A biológiai terápiák aktuális kérdései Kiss Csaba György Veszprém
Rövidítések • • • • • • • • •
MTX – methotrexate DMARD – bázisterápia csDMARD – klasszikus szintetikus DMARD bDMARD – biológiai terápia tsDMARD – célzott szintetikus DMARD (JAK kináz gátlók) CG – szteroid TOC – tocilizumab RTX – rituximab ABA - abatacept
• EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs : 2013 update. • Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, Gossec L, Nam J, Ramiro S, Winthrop K, de Wit M, Aletaha D, Betteridge N, Bijlsma JW, Boers M, Buttgereit F, Combe B, Cutolo M, Damjanov N, Hazes JM, Kouloumas M, Kvien TK, Mariette X, Pavelka K, van Riel PL, Rubbert-Roth A, Scholte-Voshaar M, Scott DL, Sokka-Isler T, Wong JB, van der Heijde D. • Ann Rheum Dis. 2014 Mar;73(3):492-509. 14 ajánlás ebből 5 vonatkozik közvetlenül a biológiai terápiára
2. ajánlás • A kezelés célja a lehető leghamarabb elérni a remissziót vagy az alacsony betegség aktivitást, ameddig ezt nem sikerül elérni, a kezelést 1-3 havonta módosítani kell és szorosan ellenőrizni kell (treat to target). – 3-6 hónap – dózisemelés vagy váltás vagy kombináció – DAS28, SDAI, CDAI – CRP ?
Célérték elérésére irányuló kezelés rheumatoid arthritisben (T2T) Ajánlások:
*A klinikai remisszió azt jelenti, hogy megszűnnek a betegségre jellemző gyulladásos panaszok és tünetek. A betegség aktivitásának alacsony szintje elfogadható alternatív célkitűzés lehet, különösen azoknál, akik betegsége már hosszú ideje fennáll. §
A kitűzött kezelési célt a betegség teljes tartamán belül meg kell tartani. ¶
Magas/közepes betegségaktivitás esetén az aktivitást havonta kell mérni és rögzíteni. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-7.
8. ajánlás • Ha az első DMARD-dal a célértéket nem sikerült elérni, akkor másik DMARD-ra kell váltani, ha nincsenek rossz prognosztikai faktorok, rossz prognosztikai faktorok fennállása esetén biológiai terápiát kell alkalmazni, • Rossz prognosztikai faktorok: – antitestek (RF, ACP – különösen magas titerben) – magas betegség aktivitás (DAS28) – korai eróziók megjelenése
• (MTX hatástalanság után adott biológiai terápia hatékonyabb mint a hagyományos kombináció !*) * van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, et al. Addition of infl iximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009;374:459–66.
9. ajánlás •
• •
• • • • •
Ha a hagyományos DMARD (MTX és/vagy más csDMARD szteroiddal vagy anélkül) kezelés nem kellőképpen hatékony, akkor biológiai terápiát kell indítani (TNF-alfa gátló*, abatacept vagy tocilizumab, bizonyos körülmények között rituximab) MTX-tal együtt TNF-alfa gátlók: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab és a biohasonló TNF-alfa gátlók, amelyek a megfelelő vizsgálatokon átmentek (FDA, EMA) Rituximab: a kórelőzményben lymphoma vagy demielinizáló megbetegedés. Latens tuberculosis, amikor a kemoprofilaxis kontraindikált vagy TB endémiás területen élő beteg. (A közelmúltban előforduló bármilyen malignus megbetegedés) A rituximab kezelés jelenleg a legolcsóbb. Anakinra nincs említve a biológiai terápiák között, de egyes betegek reagálhatnak rá. 3 hónap után, ha nincs javulás, 6 hónap után, ha nem értük el a célértéket. Ha lehet, mindig methotrexattal (legalább 10 mg/hét), vagy más csDMARD-dal kell kombinálni mert a tocilizumabon kívül a bDMARD kezelés önmagában nem hatékonyabb, mint a MTX monoterápia. Ha bDMARD terápiát monoterápiaként kell alkalmazni, akkor a tocilizumab kedvezőbb. A biológiai terápia alkalmazása előtt csDMARD terápiát kell alkalmazni (együtt indítás nem javasolt)
10. ajánlás • Ha az első biológiai terápia nem működik (hatástalanság, toxicitás), akkor másikra kell váltani, ha az első TNF-alfa gátló terápia hatástalan, akkor vagy másik TNF-alfa gátlóra, vagy más hatásmechanizmusú bDMARD-ra kell váltani.
