Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés

Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés

A TERHESSÉG ELSŐ TRIMESZTERÉBEN ULTRAHANGGAL DIAGNOSZTIZÁLT SUBCHORIALIS ÉS RETROPLACENTARIS HAEMATOMÁK KLINIKAI JELENTŐSÉGE

DR. NAGY SÁNDOR

Budapest, 2005.

Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola Magzati és újszülöttkori orvostudomány akkreditált (Ph.D.) program (PROGRAM- ÉS TÉMAVEZETŐ: DR. PAPP ZOLTÁN EGYETEMI TANÁR)

Szigorlati Bizottság: Dr. Szende Béla MTA doktora Dr. Csapó Zsolt az orvostudomány kandidátusa Dr. Tiba János az orvostudomány kandidátusa Opponensek: Dr. Szabó István Ph.D. Dr. Hernádi László Ph.D.

TARTALOMJEGYZÉK

1.

Rövidítések jegyzéke…………………………………………………4

2.

Bevezetés………………………………………………………...……5

3.

Irodalmi háttér, kutatási előzmények…………………………...…..7

3.1

A petezsák körüli haematomák etiológiája és incidenciája……………7

3.2

A subchorialis és retroplacentaris haematomák elkülönítő diagnosztikája………………………………………………………...11

3.3

A koraterhességi Doppler vizsgálatok jelentősége a lepényi funkciók megítélésében ………………………………………………………..20

4.

Célkitűzések ………………………………………………………...28

5.

Vizsgált terhesek, vizsgáló módszerek, alkalmazott statisztikai módszerek……………………………………………………………30

6.

Eredmények…………………………………………………………38

6.1

A spontán vetélések gyakorisága intrauterin haematoma igazolása esetén…………………………………………………………………38

6.2

A

subchorialis

és

retroplacentaris

haematomák

perinatalis

következményeinek vizsgálata……………………………………….43 6.3

A lepényi keringés vizsgálata subchorialis haematomával szövődött terhességekben……………………………………………………….54

7.

Megbeszélés…………………………………………………………58

7.1

A spontán vetélések elemzése…………………………………….….58

7.2

A perinatalis szövődmények vizsgálata……………………………...60

7.3

A spirális atériák és az intervillosus tér áramlásvizsgálata ….………66

2

8.

Az értekezés eredményeinek összefoglalása. Következtetések és új megállapítások……………………………………………..………..69

9.

Összefoglalás………………………………………………..……….73

10.

Summary ………………………………………………….………...74

11.

Köszönetnyilvánítás………………………………….……………..75

12.

Irodalomjegyzék………………………………………………….…77

3

1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

CRL

(crown-rump length) : fejtető-far távolság, ülőmagasság

CTG

cardiotocographia

CI

confidencia intervallum

IUGR

( intrauterine growth retardation ): intrauterin magzati retardatio

ISOUG

International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology

NA

(non applicable) : nem elérhető

NIC

neonatalis intenzív centrum

NS

(non significant): nem szignifikáns

NST

( nonstress test): nonstress teszt

OR

(odds ratio): valószínűségi kockázat

PI

pulzatilitási index

PSV

végszisztolés csúcssebesség

PTD

(preterm delivery): koraszülés

RI

rezisztencia index

RR

( relative risk): relatív kockázat

4

2. BEVEZETÉS

Az

első

trimeszterbeli

terhességi

ultrahang-szűrővizsgálatot

Magyarországon szakmai protokoll szabályozza, ezért a terhespopuláció átszűrtsége

közel

90%-osnak

tekinthető

(49).

A

koraterhességi

rendellenességek ultrahang-diagnosztikája, így a lepényi rendellenességek felismerése a készülékek felbontóképességének javulásával elérhetővé vált.

Az intrauterin haematoma gyakori elváltozás az első trimeszterbeli ultrahangvizsgálatok során, incidenciája 4-22% között változik a vizsgált terhespopuláció jellegétől függően (41,50). A spontán vetélés a terhesség egyik leggyakoribb szövődménye, minden száz felimert és kiviselésre szánt graviditás közül 12-15 szakad meg vagy hal el a gesztáció első felében (73). Ez hazánkban évente több mint tizenötezer kívánt terhesség elvesztését jelenti. Ezért nem elhanyagolható a kérdés egészségügyi, pszichológiai és gazdasági jelentősége, különös tekintettel a kedvezőtlen népesedési helyzetünkre. A spontán vetélés egyik legaggasztóbb tünete a hüvelyi vérzés, amely mindig aggodalommal tölti el a várandós anyát, különösen, ha ez ultrahanggal is kimutatható lepényi bevérzéssel társul.

A subchorialis és retroplacentaris haematomák klinikai jelentőségéről alkotott vélemények jelenleg is ellentmondásosak. Meglétük esetén nem csak a spontán vetélések száma, hanem a perinatalis szövődmények aránya is

5

magasabb. A lepényi működés tartós károsodása magzati retardatióhoz, praeeclampsia kialakulásához és koraszüléshez vezethet.

Az utóbbi évek kutatásai egyre többet foglalkoznak a beágyazódás idején zajló eseményekkel (15,45). Minél jobban megismerjük az implantatio és a lepény kialakulásának folyamatát, annál nyilvánvalóbbá válik, hogy a koraterhességi bevérzés több helyen károsíthatja ezeket a mechanizmusokat, és hosszú távon befolyásolja a magzat fejlődését. Az ultrahang-diagnosztika ezeknek a rendellenességeknek morfológiai és funkcionális jellemzőit egyaránt vizsgálni képes. Osztályunkon hat éve foglalkozom a koraterhességi, méhen belüli vérzések klinikai jelentőségével. Disszertációmban az ezzel kapcsolatos tapasztalataimat kívánom összefoglalni.

6

3. IRODALMI HÁTTÉR, KUTATÁSI ELŐZMÉNYEK

A koraterhességi rendellenességek ultrahang-diagnosztikája, így az intrauterin haematomák felismerése a készülékek felbontóképességének javulásával általánossá vált. Mantoni és Pedersen (37) 1981-es első közlése óta a felismert esetek száma rohamosan nőtt, különösen azoknál a terheseknél, akiknél hüvelyi vérzés és a fenyegető vetélés egyéb tünetei jelentkeztek.

3.1 A petezsák körüli haematomák etiológiája és incidenciája A subchorialis és retroplacentaris haematomák etiológiája ismeretlen, hátterében multifaktoriális kóreredetet feltételeznek. A magzat és a lepény korai zavartalan fejlődése a beágyazódás során és azt követően kialakuló keringésviszonyoktól valamint az anyai vérellátástól függ. Ma már ismeretes, hogy a praeeclampsia, a magzati növekedési retardatio és a vetélés a zavart haemochorialis

placentatióra

vezethetők

vissza

(56).

Egyes

szerzők

autoantitestek jelenlétét jelölik meg lehetséges etilógiai tényezőként, amelyeket ismételt vetélésekkel kapcsolatban sikerült kimutatni (3,6). A átlagos

terhespopuláció

1-2%-ában

megtalálhatók,

míg

sikertelen

terhességekben közel 40%-ban sikerült igazolni jelenlétüket. Ezek az ellenanyagok növelik a thrombocyták aggregációját, így thrombosishoz és/vagy vasculitishez, érsérülés révén pedig haematoma kialakulásához vezethetnek. Egyesek endokrinológiai eltérésekben, míg mások az alvadási faktorok kóros működésében keresik az okokat (9). Mandruzzato és mtsai.

7

(36) anatómiai okokat feltételeznek, megfigyeléseik szerint a méh fejlődési rendellenességei, myomák intrauterin haematomára hajlamosító tényezők. A retroplacentaris haematoma kialakulásának hátterében Mooney és mtsai. (39) egy ritkán észlelhető elváltozást, a chorionboholy ereinek sérülését és az ebből fakadó vérzést észlelték. Tanulmányukban 60 retroplacentaris haematomával szövődött esetből 31 terhességben (52%) a chorionbolyhok bevérzését és oedemáját tudták igazolni. Mindez a magzati keringés zavarára hívhatja fel a figyelmet, és a második és harmadik trimeszterben észlelt lepényleválásokhoz vezető oki tényezőként is szerepelhet. Klinikopatológiai vizsgálatok támasztják alá azt a megfigyelést, hogy a bevérzéssel szövődött terhességek hátterében néhány esetben krónikus deciduiditis és intervillositis is állhat (20). Az utóbbi a bolyhok közötti tér mononuclearis, gyulladásos infiltrációját jelenti, amely fibrin-depositumok lerakódásával és következményes lepényi károsodással társul (1. és 2. ábra ), amelyet saját anyagomból mutatok be.

1. ábra Deciduitis. Lymphocytás beszűrődés a decidua állományában 8

2. ábra Perivillosus fibrinlerakódás

A haematomák előfordulását és azok következményeit több szerző is elemezte (1. táblázat). A korábbi tanulmányok többsége olyan várandós anyákat vizsgált, akiknél hüvelyi vérzés vagy a fenyegető vetélés egyéb tünetei jelentkeztek. Tower és mtsai. (71) habituális vetélők között végzett kutatást és ebben a válogatottan magas kockázatú csoportban a bevérzések gyakorisága az átlagosnál jóval magasabb, 21% volt. A haematomák normál terhespopulációban való előfordulásáról csupán egy közlemény tesz említést, amely a gyakoriságot 1,3%-nak találta (5). Miután a hazai irodalomban sem találtam az intrauterin haematomák incidenciájára vonatkozó utalást, a célkitűzéseim között szerepel ennek átlagos terhespopulációban történő vizsgálata. Az irodalom áttanulmányozás során azt tapasztaltam, hogy a tanulmányok többsége korábban született, amikor a készülékek teljesítménye még nem volt kielégítő. A szerzők nem végeztek összehasonlító, kontrollált, nagy beteganyagot elemző összehasonlítást. Ezért törekedtem arra, hogy a vizsgálat

megtervezésénél

ezeket

az 9

elveket

figyelembe

vegyem.

1. táblázat Az intrauterin haematomával kapcsolatos irodalmi hivatkozások Szerző (publikáció éve)

Terhesek száma

Haematoma Spontán vetélések gyakorisága aránya

PTD

____________________________________________________________________ Mantoni 12 NA 2 (17%) 1 (8%) 37 (1981) Goldstein 10 20% 2 (20%) 0 (0%) (1983)21 Jouppila 33 NA 6 (19%) 3 (11%) (1985)29 Sauerbei 30 NA 3 (10%) 7 (23%) 58 (1986) Abu-Yousef 21 NA 12 (57%) 3 (33%) (1987)2 Nyberg 65 NA 6 (9%) 15 (25%) (1987)46 Bloch 31 NA 3 (9,7%) 2 (6,4%) (1989)10 Borlum* 86 22.1% 13 (16%) 6 (15%) (1989)11 Mandruzzato 62 11% 8 (13%) 7 (13%) (1989)36 Pedersen 23 4% 1 (4%) 2 (9%) (1990)51 Baxi 5 NA 0 (0%) 1 (20%) (1991)6 Jakab 35 3,5% 8 (22,8%) NA (1994)23 Ball * 317 1.3% 16 (7%) 27 (11%) (1996)5 Bennett 516 NA 48 (9,3%) NA (1996)8 Kurjak 59 NA 10 (17%) NA (1996)32 Seki 22 0.46% 3 (14%) 17 (77%) (1998)63 Tower * 41 12% 6 (15%) 8 (32%) (2001)71 Johns * 51 NA NA 5 (9,8) (2003)28 Sharma 129 NA 7 (5,4%) 24 (18,6) (2003)61 Maso 182 NA 26 (14,3%) 12 (6,6%) (2005)38 _________________________________________________________________ * Kontrollált tanulmányok

PTD: preterm delivery (koraszülés) NA: nem vizsgált 10

3.2 A koraterhességben ultrahanggal kimutatott subchorialis retroplacentaris haematomák elkülönítő diagnosztikája

és

Jelen esetben szükségesnek tartom ismertetni azokat az elváltozásokat, amelyek az első trimeszterben nehézséget jelenthetnek a haematomák elkülönítő diagnosztikájában, megismerésük segítséget nyújt az ultrahangeltérések megértéséhez. Csoportosításukban azt az elvet követtem, hogy a magzati és az anyai felszín képleteit külön vizsgáltam. Az egyes rendellenességeket az irodalmi adatok és saját eseteim alapján ismertetem. A lepény biztosítja a kapcsolatot az anya és a magzat között, ezért annak morfológiai és funkcionális vizsgálata a magzati állapot-diagnosztika szerves része. Az ultrahang alkalmazása előtt kizárólag a lepényi hormonok biokémiai vizsgálatai és a lepény post partum kórbonctani és kórszövettani feldolgozása tájékoztattak annak működéséről és elváltozásairól. Annak ellenére, hogy több mint 30 éve áll rendelkezésünkre az ultrahangdiagnosztika a magzat és mellékrészeinek ábrázolására, még ma is ellentmondásos a lepény egyes elváltozásainak klinikai megítélése. Különösen igaz ez a megállapítás a petezsák körül kialakult bevérzés esetében, amelynek az

ultrahangképe

számos,

morfológiailag

nagyon

hasonló

képlettel

összetéveszthető.

3.2.1 A magzati felszín rendellenességei Ultrahangvizsgálattal az amnion jól ábrázolódik a 10-12. hét között, és szabadon lebegve veszi körül a fejlődő embriót. Az amnion és a chorion általában a 10-14. hét között egyesül.

11

A fúzio elmaradása chorioamnialis separatióhoz vezethet. Amennyiben ez a 16. hét után is fennáll, az amnionhártya megrepedése után amnionszalag szekvencia kialakulását eredményezheti (31). Az elváltozás könnyen összetéveszthető a subchorialis haematomával, amikor bevérzés hatására a chorionlemez az amnionnal együtt elválik az anyai deciduától (3.ábra).

