BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: (+44-171) 418 8400 Fax: (+44-171) 418 8551 E_Mail:
[email protected] http://www.eudra.org/emea.html
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HumaSPECT 10 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
HumaSPECT is een pakket voor de bereiding van 99mTc. Votumumab, de actieve stof, is een volledig humane monoclonaal antilichaam, MAb 88BV59. Het HumaSPECT pakket bevat de volgende steriele, pyrogeenvrije bestanddelen: • een injectieflacon gevriesdroogde votumumab (12 mg); • een injectieflacon gevriesdroogde tinreagens (0,275 mg); • een injectieflacon diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA) oplossing (0,006 mMol, 3 ml); • een injectieflacon water voor injecties (5 ml); • een steriele injectieflacon voor de bereiding; • een filter 0.45 μm.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Na oplossing met een natriumpertechnetaat [99mTc] oplossing, is HumaSPECT [99mTc] geschikt voor patiënten met een histologisch aangetoond carcinoom van het colon of rectum voor beeldvorming van recidieven en/of metastasen. HumaSPECT wordt in de volgende omstandigheden bij bovengenoemde patiënten gebruikt als een adjunct bij standaard niet-invasieve beeldvormingstechnieken, zoals ultrasonografie of CT scans. • Patiënten met aangetoonde recidive en/of metastatische carcinomen van het colon of rectum, die worden onderzocht op de omvang van de ziekte, zoals gebeurt voor een chirurgische ingreep en/of andere behandeling. • Patiënten met waarschijnlijke recidive en/of metastatische carcinomen van colon of rectum en met een stijgend CEA-gehalte (carcinoembryonic antigen). 4.2
Dosering en wijze van toediening
HumaSPECT [99mTc] moet worden voorbereid en toegediend door een bevoegd persoon in een daarvoor bestemde klinische omgeving. HumaSPECT wordt voor gebruik samengesteld met een natriumpertechnetaat [99mTc] oplossing. De aanbevolen dosering HumaSPECT [99mTc] voor een patiënt van 70 kg is een hoeveelheid van 10 mg votumumab gelabeld met 900 tot 1300 MBq Technetium [99mTc]. De meeste efficiëntie wordt echter verkregen bij een activiteit van ongeveer 1300 MBq. De dosering wordt gedurende 5 minuten intraveneus toegediend en mag niet geïnjecteerd worden in combinatie met een ander geneesmiddel. De aangevolen beeldvormingstijd is 14-20 uur nadat de antilichaam is geïnjecteerd. Een radioimmunoscintigrafie kan tot 24 uur na de injectie worden uitgevoerd. De injectieprocedure hoeft niet voorbereid te worden en na de injectie mag de patiënt naar huis. De volgende ochtend moet de patiënt voor de scanprocedure terugkomen. De patiënt moet tijdens het scannen 1 tot 2 uur stil op een tafel liggen. De arts kan de sessie onderbreken om de patiënt te laten urineren of om de patiënt een klysma te geven, indien kleine hoeveelheden radioactiviteit in de blaas of darm de beelden verstoren. Herhaaldelijke toediening wordt besproken in deel 4.4.10. 4.3
Contra-indicaties 1
• • • 4.4
Patiënten van wie bekend is dat ze overgevoelig zijn voor een van de bestanddelen van HumaSPECT [99mTc] of voor menselijke eiwitten. Zwangerschap. Borstvoeding (zie punt 4.6.3). Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgsmaatregelen bij gebruik
4.4.1 Gebruik van radiofarmaceutische geneesmiddelen • Radioactieve geneesmiddelen mogen alleen gebruikt worden door deskundigen die door opleiding en ervaring bevoegd zijn in het veilig gebruiken, voorbereiden en hanteren van radionucliden. • Dit radiofarmaceutisch geneesmiddel mag alleen in ontvangst worden genomen, gebruikt en toegediend door bevoegde personen in een klinische omgeving. De inontvangstneming, opslag, toepassing, vervoer en afvoer moeten plaatsvinden volgens de voorschriften en/of geschikte vergunningen van plaatselijke bevoegde autoriteiten.. • Radioactieve geneesmiddelen moeten door de gebruiker worden bereid op een manier waarbij zowel de veiligheid in verband met straling in acht wordt genomen als de eisen voor farmaceutische kwaliteit. De juiste aseptische voorzorgsmaatregelen moeten genomen worden. 4.4.2 Samenstelling Voor gebruik wordt HumaSPECT [99mTc] bereid uit de inhoud van de injectieflacons. Deze inhoud van de injectieflacons mag niet rechtstreeks aan patiënten worden toegediend. 4.4.3 Aanbevolen beeldvormingstechniek Voor de beste resultaten moeten HumaSPECT [99mTc] beelden worden verkregen met een grootveld gammacamera, voorzien van een “parallel hole high resolution collimator” of een “low energy allpurpose collimator”. De camera moet ingesteld worden op de 140 keV fotopiek met een 20% symmetrisch venster. Het wordt aanbevolen om tussen de 14 en 20 uur na toediening van HumaSPECT [99mTc] beelden te vormen. Het is echter nog mogelijk tot 24 uur na toediening mogelijk. Teneinde geschikte telstatistieken te verkrijgen, moeten planaire opnamen van 10 minuten per opname gemaakt worden vanuit anterior en posterior. SPECT-opnamen van geselecteerde streken moeten worden gemaakt teneinde extra informatie te verkrijgen over de locatie en mate van uitzaaiing van de ziekte. SPECT-opnamen zijn vooral nuttig bij het onderscheid tussen aspecifieke uptake en tumoractiviteit. Fysiologische activiteit in de dikke darm kan in de scintigrafische studie zichtbaar zijn vanwege de aanwezigheid van radioactiviteit in de ontlasting. Daarom kan het nodig zijn om vóór de beeldvorming een laxans toe te dienen. 