BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zonegran harde capsules 25 mg. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule Zonegran bevat 25 mg zonisamide. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule. Een witte opake huls en een witte opake dop bedrukt met een logo and “ZONEGRAN 25” in het zwart. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Zonegran is geïndiceerd als adjuvante therapie bij het behandelen van volwassen patiënten met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Harde capsules Zonegran zijn voor oraal gebruik. Volwassenen Zonegran moet worden toegevoegd aan bestaande therapie en de dosis dient getitreerd te worden op basis van klinisch effect. Doses van 300 mg tot 500 mg per dag hebben aangetoond effectief te zijn, hoewel sommige patiënten, vooral patiënten die geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, mogelijk reageren op lagere doses. De aanbevolen aanvangsdosis is 50 mg verdeeld in twee doses. Na één week kan de dosis worden verhoogd tot 100 mg per dag en daarna kan de dosis worden verhoogd met tussenpozen van een week in stappen van maximaal 100 mg. Gebruik van tweewekelijkse tussenpozen dient overwogen te worden voor patiënten met nier- of leverfunctiestoornis en patiënten die geen CYP3A4-inductors ontvangen (zie rubriek 4.5). Zonegran kan een- of tweemaal daags na de titratiefase worden toegediend. Bejaarden Bij het begin van de behandeling van bejaarden dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8). Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Gebruik bij deze patiënten wordt daarom afgeraden. Patiënten met nierfunctiestoornis

2

Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig kan zijn. Daar zonisamide en haar metabolieten renaal worden uitgescheiden, dient men bij patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van serumcreatinine wordt opgemerkt te stoppen. Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min. Patiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot middelmatige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig zijn. Effect van voedsel Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Stoppen met Zonegran Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden dient het geleidelijk afgebouwd te worden. In klinische onderzoeken zijn dosisverlagingen van 100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van andere anti-epileptica. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor zonisamide, voor een van de hulpstoffen of voor sulfonamiden. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te verkleinen. Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica nadat de aanvallen in de toevoegsituatie onder controle zijn gebracht met behulp van Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken. Men dient daarom voorzichtig te zijn met het stoppen met gelijktijdige anti-epileptica. Zonegran is een a benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige bijwerkingen op immuunbasis die in verband zijn gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie. Tijdens de behandeling met Zonegran zijn ernstige huiduitslagen opgetreden waaronder geïsoleerde gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson. Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare uitslag ontwikkelen dient men te overwegen te stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een uitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met die patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die huiduitslag kunnen induceren. Er zijn geïsoleerde gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het verband, indien aanwezig, tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen. 3

Bij patiënten die werden behandeld met Zonegran zijn nierstenen opgetreden. Bij patiënten met risicofactoren voor nephrolithiasis, inclusief eerdere steenvorming, een familie-anamnese met nephrolithiasis en hypercalciurie dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran. Dergelijke patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende tekenen en symptomen zoals nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties gebruiken in verband met nephrolithiasis een verhoogd risico hebben. Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen helpen het risico van steenvorming te verkleinen, met name bij personen met risicofactoren waardoor zij aanleg hebben. Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie rubriek 4.5). Gevallen van minder transpireren en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd warmtesteek gediagnosticeerd waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was. De meeste meldingen deden zich voor tijdens perioden met warm weer. Patiënten of hun verzorgers moeten worden gewaarschuwd dat zij de vochtvoorziening op peil houden en blootstelling aan excessieve temperaturen moeten vermijden. Men dient voorzichtig te zijn wanneer Zonegran samen met andere geneesmiddelen wordt voorgeschreven die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische activiteit. Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische tekenen en symptomen van pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren. Wanneer pancreatitis evident is, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling. Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of zwakte ontwikkelen al dan niet met koorts, is het raadzaam markers van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer zij hoog zijn, bij het ontbreken van een andere voor de hand liggende oorzaak zoals trauma of grand mal aanvallen, is het raadzaam te overwegen te stoppen met Zonegran en te beginnen met een passende behandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptie toepassen tijdens de behandeling met Zonegran en gedurende één maand na het stoppen (zie rubriek 4.6). Artsen die patiënten behandelen met Zonegran moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinisch beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van het orale anticonceptivum, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënt. De harde capsules Zonegran 100 mg bevatten een gele kleurstof die ‘sunset yellow’ FCF (E110) wordt genoemd, die allergische reacties kan veroorzaken. Er is weinig informatie uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg. Men dient daarom voorzichtig te zijn bij het behandelen van deze patiënten. Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselopname kan worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran overwogen te worden. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen. In vitro onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt tonen geen of weinig (<25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 aan bij 4

zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevant ongebonden serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetica van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, als aangetoond in vivo voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine. Potentieel voor Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Anti-epileptica Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat. Orale anticonceptiva In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal anticonceptivum. Koolzuuranhydraseremmers Er is onvoldoende informatie om mogelijke farmacodynamische interacties met koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat uit te sluiten. Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen zichtbaar effect op zonisamidefarmacokinetica. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kan leiden tot urolithiasis kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom vermeden te worden. Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door N-acetyl-transferasen en geconjugeerd met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen kunnen induceren of remmen de farmacokinetica van zonisamide beïnvloeden: Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die CYP3A4-inductors zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbiton ontvangen. Deze effecten zullen waarschijnlijk niet van klinische significantie zijn wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich voordoen wanneer gelijktijdig CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en instelling van de Zonegran-dosis kan nodig zijn. Rifampicine is een potente CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden en dient de dosis van Zonegran en andere CYP3A4-substraten naar behoefte bijgesteld te worden. CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, schijnen bekende specifieke en nietspecifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state dosering van ketoconazol (400 mg/dag) of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de enkel-dosis farmacokinetica van aan gezonde proefpersonen gegeven zonisamide. Daarom zou aanpassing van Zonegran-dosering niet noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening met bekende CYP3A4-remmers. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Zonegran dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk en alleen wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Bij patiënten die van plan zijn zwanger te worden dient de noodzaak van anti-epileptische behandeling opnieuw bekeken te worden. Wanneer Zonegran wordt voorgeschreven wordt zorgvuldige controle aanbevolen. Vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen worden dient men specialistisch advies te geven om de optimale behandeling tijdens de zwangerschap te overwegen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient 5

men te adviseren anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Zonegran, en gedurende een maand na het stoppen. Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Men dient niet plotseling te stoppen met een anti-epileptische therapie daar dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige consequenties kunnen hebben voor zowel de moeder als het kind. Zonisamide wordt uitgescheiden in borstvoeding; de concentratie in borstvoeding komt overeen met plasma van de moeder. Er dient een beslissing genomen te worden over het stoppen met het geven van borstvoeding of te stoppen met/af te zien van de behandeling met Zonegran. In verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas worden hervat nadat een maand is verstreken na het voltooien van de behandeling met Zonegran. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Sommige patiënten kunnen slaperigheid of problemen met de concentratie ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosis. Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist. 4.8

Bijwerkingen

Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, waarvan er meer dan 400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide. De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde adjuvante-therapie-onderzoeken waren slaperigheid, duizeligheid en anorexia. Bijwerkingen in verband met Zonegran verkregen uit klinische onderzoeken en surveillance na het in de handel brengen worden hieronder getabellariseerd. De frequenties zijn opgesteld volgens het volgende schema: zeer vaak vaak soms zelden zeer zelden

Systeem/orgaanklasse (MedDRAterminologie) Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Immuunsysteemaandoeningen

> 1/10 > 1/100 < 1/10 > 1/1.000 < 1/100 > 1/10.000 < 1/1.000 < 1/10.000 met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

Longontsteking Infectie van urinekanaal Agranulocytose Aplastische anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Pancytopenie, Trombocytopenie Overgevoeligheid 6

Systeem/orgaanklasse (MedDRAterminologie) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen

Systeem/orgaanklasse (MedDRAterminologie) Zenuwstelselaandoeningen

Oogaandoeninge n Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Onderzoeken

Zeer vaak

Soms

Zeer zelden

Anorexia

Hypokaliëmie

Metabole acidose

Agitatie Prikkelbaarheid Verwarde toestand Depressie Zeer vaak

Psychotische stoornis

Hallucinatie Slapeloosheid Suïcidale idéation

Vaak

Soms

Zeer zelden

Concentratiestoornis Spraakstoornis

Convulsie

Geheugenverlies Coma Grand mal aanval Myasthenisch syndroom Neuroleptisch maligne syndroom

Ataxie Duizeligheid Geheugenverzwakking Slaperigheid

Vaak

Diplopie Dyspneu Aspiratiepneumonie Ademhalingsstoornis Abnormale pijn Diarree Misselijkheid

Braken

Pancreatitis

Cholecystitis Cholelithiasis

Hepatocellulaire beschadiging Anhidrose Erythema multiforme Pruritus Syndroom van Stevens-Johnson Rhabdomyolysis

Urinesteen Nephrolithiasis

Hydronefrose Nierinsufficiëntie Urine-afwijking

Huiduitslag

Pyrexie

Gewichtsverlie s

7

Bloedcreatinefosfokinase verhoogd Bloedureum verhoogd Leverfunctietests abnormaal