3. ábra Chorioamnialis separatio

A lepényi cysták a magzati felszínen és néha a lepény állományában elhelyezkedő folyadékkal telt képletek (49). Az amnialis cysták (4. ábra) vékony hártyával körülvett, szabálytalan alakú, serosus folyadékkal telt hypoechogen elváltozások, míg a cytotrophoblast cysták (5. ábra) a lepény állományában vagy subchorialisan található kerek vagy ovális alakú üregek, melyek zselatinszerű váladékot tartalmaznak (7) .

12

4. ábra Amnialis cysta makroszkópos és ultrahangképe

5. ábra Cytotrophoblast cysta makroszkópos és ultrahangképe

E tömlőkben áramlás nem mutatható ki, klinikai jelentőségük nincs, incidenciájuk

20%

körüli.

Anyai

diabetes

mellitusban

és

Rh-

incompatibilitasban ez az arány magasabb lehet. A köldökzsinór eredéséhez közel elhelyezkedő tömlők összetéveszthetők a köldökzsinór cystákkal, amelyek többnyire a ductus allantois maradványai. Elkülönítésük azért fontos, mert az esetek több mint 20%-ában magzati kromoszóma vagy strukturális rendellenességgel társulhatnak, különösen eredéséhez közel helyezkednek el.

13

akkor,

ha

a

köldökzsinór

A subamnialis haematoma (6. ábra) közvetlenül az amnion alatt futó erek sérülésének következménye, és a magzati felszínen helyezkedik el. A második trimeszterben kialakult haematomák esetén gyakoribb a magzati retardatiók előfordulása. Ultrahangképe rendkívül változatos: friss vérzés esetén a képződött alvadék miatt hyperechogen, míg korábbi vérzés esetén a coagulum felszívódása miatt folyadék echogenitású is lehet. Az éreredetű lepényi daganatoktól és a chorion ereinek ritkán előforduló aneurismáitól való elkülönítésében segítséget nyújt a színkódolt Doppler-ultrahang, amelynek segítségével a fokozott áramlású képletek egyértelműen igazolhatók. A haematomákban keringés nem mutatható ki, turbulens áramlás csak a folyadék passzív mozgása miatt figyelhető meg (53,64).

A

B

6. ábra Subamnialis haematoma A: friss bevérzés hyperechogen árnyékkal B: régebbi vérömleny oldódó koagulummal hypoechogen szerkezetű Deans (19) öt esetről számol be, amelyből kettőnél intrauterin hypotrophia, egy terhesnél pedig polyhydramnion alakult ki. Az anyai szérum-AFP négy anyánál 4-10 MoM értéket mutatott.

14

A subchorialis haematoma (7. és 8. ábra) a chorionlemez alatt kialakult vérömleny, amelynek ultrahangképe a subamnialis haematomától alig különbözik. Főleg az első és a második trimeszterben keletkezik. Kialakulásának okaival és klinikai következményeivel a későbbiekben foglalkozom.

7. ábra

Subchorialis haematoma

8. ábra Subchorialis haematoma a lepény széli részétől indulva

15

3.2.2 A lepény anyai felszínének rendellenességei

A lepény szöveti parenchymája alatt egy echoszegényebb szöveti struktúrát mutató réteg helyezkedik el, amelyet subplacentaris complexnek nevezünk (16). Az erekben rendkívül gazdag decidua basalist képviseli, alkotásában azonban a myometrium egy része is részt vesz. A subplacentaris hypoechogen

rétegnek

klinikai

jelentősége

nincs,

azonban

könnyen

összetéveszthető a retroplacentaris haematoma sávval (9. ábra).

9. ábra Subplacentaris complex. A hypoechogen terület a lepény alatt nem haematoma, hanem a myometrum és a deciduális erek által alkotott egység.

A lepény anyai felszínének leggyakoribb elváltozása a retroplacentaris haematoma, amelynek szintén változatos megjelenési formái léteznek: az akut vérzés hyperechogen vagy a lepénnyel azonos echogenitású, míg a felszívódó haematoma a széteső alakos elemek miatt hypoechogen szerkezetű (10. ábra).

16

A

B

10. ábra Retroplacentaris haematoma. Jól ábrázolódik a régi (A) és a friss (B) bevérzés eltérő echogenitása. Amennyiben a spirális arteriák kialakulása idején keletkezik, zavarja az erek transformatióját és ezáltal a fejlődő lepény kialakulását. Ezekben az esetekben az átlagos terhespopulációhoz képest gyakoribb az intrauterin retardatio, a praeeclampsia, a méhen belüli elhalás valamint a lepénytapadási és -leválási rendelleneségek előfordulása (33). Ezen esetekben a szülés után elvégzett kórszövettani vizsgálat a chorionszövet kiterjedt bevérzését igazolja, és fibrinoid degeneratio is megfigyelhető (11 .a-b ábra).

11.a ábra Bevérzés a chorionszövet állományában

17

11.b ábra Fibrinoid degeneratio a chorionszövet állományában

Salafia munkacsoportja (57) a koraszülöttek lepényét hasonlította össze a terminusban világrajött újszülöttek lepényével és jelentős különbséget talált a korábbi vérzésre utaló decidualis haemosiderin tartalom tekintetében. 462 koraszülöttből 196-nál (43%), míg 108 érett újszülött esetében csupán egy (0,8%) placentában talált decidualis haemosiderint (p< 0,00001). Ezekben az esetekben szignifikánsan magasabb volt a praeeclampsia és a lepényleválás gyakorisága is.

A

massiv subchorialis thrombohaematoma

kiterjedésű vérömleny, amely elválasztja

(Breus-mola) nagy

a chorion egy részét a

boholyrendszertől (44). A legtöbb boholyágat keresztezi a bevérzés, így magzati keringési zavart okoz. Nevét első leírójáról, Breusról (12) kapta, aki 1892-ben észlelte első trimeszterbeli abortumokon.

18

Eleinte úgy gondolták, hogy a bevérzés a magzati elhalás következménye, de az ultrahang-diagnosztika lehetővé tette a méhen belüli kimutatását élő magzat esetében is. Shanklin és Scott (65) számoltak be eredményeikről, amelyben

19000

lepény

kórszövettani

feldolgozása

során

a

thrombohaematoma incidenciáját 1:2000-nek találták. Az azóta elvégzett vizsgálatok ezt jóval ritkábban észlelték: négy szerző 1983 és 1998 között összesen 8 hasonló esetet ismertetett (4,47,55,69). A következményes magzati veszélyállapot, distress és intrauterin hypotrophia miatt a magzatok túlélési aránya 30-50% között változik.

Az ultrahangvizsgálat fontos információkat szolgáltat a lepény és a fejlődő magzat méhen belüli állapotáról. Az extravillosus bevérzések ultrahangképe sok esetben hasonlíthat más lepényi rendellenességhez. Az elváltozások egy része jól felismerhető annak ellenére, hogy klinikai jelentőséggel nem rendelkeznek. Ezzel szemben a kevésbé feltűnő, sőt néha nehezen ábrázolódó eltérések kellő időben történő felismerése a magzat szempontjából rendkívül fontos lehet. Pontos ismeretük nélkülözhetetlen a vizsgálatot végző szakemberek számára.

19

3.3 A koraterhességi Doppler vizsgálatok jelentősége a lepényi funkciók megítélésében Az elmúlt néhány évben rendkívüli mértékben megnőtt az érdeklődés a beágyzódás körüli időszak és a koraterhességben zajló placentatio történései iránt, mert ezek az események meghatározzák a terhesség további sorsát. Campbell (17) első leírása óta, 1983-tól lehetőség nyílt az uterust tápláló artéria ábrázolására, azóta a Doppler-ultrahang segítségével akadály nélkül vizsgálható az uteroplacentaris keringés. Az elmúlt 5 évben a minél korábbi diagnózis érdekében az arteria uterina mellett a kis átmérőjű uterinalis erek áramlásvizsgálata

is

az

érdeklődés

középpontjába

került.

Három

munkacsoport is alkalmazta ezt a vizsgálati módszert a spirális artériák és az intervillosus keringés tanulmányozására (26,32,72).

3.3.1 Az uteroplacentaris keringés anatómiai háttere

Zavartalan terhességben az érrendszer keresztmetszeti növekedése következtében az erek áramlási sebessége folyamatosan nő, míg az ellenállás (RI: rezisztencia index és PI: pulzatilitási index) fokozatosan csökken (18,35). A spirális artériák változások egész során mennek át, amelyek a kis átmérőjű, nagy ellenállású erekből tágult, alacsony ellenállású erekké válnak, miközben musculoelasticus rétegük feloldódik (24,66). Ezáltal az uterus keringésének rugalmas ellenállása is lecsökken, ami az arteria uterina sebességhullámának formai változását, a korai diastolés kimélyülés eltűnését eredményezi (12. ábra).

20

A

B

C

12. ábra Az arteria uterina áramlásgörbéi különböző terhességi korokban A: I. trimeszter B: II. trimeszter C: III. trimeszter

Tekintettel arra, hogy a junkcionális zóna élettani változásai csak trophoblast jelenlétében jönnek létre, a spirális artériák hiányzó vagy zavart transzformációja a kóros trophoblast-invasióra és a decidualizáció zavarára vezethető vissza (13). Amennyiben az implantáció során az invasio részleges, úgy a spirális artériák átalakulása sem tökéletes és az uteroplacentaris erek proliferációja is csökken (70). Kim és mtsai (30) kórszövettani vizsgálatokkal igazolták, hogy a spirális artériák élettani tranformatiójának elmaradása koraszülések esetében szignifikánsan gyakoribb.

A chorioszövetben, majd később a lepényen belüli véráramlás kialakulása nem sokkal a beágyazódás után megindul, azonban csak a 8. terhességi hét után teljesedik ki, és az első trimeszter végére alakul ki teljesen. Ez a jelenség a trophoblastssejtek migratiójához kötött, amelyek elzárják a spirális artériák szájadékát és megakadályozzák, hogy az anyai vér nagy nyomással az intervillosus térbe jusson (14).

21

Ennek két szerepe is van: •

nyomásviszonyok csökkentése

•

oxigénkoncentráció csökkentése A 10. hét körül a trophoblastdugók eltűnnek és szabad kapcsolat létesül a

lepényi és az anyai keringés között.

A vizsgálat során az áramlás hullámformája az adott érre specifikus (13. ábra): 1. az arteria uterinát koraterhességben magas systolés, alacsony diastolés sebesség és mély korai diastolés kimélyülés jellemzi. 2. a spirális arteriák áramlási sebessége alacsonyabb, az ehhez viszonyított diasztolés sebesség viszont magasabb és kimélyülés nem látható. Az áramlási görbe jellege határozottan pulzatilis formát rajzol. 3. az intervillosus térben többnyire a 8. héttől detektálható áramlás, amelynek jellege inkább vénás, áramlási sebessége alacsony. Attól függően, hogy a placenta melyik területében vizsgáljuk, időnként enyhe pulsatio is megfigyelhető.

22

A

B

C

13. ábra A: Az arteria uterina áramlásgörbéje B: Az arteria spiralis hullámformája C: Az intervillosus keringés

23

A

legújabb

kutatások

igazolják,

hogy

a

myometriumban

subplacentarisan elhelyezkedő shuntök biztosítják a terhes uterus megfelelő vérkeringését (59). Egyre több tudományos bizonyíték támasztja alá azt a megfigyelést is, hogy oxigénhiányos környezet szükséges a magzat megfelelő fejlődéséhez. (25) Kísérletek kimutatták, hogy a terminális bolyhokban nem megfelelő oxigénkoncentráció esetén termelődő szuperoxid gyökök, vazoaktív anyagok

olyan

mediátorok,

amelyek

kóros

esetben

vasoconstrictiójáért és károsodásáért felelősek (62). missed

abortion,

a

praeeclampsia

korai

és

a

kiserek

A spontán vetélés, a késői

megjelenése

a

rendellenességek olyan széles skáláját képviseli, amelynek a hátterében a lepényi oxidatív stress és ennek következtében károsodott trophoblast-invasio áll (14. ábra) (15,27).

IMPLANTATIO trophoblast-invasio

VETÉLÉS

korai fokozott áramlás

SPIRALIS ARTERIA

hiányos transformatio szabályos converio SIKERES TERHESSÉG

PRAEECLAMPSIA

lepényi oxidatív stress 14. ábra A trophoblast-invasio, az oxidatív stress és a terhesség kimenetele 24

3.3.2

Az arteria uterina vizsgálata

Az anatómiai és élettani ismeretekből következik, hogy jelentős különbség van az uterust tápláló arteria és az intervillosus tér vérkeringése között. Több szerző vizsgálta az arteria uterina áramlási tulajdonságait és annak jelentőségét az egyes terhespatológiai kórképek előrejelzésében (48, 60). Nicolaides és munkacsoportja (48) egy metaanalízisben több mint 20.000 terhes áramlásvizsgálatait elemezte. Tizenhárom tanulmány született a második trimeszterben és csak kettő az első trimeszterben. Megállapították, hogy a 18. terhességi hét után az a. uterina fokozott ellenállása esetén megnő a praeeclampsia, a magzati retardatio és a méhen belüli elhalás előfordulási gyakorisága. A kóros áramlásgörbe a súlyosabb kórképet jobban előrejelzi: míg az összes praeeclampsiára vonatkoztatott szenzitivitása 40%, addig a súlyos, a 34. hét előtt indukált és szüléssel befejeződött terhességekre vonatkoztatott szenzitivitása 80% -nak bizonyult. A praeeclampsia etiológiája ismeretlen, azonban a vascularis tényezők, ugyanúgy, mint a koraszüléssel végződő legtöbb kórkép esetében fontos szerepet játszanak

a betegség kialakulásában (22). Nem csak az erek

mechanikus károsodása, hanem az ennek következtében termelődő vasoaktiv anyagok, citokinek és prosztaglandin származékok állhatnak a kórszövettani elváltozások hátterében (15).

25

Összehasonlítva az első trimeszterbeli Doppler-vizsgálatok eredményeivel megállapították, hogy a fent említett kórképek az első trimeszterben is előre jelezhetők,

azonban

szenzitivitásuk

alacsonyabb,

mint

a

második

trimeszterben.