4.4.4 Tumorspecifieke eigenschappen HumaSPECT is niet specifiek bestemd voor colorectale carcinomen, aangezien het antigeen waarop het reageert ook zichtbaar is bij andere carcinomen, zoals diverse carcinomen van het spijsversteringssysteem (b.v. maag- en colontumoren) en long-, borst-, ovarium- en prostaatcarcinomen. 4.4.5 Valspositieve resultaten Bij 15 (5%) van de 294 patiënten met op ten minste één plaats recurrente colorectale kanker met histopathologische bevestiging van ziekte, werden valspositieve resultaten verkregen. Van deze 294 patiënten hadden 49 patiënten negatieve of twijfelachtige CT scans en stijgende CEA determinaties waarvan er 5 (10%) valspositieve resultaten verkregen. Valspositieve resultaten waren: reactieve (3) of normale lymfeklieren, kysten aan de lever (1) of eierstokken (2), lever focale nodulaire hyperplasie (1), lever hemangioom (1), levernecrose (1), leveradenoom (1), normale galblaas (1), cholangitis (1), verkleving van de dunne darm (1), presacraal fibreus weefsel (1). Valspositieve resultaten kunnen vooral optreden bij de blaas of nieren. Het ledigen van de blaas voor beeldvorming moet voor minder activiteit in de blaas zorgen. SPECT beeldvorming van abdomen en bekken is aanbevolen teneinde onderscheid te kunnen maken tussen normale anatomische structuren en plekken met tumorrecidive. 4.4.6 Warme, omrande, en koude laesies Alleen warme of omrande laesies moeten tumorpositief worden opgevat, tenzij ook andere indicaties erop wijzen dat een koude laesie geïnterpreteerd moet worden als kanker. Vaak lijken grote laesies 2
koud vanwege de gebrekkige vasculaire systeem. Metastases aan de lever zijn zichtbaar als koude laesies, wat erop wijst dat bij koude laesies een grote waarschijnlijkheid van kwaadaardigheid bestaat. Ze moeten worden geïnterpreteerd met behulp van de resultaten van andere diagnostische tests. Bij de klinische onderzoeken zijn geen patiënten met “omrande” of “warme” hepatische laesies geobserveerd 4.4.7 Beeldvormend vermogen van HumaSPECT [99mTc] • Extrahepatische abdomen en bekken: Bij patiënten bij recidive of metastatische colorectale kanker is HumaSPECT significant gevoeliger dan CT (80% tegenover 62%). Het heeft een positieve voorspellende waarde (PVV) van 97% en heeft een negatieve voorspellende waarde (NPV) van 41% bij een nauwkeurigheid van 80%. Bij patiënten met waarschijnlijke recidive en/of metastatische carcinomen van colon of rectum en met een stijgend CEA-gehalte bedraagt de gevoeligheid van HumaSPECT [99mTc] 66% bij een specificiteit van 94%. De positieve voorspellende waarde (PVV) bedraagt 97% en de negatieve voorspellende waarde (NPV) bedraagt 55% bij een totale nauwkeurigheid van 75%. • Botten en hersenen: voor het vaststellen van eventuele uitzaaiingen van colorectale kanker in botten en hersens moeten andere conventionele diagnosetechnieken dan HumaSPECT [99mTc] worden toegepast. 4.4.8 Overgevoeligheid Bij patiënten aan wie monoclonale antilichamen worden toegediend, kunnen allergische reacties zoals anafylaxie optreden. Hoewel uit klinische onderzoeken met HumaSPECT [99mTc] geen ernstige reacties van dit type zijn gebleken, moeten er tijdens de toediening van deze agens geneesmiddelen gereed liggen waarmee dergelijke allergische reacties behandeld kunnen worden. 4.4.9 Menselijke antihumane antilichamen (HAHA) De toediening van HumaSPECT [99mTc] kan eventueel menselijke antihumane antilichamen (HAHA) opwekken. Bij serummonsters verkregen bij 353 patiënten die werden getest bij aanvang en 3 tot 6 weken nadat ze één of meer injecties HumaSPECT [99mTc] hadden ontvangen, werd de aanwezigheid van HAHA (>100ng/ml) echter niet gedetecteerd. 4.4.10 Herhaaldelijke toediening Er zijn weinig gegevens beschikbaar betreffende herhaaldelijke toediening van HumaSPECT [99mTc] aan patiënten met recidive colorectale kanker. Negenentwintig (29) patiënten hebben in totaal 66 injecties HumaSPECT [99mTc] ontvangen, die met tussenpozen van minimaal een maand tussen de injecties werden gegeven. Tot op heden werden geen HAHA opgewekt bij de patiënten die meerdere injecties kregen, en de frequentie of ernst van bijwerkingen is niet toegenomen vergeleken met patiënten die slechts één injectie toegediend hadden gekregen. Uit planaire en SPECT-beelden bleken geen veranderingen in de biodistributie na herhaaldelijke toediening.. Herhaaldelijke toediening is mogelijk met tussenpozen van minimaal een maand. Er moet rekening gehouden worden met de totale hoeveelheid straling waaraan de patiënt in de loop der tijd wordt blootgesteld. 4.4.11 Personen jonger dan 18 jaar De veiligheid en doeltreffendheid is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar. 4.4.12 Ziekte aan nieren of lever Er zijn geen formele onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een nier- of leverziekte. Vanwege de geringe hoeveelheid eiwit die wordt toegediend en de korte halveringstijd van 99mTc, hoeft de dosering echter waarschijnlijk niet aangepast te worden. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele onderzoeken uitgevoerd naar interacties, maar tot op heden is niets bekend over interacties met andere geneesmiddelen. Testpakketten voor HIV 1 en 2, EBV, HCV, CEA en CA 19.9 zijn onderzocht en uit ervaring is gebleken dat toediening van HumaSPECT [99mTc] de uitkomsten van deze in vitro immuniteitsproeven niet vals verhoogt. 4.6