Systeem/orgaanklasse (MedDRAterminologie) Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

Warmtesteek

Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen. 4.9

Overdosering

Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische patiënten. In sommige gevallen waren de overdoses asymptomatisch, met name waar emesis of lavage prompt was. In andere gevallen werd de overdosis gevolgd door symptomen zoals slaperigheid, misselijkheid, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie, verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van 100,1 µg/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en clonazepam had genomen genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen bijverschijnselen. Behandeling Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maaglavage of door het induceren van emesis worden geïndiceerd met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen. Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van vitale functies en nauwlettende controle. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten persistent kunnen zijn. Hoewel het niet officieel is onderzocht voor de behandeling van overdosis, reduceerde hemodialyse plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde nierfunctie en kan worden gezien als behandeling van overdosis indien klinisch geïndiceerd. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-activiteit in-vitro. Chemisch heeft het geen relatie met andere anti-epileptica. 5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC-code: N03A X15 De werkzaamheid van Zonegran is aangetoond in 4 dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken van periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de gemiddelde vermindering in partiële aanvalfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran met blijvende werkzaamheid in doses van 300-500 mg per dag. De anticonvulsiewerking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide schijnt in deze modellen te werken als een breed-spectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de propagatie van aanvallen vanaf cortex naar sub-corticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong hebben in de cortex.

8

Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het schijnt te werken op spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op GABA-gemedieerde neuronale remming. 5.2

Farmacokinetische gegevens

Absorptie Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na dosering. Naar men aanneemt is het firstpass-metabolisme te verwaarlozen. Absolute biobeschikbaarheid is naar schatting ongeveer 100%. Orale biobeschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel piek-plasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd. AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis over het dosisbereik van 100-800 mg en na multipele doses over het dosisbereik van eenmaal daags 100-400 mg. De verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van dosis, waarschijnlijk als gevolg van de verzadigbare binding van zonisamide aan erythrocyten. Steady-state werd binnen 13 dagen bereikt. Iets grotere accumulatie dan verwacht treedt op in relatie tot enkele dosering. Distributie Zonisamide wordt voor 40 - 50 % gebonden aan humane plasmaproteïnen, waarbij in vitro onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende antiepileptica (d.w.z., fenytoïne, fenobarbiton, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare distributievolume is ongeveer 1,1 – 1,7 l/kg bij volwassenen, hetgeen erop wijst dat zonisamide extensief wordt gedistribueerd naar weefsels. Erythrocyt/plasmaratio’s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en ongeveer 3 bij hogere concentraties. Metabolisme Zonisamide wordt primair gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de benzisoxazoolring van het stamgeneesmiddel door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te vormen en ook door N-acetylering. Stamgeneesmiddel en SMAP kunnen bovendien worden geglucuronideerd. De metabolieten die niet konden worden ontdekt in plasma, hebben geen anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide haar eigen metabolisme induceert. Eliminatie Schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de terminale eliminatiehalfwaarde is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4 inductors. De eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde toediening. Schommeling in serum- of plasmaconcentraties over een doseringsinterval is laag (< 30 %). De hoofduitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd geneesmiddel is via de urine. Nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer 3,5 ml/min); ca. 15 - 30 % van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.

Speciale patiëntengroepen Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2.).

9

Patiënten met een leverfunctiestoornis: De farmacokinetica van zonisamide bij patiënten met leverfunctiestoornis zijn niet adequaat onderzocht. Bejaarden: Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetica opgemerkt tussen jongeren (21-40 jaar) en bejaarden (65-75 jaar). Adolescenten (12-18 jaar): Beperkte gegevens geven aan dat farmacokinetica bij adolescenten gedoseerd tot steady-state bij 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in verdeelde doses, overeenkomen met de bij volwassenen opgemerkte na instelling op lichaamsgewicht. Andere kenmerken Er is geen duidelijke Zonegran dosis-concentratie-responsrelatie gedefinieerd. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau schijnen proefpersonen met een hoger totaal lichaamsgewicht lagere steady-state-serumconcentraties te hebben, maar dit effect schijnt relatief bescheiden te zijn. Leeftijd (≥ 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state-dosering na aanpassing op effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op blootstelling aan zonisamide van epileptische patiënten. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet in klinische onderzoeken opgemerkte bevindingen, maar gezien bij de hond op blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik waren veranderingen in de lever (vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische lamellaire lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolatie) in verband gebracht met verhoogd metabolisme. Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel. Zonisamide veroorzaakte abnormaliteiten in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal voor embryo’s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij zonisamidedosering en moederplasmaspiegels gelijk aan of lager dan therapeutische spiegels bij de mens.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Inhoud van capsule: Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde plantaardige olie Natriumlaurilsulfaat. Omhulsels van capsules: Gelatine Titaandioxide (E171) Schellak Propyleenglycol Kaliumhydroxide IJzeroxidezwart (E172). 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid 10

2 jaar. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30 °C. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PCTFE/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen van 14 en 56 harde capsules. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6

Instructies voor gebruik en verwerking

Geen bijzondere vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eisai Limited 3 Shortlands Londen W6 8EE Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

9.

DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

11

1.





FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule. Een witte opake huls en een grijze opake dop bedrukt met een logo and “ZONEGRAN 50” in het zwart. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1





12


Contra-indicaties













Bijwerkingen


Systeem/orgaanklasse (MedDRAterminologie) Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen



Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

Longontsteking Infectie van urinekanaal Agranulocytose Aplastische anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Pancytopenie, Trombocytopenie Overgevoeligheid

16


Zenuwstelselaandoeningen

Oogaandoeningen Ademhalingsstelsel, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

Anorexia

Hypokaliëmie

Metabole acidose

Agitatie Prikkelbaarheid Verwarde toestand Depressie Ataxie Duizeligheid Geheugenverzwakking Slaperigheid



Convulsie




Pancreatitis


Hepatocellulaire beschadiging Anhidrose Erythema multiforme Pruritus Syndroom van Stevens-Johnson Rhabdomyolysis

Urinesteen Nephrolithiasis


Huiduitslag

Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Onderzoeken

Braken

Pyrexie

Gewichtsverlies

Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties

Bloedcreatinefosfokinase verhoogd Bloedureum verhoogd Leverfunctietests abnormaal Warmtesteek

Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen. 17

4.9

Overdosering





Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC-code: N03A X15 De werkzaamheid van Zonegran is aangetoond in 4 dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken van periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de gemiddelde vermindering in partiële aanvalfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran met blijvende werkzaamheid in doses van 300-500 mg per dag. De anticonvulsiewerking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide schijnt in deze modellen te werken als een breed-spectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de propagatie van aanvallen vanaf cortex naar sub-corticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong hebben in de cortex. Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het schijnt te werken op spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op GABA-gemedieerde neuronale remming. 5.2


Absorptie Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na dosering. Naar men aanneemt is het first18

pass-metabolisme te verwaarlozen. Absolute biobeschikbaarheid is naar schatting ongeveer 100%. Orale biobeschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel piek-plasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd. AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis over het dosisbereik van 100-800 mg en na multipele doses over het dosisbereik van eenmaal daags 100-400 mg. De verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van dosis, waarschijnlijk als gevolg van de verzadigbare binding van zonisamide aan erythrocyten. Steady-state werd binnen 13 dagen bereikt. Iets grotere accumulatie dan verwacht treedt op in relatie tot enkele dosering. Distributie Zonisamide wordt voor 40 - 50 % gebonden aan humane plasmaproteïnen, waarbij in vitro onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende antiepileptica (d.w.z., fenytoïne, fenobarbiton, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare distributievolume is ongeveer 1,1 – 1,7 l/kg bij volwassenen, hetgeen erop wijst dat zonisamide extensief wordt gedistribueerd naar weefsels. Erythrocyt/plasmaratio’s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en ongeveer 3 bij hogere concentraties. Metabolisme Zonisamide wordt primair gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de benzisoxazoolring van het stamgeneesmiddel door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te vormen en ook door N-acetylering. Stamgeneesmiddel en SMAP kunnen bovendien worden geglucuronideerd. De metabolieten die niet konden worden ontdekt in plasma, hebben geen anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide haar eigen metabolisme induceert. Eliminatie Schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de terminale eliminatiehalfwaarde is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4 inductors. De eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde toediening. Schommeling in serum- of plasmaconcentraties over een doseringsinterval is laag (< 30 %). De hoofduitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd geneesmiddel is via de urine. Nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer 3,5 ml/min); ca. 15 - 30 % van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden. Speciale patiëntengroepen Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2.). Patiënten met een leverfunctiestoornis: De farmacokinetica van zonisamide bij patiënten met leverfunctiestoornis zijn niet adequaat onderzocht. Bejaarden: Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetica opgemerkt tussen jongeren (21-40 jaar) en bejaarden (65-75 jaar). Adolescenten (12-18 jaar): Beperkte gegevens geven aan dat farmacokinetica bij adolescenten gedoseerd tot steady-state bij 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in verdeelde doses, overeenkomen met de bij volwassenen opgemerkte na instelling op lichaamsgewicht. Andere kenmerken