3.3.3

A spirális artériák és az intervillosus tér áramlásvizsgálata

Az utóbbi időben, a színkódolt és a power Doppler-technikák fejlődésével lehetővé vált az alacsony érátáramlású területek méhen belüli ábrázolása (15. ábra). Különösen nagy érdeklődésre tart számot az intervillosus tér és a spirális artériák vizsgálata.

A

B

C

15. ábra Az endometrium és a koraterhességi chorionszövet power Doppler-képe. A: secretiós, predecidualizált endometrium B: trophoblast-gyűrű és deciadualizált endometrium C: spiralis arteriák és intervillosus tér keringése

Az irodalmat áttekintve (26,34,54) számos szülészeti kórképet találtam, amelyeknek tanulmányozása során a Doppler-technikát alkalmazták az uteroplacentaris keringés vizsgálatára.

26

Ezek a kórállapotok a következők: •

fenyegető vetélés – subchorialis haematomák

•

abbamaradt vetélés (missed abortion)

•

cysticus pete (blighted ovum)

•

praeeclampsia

•

magzati retardatio

•

intrauterin elhalás

Disszertációmban a extravillosus bevérzések által előidézett keringési változások áramlásvizsgálatával és azok értékelésével foglalkozom.

27

4. CÉLKITŰZÉSEK

A méhen belül, a petezsák körül elhelyezkedő bevérzések klinikai jelentősége jelenleg is ellentmondásos. Az irodalomban összesen négy kontrollált tanulmányt találtam (5,11,28,71), amely összefüggést mutatott ki az intrauterin haematomák megléte és a koraszülés, valamint a spontán vetélések előfordulási gyakorisága között, ebből kettő kizárólag magas kockázatú terheseket vizsgált (11,71). Tudomásom szerint a hazai irodalomban kontrollált, átlagos terhespopulációra kiterjedő kutatást ebben a témában nem végeztek. Tudományos munkám célja a spontán vetélések és a perinatalis szövődmények vizsgálata subchorialis vagy retroplacentaris haematomával szövődött terhességekben. Feltételezéseim szerint a méhen belül kialakult vérömleny ultrahangvizsgálattal történő kimutatása már az első trimeszterben a kedvezőtlen szülészeti kimenetel fontos kórjelzője lehet. Célul tűztem ki annak vizsgálatát:

1.

Milyen arányban fordul elő a koraterhességben subchorialis és/vagy

retroplacetaris haematoma az átlagos terhespopulációban? 2.

Felhasználhatók-e az intrauterin haematomák morfológiai jellemzői a

spontán vetélések előfordulási gyakoriságának megítélésében? Választ kerestem arra, hogy az ultrahanggal igazolt bevérzések kimutatásának milyen gyakorlati jelentősége van a terhesgondozásban.

28

3.

Szolgál-e információval a subchorialis és retroplacentaris haematomák

ultrahangvizsgálattal töténő kimutatása a szüléssel végződő, de kedvezőtlen kimenetelű terhességek kórjóslatában? Célom ezen belül: a. Megvizsgálni a szülésvezetés módjának változását b. Meghatározni az anyai perinatalis szövődmények, a praeeclampsia, a terhesség indukálta hypertonia és a lepényleválási rendellenességek előfordulási arányát c. Értékelni a neonatalis szövődmények, a koraszülés, az intrauterin retardatio és a magzati distress gyakoriságát d. Elemezni a haematoma morfológiai jellemzői és a perinatalis rendellenessségek előfordulási gyakorisága közötti összefüggést e. Javaslatot

tenni

arra,

hogy

a

terhesgondozás

során

hogyan

csökkenthető a szövődmények előfordulása

4.

Okoznak-e a subchorialis és/vagy retroplacentaris haematomák

Doppler-vizsgálattal kimutatható véráramlás változást a spirális artériákban és az

intervillosus

térben?

Lehet-e

következtetni

a

haematoma

miatt

megváltozott keringésviszonyokból adódó lepényi károsodásra és a terhesség kimenetelére?

29

5. VIZSGÁLT TERHESEK, VIZSGÁLÓ ELJÁRÁSOK, ALKALMAZOTT STATISZTIKAI MÓDSZEREK A Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati Osztályán prospektív, a teljes terhespopulációra kiterjedő tanulmány során minden terhesgondozáson jelentkező várandós anyánál ultrahangvizsgálatot végeztünk a 12. terhességi hétig. Összesen 7862 gravida vett részt a szűrővizsgálatokon a terhesség első trimeszterében 1999. január 1. és 2001. december 31. között. A terhes nőket két csoportra osztottuk aszerint, hogy a spontán vetélés gyakoriságát vizsgáltuk subchorialis haematomával rendelkező gravidáknál, vagy a perinatalis szövődményeket hasonlítottuk össze olyan várandósoknál, akik megszültek. 1. A tanulmány első felében azokat elemeztem, akiknek a beválasztási kritériumok alapján az 5. és a 12. terhességi hét között élő, egyes fogamzás igazolódott intrauterin haematoma mellett, majd ezt követően spontán elvetéltek. Eredményeiket azokkal hasonlítottam össze, akiknek a terhessége a haematoma ellenére szüléssel zárult. 2. A tanulmány második felében azoknak a nőknek az adatait dolgoztam fel, akiknél az első trimeszterben haematoma igazolódott és terhességük a 24. hét után szüléssel végződött. Ebben az esetben a kontrollcsoportot a haematomával nem rendelkező szülőnők alkották. Azok a gravidák, akiknél többesterhességet, illetve magzati fejlődési rendellenességet találtam, nem vettek részt a vizsgálatban. Szintén kizártam azokat, akiknél a 24. hét előtt magzati vagy anyai indikáció alapján vetélésindukció történt.

30

A terhesség korát az utolsó menstruáció első napjából számítottam, illetve a fejtető-far távolság (CRL) méretéből korrigáltam, ha a vérzés időpontjának bizonytalansága esetén 5 napnál több volt az eltérés a számított és a mért érték között. Az alábbi jellemzőket vizsgáltam: CRL, szikhólyag, petezsák átmérői, szívfrekvencia, nyaki rétegvastagság (ha a terhesség kora 10-12 hét között volt), és a chorion frondosum helyzete. A haematomát egy félhold alakú folyadékgyülemként jellemeztem, amely a petezsák körül helyezkedett el és követte a méh üregének alakját. A lepényhez viszonyított helyzete

alapján

subchorialis

és/vagy

retroplacentaris

haematomát

különböztettem meg. A subchorialis haematoma a chorion és a myometrium között, míg a retroplacentaris minden esetben a lepény mögött helyezkedett el. Néhány esetben a bevérzés úgy helyezkedett el, hogy a chorion mögött ráterjedt a placenta széli részére, annak részleges leválását előidézve (16. ábra). Bár a lepény kialakulása a második trimeszter elejére fejeződik be, a korszerű vizsgálóberendezések lehetővé teszik a chorion frondosum és a korai lepény helyzetének pontos meghatározását az első trimeszterben is. A 8. terhességi hét előtt azonban a lepény ábrázolására nem minden esetben nyílt lehetőségem, ezért ezekben az esetekben a bevérzés lepényhez viszonyított elhelyezkedését nem elemeztem.

31

A

B

C 16. ábra Subchorialis, lepényszéli és retroplacentaris haematoma A: a bevérzés a chorionlemez mögött helyezkedik el B: a haematoma a lepény széli részét megemelte C: a bevérzés a lepény mögött látható

32

A méhen belüli elhelyezkedése alapján anterior, fundushoz közeli, posterior és a belső méhszáj fölött elhelyezkedő vérömlenyt különböztettem meg. Az ultrahangvizsgálat során meghatároztam a bevérzés nagyságát is, amely alapján három csoportba soroltam: kicsi, amikor a mérete a petezsák negyedét nem haladta meg (<20%), közepes, amikor közel fele akkora (2050%), és nagy, amikor a petezsák felénél nagyobb volt a mérete (>50%). A vérömleny és a petezsák térfogatának meghatározására számos matematikai számítás létezik. A magam részéről Campbell módszerét alkalmaztam, amely szerint a transversalis, az anterioposterior és a longitudinalis átmérők szorzatát egy állandó értékkel, a 0,52-vel szoroztam meg, tekintettel a haematoma alakjára (68). V = D1 x D2 x D3 x 0,52

Minden vizsgálatot Ultramark 9 és ATL HDI 3000 (Ultramark 9, HDI 3000 Advanced Laboratories Technology, Philips Medical System Bothwell, WA) típusú ultrahagkészülék 3,5 MHz-es curved array transabdominalis és 5,0 MHz-es convex transvaginalis transducerével végeztük el. Haematoma megléte esetén vizsgálatainkat 7-14 naponta ismételtük a klinikai tünetektől függően. Osztályunk protokollja szerint mind a chorionboholy mintavételt, mind az amniocentesist a 12. hét után végezzük, így a genetikai invazív beavatkozások miatt nem alakulhatott ki bevérzés.

33

A várandós anyák demográfiai és anamnesztikus adatait egy kérdőív segítségével gyűjtöttem össze. A fenyegető vetélés klinikai tüneteit (barnás folyás, pecsételés, vérzés és alhasi görcsök) szintén a kérdőívben rögzítettem. Az anya és az újszülött perinatológiai eredményeit számítógépes adatbázisban tároltam és feldolgozásuk is abból történt. A szülészeti mutatók között a szülés módja, a születési súly, az Apgar-értékek, a terhességindukálta hypertonia, a praeeclampsia és a lepényleválási rendellenességek szerepeltek. Emellett rögzítettem a meconiumos magzatvíz, a magzati distress, a koraszülés, az intrauterin magzati retardatio gyakoriságát és a Neonatalis Intenzív Centrumba (NIC) való felvétel szükségességét. Magzati distress esetén a CTG regisztrátumon szereplő késői jellegű deceleratiók, illetve más szívhanganomáliák jelentkezését értékeltem. Az intrauterin retardatio megítélése során a magyar standardok alapján elfogadott 10 percentilis alatti születési súllyal világrajött újszülötteket soroltuk ebbe a csoportba. Meghatároztam az idő előtti lepényleválás, a cotyledo retentio, a placenta adhaerens és a manuális lepényleválasztás előfordulási gyakoriságát.

Doppler-vizsgálatok Az irodalmi eredmények birtokában, elméleti és gyakorlati előkészítést követően az elmúlt évben nyílt lehetőségem arra, hogy az intervillosus tér és a spirális artériák áramlását koraterhességben vizsgáljam. A subchorialis és retroplacentaris haematomák lepényi keringésre kifejtett hatását összesen 60 várandós asszonynál power és pulzus Dopplervizsgálatokkal tanulmányoztam.

34

Méréseimet 30 terhességmegszakításra jelentkező egészséges és 30 subchorialis vagy retroplacentaris haematomával rendelkező terhesnél a spirális artériákban és az intervillosus térben végeztem el a 8. és 12. hetek között. A Doppler-vizsgálat során ATL HDI 3000 ultrahangkészülék 6,5 MHz-es transvaginalis vizsgálófejét alkalmaztam, hogy a megfelelő nagyítás mellett a színkódolt, illetve a power Doppler-technikával a kis átmérőjű erek is viszonylag gyorsan vizsgálhatók legyenek. Az ultrahang termikus és mechanikus károsító hatása az organogenesis idején érintheti a fejlődő embriót, azonban fokozottan ügyeltem arra, hogy az ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology) ajánlásának megfelelően a vizsgálat ideje a lehető legrövidebb legyen és a kibocsátott maximális energia ne haladja meg a 100mW/cm2 határéetéket (1). A vizsgálat során color vagy power Doppler-technikával a myometrium lepényhez közeli junktionalis rétegében, közvetlenül a chorion alatt, illetve a chorionszöveten belül azonosítottam a vizsgálni kívánt ereket, majd a legkisebb kapuszélességet beállítva igyekeztem jó minőségű áramlásgörbét nyerni. A szisztolés végsebességet (PSV), valamint a pulzatilitási (PI) és rezisztencia indexeket (RI) hasonlítottam össze a két csoportban. A megfelelő hullámformák eléréséhez időnként többszöri beállításra volt szükség, ami érthető módon megnövelte a vizsgálati időt, de a leghosszabb vizsgálat sem tartott 20 percnél tovább. A

terhesség

első

trimeszterben

történő

megszakadása

vagy

megszakítása esetén (42 esetben) a lepények kórszövettani vizsgálatát elvégeztük, amelynek során a trophoblast-invasio mértékét tanulmányoztuk.

35

Mérési nehézségek

A mérések pontos kivitelezését számos tényező nehezíti. Bár egyes szerzők egyértelműen észleltek pulsatilis áramlást az intervillosus térben a 8. hét előtt (31,67), de mások a lepényen belüli áramlást mérhető formában csak a 8. hét után tudtak ábrázolni (25). A terhesség kora tehát meghatározza a vizsgálat sikerét. Az érellenállás a spirális artériákban a második trimeszterben alacsonyabb a lepény centrumában mint a periférián (66). Ezek a nyomásviszonyok az intervillosus térben is hasonló megoszlást mutatnak, ezért fontos a mérés helyének lepényen belüli pontos meghatározása. Méréseimet ennek megfelelően a 8-12 hét között végeztem a spirális artériákon, a lepény középső és széli részén egyaránt. A tanulmányban az intervillosus tér áramlásvizsgálatának eredményeit nem használtam fel, mert az esetek jelentős részében (42 eset) vénás jellegű áramlásgörbéket nyertem, amelyeknél az ellenállási indexek kiszámítása nem lehetséges. A mérési kapu nagyságának, az áramlási sebességnek, a kibocsátott energiának és a Doppler-mérés egyéb jellemzőinek pontos beállítása megfelelő gyakorlatot feltételez, ezért csak tapasztalt vizsgáló kezében nyújt hasznos információt. Az eredmények értékelése csak abban az esetben lehetséges, ha ismerjük az uteroplacentaris keringés normál áramlási jellemzőit. Jelenleg az irodalomban előforduló nevezéktan rendkívüli változatosságot mutat. A spirális artériák áramlási vizsgálatára az alábbi jelzőket

használják

a

szerzők

(66):

retrochorialis,

subchorialis,

peritrophoblasticus, subtrophoblasticus, trophoblasticus, subplacentaris és

36

retroplacentaris. Az intervillosus keringésre az intratrophoblasticus, chorialis és intrachorialis kifejezőket alkalmazzák. A tanulmányomban a spirális artériák áramlásának jellemzésére a subplacentaris kifejezést alkalmaztam.