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding 3
4.6.1 Vruchtbare vrouwen Wanneer toediening van radioactieve geneesmiddelen aan een vruchtbare vrouw noodzakelijk is, moet altijd naar mogelijke zwangerschap geïnformeerd worden. Indien een vrouw over tijd is, moet ervan worden uitgegaan dat zij zwanger is, totdat het tegendeel is aangetoond. Wanneer niet zeker is of de vrouw zwanger is, moet de blootstelling aan straling het minimum zijn dat nodig is om de gewenste klinische informatie te verkrijgen. Alternatieve technieken waarbij geen ioniserende straling nodig is moeten in overweging genomen worden. 4.6.2 Zwangerschap Toediening van HumaSPECT [99mTc] tijdens zwangerschap is contraïndiceerd. Het toepassen van radionuclideprocedures bij zwangere vrouwen betekent dat zowel de vrouw als de foetus aan radioactieve straling worden blootgesteld. Toediening van 900 tot 1300 MBq HumaSPECT [99mTc] geeft een geschatte geabsorbeerde dosis van ongeveer 4.8 tot 6.9 mGy aan een embryo of foetus in een vroeg stadium. 4.6.3 Borstvoeding Voordat een radioactief geneesmiddel wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, moet overwogen worden of het onderzoek niet kan worden uitgesteld totdat de moeder gestopt is met de borstvoeding en of het meest geschikte radioactieve geneesmiddel is gekozen, gezien de mogelijkheid dat radioactiviteit in de moedermelk terecht komt. Indien toediening noodzakelijk wordt geacht, moet de borstvoeding worden stopgezet en de moedermelk worden afgevoerd. Gewoonlijk wordt geadviseerd weer te beginnen met borstvoeding zodra het niveau in de melk het kind niet blootstelt aan een hoeveelheid straling van meer dan 1 mSv. Vanwege de korte halveringstijd (zes uur) van 99mTc kan 48 uur na toediening van HumaSPECT [99mTc] een hoeveelheid van minder dan 1 mSv in de moedermelk worden verwacht. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Voor zover bekend is er geen sprake van beïnvloeding. 4.8
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerking waarvan werd vermoed dat deze verband hield met HumaSPECT [99mTc] was koorts, die optrad bij ongeveer 1,6% van de patiënten. Bij minder dan 1,5% van de patiënten trad tijdelijk hypertensie op na toediening van HumaSPECT [99mTc]. In de week na de toediening van HumaSPECT [99mTc] werd bij 18% van de patiënten een lichte neiging tot leucocytose waargenomen. Dit staat mogelijk in verband met de toediening van HumaSPECT [99mTc], maar kan ook zijn veroorzaakt door de chirurgische ingreep. Andere bijwerkingen, die elk afzonderlijk bij minder dan 1% van de patiënten optraden, worden genoemd in afnemende frequentie van optreden: verhoogde leverfunctiewaarden, hypotensie, bradycardie, misselijkheid, braken, hyperbilirubinaemia en gevoeligheid op de plaats waar geïnjecteerd was. De algemene frequentie van bijwerkingen die na herhaaldelijk toedienen van HumaSPECT [99mTc] optraden, is gelijk aan de frequentie die werd waargenomen na één injectie of na de eerste injectie. Voor elke patiënt moet worden opnieuw bepaald of blootstelling aan ioniserende straling verantwoord is afgewogen tegen het vermoedelijke nut. De toegediende radioactiviteit moet de laagste straling hebben die redelijkerwijs nodig is om de beoogde diagnose te kunnen stellen. Er bestaat een verband tussen blootstelling aan ioniserende straling en het ontstaan van kanker; dergelijke blootstelling kan erfelijke afwijkingen veroorzaken. Voor diagnostische nucleaire geneeskundige onderzoeken, suggereert het huidige bewijs dat de bijwerkingen slechts zelden optreden, omdat geringe hoeveelheden straling worden gebruikt. Bij de meeste diagnoses waarbij gebruik gemaakt wordt van een nucleair geneesmiddel, bedraagt de afgegeven hoeveelheid straling (effectieve dosering/EDE) minder dan 20 mSv. In bepaalde klinische omstandigheden kunnen hogere hoeveelheden nodig zijn. 4.9
Overdosering
4
