283 0,171 -0,319

II.3 Hasil analisis regresi multilinear QSAR Untuk menentukan model persamaan terbaik perlu dilihat parameter-parameter sta-


ini

dalam terbaik

penentuan kurang

model

memberikan

keterangan yang bermanfaat. Dengan mempertimbangkan perbandingan nilai Fhitung/Ftabel, maka didipilih model 4 sebagai persamaan QSAR terbaik hasil perhitungan metode semiempiris AM1 menggunakan model persamaan sebagai berikut : Log 1/IC50 = 9,196 + 31,272 qC1 + 43,446 qC4 – 8,950 qC6 –1,169 μ – 0,604 logP..........................................................(1) dengan n = 15, r = 0,872, SE = 0,396, Fhitung/Ftabel = 1,635

161


ISSN NO. 1410-8313



Tabel 4. Model persamaan QSAR terpilih turunan estradiol hasil SPSS No 1 2 3 4

Variabel yang terlibat qC1, qC2, qC3, qC4, qC5, qC6, μ, log P qC1, qC2, qC4, qC5, qC6, μ, log P qC1, qC4, qC5, qC6, μ, log P qC1, qC4, qC6, μ, log P

r

r2

SE

Fhitung/Ftabel

0,893 0,893 0,886 0,872

0,797 0,797 0,784 0,760

0,382 0,354 0,341 0,340

0,710 1,036 1,353 1,635

sebagai

model persamaan disajikan pada Tabel 5

model persamaan HKSA terbaik didukung

sedangkan data PRESSeksternal disajikan

oleh parameter PRESSeksternal yang relatif

pada Tabel 6.

paling

minimum

dengan

model persamaan terbaik dipilih apabila

ketiga

model

Nilai

memiliki nilai PRESS yang kecil. Hasil

PRESSinternal paling kecil nilai PRESSinternal

pengujian persamaan (1) dengan data

terkecil pada senyawa fitting ditunjukkan

fitting disajikan pada gambar 2 (a) dan

oleh model persamaan 1, tetapi karena nilai

dengan data uji disajikan pada gambar 2

Fhitung/Ftabel tidak memenuhi syarat sebagai

(b).

model persamaan terbaik maka model 1

menghasilkan persamaan garis lurus.

Pemilihan

persamaan

1

dibandingkan

persamaan

lain.

Tingkat

Menurut Kubinyi (1993),

prediksi

yang

baik

akan

tidak dipilih. Data PRESSinternal keempat Tabel 5. Nilai PRESS internal dan log (1/IC)50prediksi senyawa fitting Senyawa no 1 2 4 6 7 8 10 11 13 14 15 16 17 18 19

Log (1/IC50) eksperimen 5,538 6,041 5,319 5,620 5,959 5,066 5,027 5,114 4,398 4,398 4,398 5,319 5,000 4,398 5,523 PRESSinternal

Model 1 5,711 5,700 5,492 5,198 5,550 5,355 5,458 4,934 4,517 4,280 4,453 5,312 5,124 4,441 5,591 0,877

Log (1/IC50) prediksi Model 2 Model 3 5,705 5,763 5,700 5,743 5,500 5,519 5,201 5,043 5,547 5,478 5,351 5,271 5,463 5,311 4,938 5,110 4,515 4,527 4,276 4,279 4,456 4,634 5,313 5,222 5,123 5,263 4,442 4,357 5,589 5,598 0,877 0,933

Model 4 5,763 5,743 5,519 5,043 5,478 5,271 5,311 5,110 4,527 4,279 4,634 5,222 5,263 4,357 5,598 1,039

Tabel 6. Nilai PRESSeksternal dan log (1/IC50) prediksi senyawa uji Log Senyawa Log 1/IC50prediksi 1/IC50eksperimen no Model 1 Model 2 Model 3 Model 4 3 5,377 5,258 5,257 5,260 5,310 5 4,770 5,178 5,185 5,229 5,237 9 4,390 5,176 5,170 5,108 5,074 12 5,310 4,632 4,635 4,701 4,822 PRESSeksternal 1,258 1, 250 1, 111 0, 929