5.1 STATISZTIKAI FELDOLGOZÁS

A statisztikai elemzést a chi2 próbával, illetve alacsony esetszám esetén Fisher exact-teszt segítségével végeztem el. Az Apgar-értékek vizsgálata MantelHaenszel chi2 próba, míg a folyamatos változók összehasonlítása a Studentféle kétmintás „t” próba, illetve Mann-Whitney-féle U-teszt segítségével történt. A p-értéket 0,05 alatt tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. A számításokhoz SAS statisztikai programot (SAS Institute Inc.; Cary, NC) alkalmaztam.

37

6. EREDMÉNYEK A vizsgálat három éve alatt 7862 várandós anya vett részt első trimeszterbeli ultrahangvizsgálaton intézetünkben (17.ábra). Összesen 11486 ultrahangvizsgálatot végeztünk a terhességek első 12 hetében. A terhesek közül 262-nél észleltem intrauterin bevérzést. A fenti csoportból 27-et kizártam többes fogamzás (9 eset), elhalt terhesség (13 eset), és fejlődési rendellenesség miatti terhességmegszakítás (5 eset) miatt. Az utánkövetés nem volt lehetséges 5 esetben, így összesen 230 terhes adatait dolgoztam fel. 7600 anyánál haematoma nem volt igazolható, közülük 425-öt kizártam a fent említett kritériumok miatt, így a további összehasonlítást 7175 gravidánál végeztük el. A haematoma incidenciája egyes terhesség esetén 3,1% volt (230/7405).

6.1 A spontán vetélések gyakorisága a terhesség első trimeszterében észlelt subchorialis és retroplacentaris haematoma esetén

Prospektív tanulmányom beválasztási kritériumainak 230 várandós anya felelt meg, akiknél az első trimeszterbeli ultrahangvizsgálat intrauterin haematomát igazolt (41). Elemzésem során 43 (18,7%) terhes nőt találtam, akiknél az első vizsgálatnál a haematoma ellenére élő terhesség igazolódott, azonban a későbbiekben, még az első trimeszterben spontán vetélés következett be. Adataikat azon 187 várandós nő jellemzőivel hasonlítottam össze, akiknél a terhesség a 24. hét után, ultrahanggal igazolt bevérzés ellenére, szüléssel végződött (17.ábra).

38

Összes vizsgált terhes

7862

Haematoma

Haematoma nélkül

262

7600 Kizárási kritériumok 27 kizárva

425 kizárva

Haematoma

Haematoma nélkül

230

7175

Spontán vetélés

Szülés

43 (18,7%)

187 (82,3%)

17. ábra A terhesek megoszlása a vizsgálat során

A várandós anyák anamnesztikus adatainak összehasonlítását az 2. táblázat tartalmazza. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között az anyai életkor és az anamnézis tekintetében. A dohányzás magasabb arányban fordult elő a vetélők között, a terhességi kor pedig azért volt szignifikánsan alacsonyabb az első ultrahangvizsgálatkor, mert a fenyegető vetélés tünetei miatt valószínűleg korábban kerültek a várandósok orvoshoz.

39

2. táblázat A várandós anyák anamnesztikus adatainak összehasonlítása a vetélő és a hematoma ellenére a terhességet tovább viselők között

A B p-érték (n = 43) (n = 187) __________________________________________________________________ Anyai életkor

26,8 ± 4,7

27,6 ± 5,0

0,27

Terhesség kora az első vizsgálatkor

8,4 ± 2,2

9,8 ± 2,3

0,001

Dohányzás

15 (34,9 %)

25 (13,4 %)

0,001

Anamnézis Krónikus hypertonia Gestatiós diabetes Terhességmegszakítás Spontán vetélés Multiparitas Perinatalis mortalitas

0 (0 %) 2 (5,5 %) 13 (30 %) 12 (28 %) 6 (14 %) 0 (0 %)

2 (1 %) 0,66 4 (2,1 %) 0,32 54 (21 %) 0,86 65 (27,3 %) 0,39 94 (50 %) < 0,0001 5 (1,6 %) 0,35

__________________________________________________________________

A csoport: spontán vetélők, B csoport: a haematoma ellenére a terhességet tovább viselők

Az előzményben szereplő krónikus hypertonia (p= 0,66), a gestatiós diabetes (p= 0,32), a terhességmegszakítások (p= 0,86), az előzetes spontán vetélések száma (p= 0,39), és a perinatalis mortalitas (p= 0,35) nem különbözött a két csoportban. A multiparitas (p< 0,0001) és a dohányzás (p= 0,001) gyakorisága azonban szignifikánsan magasabb volt a spontán vetélők csoportjában. A terhesség kora az első vizsgálatkor jelentősen különbözött a két csoportban (p= 0,001). A haematoma retroplacentaris (p= 0,72) vagy subchorialis (p= 0,79) elhelyezkedése nem növelte jelentősen a vetélés kockázatát (3. táblázat). 40

3. táblázat. A haematoma helyzetének és méhen belüli elhelyezkedésének összehasonlítása a vetélő és a kontrollcsoportban

Pozíció

A B p-érték (N: 43) (N:187) ________________________________________________________________ retroplacentalis

13 (31%)

68 (36%)

0,44

subchorialis

20 (46%)

91 (49%)

0,79

nem értékelhető

10 (23%)

28 (15%)

0,27

Elhelyezkedés _________________________________________________________________ belső méhszáj feletti

5 (12%)

63 (34%)

0,004

anterior

18 (42%)

75 (40%)

0,83

posterior

12 (28%)

19 (10%)

0,002

fundalis

8 (18%)

30 (16%)

0,68

____________________________________________________________ A csoport: spontán vetélők, B csoport: a haematoma ellenére a terhességet tovább viselők

A vérömleny lepényhez viszonyított helyzetét az esetek egy részében a koraterhesség miatt nem sikerült megállapítanom. A vetélők csoportjában 10 esetben (23%), míg a kontrollcsoportban 28 esetben (15%) nem tudtam a vérömleny placentához viszonyított helyzetét megjelölni. Az adatok elemzése során kiderült, hogy azoknál, akiknél a bevérzés a méh hátsó falán (p= 0,002) alakult ki, a vetélés nagyobb arányban fordult elő. Amennyiben a belső méhszáj felett (p= 0,004) alakult ki a haematoma, a vetélés szignifikánsan kisebb arányban fordult elő (3. táblázat). A klinikai tünetek elemzését a 4. táblázat mutatja. 41

4. táblázat A klinikai tünetek és a haematoma nagyságának összehasonlítása a vetélő és a kontrollcsoport között

Tünetek

A B p-érték (N=43) (N=187) (RR) ____________________________________________________________________ Hüvelyi váladékozás

+

33 10

120 67

0,11 ( RR: 0,54 CI:0,25-1,16 )

Pecsételés

+

34 9

169 18

0,02 ( RR:2,62 CI:1,08-6,43 )

Vérzés

+

25 18

140 47

0,03 (RR:2,14 CI:1,02-4,51 )

Görcsök

+

18 25

127 60

0,001 ( RR:2,94 CI:1,42-6,13 )

Haematoma mérete ____________________________________________________________________ Nagy

20

26

Közepes

16

84

7

77

Kicsi

< 0,001 ( RR:5,38 CI:2,59-11,1 ) 0,40 ( RR:0,72 CI:0,36-1,43 ) 0,002 ( RR:0,27 CI:0,11-0,65 )

A B p-érték ____________________________________________________________________ Volumen ratio (IUH/GS)

0,49

0,19

< 0,001

_______________________________________________________________ A csoport: spontán vetélők, B csoport: a haematoma ellenére a terhességet tovább viselők RR: relatív kockázat

42

A vizsgálat során azt tapasztaltam, hogy hüvelyi vérzés (p= 0,03), pecsételés (p= 0,02), alhasi görcsök (p= 0,001) esetén a vetélés kockázata jóval magasabb. Ez az összefüggés fokozott barnás folyás (p= 0,1) esetén nem volt jelentős. A tünetmentes terhesek között a spontán abortusz aránya szignifikánsan alacsonyabb volt (p= 0,02). A haematoma és a petezsák térfogat-arányát (4. táblázat) vizsgálva azt tapasztaltam, hogy a vetélők között ez az érték szintén szignifikáns emelkedést mutatott (p< 0,001), azaz minél nagyobb volt a petezsák térfogata a petezsák térfogatához viszonyítva, annál nagyobb volt az esély a spontán vetélésre.

6.2 A subchorialis és retroplacentaris haematomák perinatalis következményeinek vizsgálata A 230 terhesből 43 (18,7%) elvetélt a 24. hét előtt, így 187 asszony adatait tudtam ebben a tanulmányban feldolgozni. A spontán vetélés aránya a kontrollcsoportban 9,5% volt (687/7175). A végleges kontrollcsoportot 6488 asszony alkotta, akik osztályunkon szültek (40). A vérömleny méhen belüli elhelyezkedését és a petezsákhoz viszonyított méretét az 5. táblázatban tüntettem fel.

43

5. táblázat A vérömlenyek méhen belüli elhelyezkedése és nagysága a 187 haematomával szövődött terhesben.

Pozíció

Terhesek száma (N=187) ________________________________________________________ retroplacentalis

68 (36%)

subchorialis

91 (49%)

nem meghatározható

28 (15%)

Elhelyezkedés ________________________________________________________ belső méhszáj feletti

63 (34%)

anterior

75 (40%)

posterior

19 (10%)

fundalis

30 (16%)

____________________________________________________ kicsi

77 (44%)

közepes

84 (45%)

nagy

26 (14%)

____________________________________________________

A bevérzés 75 esetben (40%) a méh mellső falán helyezkedett el. A méhen belüli további lokalizáció 63 esetben (34%) cervicalis, 30 esetben (16%) a méh fundusához közel és 91 esetben (10%) hátsó fali volt.

44

Subchorialis haematomát 91 terhességben (57%), míg retroplacentaris vérömlenyt 68 esetben (43%) észleltem. A terhesség kora miatt (kisebb mint 7 hét) 28 esetben a bevérzés lepényhez viszonyított helyzete nem volt megállapítható. A haematoma petezsákhoz viszonyított (18. ábra) mérete 77 terhesnél volt kicsi (44%), 84 esetben (45%) közepes és 26 esetben (14%) nagy.

A

B

C

18. ábra A haematoma nagysága három különböző méretben. A: kicsi, amikor a mérete kisebb, mint a petezsák 20%-a. B: közepes, 20-50% közötti C: nagy, a petezsák 50%-át meghaladó méretű.

45

Az anyai anamnesztikus adatokat az 6. táblázatban foglaltam össze. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között az anyai életkor és a kórelőzmény tekintetében. Az első ultrahangvizsgálatkor számított átlagos terhességi kor 9,8 hét volt a haematoma csoportban és 10,9 hét a kontrollcsoportban (P<0,001).

6. táblázat Az anyai anamnesztikus adatok összehasonlítása a haematoma és a kontrollcsoport között

Haematoma Kontroll p-érték (n = 187) (n = 6488) __________________________________________________________________ Anyai életkor

27,6 ± 5,0

28,4 ± 6,5

0,17

Terhességi kor az első szűrővizsgálatkor

9,8 ± 2,3

10,9 ± 1,4

<0,001

Dohányzás

26 (13,9%)

912 (14,1%)

0,95

Anamnézis Chronicus hypertonia Gestatiós diabetes Terhességmegszakítás Spontán vetélés Multiparitas Perinatalis elhalás

2 (1,0%) 4 (2,1%) 54 (21%) 65 (27,3%) 94 (50%) 5 (1,6%)

93 (1,4%) 162 (2,5%) 2156 (19,2%) 2234 (24%) 3547 (54,7%) 110 (1,5%)

0,68 0,73 0,21 0,93 0,23 0,31

Praenatalis diagnózis 11 (5,8%) 541 (8,3%) 0,23 a 2. trimeszterben (AC vagy CVS) __________________________________________________________________ AC = amniocentesis CVS = chorionboholy mintavétel

46

A fenyegető vetélés tünetei, a barnás folyás, pecsételés és a vérzés alhasi görcsökkel vagy anélkül 133 ( 71%) várandós anyánál jeletkeztek, míg 54 (29%) esetben semmilyen panasz nem volt (7. táblázat). Az utóbbi csoportban az ún. „silent haematoma” kizárólag az ultrahangvizsgálat során került észlelésre.

Fontos kiemelni, hogy az esetek közel 30%-ában a

haematoma semmiféle klinikai tünetet nem okoz, csak ultrahangvizsgálattal mutatható ki.

7. táblázat A fenyegető vetélés tüneteinek megoszlása a 187 haematomával rendelkező terhes között

Klinikai tünet

Terhesek száma (%)

____________________________________________________________ Barnás váladékozás

42

(22.4%)

Vérzés

32

(17.1%)

4

(2.1%)

Kettő vagy több tünet megléte

55

(29.4%)

Nincs tünet (“silent hematoma”)

54

(29%)

Alhasi görcsök

____________________________________________________________ Összesen

187

47

(100%)

A 8. táblázat foglalja össze a szülésvezetés módját, a terhesség és a szülés alatt fellépő anyai szövődményeket. A vacuumextractio gyakorisága a haematoma

csoportban

szignifikánsan

magasabb

volt,

mint

a

kontrollcsoportban (7,5% vs. 3,9%; p= 0,01). A császármetszés gyakorisága 27,3% és 19,6% volt a két csoportban (p= 0,009), azaz a haematomával rendelkezőknél másfélszer gyakrabban kellett a szülést műtéttel befejezni. Az operatív szülések leggyakoribb indikációját a magzati distress és a lepényleválás képezte, amely minden valószínűség szerint a bevérzés hatására kialakult lepényi elégtelenég következménye lehetett.