Intraveneuze toediening van votumumab in doseringen tot en met 100 mg heeft geen ernstige bijwerkingen opgeleverd. Mocht het onwaarschijnlijke geval zich voordoen dat er met HumaSPECT [99mTc] een overdosis straling wordt toegediend, kan de hoeveelheid straling die de patiënt geabsorbeerd heeft verminderd worden door de patiënt extra veel vloeistof toe te dienen, oraal of intraveneus, om afscheiding van de radioactieve label te bevorderen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: diagnostisch radioactief geneesmiddel voor tumordetectie, ATC-code: V09I A01. Votumumab, ook bekend als MAb 88BV59, is volledig menselijk monoclonaal antilichaam van het IgG3 isotype, kappa lichte keten. Het is gericht tegen een tumor-geassocieerd antigenencomplex, met een selectieve expressie bij adenocarcinomen. Het antigeen waarop votumumab reageert is een complex van cytokeratine polypetiden met een moleculair gewicht van 35 tot 43 kDa, bekend als CTAA16,88 of CTA #1. Dit antigeencomplex reageert met muriene monoclonale antilichamen die specifiek zijn voor cytokeratine 8, 18 en 19, hetgeen aangeeft dat de epitopen van deze cytokeratinen aanwezig zijn in dit polypetidecomplex. Bij de concentraties en activiteiten gebruikt voor diagnoses lijkt votumumab geen farmacodynamische effecten te hebben. Votumumab is niet speciaal bestemd voor colorectale carcinomen, aangezien het antigeen waarop het reageert ook bij andere carcinomen zichtbaar is (zie Deel 4.4.4). Uit immunohistologische in vitro onderzoeken is gebleken dat votumumab reageert met meer dan 90% van de colorectale adenocarcinomen en met de meeste borst-, prostaat-, long- en maagcarcinomen. Votumumab is over het algemeen niet reactief met normale weefsels van volwassenen, maar er zijn kwantitatieve verschillen in de reactiviteit met normaal klierepitheel geconstateerd. Tijdens klinische onderzoeken bleek HumaSPECT [99mTc] in staat te zijn de lokatie te bepalen van recidive, metastatische en occulte colorectale carcinomen. Er werd extra opname van radioactiviteit in de lever, nieren, en op plaatsen met een abces of ontsteking waargenomen. Andere normale variaties tussen individuele personen zijn visualisatie van de darm, bloed pool en urineblaas. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van met technetium Tc 99m radioactief gelabeld Votumumab worden gekenmerkt door een bifasisch eliminatiepatroon, met een halveringstijd van (t½α, 6 ± 4 uur) en relatief lange halveringstijd van de laatste fase (t½β, 35 ± 11 uur) en een relatief lange gemiddelde verblijfstijd (MRT, 44 ± 13 uur). De klaring uit het serum is langzaam (Cl, 1.4 ± 0.5 ml/min), en het distributievolume is gering (Vss, 3.4 ± 0.9 L). De farmacokinetische eigenschappen zijn gelijk bij patiënten die de injectie één maal of meer malen ontvingen, en eveneens bij mannelijke en vrouwelijke patiënten. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken met eenmalige en herhaaldelijke toediening bij dieren hebben geen toxische bijwerkingen op organen uitgewezen. Er zijn echter geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd en evenmin onderzoek naar de mogelijke invloed op reproductiviteit. Tijdens in vitro bepalingen bleek votumumab niet mutageen or clastogeen te zijn. 5.4
Stralingsdosering
Voor dit product bedraagt de effectieve doseringsequivalent resulterend uit een toegediende activiteit van 900 tot 1300 MBq over het algemeen 8 tot 10,4 mSv voor een persoon van 70 kg. Technetium [99mTc] valt uiteen met de uitzending van gammastraling met een energie van 140 keV en een halveringstijd van 6 uur tot technetium [99,Tc] dat als vrijwel stabiel kan worden beschouwd. 5
Uit stralingsdosering voor afzonderlijke organen bleek een over het algemeen lage radioactiviteit. Zoals bij een met [99mTc] gelabelde antilichaam verwacht mag worden, was de straling het hoogst in de nier en in de urineblaas. De waarden zijn berekend volgens Medische Interne Stralingsdosering (MIRD).
6
Tabel 1: Geschatte geabsorbeerde doseringen (μGy/MBq) voor volledig lichaam en afzonderlijke organen, op basis van herhaaldelijke intraveneuze toediening van HumaSPECT [99mTc]
Orgaan
1e Infuus (N=9) Gemid. SD Bereik
Orgaandosis (µrGy/MBq) 2e Infuus (N=8) Alle infuzen (N=17) Gemid. SD Bereik Gemid. SD Bereik
Bijnieren
8
2
5-11
7
2
5-9
7
2
5-11
Hersenen
2
1
1-3
3
0
2-3
2
0
1-3
Borsten
4
0
4-4
4
0
3-4
4
0
3-4
Galblaaswand
8
2
4-12
7
1
5-9
7
2
4-12
Wand lagere dikke darm
4
1
3-6
5
0
4-5
4
1
3-6
Dunne darm
5
1
4-5
5
0
4-5
5
1
4-5
Maag
5
1
4-6
5
1
4-6
5
1
4-6
Wand hogere dikke darm
5
1
4-6
5
1
4-5
5
1
4-6
Hartwand
17
3
15-22
18
3
15-23
18
3
15-23
Nieren
29
23
7-79
22
11
8-39
26
18
7-79
Lever
17
8
6-33
14
4
6-21
15
6
6-33
Longen
13
2
10-17
13
3
11-18
13
3
10-18
Spier
4
1
3-4
4
0
3-4
4
0
3-4
Ovariuma
5
0
5-6
5
0
5-5
5
0
5-6
Pancreas
7
2
5-10
7
1
5-9
7
2
5-10
Rode merg
7
1
6-9
8
1
6-10
7
1
6-10
Botoppervlakken
8
1
6-9
8
1
7-10
8
1
6-10
Huid
2
0
1-3
2
0
2-2
2
0
1-3
17
12
4-42
13
8
5-28
15
11
4-42
3
1
1-3
3
0
3-3
3
0
1-3
Thymus
5
1
4-6
6
1
5-7
5
1
4-7
Schildklier
3
1
1-4
3
0
3-3
3
0
1-4
Urineblaaswand
20
4
12-23
20
3
15-27
20
3
12-27
6
0
5-6
6
0
5-6
6
0
5-6
Milt Testis
b
a
Uterus
Total Lichaam 4 1 3-5 4 1 4-5 4 1 3-5 Effectieve Dosis 8 1 6-10 8 1 6-9 8 1 6-10 (µSv/MBq) a Gemiddelde gegevens gebaseerd op aantal vrouwelijke dosimetriepatiënten die infuus 1 (N=4), infuus 2 (N=4), of alle infuzen (N=8) hebben gekregen. b Gemiddelde gegevens gebaseerd op aantal mannelijke dosimetriepatiënten die infuus 1 (N=5), infuus 2 (N=4), of alle infuzen (N=9) hebben gekregen.