162


ISSN NO. 1410-8313


6,5

6,5

6

6

L o g 1 /IC5 0 predi ks i

Log 1/IC50prediksi


5, 5

5

5,5 5 4,5

4,5

4 4

4 4

4,5

5

5,5

6

4,5

6,5

5

5,5

6

6,5

Log 1/IC50eksperimen


(a)

(b)

Gambar 2.Grafik korelasi log (1/IC50)eksperimen vs log (1/IC50)prediksi model persamaan 4 dari senyawa fitting (a) dan senyawa uji (b).

II.4 Perumusan persamaan QSAR akhir

6,5

6

model 4 dilakukan perhitungan dengan

5,5

program

SPSS

for

untuk

Windows

mendapatkan model persamaan terbaik

Log 1/IC50prediksi

Perumusan persamaan QSAR dari

dengan metode enter. Variabel bebas yang

5

4,5

4

digunakan adalah muatan bersih dari atom 3,5

C1, C4, C6, momen dwikutub dan log P, sehingga didapatkan persamaan terbaik adalah: Log 1/IC50 = 8,832 + 28,320 qC1 + 39,919 qC4 – 8,356 qC6 – 1,041 μ – 0,584 logP..........................................................(2) n = 19 r = 0,789 SE = 0,384 Fhitung/Ftabel = 1,422 Data

log

(1/IC50)prediksi

dan

log

(1/IC50)eksperimen tercantum pada Tabel 7. Hubungan antara log (1/IC50) prediksi terhadap log (1/IC50)

eksperimen

menunjukkan garis

yang hampir lurus yang disajikan pada Gambar 3. Kelima

deskriptor

yang

cukup

menentukan harga aktivitas adalah muatan atom C no.1, 4 dan 6, momen dwikutub serta koefisien partisi n-oktanol/air. Dari persama-


3,5

4

4,5

5

5,5

6

6,5


Gambar 3.Grafik korelasi log (1/IC50) eksperimen vs log (1/IC50) prediksi menggunakan 19 seri senyawa estradiol. Tabel 7. Nilai log (1/IC50) prediksi Senyawa no

Log (1/IC50) eksperimen

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

5,538 6,041 5,377 5,319 4,770 5,620 5,959 5,066 4,390 5,027 5,114 5,310 4,398 4,398 4,398 5,319 5,000 4,398 5,523 PRESS

Log (1/IC50 )prediksi 5,751 5,716 5,306 5,494 5,207 5,030 5,382 5,178 4,985 5,245 5,053 4,777 4,522 4,282 4,594 5,170 5,242 4,455 5,573

Residual2 0,046 0,105 0,005 0,031 0,191 0,348 0,333 0,013 0,354 0,048 0,004 0,284 0,015 0,013 0,039 0,022 0,058 0,003 0,003 1,915

163


ISSN NO. 1410-8313



maan tersebut dapat diketahui bahwa

pertimbangan antara lain kelayakan proses

adanya

sintesis.

pengaruh

terhadap

momen

aktivitas

dwikutub

biologis

struktur

III. KESIMPULAN Nilai aktivitas antikanker senyawa

senyawa. Pada atom-atom yang dikaji ada muatan atom yang didapatkan berharga

turunan

positif, elektron yang ada berkurang akibat

secara kuantitatif terhadap berbagai sifat

atom-atom yang ada di sebelahnya.

kimia

inilah yang

Hal

menyebabkan terbentuknya

estradiol

senyawa

memiliki

dan

keterkaitan

dinyatakan

dalam

bentuk persamaan QSAR berikut :

Terbentuknya momen

Log 1/IC50 = 8,832 + 28,320 qC1 +

dwikutub ini akan sangat berperan pada

39,919 qC4 – 8,356 qC6 – 1,041 μ – 0,584

saat interaksi dengan reseptor.