A terhesség indukálta hypertonia (15,5% vs. 7,5%; p< 0,001) és a praeeclampsia (8% vs. 2%; p <0,001) haematoma jelenléte esetén jóval gyakrabban fordult elő, mint a kontrollcsoportban. Az abruptio placentae is szignifikánsan gyakoribb lelet volt a vizsgálat során (4,8% vs. 0,9% p< 0,001). A szülést követő vérzés miatti méhűri betapintás vagy a cotyledo retentio vérzés nélkül is gyakoribb volt a haematoma csoportban (13% vs. 4,9%; p< 0,001), ugyanúgy mint a lepényleválasztás gyakorisága( 8% vs. 2,3%; p< 0,001).

48

8. táblázat Összefüggés az első trimeszterben észlelt intrauterin haematoma és az anyai szövődmények között

A szülés módja

Haematoma (N=187)

Kontroll (N=6488)

RR (95% CI)

p-érték

Vacuumextractio

14 (7,5%)

252 (3,9%)

1,9 (1,1-3,2)

0,001

Császármetszés

51 (27,3%)

1269 (19,6%)

1,4 (1,1-1,8)

0,009

Spontán hüvelyi

122 (65,2%)

4967 (76,5%)

0,6 (0.4-0.7)

0,003

Perinatalis történés

Haematoma (N=187)

Kontroll (N=6488)

RR (95% CI)

p-érték

PIH

29 (15,5%)

488 (7,5%)

2,1 (1,5-2,9)

< 0,001

Praeeclampsia

15 (8,0%)

130 (2,0%)

4,0 (2,4-6,7)

< 0,001

Gestatiós diabetes

17 (9,1%)

603 (9,3%)

0,98 (0,6-1,5)

Abruptio placentae

9 (4,8%)

56 (0,9%)

5,6 (2,8-11,1) < 0,001

Cotyledo retentio vagy 26 (13,9%) töredezett lepény

280 (4,3%)

3,2 (2,2-4,7)

Manuális betapintás vagy curettage

26 (13,9%)

317 (4,9%)

2,8 (2,0-4,1) < 0,001

Manuális lepényleválasztás

15 (8,0%)

149 (2,3%)

3,4 (2,1-5,8)

0,92

< 0,001

< 0,001

____________________________________________________________________ RR: relatív rizikó, CI: confidencia intervallum, PIH: terhesség indukálta hypertonia

49

9. táblázat A neonatalis és a perinatalis szövődmények összehasonlítása a haematoma és a kontrollcsoport között Haematoma Kontroll p-érték ____________________________________________________________________ Neonatalis jellemzők Terhességi kor szüléskor (hetekben) Születési súly (grammokban) 5 perces Apgar <7

38,5 ± 2,8

38,3 ± 3,3

0,36

3272 ± 769

3740 ± 528

< 0,001

7 (3,7%)

43 (0,6%)

<0,001

Perinatalis kimenetel Haematoma Kontroll RR (95% CI) p-érték (N=187) (N=6488) ____________________________________________________________________ Koraszülés

30 (16%)

459 (7,1%)

2,3 (1,6-3,2)

0,26

IUGR

13 (6,9%)

191 (2,9%)

2,4 (1,4-4,1)

0,001

Meconiumos magzatvíz

46 (24,6%)

719 (11,1%)

2,2 (1,7-2,9) < 0,001

Fetalis distress

36 (19,2%)

487 (7,5%)

2,6 (1,9-3,5) < 0,001

NIC felvétel

39 (20,9%)

241 (3,7%)

5,6 (4,1-7,6) < 0,001

Congenitalis anomaliák*^ 3 (1,6%)

65 (1,0%)

1,6 (0,5-5,0)

0,42

Intrauterin elhalás^

48 (0,7%)

1,4 (0,3-5,9)

0,60

78 (1,2%)

1,8 (0,7-4,8)

0,25

Perinatalis mortalitas^

2 (1,1%) 4 (2,1%)

___________________________________________________________________ IUGR: intrauterin retardatio * minor vagy praenatalisan nem diagnosztizált anomaliák ^ Fisher exact test alkalmazása a p-érték kiszámítására az alacsony esetszám miatt

50

Az újszülöttek jellemzőit és a perinatalis szövődményeket a 9. táblázatban ismertetem. Az átlagos terhességi kor a szüléskor hasonló volt a két csoportban. Az átlagos születési súly (3272 g vs. 3740 g) és az Apgarértékek szignifikánsan alacsonyabbak voltak a haematomacsoportban (p< 0,001).

A koraszülés frekvenciája (9. táblázat) több mint kétszeres emelkedést mutatott (16% vs. 7,1%; p< 0,001). A koraszülöttek átlagos terhességi kora 32,9+3,2 hét volt (241/7-364/7). A koraszülöttek 43%-a a 34. terheségi kor előtt született és 10%-uk a 28. hét előtt jött a világra. A koraszülés 11 esetben (37%) spontán megindult, idő előtti burokrepedés 7 esetben alakult ki (23%). Koraszülés-indukciót 12 esetben kellett végeznünk összetett anyai és magzati javallat alapján: széli lepényleválás (4 eset), praeeclampsia (3 eset), magzati distress (5 eset) . A 30 koraszülésből 12 terhesnél császármetszést végeztünk (40%), amely jóval magasabb arányban történt a bevérzők között, mint a kontrollcsoportban.

Intrauterin

retardatiót

is

gyakrabban

tapasztaltam

a

haematomacsoportban (7% vs. 3%; p= 0,002). A magzati distress szintén jóval gyakoribb volt (19,2% vs. 7,5%; p< 0,001), hasonlóan a meconiumos magzatvízhez (24,6% vs. 11,1%; p< 0,001) és a NIC-ba való felvételhez (20,9% vs. 3,7%; p< 0,001).

51

A méhen belüli elhalás gyakorisága (1,1% vs. 0,7%; p= 0,6) és a perinatalis mortalitas (2,1% vs. 1,2%; p= 0,2) szintén emelkedett, de ez nem haladta meg a statisztikai szignifikancia szintjét. Nem találtam eltérést a két csoportban a magzati rendellenességek előfordulási gyakoriságában sem. (1,6% vs. 1%; p= 0,4).

A haematoma morfológiai jellemzőinek és a klinikai tüneteknek az elemzése (10. táblázat) során nyilvánvalóvá vált, hogy - szemben a vetélésekkel - nincs határozott összefüggés a haematoma nagysága, és a fenyegető vetélés tünetei és a kedvezőtlen perinatológiai történések előfordulása között (p >0,05). Egyetlen jellemző esetén, amikor a haematoma nagy mérete meghaladta a petezsák térfogatának 50%-át volt magasabb a koraszülés és ebből adódóan a NIC-felvétel előfordulása. Lényeges tényező azonban a bevérzés retroplacentaris elhelyezkedése, amely szoros kapcsolatot mutatott az anyai és magzati szövődmények gyakoriságával, úgy mint a koraszülés (p< 0,001), a praeeclampsia (p= 0,007), az intrauterin retardatio (p= 0,04), a magzati distress, meconiumos magzatvíz és a NIC-ba való felvétel (p< 0,001). A többi jellemző részletes ismertetésétől eltekintettem, mert azok elemzéséből további, a klinikum számára hasznosítható következtetést nem tudtam levonni.

52

10. táblázat A haematoma jellemzői és a klinikai tünetek perinatalis szövődmények előfordulási gyakoriságára kifejtett hatásának elemzése a 187 intrauterin haematomával rendelkező terhes esetén

Szövődmény Jellemző Haematoma mérete nagy Hátsó fali vérömleny Lepény mögötti vérömleny Haematoma térfogat/ Petezsák térfogat Terhesség kora szüléskor Nincs tünet

NIC felvétel

Intraut. magzati retard.

Magzati distress

Praeeclampsia

Koraszülés

NS

Meconiumos magzatvíz NS

0.007

NS

NS

0.005*

NS

NS

NS

0.04

NS

NS

<.0001

0.04

<.0001

<.0001

0.0007

0.0001

NS

NS

NS

NS

NS

0.03

<.0001

0.02

NS

0.0004

0.02

<.0001

NS

NS

NS

NS

NS

NS

A cellákban szereplő értékeket akkor tekintettük szignifikánsnak, ha p< 0,05 * Nagy haematoma: Koraszülés odds ratio 3.5 (5% CI 1.4-8.9) p=0.005 NS: nem szignifikáns NIC: Neonatalis Intenzív Centrum

53

7.3 A lepényi áramlás vizsgálata subchorialis és retroplacentaris haematomával szövődött terhességekben Eredményeim azt mutatták (11. táblázat), hogy a bevérzéssel rendelkező csoportban, a spirális artériákban mind az áramlási sebesség, mind az ellenállási jellemzők értékei szignifikánsan magasabbak voltak, mint a kontrollcsoportban (19. ábra). Ez az összefüggés jelezheti a spirális arériák és az intervillosus tér működési zavarát. Végeztem méréseket a 8. terhességi hét előtt is, azonban a vizsgálat nem minden esetben volt kivitelezhető.

11. táblázat A spirális artériák áramlási jellemzőinek összehasonlítása normális és haematomával szövődött terhességekben Áramlási

Normal

Haematoma

jellemző

PSV

pérték

17,7

28,7 cm/s

< 0,05

cm/s PI

0,61

0,83

< 0,05

RI

0,45

0,67

< 0,05

PSV: végsystolés csúcssebesség, PI: pulzatilitási index RI: rezisztencia index

54

A

B

19. ábra A: Az arteria spiralis hullámformája normális esetben B: Az arteria spiralis áramlásgörbéje retroplacentaris haematoma esetén Az alacsony esetszám és a mérési bizonytalanságok miatt az intervillosus áramlás statisztikai értékelését nem végeztem el. Annyi azonban nyilvánvalóvá vált, hogy a sebességhullám jellege itt is megváltozik, a végsebesség megnő (20. ábra). Az intervillosus térből jellegzetesen vénás

55

jellegű áramlásgörbét nyertünk. Az impedancia indexek alkalmazása pontosan a hullámforma vénás jellege miatt nem volt számolható.

A

B

20. ábra A: Intervillosus áramlás szövődménymentes esetben B:Emelkedett sebesség az intervillosus térben retroplacentaris haematoma esetén

56

A lepényből

készítette körszövettani metszeteken haematoma esetén a

chorion bevérzésén és fibrinlerakódásán túl a trophoblast-invasio zavara is igazolódott (21. ábra).

A

B 21. ábra A: Trophoblast-invasio a spirális arteria körül normal esetben B: Missed abortion esetén az erek körüli trophoblast-invasio elmarad

57

7. MEGBESZÉLÉS

7.1 A spontán vetélések elemzése

A beágyazódás, majd a lepény és az embrió korai fejlődése rendkívül bonyolult folyamat, amely biokémiai reakciók rendszerén keresztül biztosítja a terhesség megtapadását. Ma már tudjuk, hogy számos hormon, prosztaglandinok, növekedési faktorok és különböző citokinek összehangolt működése biztosítja ennek eredményességét (45). Ha ebben a szabályozott folyamatban zavar lép fel, akkor ez a terhesség megszakadásához vezethet. A méhen

belül

kialakult

vérömleny

ezeket

a

mechanizmusokat

megváltoztathatja. A

spontán

vetélések

gyakorisága

a

haematomával

szövődött

terhességek között 18,7% volt, és ez az arány kétszer magasabb, mint a bevérzéssel nem rendelkezők csoportjában, ahol 9,6%-t találtam (RR: 2,2; CI 95%: 1,5-3,0). Ball (5) hasonló beteganyagon történt megfigyelése szerint ez az érték 7% volt (OR: 2,8 CI 95%: 1,7-2,4), míg Maso a spontán vetélés gyakoriságát tanulmányában 14,3%-nak találta (38). Megfigyeléseim szerint a haematoma lepényhez viszonyított helyzete nem befolyásolja szignifikánsan a spontán vetélések gyakoriságát. A méh hátsó falán található bevérzések esetén magasabb vetélési arányt találtunk, de ennek oka nem egyértelműen tisztázható. A belső méhszáj felett található bevérzések esetében azonban a vetélések gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb, amely azzal magyarázható, hogy a méhszájhoz közeli

58

elhelyezkedés miatt a vérömleny a nyakcsatornán keresztül kiürülhet. Ezt a véleményt támasztják alá Kurjak és Jakab megfigyelései is (23,32). Egyes szerzők (11,21,29) véleménye szerint

nincs összefüggés a

haematoma térfogata és a kedvezőtlen szülészeti kimenetel valószínűsége között. Mások (2,46,58) ezzel ellentétben szignifikáns kapcsolatot igazoltak a folyadékgyülem mérete és a terhesség megszakadása között. Mantoni (37) szerint a bevérzés nagysága sokkal nagyobb prognosztikai jelentőséggel bír, mint a hüvelyi vérzés súlyossága. Mandruzzato (36) tanulmányában 15 ml-nél nagyobb bevérzés esetén a spontán vetélések kockázata hétszeresére emelkedett (4,76% vs. 30%; p= 0,022). Megfigyeléseim szintén azt igazolják, hogy a bevérzés nagysága egyértelműen befolyásolja a vetélés kockázatát. A petezsákhoz viszonyított térfogat növekedésével arányosan emelkedik a spontán vetélések gyakorisága. Eredményeim azt mutatják, hogy kis térfogatú, azaz a petezsák térfogatának negyedét nem meghaladó bevérzés esetén szignifikánsan kisebb a vetélés kockázata (RR:0,27; CI:0,11-0,65), amely megnyugtató prognosztikai információt szolgáltathat a terhesnek. Az esetek jelentős részében (86%) a haematoma a terhesség 24. hetéig felszívódott. Mérete a terhességi korral változott, azonban nem találtam összefüggést a változás mértéke és a terhesség megszakadása között. A klinikai tünetekkel rendelkező terhesek között a vetélési arány magasabb, míg az ún. „silent haematoma” esetén a terhesség elvesztésének az esélye csökken. Ez prognosztikai szempontból mindenképpen fontos információ, különösen azért, mert a bevérzések közel 30%-a klinikai tünet

59

nélkül jelentkezik és csak az ultrahanvizsgálat mutatja ki. Egy angol munkacsoport (43) vetélésen átesett anyák pszichológiai viselkedését tanulmányozva arra a következtetésre jutott, hogy a magzati veszteség eredetének megismerése csökkenti a terhesség elvesztésének lehetőségéből adódó pszichés feszültséget. A haematomák szerepének ismerete a spontán vetélések hátterében segíthet a terhestanácsadásban a gravidák pszichés vezetésében. Sikertelen terhesség esetén, különösen habitualis vetélőknél gyakori, hogy a vetélés okaként sokszor önmagukat okolják a terhes nők és a helytelen életmódban, a nem megfelelő táplálkozási szokásokban keresik az okokat.