19

Er is geen duidelijke Zonegran dosis-concentratie-responsrelatie gedefinieerd. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau schijnen proefpersonen met een hoger totaal lichaamsgewicht lagere steady-state-serumconcentraties te hebben, maar dit effect schijnt relatief bescheiden te zijn. Leeftijd (≥ 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state-dosering na aanpassing op effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op blootstelling aan zonisamide van epileptische patiënten. 5.3


Niet in klinische onderzoeken opgemerkte bevindingen, maar gezien bij de hond op blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik waren veranderingen in de lever (vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische lamellaire lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolatie) in verband gebracht met verhoogd metabolisme. Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel. Zonisamide veroorzaakte abnormaliteiten in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal voor embryo’s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij zonisamidedosering en moederplasmaspiegels gelijk aan of lager dan therapeutische spiegels bij de mens.

6.


6.1


Inhoud van capsule: Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde plantaardige olie Natriumlaurilsulfaat. Omhulsels van capsules: Gelatine Titaandioxide (E171) Schellak Propyleenglycol Kaliumhydroxide IJzeroxidezwart (E172). 6.2



Houdbaarheid

2 jaar. 6.4




PVC/PCTFE/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen van 56 harde capsules. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

20

6.6


Geen bijzondere vereisten.

7.


Eisai Limited 3 Shortlands Londen W6 8EE Verenigd Koninkrijk

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

9.


10.


21

1.





FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule. Een witte opake huls en een rode opake dop bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 100” in het zwart. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1





22


Contra-indicaties













Bijwerkingen


Systeem/orgaanklasse (MedDRAterminologie) Infecties en parasitaire aandoeningen


Zeer vaak

Vaak

Soms

Longontsteki ng Infectie van urinekanaal Agranulocytose Aplastische anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Pancytopenie, Trombocytopenie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen


Zeer zelden

Overgevoeligheid 26


Zenuwstelselaandoeningen

Oogaandoeningen Ademhalingsstelsel, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en nderhuidaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

Anorexia

Hypokaliëmi e

Metabole acidose

Agitatie Prikkelbaarheid Verwarde toestand Depressie Ataxie Duizeligheid Geheugenverzwakking Slaperigheid



Convulsie




Pancreatitis


Hepatocellulaire beschadiging Anhidrose Erythema multiforme Pruritus Syndroom van StevensJohnson Rhabdomyolysis

Urinesteen Nephrolithias is


Huiduitslag

Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Onderzoeken

Braken

Pyrexie

Gewichtsverlies

Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties

Bloedcreatinefosfokinase verhoogd Bloedureum verhoogd Leverfunctietests abnormaal Warmtesteek

Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen. 27

4.9

Overdosering





Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, ATC-code: N03A X15 De werkzaamheid van Zonegran is aangetoond in 4 dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken van periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de gemiddelde vermindering in partiële aanvalfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran met blijvende werkzaamheid in doses van 300-500 mg per dag. De anticonvulsiewerking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide schijnt in deze modellen te werken als een breed-spectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de propagatie van aanvallen vanaf cortex naar sub-corticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong hebben in de cortex. Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het schijnt te werken op spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op GABA-gemedieerde neuronale remming. 5.2


Absorptie Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na dosering. Naar men aanneemt is het first28