Koefisien

logP..........................................................(2)

partisi pada model persamaan tersebut juga

n = 19 r = 0,789 SE = 0,384 Fhitung/Ftabel

berpengaruh.

= 1,422

momen dwikutub.

Hal

ini

karena

pada

kebanyakan molekul obat, penembusan selaput sel dihubungkan dengan kelarutan

DAFTAR PUSTAKA

obat dalam lemak. Nilai log P yang tinggi

Algifari, 1997, Analisis Regresi Teori, Kasus dan Solusi, Edisi pertama, BPFE, Yogyakarta

menunjukkan

bahwa

terdistribusi nonpolar,

ke

dalam

seperti

senyawa

lebih

oktanol

yang

lemak,

daripada

terdistribusi ke air yang bersifat non polar. Persamaan QSAR tersebut sangat mendukung

dalamtahap

awal

proses

pembuatan obat baru yaitu antikaknker dari turunan

lain

estradiol

berupa

model

senyawa baru dengan perkiraan aktivitas yang lebih baik. Peningkatan nilai aktivitas ini dapat dilakukan dengan memvariasi gugus-gugus substituen pada atom C yang berpengaruh. Dengan demikian walaupun belum dilakukan sintesis dan pengujian senyawa sesungguhnya, model turunan senyawa estradiol baru tersebut telah dapat diperkirakan untuk selanjutnya dilakukan proses

seleksi

dengan

berbagai


Alim, A.H., Pradipta, M.F., dan Tahir, I., 2000, Jurnal Nasional Kimia Fisik, III, 2, 23-26 Ferianto, T.S., Setiaji, B., Armunanto, R., dan Tahir, I., 1997, Hubungan Kuantitatif Antara Struktur dan Aktivitas Biologis Senyawa 2-fenil1,8-nafridin-4-on sebagai Obat Antikanker. Prosiding Seminar Nasional Kimia II, UGM Yogyakarta Kokpol, S.U., Hannongboa, S.V., Thongrit, N., Polman, S., Rode, B.M. and Schwendinger, M.G., 1988, Anal. Sci., 4, 565-568 Kubinyi, H., 1993, QSAR : Hansch Analysis and Related Approach, VCH Verlaggessellschaft, Weinheim Kurniasanti. 2003. Efek Antiangiogenik Infusa Daun Dewa (Gynura procumbenclour merr) pada CAM Terinduksi b-FGF. Skripsi Fakultas Farmasi UGM. Yogyakarta (Tidak Dipublikasikan)

164


ISSN NO. 1410-8313



Leach, A.R., 1996, Molecular Modelling : Principles and Aplications, Addison Wishley, Longman, London Muranaka, K., 2001, J. Chem. Educ., 78, 1390-1393 Nogrady, T., 1992, Kimia Medisinal: Pendekatan secara Biokimia, (terjemahan Rasyid, R.), Penerbit ITB, Bandung Richon, A.B dan Young, S.S. 2000. An Introduction to QSAR Methodologyg, Network Science, http://www.netsci.org/Science/Compc hem/feature 19.html

S., 1989, Monastschefte fur Chemie, 120, 913-921 Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, UGM Press, Yogyakarta Tahir,

I., 2000, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur dan Karakter Aroma Senyawa Nitrobenzena, Makalah Seminar Jurnal Nusantara Kimia - UNNES, Semarang 17 Oktober 2000

Tahir, I., Setiaji, B., dan Yahya, M.U., 2001, Berkala Ilmiah MIPA, 1, XI, 129

Rode, B.M., Schwendinger M.G., Kokpol, S.U., Hannongboa S.V., and Polman


165

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTIKANKER SENYAWA TURUNAN ESTRADIOL HASIL PERHITUNGAN METODE SEMIEMPIRIS AM1

Recommend Documents