7.2

A perinatalis szövődmények vizsgálata

Az inrauterin haematomák klinikai jelentőségével fenyegető vetélés és hüvelyi vérzés esetén több közlemény is foglalkozik (2,6,36,71). A korai közlések a terheseknek csak egy szűk csoportját vizsgálták, amelyek fenyegető vagy habitualis vetélés miatt kerültek a tanulmányba. Ezekben a esetekben a bevérzés incidenciája 4% és 22% között változott. Az eltérő terhespopuláció mellett a terhességi kor széles skálája és a haematoma pontos definíciójának hiánya szerepelhet az eltérések okaként. Egy 1993-as összefoglaló tanulmány az irodalmi áttekintést követően egyetlen utalást sem talált a bevérzés normál terhespopulációban való előfordulási gyakoriságára (50). Az közlemények kizárólag rizikócsoportokat elemeztek és alacsony esetszámban vizsgálták a bevérzésekkel rendelkező gravidákat. Először Ball és mtsai. (5) 1996-ban számoltak be 317 subchorialis

60

haematomával rendelkező terhesről, akiket 24.291 alacsony kockázatú terhes ultrahangvizsgálata során szűrtek ki. Esetükben az intrauterin bevérzés gyakorisága 1,3%-nak bizonyult. Az általam észlelt 3,1%-os haematoma incidencia nagyon hasonló eredményeikhez és egyben jelentheti az intrauterin haematomák átlagos előfordulási gyakoriságát a terhespopulációban.

A subchorialis vérömlenyek alakja és nagysága bár nagyon eltérő lehet,

de

többnyire

a

méh

alakját

követve

egy

félhold

alakú

folyadékgyülemként jelentkezik a myometrium és a membránok között. Az extravillosus haematoma elhelyezkedése alapján négy fő csoportba sorolható: 1. subamnialis 2. subchorialis 3. retroplacentaris 4. marginalis Az elő típusnak a koraterhességben jelentősége nincsen, mert szinte kizárólag a harmadik trimeszterben fordul elő az amnialis erek vongálódása következtében. A marginalis bevérzés a lepény széli részén alakul ki, azt részben megemeli. A bevérzés térfogatának jelentőségéről szóló közlések rendkívül ellentmondásosak. Számos szerző egyértelmű kapcsolatot talált a vérömleny mérete és a terhesség kimenetele között (2,37,58). Azonban a legtöbb tanulmányhoz hasonlóan én sem nem tudtam kimutatni egyértelmű összefüggést a haematoma mérete és a perinatológiai történések között (5,11,21). Valószínű, hogy sokkal inkább a haematoma megléte vagy hiánya,

61

és nem a nagysága az ami kórjelző értékű lehet a rendellenes placentatio megítélése szempontjából. Vizsgálataim egyértelműen alátámasztják a praeeclampsia, a terhesség indukálta hypertonia és a lepényleválási rendellenességek gyakoribb előfordulását petezsák körüli bevérzés esetén.. Tanulmányom eredményei azonosak Tower és Regan (71) megfigyelésével, miszerint a haematoma esetén a praeeclampsia gyakrabban fordul elő. A bevérzés a trophoblast-invasio megzavarása révén rendellenes placentatiót

eredményezhet,

amely

következményes

praeeclampsiához

vezethet (45). A bevérzés észlelése a praeeclampsia korai előrejelzője lehet. Lehetséges azonban, hogy a számtalan etiológiai tényező egyike, autoimmun folyamatok, endokrinológiai változások, és nem maga a vérömleny felelős a károsodott lepényi funkció következtében kialakult szövődmények

kialakulásáért.

Egy

korábbi

tanulmányunkban

májtransplantatión átesett terhesek perinatológiai szövődményeit vizsgálva hasonlóan magas arányban észleltük a praeeclampsia, a magzati retardatio és a császármetszés előfordulását, sőt a spontán vetélések gyakorisága is 28%-nak bizonyult (40). Ebben a magas kockázatú terhescsoportban az esetek jelentős részében hasonló autoimmun folyamatok álltak a háttérben, mint amit a bevérzés okaként is feltételezünk.

Megfigyeléseim szerint nem csak az abruptio volt ötször gyakoribb, hanem az adhaerens lepénytapadás is nagyobb arányban fordult elő a haematoma csoportban. Az első trimeszterben észlelt extravillosus haematoma a harmadik trimeszterben már csak ritkán igazolható, hiszen vagy kiürül, vagy

62

szervül vagy felszívódik. Ezért annak mechanikai feszítő hatása csak ritka esetben

játszhat

szerepet

az

abruptio

kialakulásában.

A

manuális

lepényleválasztás megnövekedett száma hasonló a korábbi közlések eredményeihez (29,36). Jouppila és Mandruzzato szintén gyakrabban észlelt lepénytapadási

rendellenességet,

amelynek

következtében

lepényleválasztást kellett végezniük a haematomával rendelkező

manualis esetek

11,1%-ban illetve 7%-ában. Ez nagyon hasonló az általam észlelt 8%-os gyakorisághoz. Eredményeim arra utalnak, hogy a haematomával rendelkező betegeinknél gyakoribb a méhen belüli magzati retardatio. Míg anyagomban ez 6,9%-ban fordult elő, addig Maso ugyancsak hasonló arányban, 7,7%-ban észlelte (38). Ball (5) tanulmányában 6%-ban figyelte meg, míg Tower (71) vérömleny esetén a terhesek 8%-ában észlelt méhen belüli retardatiót. Mindezek megerősítik azt a feltételezésünket, hogy a bevérzés gátolhatja a lepény normális fejlődését a magzati növekedés elmaradását eredményezve és ez indokolhatja a császármetszések nagyobb számát is ebben a csoportban. A koraszülés a leggyakrabban vizsgált

szülészeti történés a

subchorialis haematomával szövődött terhességekben. Az általam közölt 16%os koraszülés frekvencia jó egyezést mutat Pearlstone (50) 12%-os arányával, de alacsonyabb Tower (71) eredményénél, aki 32%-os gyakoriságot talált. Borlum (11) fenyegető vetélés tüneteivel rendelkező terhesek között haematoma megléte esetén a koraszülés arányát 15%-nak találta, míg Mandruzzato 13%-ot észlelt. Fontos hangsúlyozni, hogy az általam megfigyelt 16% egy átlagos terhespopuláció eredményét tükrözi, nem pedig egy magas kockázatú terhescsoportot képvisel. Lehetséges magyarázat a koraszülés

63

megindulására, hogy a haematoma baktériumkolonizációja és az endotoxin felszabadulás

következményes

prosztaglandin

termelődést,

és

ezáltal

méhösszehúzódást vált ki. Ez különösen azokban az esetekben igaz, amelyekben a vérömleny tartósan megmarad.

Bár a subchorialis haematomák közel 70%-a eltűnik a második trimeszterre, nagyon ritkán előfordul, hogy a bevérzés a terhesség végéig kimutatható (63). Goldstein (21) tanulmányában a bevérzések 80%-a az első észlelést követő 47 héten belül felszívódott és csak 20% volt tovább is kimutatható. Seki és mtsai. (63) anyagában a perzisztáló subchorialis haematomával rendelkező betegek 77%-ában a szülés a 37. hét előtt lezajlott és 22 esetből hatnál (27,3%) alakult ki chorioamnionitis. Az a tény, hogy betegeiknél a haematoma tartósan, sokszor a szülésig megfigyelhető volt, magyarázza a koraszülés és a chorioamnionitis gyakoribb előfordulását. A magzati asphyxia és a szívhanganomáliák, valamint a meconiumos magzatvíz és az alacsony Apgar-érték valószínűleg a koraszülés, az intrauterin retardatio és a lepényleválás gyakoriságával függnek össze. Az intrauterin haematoma

észlelése

szülészeti

szempontból

egy

magas

kockázatú

betegcsoportot különít el. A méhen belüli elhalás gyakorisága anyagomban megegyezik az előző tanulmányok értékeivel (5,36). Bár az alacsony esetszám miatt a különbség a két csoport között nem haladta meg a statisztikai szignifikancia szintjét. Ball (5) megfigyelése szerint az intrauterin elhalás aránya bevérzés esetén 3%-nak bizonyult, amely szignifikánsan magasabb volt a kontrollcsoporthoz képest (OR: 4,5 CI 95%: 1,5-13,2). A neonatalis mortalitást azonban csak 1%-nak

64

találta és ez nem különbözött szignifikánsan a haematomával nem rendelkező terhesek értékétől. Mandruzzato (36) tanulmányában 2%-os perinatalis mortalitasi gyakoriságról számol be.

Összefoglalva megállapítható, hogy a koraterhességben észlelhető intrauterin haematomák az átlagos terhespopulációban 3,1%-ban fordulnak elő és a perinatalis időszakban kialakuló kedvezőtlen szülészeti kimenetel előjelzői lehetnek. A terhesgondozásunk fontos részét képezi a várandós anyák alacsony és magas kockázatú csoportokban való elkülönítése, amely mind a magzati észlelést, mind a terápiát eredményesebbé teszi. A terhesség első trimeszterében észlelt extravillosus haematoma egy olyan kockázati tényező, amely nem csak a spontán vetélés, hanem a szülés körüli szövődmények arányát is növeli. Indokoltnak tartom tehát a koraterhességi bevérzéssel rendelkező terheseket rizikócsoportba sorolni és ennek megfelelően fokozott terhesgondozásban és praenatalis observatióban részesíteni. A hátrányos perinatalis eredmények lehetősége miatt ez a terhescsoport a szülés körüli ellátásban fokozott figyelmet igényel, ami gyakoribb ultrahangvizsgálatot, magzati véráramlás vizsgálatát és CTG monitorizálást jelent a harmadik trimeszterben.

65

7.3

A spirális artériák és az intervillosus tér áramlásvizsgálata

A tanulmányok alapján az arteria uterina vizsgálata a második trimeszterben jó lehetőség a praeeclampsia és az intrauterin retardatio szűrésében (48). Az első trimeszterben alkalmazva azonban a módszernek nem megfelelő a szenzitivitása és a prediktív értéke. Az irodalmi adatok szerint az arteria uterina koraterhességi áramlásvizsgálatának nincs megfelelő előrejelző

értéke

a

praeeclampsia

kimutatásában

(54).

Ezen

kívül

megfigyelték azt is, hogy áramlási jellemzőiben nincs szignifikáns változás fenyegető vetélés és abbamaradt vetélés esetén. Ezzel szemben gyakran észlelhető az említett koraterhességi szövődmények esetén a lepényen belül megnövekedett áramlás a spirális artériákban és az intervillosus térben (25,26). Így egyre több tanulmány vizsgálja az említett kis átáramlású erek keringésviszonyait (27,30,52). Az elmúlt néhány évben a junkcionális zóna és az intervillosus tér ultrahangvizsgálata az érdeklődés középpontjába került. Míg a korábbi tanulmányok a magzat méhen belüli növekedési zavarának hátterében kizárólag a trophoblast-invasio második hullámának zavarát tartották felelősnek, addig az utóbbi

években több megfigyelés is

összefüggést talált az első trimeszterbeli kóros trophoblast-invasio, a lepény által termelt fehérjék, biokémiai mediátorok és a későbbi kialakult kedvezőtlen perinatalis események kockázata között (15,30,67). Smith és mtsai. (67) igazolták, hogy az 5 percentilis alatti PAPP-A koncentráció szignifikáns összefüggést mutat az 5 percentilis alatti születési súllyal (OR: 2,9; CI:2,0-4,1), a praeeclampsiával (OR:2,3; CI:1,6-3,3) és a méhen belüli

66

elhalással (OR:3,6; CI: 1,2-11,0). A biokémiai markereken kívül az ultrahang is alkalmas vizsgálati módszer lehet a károsodott trophoblast-invasio megítélésére. Vizsgálataimmal sikerült igazolnom, hogy koraterhességi periovularis haematoma esetén megváltoznak a keringésviszonyok a spirális artériákban és az intervillosus térben. Eredményeim alapján úgy tűnik, hogy bevérzés hatására az egyébként alacsony átáramlású területek áramlási sebessége megnő és az erek ellenállása is emelkedik. Talán az erek constrictiója vagy a musculoelasticus réteg transformatiójának elmaradása lehet az oka az érintett erek fokozott áramlási sebességének. Bár a következtetések levonásánál az alacsony esetszámot figyelembe kell venni, talán ez a vizsgálati módszer alkalmas lehet a kóros placentatióból eredő terhességi kórállapotok időben történő kimutatására. Jauniaux (27) 65 pár terhes nő összehasonlító vizsgálatát végezte el. Abbamaradt vetélés esetén a koraterhességi intervillosus keringés a normalisnál nagyobb sebességgel jelent meg a lepény teljes állományában (p<0,001), míg szövődménymentes esetben ez a 8. hét előtt ritkán volt kimutatható és akkor is csak a lepény széli részén. Egy másik tanulmányában Jauniaux (25) azt is igazolta, hogy a korai intervillosus áramlás megjelenése a 7-9 terhességi hetek között növeli a lepény fejlődését kórosan befolyásoló oxidatív stress kialakulásának kockázatát. Mäkikallio és mtsai. (34) az első trimeszterben vizsgálták az uteroplacentaris keringés szerepét praeeclampsia és magzati retardatio esetén. Méréseik alapján megállapították az intraplacentaris, intervillosus áramlás

67

kóros változása, az emelkedett ellenállás előre jelezhetik a károsodott lepényi funkciót, amely következményes praeeclampsia kialakulásával járhat. Smith és mtsai. (67)

szintén szignifikáns összefüggést talált az első

trimeszterbeli kóros Doppler-eredmények és az intreuterin retardatio gyakorisága között. Carbillon és mtsai. (18) praeeclampsiával szövődött terhességekben a lepényágyból vett mintából szövettani vizsgálatot végeztek, amelyben kimutatták a spirális artériák transformatiójának elmaradását. Az említett tanulmányok igazolják, hogy a beágyazódás idején kialakult károsító tényezők többféle módon befolyásolhatják a lepény kialakulásának folyamatát. Ez Doppler-technikával jó vizsgálható és nyomonkövethető. További

összehasonlítások

szükségesek

a

módszer

alkalmazhatóságának megítélésére. A vizsgálat jelentőségét az adja, hogy megfelelő szűrővizsgálatok bevezetésével lehetővé válik a magas kockázatú terhesek elkülönítése, és hatékony profilaktikus kezelés bevezetésével a perinatalis szövődmények száma csökkenthető.