7
6.
FARMACEUTISCHE EIGENSCHAPPEN
6.1
Lijst van hulpstoffen
Component A, injectieflacon met tinreagens: Component B, injectieflacon met votumumab:
Component C, injectieflacon met DTPA-oplossing:
tinchloridedihydraat, monokalium Dsacharinezuur en natriumbicarbonaat. antilichaam 88BV59, natriumchloride, natriumwaterstoffosfaat-monohydraat, dinatriumdiwaterstof-heptahydraat, lactose monohydraat. diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA), natriumbicarbonaat, natriumchloride.
Water voor injecties, Ph. Eur. 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Onbekend. 6.3
Houdbaarheid
Achttien maanden. Niet gebruiken na de uiterste houdbaarheidsdatum vermeld op de verpakking. De niet-radioactieve componenten A en B van het HumaSPECT [99mTc] pakket moeten, nadat ze zijn samengevoegd, binnen 4 uur uur worden gebruikt voor de bereiding van technetium Tc 99m votuumab. Zodra de dosering HumaSPECT [99mTc] radioactief gelabeled is, moet het binnen 1 uur gebruikt worden om een dosering van 900 tot 1300 MBq te geven. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Het HumaSPECT [99mTc] pakket bewaren bij 2 tot 8oC. Niet invriezen. HumaSPECT [99mTc] (technetium Tc 99m votumumab) bewaren bij 15 tot 30°C in een geschikte, afgeschermde houder. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Een HumaSPECT [99mTc] pakket bestaat uit vier injectieflacons: 1. Component A: een glazen injectieflacon type I met gevriesdroogde tinreagens (0,275 mg), afgesloten door een rubberen dop en een aluminium zegel. 2. Component B: een glazen injectieflacon type I met gevriesdroogde, gebufferde votumumab (12 mg) met lactose, afgesloten door een rubberen dop en een aluminium zegel. 3. Component C: een glazen injectieflacon type I met 3,2 ml wateroplossing van 0,006mm diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA), afgesloten door een rubberen dop en een aluminium zegel. 4. Een injectieflacon van flintglas met 5 ml water voor injecties, afgesloten door een rubberen dop en een krimpzegel. Alle injectieflacons hebben een steriele, pyrogeenvrije inhoud zonder conserveringsmiddelen. Elk HumaSPECT [99mTc] pakket bevat tevens een steriel 0,45 μm filter, een lege, steriele injectieflacon voor de bereiding, 2 injectieflacons voor de bereiding/patiëntdoseringsetiketten, 2 stralingsveiligheidsetiketten en een bijsluiter voor de gebruiker. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van nietgebruikt product en afgeleide afvalstoffen Lees alle aanwijzingen zorgvuldig door alvorens met de voorbereidingsprocedure te beginnen. De juiste aseptische technieken en standaard voorzorgsmaatregelen voor het hanteren van radioactief materiaal moeten gehanteerd worden. 8
De inhoud van het HumaSPECT-pakket mag alleen worden gebruikt voor de bereiding van één dosis HumaSPECT [99mTc]. De inhoud van de afzonderlijke injectieflacons uit het pakket mogen niet rechtstreeks aan de patiënt worden toegediend. Parenterale producten moeten voor toediening gecontroleerd worden op deeltjes en verkleuringen en mogen niet gebruikt worden indien hiervan sprake is Wijziging van de hoeveelheid van een van de bestanddelen, waaronder de aanbevolen hoeveelheid technetium Tc 99m, gebruikt voor radioactief labelen, kan van nadelige invloed zijn op de beeldvorming en wordt daarom afgeraden. 6.6.1 Bereidingswijze en kwaliteitscontrole 6.6.1.1 Bereidingswijze 1. Dertig minuten voor het labelen het gekoelde HumaSPECT-pakket op kamertemperatuur brengen. 2. De zegels verwijderen en de bovenkant van de rubberen dop van alle injectieflacons ontsmetten met alcohol. 3. Met behulp van een steriele wegwerpspuit en -naald de inhoud van de injectieflacon met Component A, tinreagens, oplossen in 1,2 ml water voor injecties. Oplossen door de injectieflacon voorzichtig te zwenken. 4. 1 ml van deze oplossing voegen bij de injectieflacon met Component B, votumumab. Oplossen door voorzichtig te zwenken. Niet schudden en geen vortex gebruiken. Zet de injectieflacon in een geschikte stralingsafscherming met een afsluitdeksel. 5. Gedurende 45 minuten bij 37oC incuberen. 6. Een nieuwe steriele spuit en naald nemen en steriele, pyrogeenvrije technetium Tc 99m (Eur. Far.) in minder dan 2 ml toevoegen aan de injectieflacon met Component B. Mengen door de injectieflacon voorzichtig te schudden. Er moet 1000 tot 1500 MBq gebruikt worden om de aanbevolen activiteit van HumaSPECT [99mTc] binnen 1 uur bereiding te verkrijgen. 7. Gedurende 5 minuten bij 37oC incuberen. 8. De injectieflacon verwijderen en met een nieuwe steriele spuit en naald 3 ml component C, DTPA-oplossing, in de injectieflacon met component B doen en mengen door voorzichtig te schudden. 9. Voldoende steriele, pyrogeenvrije, 0,9% zoutoplossing (niet meegeleverd) toevoegen, zodat het uiteindelijke volume 6 ml wordt. Mengen door voorzichtig te schudden (door de hoeveelheid technetium Tc 99m die in stap 6 is toegevoegd af te trekken van 2 ml, berekent u de hoeveelheid zoutoplossing die moet worden toegevoegd, in milliliter). 