pass-metabolisme te verwaarlozen. Absolute biobeschikbaarheid is naar schatting ongeveer 100%. Orale biobeschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel piek-plasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd. AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis over het dosisbereik van 100-800 mg en na multipele doses over het dosisbereik van eenmaal daags 100-400 mg. De verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van dosis, waarschijnlijk als gevolg van de verzadigbare binding van zonisamide aan erythrocyten. Steady-state werd binnen 13 dagen bereikt. Iets grotere accumulatie dan verwacht treedt op in relatie tot enkele dosering. Distributie Zonisamide wordt voor 40 - 50 % gebonden aan humane plasmaproteïnen, waarbij in vitro onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende antiepileptica (d.w.z., fenytoïne, fenobarbiton, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare distributievolume is ongeveer 1,1 – 1,7 l/kg bij volwassenen, hetgeen erop wijst dat zonisamide extensief wordt gedistribueerd naar weefsels. Erythrocyt/plasmaratio’s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en ongeveer 3 bij hogere concentraties. Metabolisme Zonisamide wordt primair gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de benzisoxazoolring van het stamgeneesmiddel door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te vormen en ook door N-acetylering. Stamgeneesmiddel en SMAP kunnen bovendien worden geglucuronideerd. De metabolieten die niet konden worden ontdekt in plasma, hebben geen anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide haar eigen metabolisme induceert. Eliminatie Schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de terminale eliminatiehalfwaarde is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4 inductors. De eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde toediening. Schommeling in serum- of plasmaconcentraties over een doseringsinterval is laag (< 30 %). De hoofduitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd geneesmiddel is via de urine. Nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer 3,5 ml/min); ca. 15 - 30 % van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden. Speciale patiëntengroepen Bij proefpersonen met nierfunctiestoornis werd nierklaring van enkele doses zonisamide positief gecorreleerd aan creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij proefpersonen met creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2.). Patiënten met een leverfunctiestoornis: De farmacokinetica van zonisamide bij patiënten met leverfunctiestoornis zijn niet adequaat onderzocht. Bejaarden: Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetica opgemerkt tussen jongeren (21-40 jaar) en bejaarden (65-75 jaar). Adolescenten (12-18 jaar): Beperkte gegevens geven aan dat farmacokinetica bij adolescenten gedoseerd tot steady-state bij 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in verdeelde doses, overeenkomen met de bij volwassenen opgemerkte na instelling op lichaamsgewicht. Andere kenmerken

29

Er is geen duidelijke Zonegran dosis-concentratie-responsrelatie gedefinieerd. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau schijnen proefpersonen met een hoger totaal lichaamsgewicht lagere steady-state-serumconcentraties te hebben, maar dit effect schijnt relatief bescheiden te zijn. Leeftijd (≥ 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state-dosering na aanpassing op effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op blootstelling aan zonisamide van epileptische patiënten. 5.3


Niet in klinische onderzoeken opgemerkte bevindingen, maar gezien bij de hond op blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik waren veranderingen in de lever (vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische lamellaire lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolatie) in verband gebracht met verhoogd metabolisme. Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel. Zonisamide veroorzaakte abnormaliteiten in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal voor embryo’s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij zonisamidedosering en moederplasmaspiegels gelijk aan of lager dan therapeutische spiegels bij de mens. 6.


6.1


Inhoud van capsule: Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde plantaardige olie Natriumlaurilsulfaat. Omhulsels van capsules: Gelatine Titaandioxide (E171) Allurarood AC (E129) Sunset yellow FCF (E110) Schellak Propyleenglycol Kaliumhydroxide IJzeroxidezwart (E172). 6.2



Houdbaarheid

2 jaar. 6.4




PVC/PCTFE/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen van 56 harde capsules. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 30

6.6


Geen bijzondere vereisten. 7.


Eisai Limited 3 Shortlands Londen W6 8EE Verenigd Koninkrijk

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL RENGEN

9.


10.


31

BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

32

A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Elan Pharma Ltd Monksland, Athlone, County Westmeath Ierse Republiek

B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.

•

ANDERE VOORWAARDEN

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.

33

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

34

A. ETIKETTERING

35

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENDOOS – DOOS VAN 14

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zonegran 25 mg harde capsules zonisamide 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN Elke harde capsule bevat 25 mg zonisamide 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Kleurstoffen E171, E172 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 14 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Oraal gebruik Lees de bijsluiter vóór gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP (MM/JJJJ) 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Niet bewaren boven 30 °C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

36

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eisai Ltd., 3 Shortlands, Londen W6 8EE, VK 12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Partij: {nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

37

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENDOOS – DOOS VAN 56



38


39

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zonegran 25 mg harde capsules zonisamide 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eisai Ltd. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: (MM/JJJJ) 4. PARTIJNUMMER Partij: {nummer}

40

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENDOOS



41


42



43

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENDOOS

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zonegran 100 mg harde capsules zonisamide 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN Elke harde capsule bevat 100 mg zonisamide 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Kleurstoffen sunset yellow FCF (E110), E171, E129 en E172. Zie de bijsluiter voor verdere informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 56 harde capsules 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Oraal gebruik Lees de bijsluiter vóór gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG


44


45



46

B. BIJSLUITER

47

Zonegran harde capsules 25 mg Zonegran harde capsules 50 mg Zonegran harde capsules 100 mg (zonisamide) Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen. 1. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. 2. Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. 3. Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het dus niet door aan iemand anders. Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.