68

8. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK

1. Prospektív kontrollált tanulmány keretében a hazai irodalomban először vizsgáltam a terhesség első felében, a petezsák körül kialakult bevérzések incidenciáját, amelyet az átlagos terhespopulációban 3,1%nak találtam.

2. Megállapítottam, hogy a haematoma lepényhez viszonyított helyzete, subchorialis vagy retroplacentaris elhelyezkedése nem befolyásolja szignifikánsan a spontán vetélések gyakoriságát. A belső méhszáj felett

található

vérömleny

esetén

a

vetélések

gyakorisága

szignifikánsan alacsonyabb, míg a méh hátsó falán található bevérzések esetén magasabb a vetélési arány. Igazoltam, hogy a bevérzés nagysága egyértelműen befolyásolja a vetélés kockázatát. A petezsákhoz viszonyított térfogat növekedésével arányosan emelkedik a spontán vetélések gyakorisága. Eredményeim arra utalnak, hogy kis térfogatú bevérzés esetén szignifikánsan alacsonyabb a vetélés kockázata (OR:0,27; CI:0,11-0,65), amely bíztató prognosztikai információt jelenthet.

69

3./a A császármetszések és a vákuumextrakciók gyakoriságát magasabbnak találtam az első trimeszterben intrauterin haematomával rendelkező, de a terhességüket kiviselő nők között.

3./b Vizsgálataim igazolják a praeeclampsia, a terhesség indukálta hypertonia gyakoribb előfordulását subchorialis vagy retroplacentaris haematoma esetén. Ezen szövődmények a bevérzés által megzavart placentatio következményei lehetnek.

3./c Az intrauterin haematomák a perinatalis időszakban kialakuló kedvezőtlen szülészeti és neonatológiai kimenetel kórjelzői lehetnek. Szignifikánsan magasabb volt a koraszülések aránya, az intrauterin magzati retardatio, a fetalis distress és a NIC-ba való felvétel gyakorisága is. A méhen belüli elhalás, és a veleszületett rendellenességek szintén gyakrabban fordultak elő, továbbá a perinatalis mortalitas is magasabb volt azonban ezek mértéke nem haladta meg a statisztikai szignifikancia szintjét.

3./d Igazoltam, hogy a haematomával szövődött, de szüléssel végződő terhességekben nincs szignifikáns összefüggés a haematoma mérete és a perinatológiai történések között. Valószínű, hogy sokkal inkább a haematoma megléte vagy hiánya az ami kórjelző értékű lehet, nem pedig a nagysága.

70

3./e

Javasolom

az

első

trimeszterbeli

intrauterin

haematoma

ultrahangvizsgálattal felállított diagnózisa esetén ezeket a terheseket rizikócsoportba sorolni, és fokozott terhesgondozást és praenatalis observatiót

kezdeni.

A

terhesség

első

trimeszterében

észlelt

extravillosus haematoma egy olyan kockázati tényező, amely nem csak a spontán vetélések, hanem a szülés körüli szövődmények arányát is növeli. A hátrányos perinatalis eredmények lehetősége miatt ez a terhescsoport a szülés körüli ellátásban fokozott figyelmet igényel, ami gyakoribb ultrahangvizsgálatot, magzati véráramlás vizsgálatát és korábban

elkezdett

CTG

monitorizálást

jelent

a

harmadik

trimeszterben.

4. A spirális artériák és az intervillosus tér áramlásának vizsgálata az első trimeszterben új és ígéretes lehetőség a placentáció zavarainak előrejelzésében. Különösen hatékony lehet a trophoblast-invasio károsodásának észlelésében, amelynek következtében szignifikánsan magasabb a praeeclampsia, a méhen belüli retardatio és a magzati elhalás kialakulásának kockázata. Eredményeim azt mutatják, hogy a subchorialis és retroplacentaris haematomával rendelkező terheseknél mind az áramlási sebesség, mind az ellenállási jellemzők értékei szignifikánsan magasabbak az említett erekben. Ez az összefüggés jelezheti a spirális arériák és az intervillosus tér működési zavarát. Ezen jellemzők vizsgálata alkalmas lehet a kóros placentáció

71

gyanújának felvetésére és az ebből eredő terhességi kórállapotok előrejelzésére.

Szülészeti tevékenységünk fontos részét képezi a várandós anyák alacsony és magas kockázatú csoportokban történő elkülönítése, amely jelentősen emeli a terhesgondozás hatékonyságát. Eredményeim alapján megállapítható, hogy a koraterhességi extravillosus haematoma észlelésével egy újabb rizikócsoport kerül felismerésre, amelynek fokozott gondozása feltétlenül indokolt, mert a megfelelő időben elkezdett antenatalis magzati monitorizálás és a hatékony profilaktikus kezelés bevezetése a perinatalis szövődmények számának csökkenését eredményezheti.

72

9. ÖSSZEFOGLALÁS A szerző az első trimeszterben észlelt subchorialis vagy retroplacentaris haematomával szövődött terhességekben a spontán vetélések és a perinatalis szövődmények vizsgálatát végezte el. Célkitűzés: A tanulmány első felében a haematomák morfológiai jellemzői alapján vizsgálta a spontán vetélések és a perinatológiai szövődmények előfordulási gyakoriságát. A tanulmány második felében a koraterhességi Doppler-vizsgálatok jelentőségét elemezte a haematoma jelenlétekor. Anyag és módszer: Összesen 7862 várandós közül 230 subchorialis vagy retroplacentaris haematomával rendelkező terhest szűrt ki. Az elemzés során 43 gravidát talált, akiknél az első vizsgálatnál haematoma mellett élő terhesség igazolódott, azonban a későbbiekben spontán vetélés következett be. Adataikat 187 várandós anya jellemzőivel hasonlította össze, akiknél a terhesség a 24. hét után bevérzés ellenére szüléssel végződött. A további elemzés során a 187 haematomával szövődött terhesség szülészeti és perinatológiai történéseit vizsgálta, akiknél bevérzés nem volt igazolható. Az áramlásvizsgálatokat 30 panaszmentes és 30 haematomával rendelkező terhesnél végezte el. Eredmények: Nem volt szignifikáns különbség a csoportok között az anyai életkor és az anamnézis tekintetében. Az intrauterin haematomák incidenciája az első trimeszterben 3,1% volt. A haematoma lepényhez viszonyított helyzete szignifikánsan nem, a bevérzés nagysága azonban befolyásolta a vetélések gyakoriságát. A bevérzés retroplacentáris elhelyezkedése szorosan összefüggött az anyai és magzati perinatalis szövődmények emelkedett kockázatával. A bevérzés megléte esetén szignifikánsan emelkedett az áramlási sebesség és az impedancia a spirális artériákban és az intervillosus térben. Következtetés: a terhesség első trimeszterében igazolt intrauterin haematoma esetén a spontán vetélés és a szülészeti perinatalis szövődmények kockázata az átlagosnál magasabb, amelybne a lepényi funkció károsodásának is szerepe lehet. Az első trimeszterben észlelt bevérzés megléte alapján indokolt a gravidákat magas kockázatú csoportba sorolni, amely mind a magzati észlelést, mind a terápiát eredményesebbé teszi.

73

10. SUMMARY Clinical siginificance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy The author investigated the rate of early pregnancy failure and long-term clinical significance of intrauterine hematomas detected in the first trimester of pregnancy in a general obstetric population. Objectives: To evaluate the clinical significance and characteristics of intrauterine hematomas detected in the first trimester of pregnancy followed by spontaneous abortion and adverse perinatal outcome. To analyse the significance of Doppler mapping of the intervillous circulation and spiral arteries in the detection of placental dysfunction. Materials and methods: During the study period totally 230 patients with hematoma was diagnosed from 7862 screened patients. Prospective study was designed to compare the obstetrical outcome in 43 pregnant women with intrauterine hematoma, who spontaneously aborted to 187 controls, who delivered after the hematoma was diagnosed. The perinatal outcome in 187 pregnant women with intrauterine hematomas to 6488 controls in which hematomas were not detected at first trimester by ultrasound examination was compared. Doppler assessment was performed in 30 patients with hematoma compared to 30 control patients.Results: There was no significant difference with regard to maternal age, and medical history. The incidence of intrauterine hematoma in the first trimester in a general obstetric population was 3.1%. Retroplacental or subchorionic position of the hematoma was not significantly correlated with an increased risk for spontaneous abortion. However a retroplacental position of the hematoma was significantly correlated with an increased risk for adverse maternal and neonatal complications in the third trimester. The peak systolic velocity, pulsatility index and resistance index increased significantly in patients with hematoma. Conclusions: the presence and the characteristic of an intrauterine hematoma during the first trimester may identify a population of patients at increased risk for adverse pregnancy outcome. Indeed, the ultimate goal of triaging patients into low-risk and high-risk populations is to more accurately target our available forms of surveillance and therapy. 74

11. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Papp Zoltán Professzor Urat debreceni egyetemistaként ismertem meg és az ő személyisége, szakma iránti elkötelezettsége mindig példa értékű volt számomra. A pályám kezdetétől fogva figyeli és irányítja munkámat. Külön köszönöm, hogy életem egyik meghatározó élményét jelentő New York-i tanulmányutam megvalósításában segítséget nyújtott. Hálás vagyok azért, hogy témavezetőként hasznos tanácsokkal látott el és az elméleti képzés mellett mindig gondoskodott arról, hogy a kutatás és a szakma iránti elhivatottságát, gyakorlatát és emberközpontú gondolkodásmódját megossza velem.

Hálásan köszönöm Gardó Sándor Professzor Úrnak, hogy a végzés után munkatársává és egyben tanítványává fogadott. Bölcselete és emberi nagysága, szakmai elhivatottsága kórházi munkám irányvonalát örökre meghatározzák. Csodálatos példa számomra, hogy kitartó kutatómunkával és szorgalommal mindig felkészült arra, hogy a tudomány legújabb eredményeit a betegek javára fordítsa. Nagyon köszönöm, hogy megtisztelt bizalmával és szakmai karrieremet mindvégig irányította.

Tóth Zoltán Professzor Urat nem csak azért illeti köszönet, mert világra segítette két csodálatos gyermekemet, hanem azért is, mert tőle tanultam meg az ultrahang-diagnosztika alapjait. Baráti támogatását és odafigyelését azóta is érzem és ezért hálás vagyok.

75

Büszke vagyok, de mindenekelőtt nagyon hálás, hogy Kerényi Tamás Professzor Úr lehetővé tette számomra, hogy egy évet a Mount Sinai School of Medicine perinatológiai ösztöndíjasaként New Yorkban eltölthessek. Örülök, hogy ez a csodálatos ember a barátjává fogadott. Ez az élmény örökre megváltoztatta gondolkodásmódomat és nagyban hozzájárult ahhoz, hogy ezt a tudományos munkát létrehozhassam.

Hálás köszönet illeti az Ultrahang Laboratórium munkatársait Böröczkiné Udvardi Erzsébetet, Wilhelmné Stefanics Gyöngyit és Bíró Csabánét önzetlen

és

kitartó

segítségükért

és

biztatásukért.

Köszönöm

munkatársaimnak, hogy támogattak, szurkoltak és távollétemben helyettem is elvégezték a munkát. Külön köszönöm Csarnogurszkyné Vörös Gabriellának az értekezés szerkesztésében és ellenőrzésében nyújtott pótolhatatlan segítségét.

Végül, de nem utolsó sorban óriási köszönettel tartozom szüleimnek, akik önzetlenül tanítattak és segítették pályafutásomat, feleségemnek és három csodálatos lányomnak a sok nélkülözésért, kitartásért, segítségért, szeretetért és biztatásért, amit irántam tanúsítottak.

76

12. IRODALOMJEGYZÉK

1. Abramowicz JS, Kossoff G, Marsal K és mtsa. ISUOG Bioeffect and Safety Committee. Safety Statement, 2000 (recomfirmed 2002). Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19:105. 2. Abu-Yousef MM, Bleicher JJ, Williamson RA és mtsa. Subchorionic hemorrhage. Am J Roentgenol 1987; 149: 737-740. 3. Alijotas J, Izquierdo M, Serra B és mtsai. Antinuclear autoantibodies, complement level, hypergammaglobulinemia and spontaneous intrauterine hematoma in pregnant women. Am J Reprod Immunol 2003; 50:1-6. 4. Almond DC, Fenton DW, Kannedy A és mtsa. Ultrasonic evidence that massive subchorial thrombohematoma is an antemortem event. J Clin Ultrasound 1983; 11: 49-53. 5. Ball RH, Ade CM, Schoenborn JA és mtsa. The clinical significance of ultrasonographically detected subchorionic hemorrhages. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 996-1002. 6. Baxi LV, Pearlstone MM.