10. In een afgeschermde steriele spuit van 10 ml en een naald de volledige inhoud uit de injectieflacon met component B optrekken. De naald verwijderen en het meegeleverde 0,45 μ m filter en een nieuwe naald aanbrengen. De rubberen afsluitdop van de injectieflacon voor de bereiding met alcohol ontsmetten. De inhoud via de filter in de injectieflacon voor de bereiding doen dat met het pakket is meegeleverd. 11. In een nieuwe, afgeschermde steriele spuit van 10 ml en een steriele naald de gehele dosering HumaSPECT [99mTc] optrekken. De naald verwijderen en een nieuwe steriele naald aan de spuit bevestigen. 12. De naald en de inhoud ervan in een dosiscalibrator meten. 13. Op het etiket dat in het pakket zit de gegevens van de patiënt noteren, de datum en tijd van de analyse, het volume en de radioactiviteit in de naald en het badgenummer van het pakket. Dit etiket op de loodhuls van de naald aanbrengen. 14. Op basis van de vervalfactoren voor technetium Tc 99m de tijdsperiode berekenen waarin HumaSPECT [99mTc] moet worden toegediend aan de patiënt. 6.6.1.2 Kwaliteitscontrole, Radiozuiverheid via ITLC-methode. Bepaal de radiochemische zuiverheid met behulp van “instant thin layer chromatography” met een ITLC-bufferoplossing* (natriumacetaat, pH 5) en een met silicagel geïmpregneerde glasvezelstrip (1 cm x 8 cm). Wanneer het oplosmiddel tot aan 0,5 cm van de bovenkant van de strip is gestegen, de strip er uithalen. In twee stukken snijden: 1 x 3 cm (bovenkant) en 1 x 5 cm (onderkant). Tel elk stuk in een gamma scintillation counter, dosiscalibrator of radioactiviteitscanner. Bereken het percentage technetium Tc 99m dat zich aan de antilichaam heeft gehecht. Het radioactief gelabelde product mag niet meer dan 10% vrije technetium bevatten. %Tc 99 m gehecht aan antistof =
telling in onderste gedeelte totale telling ( onder + bovenkant )
× 100
9
* Bereid oplossing A door 0,3 ml ijsazijnzuur toe te voegen aan 50 ml gedeïoniseerd water. Oplossing B bereiden door 0,8 g watervrije natriumacetaat toe te voegen aan 100 ml gedeïoniseerd water. 30 ml oplossing A mengen met 70 ml oplossing B om de ITLC bufferoplossing te verkrijgen. 6.6.2 Afvoer Voer injectieflacons, naalden en spuiten af overeenkomstig de plaatselijke voorschriften inzake de afvoer van radioactief afval.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Organon Teknika BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Nederland
8.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10
BIJLAGE II VERGUNNINGHOUDER VERANTWOORDELIJK VOOR IMPORT EN VRIJGIFTE, VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
11
A.
VERGUNNINGHOUDER VERANTWOORDELIJK VOOR IMPORT EN VRIJGIFTE
Organon Teknika BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Nederland Vergunning voor de vervaardiging verleend op 7 september 1981 door het Ministerie van Volksgezondheid en Milieuhygiëne.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Op medisch recept verkrijgbaar geneesmiddel (zie paragraaf 4.2 van de Samenvatting van produktkenmerken).
12
BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13
A. ETIKETTERING
14
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HumaSPECT 10 mg poeder voor oplossing en oplosmiddel voor injectie, votumumab Pakket voor de bereiding van technetium Tc 99m votumumab (menselijke monoclonaal antilichaam 88BV59). Pakket voor de bereiding van met 99mTc gelabelde HumaSPECT. Votumumab, de werkzame stof, is een menselijke monoclonaal antilichaam, MAb 88BV59. Het HumaSPECT-pakket bevat de volgende steriele, pyrogeenvrije componenten: • een injectieflacon gevriesdroogde votumumab (12 mg); • een injectieflacon gevriesdroogde tinreagens; • een injectieflacon diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA) oplossing • een injectieflacon water voor injecties. • een steriele injectieflacon voor de bereiding • een filter 0,45 μm Component A, injectieflacon met tinreagens: Component B, injectieflacon met votumumab:
Component C, injectieflacon met DTPA-oplossing:
tinchloridedihydraat, D-sacharinezuur monokaliumzout en natriumbicarbonaat. antilichaam 88BV59, natriumchloride, natriumwaterstoffosfaat-monohydraat, dinatriumdiwaterstof-heptahydraat, lactose monohydraat. diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA), natriumbicarbonaat, natriumchloride.
Water voor injecties, Ph. Eur.
Alleen voor intraveneus gebruik. Buiten bereik van kinderen houden. Houdbaar tot: mm.jjjj Bewaren bij 2-80C. Niet invriezen. De injectieflacons, naalden en spuiten moeten worden afgevoerd overeenkomstig de lokale voorschriften voor het verwerken van radioactief afval. Organon Teknika, BV Boseind 15 5281RM Boxtel Nederland EU/xxx/xx Partijnr: Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD HumaSPECT - Component A Gevriesdroogde tinreagens tinchloridedihydraat 0,275 mg Partijnr.: Houdbaar tot: mm.jjjj
Organon Teknika, BV Boseind 15 5281RM Boxtel Nederland Reconstitueren met 1,2 ml water voor injecties.
16
HumaSPECT - Component B Votumumab, poeder voor oplossing voor injectie, 12 mg Partijnr.: Houdbaar tot: mm.jjjj
Organon Teknika, BV Boseind 15 5281RM Boxtel Nederland Reconstitueren met 1 ml aangemaakte tinreagens (Component A).