IN DEZE BIJSLUITER 1. Wat is Zonegran en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Zonegran inneemt 3. Hoe wordt Zonegran ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Zonegran 6. Aanvullende informatie De werkzame stof in harde capsules Zonegran is zonisamide. Harde capsules met 25 mg Zonegran bevatten 25 mg zonisamide. Harde capsules met 50 mg Zonegran bevatten 50 mg zonisamide. Harde capsules met 100 mg Zonegran bevatten 100 mg zonisamide. •

De andere bestanddelen in de inhoud van de capsule zijn: microkristallijne cellulose, gehydrogeneerde plantaardige olie en natriumlaurilsulfaat.

•

Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, titaandioxide (E171), schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide, ijzeroxidezwart (E172). Het omhulsel van de capsule van 100 mg bevat bovendien sunset yellow FCF (E110) en allura red (E129).

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eisai Ltd., 3 Shortlands, Londen W6 8EE, VK. FABRIKANT Elan Pharma Ltd, Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland

1. WAT IS ZONEGRAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT • • •

Harde capsules Zonegran 25 mg hebben een witte opake huls met een witte opake dop en zijn bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 25” in het zwart. Harde capsules Zonegran 50 mg hebben een witte opake huls met een grijze opake dop en zijn bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 50” in het zwart. Harde capsules Zonegran 100 mg hebben een witte opake huls met een rode opake dop en zijn bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 100” in het zwart.

Harde capsules Zonegran bevatten zonisamide, een anti-epileptisch geneesmiddel. Het wordt gebruikt voor het behandelen van partiële aanvallen, al dan niet met secundaire generalisatie, voor patiënten die reeds andere anti-epileptische geneesmiddelen gebruiken. Zonegran-capsules zijn verpakt in doordrukverpakkingen en worden geleverd in dozen met 14 (alleen 25 mg capsules) of 56 harde capsules. Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar.

48

2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZONEGRAN INNEEMT Neem Zonegran niet in: • als u overgevoelig (allergisch) bent voor zonisamide of voor één van de andere bestanddelen van Zonegran • wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of borstvoeding geeft. Pas goed op met Zonegran: • wanneer je jonger bent dan 18 jaar, omdat het gebruik van Zonegran wordt afgeraden voor deze leeftijdsgroep. • wanneer u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent. Tijdens het gebruik van Zonegran en gedurende één maand na het stoppen met Zonegran moet u adequate anticonceptie gebruiken. • wanneer u bejaard bent, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran in deze groep en de dosis van uw geneesmiddel misschien moet worden aangepast. • wanneer u leverproblemen heeft, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran in deze groep en de dosis van uw geneesmiddel misschien veranderd of langzamer verhoogd moet worden. • wanneer u nierproblemen heeft, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran in deze groep en de dosis van uw geneesmiddel misschien veranderd of langzamer verhoogd moet worden. • wanneer u plotseling pijn in uw rug of maag krijgt, pijn heeft bij het urineren (plassen) of bloed opmerkt in uw urine, daar dit een teken kan zijn van nierstenen. Probeer altijd veel water te drinken om het risico van nierstenen te verminderen. Informeer uw arts als u in het verleden nierstenen heeft gehad. • wanneer het weer bijzonder warm is. U moet erop letten dat u veel drinkt en probeert koel te blijven. • wanneer u een huiduitslag krijgt. Ga onmiddellijk naar uw arts daar dit heel soms ernstig kan worden. • wanneer u veel bent afgevallen of minder dan 40 kg weegt. Informeer uw arts daar dit mogelijk gecontroleerd moet worden. • wanneer u ongewoon moe bent of al een paar dagen een zere keel heeft of merkt dat u gemakkelijk blauwe plekken krijgt. Ga naar uw arts omdat dit kan betekenen dat u een bloedstoornis heeft. • wanneer u spierpijn heeft of een zwak gevoel heeft. Informeer uw arts. • wanneer u stopt met uw behandeling. Volg de instructies van uw arts met betrekking tot geleidelijke verlaging van Zonegran. Raadpleeg uw arts, zelfs wanneer deze verklaringen op enig moment in het verleden op u van toepassing waren. Zwangerschap Informeer uw arts wanneer u zwanger bent, of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, of van plan bent zwanger te worden. U mag Zonegran alleen tijdens uw zwangerschap gebruiken wanneer uw arts dat zegt. Borstvoeding Tijdens het gebruik van Zonegran en gedurende één maand nadat u bent gestopt met Zonegran mag u geen borstvoeding geven. Rijvaardigheid en bediening van machines Tijdens het autorijden of bedienen van machines dient u bijzonder voorzichtig te zijn omdat Zonegran uw concentratie en uw vermogen te reageren of in te grijpen kan beïnvloeden, en u slaperig kan maken, vooral aan het begin van uw behandeling of nadat uw dosis is verhoogd. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zonegran

49

De harde capsules Zonegran 100 mg bevatten een gele kleurstof die ‘sunset yellow’ FCF (E110) wordt genoemd, die allergische reacties kan veroorzaken. Gebruik van Zonegran samen met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is. Het effect van zonisamide kan worden verminderd door andere geneesmiddelen die u gebruikt. Hiervoor kan een bijstelling van uw dosis Zonegran nodig zijn.

