Inleiding Er zijn vele verschillende soorten kanker. Elke soort kanker is een andere ziekte, die verschillend zijn wat betreft oorzaak, symptomen, behandeling en overlevingskansen. Hetgeen waarin alle kankersoorten overeenkomen is dat er sprake is van ongecontroleerde celdeling, waardoor een gezwel kan ontstaan. Tumoren worden kwaadaardig genoemd, als deze aangrenzende weefsels verdrukken of beschadigen. Kanker ontstaat nooit spontaan, maar door opeenvolgende gebeurtenissen, die uiteindelijk leiden tot een tumor. Dat is de reden waarom de meeste mensen pas op latere leeftijd kanker krijgen. Als er op jonge leeftijd al kanker ontstaat, gaat het in veel gevallen om een erfelijke vorm van kanker, zoals ook de erfelijke vorm van borstkanker. Een belangrijke oorzaak van erfelijke borstkanker is een genmutatie, in genen die betrokken zijn bij een van de DNA-herstelsystemen, homologe recombinatie, namelijk BRCA1 en BRCA2. In dit verslag wordt dit systeem in een gezond lichaam uitgelegd. Vervolgens wordt uitgelegd wat deze vorm van erfelijke borstkanker inhoudt. Het herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken. Per dag vinden er tussen de 10.000 en 1.000.000 DNA-beschadigingen in onze cellen plaats. Deze beschadigingen kunnen ernstige gevolgen hebben, wanneer er hierdoor, middels de bekende processen, een verkeerd eiwit wordt gesynthetiseerd. DNA-schade wordt veroorzaakt door verschillende factoren, zoals radicalen – atomen die een elektron hebben opgenomen of afgestaan, waardoor deze zeer reactief zijn – , ioniserende straling – snel bewegende kerndeeltjes of fotonen die materie kunnen ioniseren – , UV-licht en replicatiefouten. Onder invloed van deze factoren kunnen er enkele of dubbele breuken ontstaan in het DNA, verkeerde basen of nucleotiden ingebouwd worden, of kunnen basenparingen tussen twee naast elkaar gelegen pyrimidines plaatsvinden. Wanneer deze schade niet wordt hersteld, vindt er dus een mutatie in het DNA plaats, die erfelijk is. tegen deze verschillende soorten mutaties in het DNA heeft het lichaam zelf vier hoofdmechanismen ontwikkeld, om de schade te reparen: •
•
• •
Base Excision Repair (BER) Enkelstrengsbreuken of verkeerd ingevoegde base(n) wordt hersteld door een reeks basen uit het DNA te verwijderen en de juiste opnieuw in te bouwen. Nucleotide Excision Repair (NER) De nucleotiden van naast elkaar gelegen gebasenpaarde pyrimidines, of DNA adducts – d.w.z. een binding van een carcinogene stof aan het DNA – worden verwijderd om de juiste nucleotiden opnieuw in te bouwen. MisMatch Repair(MMR) Replicatiefouten worden hersteld Homologe Recombinatie(HR) Dubbelstrengsbreuken in het DNA worden hersteld met behulp van de identieke zusterchromatide. Deze chromatide is alleen aanwezig tijdens de S-fase, waardoor dit systeem alleen tijdens deze fase van de celcyclus in werking is.
Het laatstgenoemde DNA herstelsysteem, homologe recombinatie, is van belang bij het ontstaan van erfelijke borstkanker en daarom wordt dit systeem, zoals het in een gezonde lichaamscel in werking is, nu verder uitgewerkt.