17
HumaSPECT - Component C DTPA-oplossing, 0,006 mM 3 ml Partijnr.: Houdbaar tot: mm.jjjj Organon Teknika, BV Boseind 15 5281RM Boxtel Nederland
18
HumaSPECT - Verdunningsmiddel Watervoor injectie 5 ml. Partijnr.: Houdbaar tot: mm.jjjj
Organon Teknika, BV Boseind 15 5281RM Boxtel Nederland Gebruiken om het tinreagens (Component A) mee samen te reconstitueren.
19
ETIKET VOOR STERIELE BEREIDING VON DE INJECTIEFLACON HumaSPECT-TC Naam patiënt: Partijnr. pakket: Tc 99 mm activiteit: Volume: Tijd: Datum: Bewaren bij kamertemperatuur (15-30ºC). PAS OP: RADIOACTIEF MATERIAAL
20
B. BIJSLUITER
21
Lees deze bijsluiter zorgvuldig door. Het is een samenvatting van de informatie over HumaSPECT-Tc die voor u van belang kan zijn. Heeft u verdere vragen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Bewaar deze bijsluiter goed, zodat u hem later nog eens kunt raadplegen.
HumaSPECT 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Votumumab. Hulpstoffen: tinchloridedihydraat, monokalium D-ssacharinezuur Component A, flesje met tinreagens: en natriumbicarbonaat. antilichaam 88BV59, natriumchloride, Component B, flesje met Votumumab: natriumwaterstoffosfaat-monohydraat, dinatriumdiwaterstof-heptahydraat, lactose monohydraat. diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA), Component C, flesje met DTPA oplossing: natriumbicarbonaat, natriumchloride. Water voor injecties, Ph. Eur.
SAMENSTELLING VAN UW GENEESMIDDEL De actieve stof van HumaSPECT is votumumab, een menselijke antilichaam. Een antilichaam is een eiwit die door het menselijk lichaam wordt aangemaakt en die zich kan hechten aan vreemde indringers zoals infecties en tumoren. Uw lichaam maakt verschillende soorten antilichamen aan. Bepaalde antilichamen worden gemaakt van dezelfde groep cellen, om een specifieke indringer te herkennen. Deze antilichamen worden “monoclonaal” genoemd. Votumumab, de actieve stof van HumaSPECT, is een menselijke monoclonaal antilichaam, MAb 88BV59, die zich hecht aan de oppervlakte van bepaalde soorten tumorcellen. Een apotheker of ander bevoegd ziekenhuispersoneel bindt de monoclonaal antilichaam (HumaSPECT) aan een radioactieve stof die technetium Tc 99m wordt genoemd. Wanneer de stof wordt gecombineerd met de radioactieve isotoop technetium Tc 99m (HumaSPECT [99mTc]) en vervolgens geïnjecteerd, vindt hij bepaalde tumoren en hecht zich daaraan vast. Hiermee kan uw dokter een diagnose maken en de ernst van uw ziekte beoordelen, met behulp van een speciale beeldvormingscamera die radioactieve gebieden zichtbaar maakt.
Wat is HumaSPECT? Votumumab, de actiefe stof, is een poeder voor oplossing voor injectie. Een HumaSPECT-pakket bevat de volgende steriele, pyrogeenvrije bestanddelen: • een injectieflacon gevriesdroogde votumumab (12 mg); • een injectieflacon gevriesdroogde tinreagens; • een injectieflacon diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA) oplossing • een injectieflacon water voor injecties. • een steriele injectieflacon voor de bereiding • een filter 0,45 μm
WAARVOOR WORDT HUMASPECT GEBRUIKT? HumaSPECT [99mTc] is een radioactieve beeldvormende stof. Het wordt gebruikt om de aanwezigheid en locatie te bepalen van tumoren in colon of rectum. Kort nadat HumaSPECT is gemengd met de radioactieve technetium-isotoop, wordt u ermee geïnjecteerd door uw arts. Veertien tot twintig uur later wordt u gevraagd op een speciale tafel te gaan liggen, waar foto’s worden gemaakt met standaard nucleaire camera’s, om te kijken waar de tumor(en) zich bevinden. U moet urineren voordat u gescand wordt.
WIE VERKOOPT HumaSPECT? Organon Teknika BV 22
Boseind 15 5281 RM Boxtel Nederland
WIE MAAKT HumaSPECT? Intracel Corp. 1330 Piccard Dr., Rockville, Maryland 20850 Verenigde Staten
WANNEER MOET HUMASPECT GEBRUIKT WORDEN? HumaSPECT is een menselijke monoclonaal antilichaam die gekoppeld wordt aan een radioactieve stof, technetium. Het wordt gebruikt bij patiënten met een tumor in de dikkedarm of endeldarm dat na microscopisch onderzoek is vastgesteld. De antilichaam is in staat om te hechten aan het oppervlak van bepaalde soorten tumoren, adenocarcinomen, en zo een tumormarkeerpunt te maken. Wanneer de radioactieve antilichaam aan de tumor hecht, kan uw arts de locatie ervan bepalen met behulp van een speciale beeldvormingscamera die radioactieve gebieden detecteert. Ook kan de arts bepalen hoe ernstig de tumor is en of er sprake is van uitzaaiing naar andere delen van het lichaam. Aan de hand hiervan kan de arts bepalen of een operatie nodig is of welke andere behandeling nodig is.
WANNEER MOET HumaSPECT NIET WORDEN GEBRUIKT? U moet HumaSPECT niet gebruiken als u ooit last heeft gehad van een allergische reactie op een monocolonaal antilichaam (immunoglobuline), als u jonger dan 18 jaar bent, aangezien het geneesmiddel niet bij deze groep patiënten is onderzocht, of als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Tot op heden zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.