3. HOE WORDT ZONEGRAN INGENOMEN Volg bij inname van Zonegran nauwgezet de instructies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke aanvangsdosis is 50 mg per dag, in te nemen in twee gelijke doses. De dosis zal door uw arts voor u worden bijgesteld en kan met maximaal 100 mg worden verhoogd met tussenpozen van één of twee weken tot een dagelijkse dosis van tussen 300 mg en 500 mg. Sommige patiënten kunnen mogelijk reageren op lagere doses. De dosis kan langzamer worden verhoogd wanneer u bijwerkingen ondervindt of wanneer u al lijdt aan een nierprobleem. Zonegran-capsules moeten heel met water worden ingenomen. Niet kauwen op de capsules. De capsules moeten een- of tweemaal daags worden ingenomen op de door uw arts aangegeven manier. Wanneer u de capsules tweemaal daags inneemt, dient u de helft van de dagelijkse dosis ’s ochtends en de andere helft ’s avonds in te nemen. Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Wanneer u de indruk heeft dat de werking van Zonegran te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in. Zonegran is bedoeld om ingenomen te worden als geneesmiddel voor lange tijd. Uw dosis alleen verlagen of stoppen met uw geneesmiddel wanneer uw arts u dit opdraagt. Wat u moet doen als u meer van Zonegran heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u meer van Zonegran ingenomen kunt hebben dan u zou mogen, vertel dit dan onmiddellijk een verzorger (familielid of vriend), uw arts of apotheker of neem contact op met de ziekenhuisafdeling spoedeisende hulp bij u in de buurt en breng uw geneesmiddel mee. U kunt slaperig worden en het bewustzijn verliezen. U kunt beter niet autorijden gedurende die tijd. Wat u moet doen als u Zonegran vergeet in te nemen Neem uw geneesmiddel verder normaal in wanneer u vergeet een dosis in te nemen. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Verschijnselen die u kunt verwachten wanneer de behandeling met Zonegram wordt gestopt Wanneer uw arts u adviseert te stoppen met de behandeling zal de dosis Zonegran geleidelijk worden verlaagd om het risico van een toename van de aanvallen te verlagen.

4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Zonegran bijwerkingen hebben. De meest gemelde bijwerkingen zijn alle mild van aard. Zij komen vaker voor tijdens de eerste maand van de behandeling en nemen vaak geleidelijk af bij voortgezette behandeling. Informeer uw arts wanneer u een van de volgende bijwerkingen heeft en wanneer zij te ongemakkelijk worden voor u: slaperigheid, verlies van eetlust, gewichtsverlies, duizeligheid, concentratieverlies, misselijkheid, agitatie of prikkelbaarheid, dubbelzien, depressie, slechte spiercoördinatie,

50

verwardheid, slecht geheugen, maagpijn, diarree (zachte ontlasting), spraakgebreken, huiduitslag, koorts en allergische reacties. Zelden voorkomende bijwerkingen van Zonegran zijn: vreemde of ongewone gedachten, braken, galblaasontsteking of galstenen, nier- of urinestenen, longontsteking en urinekanaalinfecties, lage bloedkaliumspiegels en convulsies/aanvallen. De volgende bijwerkingen zijn zeer zelden zijn gezien met Zonegran: bloedstoornissen, gezwollen klieren, hallucinaties, geheugenverlies, slapeloosheid, zelfmoordgedachten, coma, neuroleptisch maligne syndroom (niet kunnen bewegen, transpireren, koorts, incontinentie), ademhalingsstoornissen, kortademigheid, inflammatie van de longen, pancreasontsteking, leverproblemen, jeuk, ernstige uitslag, minder transpireren en warmtesteek, spierpijn, spierzwakte, nierfalen of andere nierproblemen. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer u een van deze bijwerkingen opmerkt. Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.

5. HOE BEWAART U ZONEGRAN Houd Zonegran buiten het bereik en het zicht van kinderen. Niet bewaren boven 30 °C. Zonegran niet gebruiken na de uiterste op de doordrukverpakking en de doos vermelde gebruiksdatum.

6. AANVULLENDE INFORMATIE

51

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Recommend Documents