Homologe Recombinatie Wanneer in het lichaam een DNA-dubbelstrengsbreuk (DSB) is ontstaan, komt dit systeem in actie. Homologe recombinatie bestaat uit drie hoofdfasen namelijk: 1. Pre-synapsis (voor de chromosomenparing) Tijdens deze fase moet allereerst de DNA-schade herkend worden. Het eiwit Replication Protein A (RPA) zorgt voor deze herkenningen, door aan beide strengen aan het 3’ uiteinde van de breuk een deel van de ruggengraat richting het 5’ uiteinde van het DNA te binden. Vervolgens zorgt het eiwitcomplex RAD50/MRE11/NBS1 ervoor dat een deel van beide strengen in de richting van het 3’ uiteinde verwijderd wordt. Als laatste gaan de eiwitten RAD50, RAD52 en RAD54 op zoek naar de overeenkomende volgorde van het DNA in de identieke zusterchromatide. 2. Synapsis (tijdens de chromosomenparing) Tijdens deze fase worden beide homologe chromatiden door cohesin-eiwitten dicht tegen elkaar aan getrokken, zodat de sequentie van het DNA in de ene streng, precies tegenover de identieke sequentie van het DNA in de andere streng komt te liggen. Vervolgens werkt het RAD54 eiwit op het onbeschadigde DNA in, zodat de niet covalente bindingen tussen de basenparen worden verbroken en de strengen uit elkaar getrokken worden. Hierdoor kan er een kruisverbinding ontstaan tussen beide strengen. 3. Post-synapsis (na de chromosomenparing) Tijdens deze fase vindt er DNA synthese plaats, volgens de normale weg. Het enige verschil is, dat de beide DNA-strengen van het onbeschadigde DNA dienen als template-streng. Nadat het DNA is gesynthetiseerd worden de kruisverbindingen verbroken door ligase-eiwitten. Vervolgens worden de kleine open delen in het ruggengraat van het DNA gedicht door resolvase-eiwitten, waardoor de dubbele breuk in het DNA hersteld is.
Erfelijke Borstkanker De vraag is dus, hoe een mutatie in dit gen kan leiden tot borstkanker. Het gen BRCA1 is gelegen op chromosoom 17, BRCA2 op chromosoom 13. BRCA1 is korter dan het BRCA2 gen, maar van BRCA1 zijn tot nu toe veel meer functies bekend, dan van BRCA2. Het BRCA1 gen blijkt een aantal zeer belangrijke functies te hebben, bij processen die een rol kunnen spelen bij de vorming van kanker, namelijk celcyclus-checkpoint controle, eiwitafbraak (door het toevoegen van ubiquitin aan de af te breken eiwitten), chromatide remodeling en DNA herstel. In de laatste functie komen de genen overeen, aangezien BRCA2 ook betrokken is bij het DNA herstelsysteem homologe recombinatie. De functie bij de homologe recombinatie wordt in het vervolg verder uitgewerkt.
Het BRCA1 eiwit bindt aan het RAD51 eiwit in clusters. Wanneer een DSB is ontstaan, lokaliseren BRCA1 en RAD51 zich in de beschadigde regio, waar BRCA1 gefosforyleerd wordt. Door deze fosforylering kunnen andere eiwitten zich binden aan BRCA1, waardoor een signaal afgegeven wordt, dat de verdere celdeling nog niet mag plaatsvinden. Dit is nodig, aangezien het proces homologe recombinatie gebruik maakt van de identieke zusterchromatide, die alleen aanwezig is in de S-fase van de celcyclus. Het BRCA2 eiwit bindt aan het RAD51 eiwit, door de ‘BRC repeats’ en een bepaald domein in de C-terminus. BRCA2 en RAD51 vormen een complex, waarbij het RAD51 inactief gehouden wordt. RAD51 moet inactief gehouden worden, zolang er geen DNA schade hersteld hoeft te worden. Zodra dit wel het geval is, transporteert BRCA2 het RAD51 eiwit naar de juiste plek. Wanneer het BRCA2 eiwit ontbreekt worden er geen RAD51 foci (nucleaire foci, bestaande uit DNA-herstel complexen, ontstaan na DNA beschadiging) gevormd na de DNA beschadiging. Een defect in een van de genen leidt tot een overgevoeligheid voor invloeden, die DSB’s veroorzaken en kruislingse verbindingen doen aangaan tussen DNA strengen. Deze DSB’s kunnen niet worden hersteld door homologe recombinatie, aangezien het RAD51 eiwit niet juist kan functioneren, zoals hierboven beschreven, maar wel door een ander recombinatie mechanisme dat veel fouten veroorzaakt: ‘non homologous end-joining’. Simpel gezegd worden bij dit systeem de gebroken uiteinden van de DNA strengen aan elkaar gelijmd. Dit kan leiden tot herverdeling van genen in de chromosomen en dus instabiliteit van