MAG HUMASPECT-TC WORDEN GEBRUIKT BIJ ZWANGERSCHAP OF BORSTVOEDING? Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van HumaSPECT tijdens zwangerschap. Het gebruik van HumaSPECT wordt niet aangeraden als u zwanger bent en moet niet worden gebruikt als u probeert zwanger te worden. Als u een vruchtbare vrouw bent, moet u geschikte anticonceptiemiddelen gebruiken of een negatieve uitslag van een zwangerschapstest voorleggen voordat HumaSPECT [99mTc] bij u wordt toegediend. Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van HumaSPECT [99mTc] bij vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of HumaSPECT [99mTc] wordt uitgescheiden in moedermelk. Daarom wordt aangeraden geen HumaSPECT [99mTc] toe te dienen tijdens borstvoeding. U mag geen borstvoeding geven gedurende 48 uur na de injectie van HumaSPECT [99mTc], omdat de stralingsdosering in uw melk te hoog kan zijn. De melk die tijdens deze periode gemaakt wordt, moet worden afgevoerd.
MAG U RIJDEN OF MACHINES BEDIENEN NADAT U HumaSPECT [99mTc] TOEGEDIEND HEEFT GEKREGEN? Er zijn geen gegevens bekend die erop wijzen dat HumaSPECT [99mTc] van invloed is op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te bedienen.
DE HOEVEELHEID GENEESMIDDEL DIE WORDT TOEGEDIEND U ontvangt één dosis van 10 mg HumaSPECT. Het bevat de radioactieve isotoop technetium in een hoeveelheid die 900 tot 1300 MBq wordt genoemd. HOE WORDT HUMASPECT GEBRUIKT? Een arts die ervaren is in het toedienen van radioactieve stoffen, maakt HumaSPECT en de radioactieve isotoop technetium gereed. Tien mg HumaSPECT wordt gelabeld met 900 MBq tot 1300 MBq technetium. HumaSPECT wordt met een naald in uw ader geïnjecteerd. De injectie duurt 23
ongeveer 5 minuten. Na de injectie wordt u geobserveerd voor eventuele bijwerkingen. De hoeveelheid straling die u krijgt is ongeveer gelijk aan de hoeveelheid straling die u zou krijgen wanneer u een gebruikelijke test zoals een thoraxröntgenfoto zou laten doen. Deze kleine hoeveelheid straling is veilig voor u of voor iemand met wie u in aanraking komt en is binnen ongeveer 24 uur uit uw lichaam verdwenen. U hoeft u niet speciaal voor te bereiden voor de injectie en u mag na de injectie naar huis. De volgende dag komt u terug voor de scansessie. U moet dan 1 tot 2 uur op een tafel liggen terwijl u gescand wordt. Uw arts kan de sessie onderbreken om u te laten plassen of om u een klysma te geven, indien kleine hoeveelheden radioactiviteit in de blaas of darm de beelden verstoren.
HOE VAAK KRIJGT U HumaSPECT? HumaSPECT wordt bereid voor één injectie. Uw arts kan eventueel beslissen om u na een paar weken nog een injectie te geven voor een nieuw onderzoek.
WAT TE DOEN BIJ EEN OVERDOSIS. Intraveneuze toediening van ongeschonden votumumab in therapeutische doseringen van maximaal 100 mg heeft niet geleid tot heftige reacties. Mocht het onwaarschijnlijke geval zich voordoen dat er met HumaSPECT [99mTc] een overdosis aan straling wordt toegediend, kan de door de patiënt opgenomen dosis verminderd worden door extra vloeistoffen toe te dienen, oraal of intraveneus, zodat de uitscheiding van de radioactieve labelingstof wordt bevorderd.
KAN IK EVENTUEEL BIJWERKINGEN VERWACHTEN? Er bestaat een zeer kleine kans op allergische reacties. De meest voorkomende symptomen zijn: • moeilijk ademhalen • stijging of daling van de bloeddruk • huiduitslag • snellere hartslag • koorts • rugpijn Een arts of verpleegkundige blijft bij u terwijl HumaSPECT [99mTc] wordt toegediend, om u meteen te kunnen helpen wanneer een van deze bijwerkingen optreedt. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn: misselijkheid, overgeven en hogere bloedtests van de leverfunctie. U kunt een of meer van deze symptomen krijgen; meldt dit meteen aan uw arts. Als een andere bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter wordt vermeld, vraag dan uw arts om advies. Hoewel de antilichaam bepaalde normale weefsels herkent, zijn er geen redenen te veronderstellen dat het risico bestaat dat de antilichaam beschadiging van uw organen veroorzaakt. Er is een zeer gering risico dat uw lichaam antilichamen tegen HumaSPECT [99mTc] gaat aanmaken, zodat er een groter risico bestaat dat u een allergische reactie krijgt als u in de toekomst nog eens HumaSPECT [99mTc] toegediend krijgt. Dit is niet voorgekomen bij meer dan 470 patiënten die een of meer injecties HumaSPECT [99mTc] hebben gekregen.
HOE LANG KAN HumaSPECT BEWAARD WORDEN EN HOE WORDT HET BEWAARD? HumaSPECT wordt door het ziekenhuis in een koelkast bewaard en aan uw arts verstrekt zodra hij het nodig heeft. Het ziekenhuis kan het geneesmiddel nadat het bereid is 18 maanden bewaren bij 2-8oC. De uiterste gebruiksdatum staat op de injectieflacon vermeld. Na deze datum mag het product niet meer gebruikt worden. Zodra het opgelost en radioactief gelabeld is, kan het materiaal bewaard worden bij kamertemperatuur (15-25oC); het moet binnen 1 uur nadat het radioactief gelabeld is, gebruikt worden om de aanbevolen dosering te bereiken.
DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN
24
