Farmakokinetická analýza Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.
Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
PK analýza Vli v léku na organismus biologická membrána
Vli v organismu na lék
Extravaskulární aplikace absorpce (first-pass)
Plasma i.v. ap likace
vázaná frakce
distribuce
Tkáň (farmakologický efekt )
volná frakce Terapeutický efekt eliminace
PK analýza
Přístupy k farmakokinetické analýze Kompartmentové modely Nekompartmentové modely – statistické momenty
Časové konstanty
Fyziologické farmakokinetické modely
Kompartmentová analýza 1. Látka vstupuje do systému, a je z něj vylučována, pouze prostřednictvím centrálního kompartmentu. 2. Mezi centrálním a periferními kompartmenty dochází k reverzibilnímu transferu farmak/metabolitů. 3. Pohyb látek mezi kompartmenty v systému je možno popsat kinetikou prvního řádu – tedy pohyb je závislý na koncentraci. Výjimkou je kinetika nultého řádu, kdy pohyb nezávisí na koncentraci, ale je konstantní (saturace transportérů, enzymů apod.).
Jednokompartmentový model i.v. podání léčiva (D)
D C= Vd
eliminace léčiva (ke)
Pokles koncentrace léčiva v kompartmentu je zapříčiněn výhradně jeho eliminací: Koncentrace látky v krvi
100,0
80,0
60,0
40,0
20,0
0,0 0
20
40
60
80 Čas
100
120
Distribuční objem D C= Vd D Vd = C0
Jednokompartmentový model D Vd = C0
Jednokompartmentový model i.v. podání léčiva (D)
Diferenciální rovnice:
Exponenciální rovnice:
D C= Vd
eliminace léčiva (ke)
dC = −C.k e dt
C t = C 0 .e
− ket
Dvoukompartmentový model Dvoukompartmentový model je složen z centrálního (krevní cirkulace a bohatě prokrvené orgány ) a periferního (méně prokrvená tkáň) kompartmentu. distribuce i.v. podání léčiva (D)
k12 Plasma (C1 )
Tkáň (C2 ) k21
eliminace
(ke )
Pokles koncentrace v centrálním kompartmentu je vedle eliminace zapříčiněn také distribucí do periferního kompartmentu.
distribuce i.v. podání léčiva (D)
k12 Plasma (C1 )
Tkáň (C2 ) k21
Dvoukompartmentový model
eliminace
(ke )
Diferenciální rovnice pro centrální kompartment
Diferenciální rovnice pro periferní kompartment
dC1 = −C1 .(k e + k12 ) + C 2 k 21 dt
dC 2 = C1 k12 − C 2 k 21 dt
k12 a k21 jsou rychlostní konstanty prvního řádu mezi centrálním a periferním kompartmentem a udávají množství látky transferované mezi oběma kompartmenty za jednotku času.
Dvoukompartmentový model Transformací obou diferenciálních rovnic dostaneme biexponenciální funkci: −αt t
C = A.e
+ B.e
− βt
Dvoukompartmentový model
C t = A.e
−αt
+ B.e
− βt
distribuční fáze eliminační fáze
Model s absorpčním kompartmentem Tento model počítá s extravazálním podáním látky, a tedy s nutností absorpce léčiva do centrálního kompartmentu.
Extravaskulární aplikace léčiva (Ca) absorpce
(ka )
distribuce
k12 Plasma (C1 )
Tkáň (C2 ) k21
eliminace
(ke )
Model s absorpčním kompartmentem
Extravaskulární aplikace léčiva (Ca) absorpce
(ka )
distribuce
k12 Plasma (C1)
Tkáň (C2 ) k21
eliminace
(ke )
Diferenciální rovnice pro absorpční kompartment
dC a = −C a k a dt
Diferenciální rovnice pro centrální kompartment
dC1 = −C1.(ke + k12 ) + C2 k 21 + Ca k a dt
Diferenciální rovnice pro periferní kompartment
dC 2 = C1 k12 − C 2 k 21 dt
Model s absorpčním kompartmentem
Plocha pod křivkou - AUC Rovnici popisující plasmatické hladiny léčiva po extravazálním podání lze opět vyjádřit jako součet exponenciál, v praxi je však významnější integrace koncentrací v časovém průběhu, odpovídající ploše pod koncentrační křivkou (AUC z anglického Area Under the Curve). Tedy: t
∫ Cdt = AUC 0
Výpočty základních farmakokinetických parametrů
Plocha pod křivkou (AUC) Udává, jaké množství nezměněného léčiva je systémově dostupné pro farmakologické účinky a biotransformaci.
AUC se využívá převážně ve studiích sledujících biologickou dostupnost (tzv. bioavailability) po perorálním podání. t
AUC = ∫ Cdt 0
AUC =
A
α
+
B
β
Biologická dostupnost (F) Udává, jaká frakce z podané látky se dostane do krevního oběhu.
Počítá se jako podíl ploch pod křivkou po extravazálním a intravenózním podání.
Biologická dostupnost (F) Pro perorálně podaná léčiva se tedy vypočítá jako:
AUCp.o. F= AUCi.v.
Plasmatická clearance (Cl) Objem plasmy, který se kompletně a ireverzibilně očistí od dané látky za určité období.
D Cl = AUC
FD Cl = AUC
Cl = βVd
Orgánová clearance Důležitá v případech, kdy se daný orgán (ledviny, játra) podílí hlavní měrou na eliminaci léčiva.
Biologický poločas (t1/2 )
Doba, za kterou klesne koncentrace léčiva v plasmě na polovinu. Pro charakterizaci eliminace není tento parametr tak vhodný jako clearance. Důležitý pro stanovování dávkovacího schématu u opakovaného podání látek nebo u infúze.
Biologický poločas (t1/2) C t = C 0 .e − βt
ln C = ln 2C − βt1 / 2
βt1 / 2 = ln 2
ln C t = C 0 − βt
t1 / 2 =
ln C = ln C − βt1 / 2 2
t1 / 2 =
0.693
β
ln 2
β
Konstantní a opakované podání léčiva Infúze
Opakované podání per os
Speciální lékové formy s postupným uvolňováním
Konstantní a opakované podání léčiva
Infúze
Vstup léčiva do centrálního systému neprobíhá kinetikou prvního řádu (jako u absorpce), ale je konstantní (tzv. kinetika nultého řádu).
Důležité parametry infúze
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) závisí na clearance a rychlosti infúze:
Q C ss = Cl
Čas dosažení Css závisí na biologickém poločasu léčiva. (je potřeba asi 4-5 poločasů k dosažení ustálené hladiny)
Důležité parametry infúze
Infúze: nárazová a udržovací dávka Nárazová dávka = bolusová aplikace léčiva k rychlému dosažení terapeutických hladin.
D = C ssVd
Udržovací dávka = infúzní aplikace pro udržení požadované koncentrace.
Q = C ss Cl
Opakované perorální podání Ustálená koncentrace:
FD C ss = TCl Nárazová dávka:
C ssVd D= F Udržovací dávka:
C ss Cl D= F
Opakované podání Pro opakované podání léčiv platí následující pravidla: 1. Hladina Css bude dosažena po asi 4-5 biologických poločasech. 2. Jakákoliv změna v dávkovacím schématu si vyžádá 4-5 poločasů na ustanovení nové Css. 3. Po přerušení dávkování bude trvat 4-5 poločasů, než klesne hladina pod zanedbatelnou koncentraci.