Subchorionic hematomas and the presence of

autoantibodies. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1423-1424. 7. Benirschke K. Pathology of the human placenta. 2nd Ed. New York, Springer Verlag, 1990. 8. Bennett GL, Bromley B, Lieberman E és mtsa. Subchorionic hemorrhage in first trimester pregnancies: prediction of pregnancy outcome with sonography. Radiology 1996; 200:803-806.

77

9. Berkowitz GS, Harlop S és mtsai. Early gestational bleeding and pregnancy outcome: a multivariable analysis. Int J Epidemiology 1983; 12: 165-173. 10. Bloch C, Altchek A, Levy-Ravtech M. Sonography in early pregnancy: the significance of subchorionic hemorrhage. Mt Sinai J Med 1989; 56:290-292. 11. Borlum KG, Thomsen A, Clausen I és mtsa. Long-term prognosis of pregnancies in women with intrauterine hematomas. Obstet Gynecol 1989; 74: 231-233. 12. Breus C.: Das Tuberose Subchoriale-Hematom der Decidua. Leipzig and Vienna: F Deuticke, 1892. 13. Brosens JJ, Pijnenborg R, Brosens IA. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies. A review of the literature. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 1416-1423. 14. Burton GJ, Hempstock J, Jauniaux E. Nutrition of the human fetus during the first trimester – a review. Placenta 2001; 22:S70-S76. 15. Burton GJ, Jauniaux E. Placental Oxidative stress: from miscarriage to preeclampsia. Review. J Soc Gynecol Investing 2004; 11:342-352. 16. Calen PW, Filly RA. The placental-subplacental complex: a specific indicator of placental position on ultrasound. J Clin Ultrasound 1980; 8: 21-26. 17. Campbell S, Diaz-Recasens J, Griffin DR és mtsai. New Doppler technique for assessing uteroplacental blood flow. Lancet 1983; 1(8326 Pt1):675-677. 18. Carbillon L, Challier JC, Alouini S és mtsai. Uteroplacental circulation development: Doppler assessment and clinical importance. Placenta 2001; 22:795799. 19. Deans A, Jauniaux E. Prenatal diagnosis and outcome of subamniotic hematomas. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11: 319-323.

78

20. Doss B, Greene MF, Hill J és mtsai. Massive chronic intervillositis associated with recurrent abortions. Human Pathology 1995; 26: 1245-1251. 21. Goldstein SR, Subramanyam BR, Raghavendra BN és mtsai. Subchorionic bleeding in threatened abortion: sonographic findings and significance. Am J Roentgenol 1983; 141: 975-978. 22. Hediger ML, Scholl TO, Schall JI és mtsai. Fetal growth and the etiology of preterm delivery. Obstet Gynecol 1995; 85: 175-182. 23. Jakab A Jr, Juhasz B, Toth Z. Outcome of the first trimester subchorial haematomas. In: Tenth International Congress, The Fetus as a Patient, Brijuni, Croatia 1994; p.54 (abst). 24. Jauniaux E. Intervillous circulation in the first trimester: the phantom of the color Doppler obstetric opera. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8:73-76. 25. Jauniaux E, Greenwold N, Hempstock J és mtsai. Comparison of ultrasonographic and Doppler mapping of the intervillous circulation in normal and abnormal early pregnancies. Fertil Steril 2003; 79:100-106. 26. Jauniaux E, Johns J, Burton J. The role of ultrasound imaging in diagnosing and investigating early pregnancy failure. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25:613-624. 27. Jauniaux E, Hempstock J, Greenwold N és mtsa. Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies. Am J Pathol 2003; 162:115-125 28. Johns J, Hyett J, Jauniaux E. Obstetric outcome after threatened miscarriage with and without hematoma on ultrasound. Obstet Gynecol 2003; 102:483-487. 29. Jouppila P. Clinical consequences after ultrasonic diagnosis of intrauterine hematoma in threatened abortion. J Clin Ultrasound 1985; 13:107-111.

79

30. Kim YM, Bujold E, Chaiworapongsa T és mtsai. Failure of physiologic transformation of the spiral arteries in patients with preterm labor and intact membranes. Am J obstet Gynecol 2003; 189:1063-1069. 31. Kuhlman RS, Warsof S. Ultrasound of the placenta. Clin Obstet Gynecol 1996; 39: 519-534. 32. Kurjak A, Kupesic S. Doppler assessment of the intervillous blood flow in normal and abnormal early pregnancy. Obstet Gynecol 1997; 89: 252-256. 33. Kurjak A, Schulman H, Zudenigo D és mtsai. Subchorionic hematomas in early pregnancy: clinical outcome and blood flow patterns. J Maternal-Fetal Med 1996; 5: 41-44. 34. Mäkikallio K, Jouppila P, Tekay A. First trimester uterine, placental and yolk sac haemodynamics in pre-eclampsia and preterm labour. Hum Reprod 2004; 19:729733. 35. Mäkikallio K, Tekay A, Jouppila P. Uteroplacental hemodynamics during early human pregnancy: a longitudinal study. Gynecol Obstet Invest 2004; 58:49-54. 36. Mandruzzato GP, D’Ottavio G, Rustico MA és mtsai. The intrauterine hematoma: Diagnostic and clinical aspects. J Clin Ultrasound 1989; 17: 503-510. 37. Mantoni M, Pedersen JF. Intrauterine haematoma: an ultrasonic study of threatened abortion. Br J Obstet Gynecol 1981; 88: 47-51. 38. Maso G, D’Ottavio G, De Seta F és mtsai. First-trimester intrauterine hematoma and outcome of pregnancy. Obstet Gynecol 2055; 105:339-344. 39. Mooney EE, Shunnar AA, O’Regan M és mtsa. Chorionic villous haemorrhage is associated with retroplacental haemorrhage. Br J Obstet Gynecol 1994; 101: 965969.

80

40. Nagy S, Bush MC, Berkowitz RL, Fishbein TM, Gomez-Lobo V. Pregnancy outcome in liver transplant recipients. Obstet Gynecol 2003; 102: 121-128 41. Nagy S, Bush MC, Stone J, Lapinski RH, Gardó S. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 102: 94-100. 42. Nagy S, Gardó S. A spontán vetélések gyakorisága a terhesség első trimeszterében észlelt intrauterin haematomák esetén. Magy Nőorv L 2005; 68: 1-6. 43. Nikcevic AV, Tunkel SA, Kuczmierczyk AR és mtsai. Investigation of the cause of miscarriage and its influence on women’s psychological distress. Br J Obstet Gynecol 1999; 106: 808-813. 44. Nishijima K, Shukunami K, Tsuyoshi H és mtsai. Massive subchorionic hematoma: peculiar prenatal images and review of the literature. Fetal Diagn Therapy 2005; 20:23-26 45. Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med 2001; 345: 1400-1408. 46. Nyberg DA, Mack LA, Benedetti TJ és mtsai. Placental abruption and placental hemorrhage: Correlation of sonographic findings with fetal outcome. Radiology 1987; 164: 357-361. 47. Olah KS, Gee H, Rushton J és mtsa. Massive subchorionic thrombohaematoma presenting as a placental tumor. Case report. Br J Obstet Gynecol 1987; 4: 995-997. 48. Papageorghiou AT, Yu CKH, Nicolaides KH. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. Best Practice & Res Clin Obstet Gynecol, 2004; 18:383-396.

81

49. Papp Z (szerk.): A szülészet-nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis Kiadó 2002. pp.345-346. 50. Pearlstone M, Baxi L. Subchorionic hematoma: a review. Obstet Gynecol Survey 1993; 48: 65-68. 51. Pedersen JF, Mantoni M. Large intrauterine haematomata in threatened miscarriage. Frequences and clinical consequences. Br J Obstet Gynecol 1990; 97: 75-77. 52. Pellizzari P, Pozzan C, Marchiori S és mtsai. Assessment of intrauterine artery blood flow in normal firs-trimester pregnancies and in those complicated by uterine bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19:366-370 53. Prapas N, Liang R-I, Hunter D és mtsai. Color Doppler imaging of placental masses: differencial diagnosis and fetal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: 559563. 54. Prefumo F, Sebire NJ, Thilaganathan B. Decreased endovascular trophoblast invasion in forst trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices. Hum Reprod 2004; 19:206-209. 55. Richards DS, Bennett BB. Prenatal ultrasound diagnosis of massive subchorionic thrombohematoma. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11: 364-366. 56. Robertson WB, Khong TY, Brosens I és mtsai. The placental bed biopsy: Review from three European centers. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 401-412. 57. Salafia CM, Lopez-Zeno JA, Sherer DM és mtsai. Histologic evidence of old intrauterine bleeding is more frequent in prematurity. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1065-1070. 58. Sauerbei EE, Pham DH. Placental abruption and subchorionic hemorrhage in the first half of pregnancy: US appearance and clinical outcome. Radiology 1986; 160: 109-112.

82

59. Schaaps JP, Tsatsaris V, Goffin F és mtsai. Shunting the intervillous space: new concepts in human uteroplacental vascularisation. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:323-332. 60. Schuchter K, Metzenbauer M, Hafner E és mtsai. Uterine artery Doppler and placental volume in the first trimester in the prediction of pregnancy complications. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:590-592. 61. Sharma G, Kalish RB, Chasen ST. Prognostic factors associated with antenatal subchorionic echolucencies. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:994-996. 62. Sebire NJ, Talbert DG: The dynamic placenta: a closer look at the pathophysiology of placental hemodynamics in uteroplacental compromise. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:557-561. 63. Seki H, Kuromaki K, Takeda S, Kinoshita K. Persistent subchorionic hematoma with clinical symptoms until delivery. Int J Obstet Gynecol 1998; 63: 123-128. 64. Sepulveda W, Aviles G, Carstens E és mtsai. Prenatal diagnosis of solid placental masses: the value of color flow imaging. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: 554558. 65. Shanklin DR, Scott JS. Massive subchorial thrombohaematoma (Breus’ mole). Br J Obstet Gynecol 1975; 82: 476-487. 66. Simpson NAB, Nimrod CA, De Vermett R. Doppler evidence of intervillous flow in the embryonic period. J Maternal-Fetal Invest 1998; 8:11-16. 67. Smith GCS. First trimester origins of fetal growth impairment. Seminars in Perinatology 2004; 28: 41-50. 68. Stabile I, Campbell S, Grudzinskas JG. Ultrasonic assessment of complications during first trimester of pregnancy. Lancet 1987; 2(8570): 1237-1240.

83

69. Thomas D, Makhhoul J, Müller C. Fetal growth retardation due to massive subchorionic thrombohematoma: report of two cases. J Ultrasound Med 1992; 11: 245-247. 70. Tóth Z, Papp Z (szerk.). Szülészet-nőgyógyászati ultrahang-diagnosztika. White Golden Book Kiadó, Budapest 2001. pp:290-291. 71. Tower CL, Regan L. Intrauterine haematomas in a recurrent miscarriage population. Human Reprod 2001; 16: 2005-2007. 72. Valentin L, Sladkevicius P, Laurini R és mtsai. Uteroplacental and luteal circulation in normal first-trimester pregnancies: Doppler ultrasonographic and morphologic study. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:768-775. 73. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF. Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988; 319: 189-194.

84

A doktori értekezés alapjául szolgáló saját közlemények jegyzéke

1. Nagy S, Bush MC, Stone J, Lapinski RH, Gardó S. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 102: 94-100.

2. Nagy S, Bush MC, Berkowitz RL, Fishbein TM, Gomez-Lobo V. Pregnancy outcome in liver transplant recipients. Obstet Gynecol 2003; 102: 121-128.

3. Nagy S.: Terhesség alatti vérzések. In: A várandós nő gondozása. (Szerk: Rigó J., Papp Z.) Medicina Kiadó®, Budapest, 2005.

4. Nagy S, Gardó S. A lepény elváltozásainak ultrahang-morfológiai jellemzői és differenciáldiagnosztikája. Orv Hetil 2005. (Közlésre benyújtva)

5. Nagy S, Bush M, Stone J, Lapinski R, Gardó S. A subchorialis és retroplacentaris haematomák szülészeti következményei. Orv Hetil 2005; 146: 2157-2161.

6. Nagy S, Gardó S. A spontán vetélések gyakorisága a terhesség első trimeszterében észlelt intrauterin haematomák esetén. Magy Nőorv L 2005; 68: 369-374.

85

A doktori értekezés témájával kapcsolatos előadások és idézhető abstractok

7. Nagy S, Gardó S. Prognostic significance of subchorial haematomas detected in the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 1996. 6:53.

8. Nagy S, Bush M, Lapinski R, Gardó S. Spontaneous abortion in patients with intrauterine hematomas detected in the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: 269.

A tudományos munkásságot megalapozó egyéb közlemények

9. Nagy S, Gardó S. Double autosomal trisomy diagnosed prenatally. Ultrasound Obstet Gynecol 1992; 2: Suppl. 138.

10. Nagy S, Györe M, Gardó S. Congenitalis endocardialis fibroelastosis és a non-immun hydrops fetalis. Magy Nõorv L 1993; 56: 57-59.

11. Nagy S, Gardó S, Bajnóczky K. Praenatalisan diagnosztizált kettõs triszómia. Magy Nõorv L 1993; 56: 285-286.

86

12. Nagy S. A vaginitis ellátásának korszerű elvei (kommentár). Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2000; 4: 291-293.

13. Nagy S. Biophysicalis profil. In: Szülészet-Nőgyógyászati UltrahangDiagnosztika (Szerk: Tóth Z., Papp Z.) Golden Book Kiadó® , Budapest, 2001.

14. Nagy S, Dúcz R. Megnyújtott intervallumú szülés többes terhességben – esetismertetés és irodalmi áttekintés. Orv Hetil 2002; 143: 2193-2198.

15. Bush MC, Nagy S, Berkowitz RL, Gaddipati S. Pregnancy in a persistent vegetative sate: Case report, comparison to brain death, and review of the literature. Obstet Gynecol Survey 2003; 58: 738-748.

Tudományos közlemények száma: 10 (impakt faktor: 7,687) Ebből elsőszerzős: 9 (impakt faktor:5,914) Idézhető absztaktok: 3 (impakt faktor: 5,919) Könyvfejezet: 2 Összes impakt faktor: 13,606

87