het genoom, wat weer kan leiden tumorvorming. Een intrigerende vraag hierbij is, waarom er juist tumorvorming ontstaat in de borsten, eierstokken en prostaat, aangezien de functies van BRCA1 zeer uiteenlopend zijn en in het gehele lichaam tot expressie komen. Dus de vraag is waarom de mutaties in BRCA1 genen zo specifiek zijn, terwijl de functies van de genen zo algemeen zijn. Een mogelijke verklaring is dat de afwezigheid van het BRCA1 of BRCA2 eiwit – door een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen - de aanleiding is voor een toename van weefsel-specifieke carcinogenen zoals oestrogeen, dat natuurlijk specifiek werkzaam is in de borsten en eierstokken. Door een combinatie van deze twee factoren – toename van het carcinogene oestrogeen en een afname in de werking van homologe recombinatie – is de kans op borst- of eierstokkanker groter bij mensen met een mutatie in een van de BRCA genen. Erfelijkheidsonderzoek Meer dan de helft van de erfelijke borstkanker (en eierstokkanker) wordt veroorzaakt door een mutatie in het BRCA1 en/of BRCA2 gen. Vrouwen die deze genen dragen hebben 55% tot 85% meer kans op het ontstaan van borstkanker voor het 80e levensjaar. De kans dat mannelijke dragers van dit gen borstkanker ontwikkelen is 5%. Ook is de kans op eierstokkanker vergroot bij vrouwelijke dragers van dit gen, met name wanneer de mutatie heeft plaatsgevonden in het ‘Ovarian Cancer Cluster Region’ (OCCR) in het BRCA2 gen. Dit in tegenstelling tot mannelijke dragers van een mutatie in het
BRCA2 gen, die buiten dit OCCR-centrum ligt. Deze mannen bleken namelijk een groter risico op prostaatkanker te hebben. Erfelijke borstkanker erft autosomaal dominant over. Dit wil dus zeggen dat zowel mannen als vrouwen dit gen kunnen overdragen op het nageslacht en dat ieder kind van een mutatiedragende ouder 50% kans heeft dit gen te erven. Aangezien erfelijke borstkanker in dit geval dus veroorzaakt wordt door een overdraagbare mutatie kan er door middel van genetisch onderzoek bepaald worden of een man of vrouw drager is van dit gemuteerde gen. Onderzoeken als deze worden vaak uitgevoerd, wanneer er sprake is van een of meerdere van de volgende criteria: • • • •
Twee of meer eerste- of tweedegraads verwanten aan moeders- of vaderszijde heeft borstkanker en/of eierstokkanker (gehad). Een eerstegraads verwant heeft borstkanker (gehad) voor het 50e jaar. Een eerstegraads verwant heeft borstkanker en eierstokkanker (gehad). Een eerstegraads verwant heeft borstkanker (gehad) en een andere eerstegraads verwant heeft eierstokkanker (gehad).
Bij dit predicatieve onderzoek wordt eerst het DNA van een van de bovenstaande verwanten getest op een mutatie in een van de genen. De borst- en/of eierstokkanker van deze verwanten is in geval van mutatie zonder twijfel een vorm van erfelijke borstkanker. Na dit onderzoek kunnen alle naaste vrouwelijke verwanten getest worden op deze erfelijke mutatie. Wanneer er bij een vrouw een mutatie in een van deze genen wordt gevonden wordt het advies afgegeven om de borsten elke maand zelf grondig te onderzoeken. Bovendien wordt om de zes maanden klinisch onderzoek van de borsten en eierstokken door een arts gedaan. Daarnaast wordt er elk jaar met behulp van technische middelen zoals een echografie onderzoek gedaan naar de borsten en eierstokken. Dit alles vanaf het 30e levensjaar. Ook kunnen vrouwen ervoor kiezen vanaf het 35e levensjaar, en wanneer er geen kinderwens meer is, de eierstokken en borsten predicatief chirurgisch te laten verwijderen. De kans op borstkanker is dan zeer miniem geworden. Hoe dan ook is de ontdekking van een mutatie in een van de BRCA-genen zeer ingrijpend voor een vrouw. Daarom zal er in de toekomst nog veel onderzoek moeten plaatsvinden om de behandeling van deze mutatie en de erfelijke borstkanker te verbeteren.
Bronvermelding Steven A. Narod, and William D. Foulkes: BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nature reviews: cancer, volume 4, 2004 Sept. Davies AA, Masson JY, McIlwraith MJ, Stasiak AZ, Stasiak A, Venkitaraman AR, West SC: Role of BRCA2 in Control of the RAD51 Recombination and DNA Repair Protein. Mol Cell. 2002 Dec.