RA
evidencia
1. bDMARD
ev id en cia
TNF-gátló
evidencia
biohasonlók nem számítanak váltásnak jövőben megjelenő IL6 gátlók közötti váltásról nincs adat (sarilumab, clazakizumab, sirukumab)
evidencia
TOC RTX ABA
11. ajánlás bDMARD hatástalanság esetén tofacitinib alkalmazása jön szóba • JAK kináz gátló • USA, Japán, Oroszország, Svájc – törzskönyvezve • szintetkus, kis molekulájú szer, amely célzott terápiát tesz lehetővé (tsDMARD) • az ajánlás kritikus a tofacitinibbel szemben
12. ajánlás • Ha a beteg tartós remisszióban van, a GC leépítése után a bDMARD csökkentése lehetséges, különösen akkor, ha a beteg csDMARD-ot szed • csökkentés: adag csökkentés vagy az intervallumok nyújtása • bDMARD leállítását követően a legtöbb betegnél az aktivitás fokozódik
Az EULAR ajánlásain alapuló algoritmus a rheumatoid arthritis kezelésére – II. fázis Kedvezőtlen prognosztikai faktorok jelenléte pl. RF/ACPA (különösen magas titerben); nagyon magas betegségaktivitás; korai ízületi károsodás
Biológiai gyógyszer hozzáadása: TNF-alfa gátló vagy abatacept vagy tocilizumab (Rituximab bizonyos körülmények között) Sikertelen II. fázis; továbblépés a III. fázisra
Nem
Nincsenek kedvezőtlen prognosztikai faktorok
Sikertelenség, nem megfelelő hatásosság és/vagy toxicitás az I. fázisban
Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül
Második szintetikus DMARD indítása: leflunomid, szulfaszalazin, MTX monoterápiában, vagy kombinációban (GC együttadásával ideális)
Nem
Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül
Igen
Folytatás
*A kezelés célja a klinikai remisszió, vagy ha annak elérése nem valószínű, legalább az alacsony betegségaktivitás
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013
Az EULAR ajánlásain alapuló algoritmus a rheumatoid arthritis kezelésére – III. fázis Más biológiai gyógyszer + szintetikus DMARD
Váltás tofacitinibre (± DMARD) legalább egy bDMARD után
Sikertelenség, nem megfelelő hatásosság és/vagy toxicitás a II. fázisban
A biológiai terápia váltása: Az első helyettesítése bármelyikkel: abatacept vagy rituximab vagy második TNF-gátlóra vagy tocilizumab
Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül
Igen
Folytatás Nem Más biológiai gyógyszer + szintetikus DMARD
*A kezelés célja a klinikai remisszió, vagy ha annak elérése nem valószínű, legalább az alacsony betegségaktivitás
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013
A biológiai készítmények jellemzői TNF-alfa gátlók
Cél Félélet idő Típus
Adagolás Bevitel
etanercept Enbrel
infliximab Remicade (Inflectra, Remsima)
adalimumab Humira
certolizumab pegol
TNF
TNF
TNF
TNF
TNF
3-5 nap
8-10 nap
10-20 nap
14 nap
9-15 nap
Human
Chimera
Human
Human
Human
Hetente 1x-2x
4-8 hetente
1-2 hetente
2 hetente
havonta
SC
I.V.
SC
sc
sc
Cimzia
golimumab Simponi
A biológiai készítmények jellemzői tocilizumab Roactemra
Rituximab Mabthera
Abatacept Orencia
Anakinra Kineret
tofacitinib Xeljanz
IL-6
B-Cell
T-Cell aktiváció
IL-1 Receptor
JAK kináz
8-14
19 nap
13-16 nap
4-6 óra
3 óra
Típus
Human
Chimera
Human
Human
szintetikus kismolekula
Adagolás
havonta vagy hetente sc
kétszer 6-12 havonta
havonta vagy hetente sc
naponta
naponta 2x
Bevitel
IV és SC
IV
IV és SC
SC
PO
Cél
Félélet idő
TNF-alfa szintézise és hatása
TNF-alfa hatásai • makrophag aktiváció (gyulladásos reakció nő) • endothel aktiváció(citokinek, adhéziós fehérjék termelése nő, angiogenesis) • B limfociták (antitestek) • T limfociták (aktiválás) • adipociták, fibroblastok, izomsejtek, osteoclastok, synovialis sejtek • agy (alvás, láz) • máj (akut fázis fehérjék)
TNF-alfa szisztémás hatása Akut, magas szint • shock, szöveti károsodás • katabolikus hormonok elválasztását serkenti • „vascular leakage syndrome” • ARDS • gastrointestinalis necrosis • akut tubularis necrosis • mellékvese vérzés • csökkent izom membrán potenciál • DIC • láz
Krónikus, alacsonyabb szint
• • • • • • • • • •
fogyás anorexia protein lebontás fokozódik zsírraktár kiürülése hepatosplenomegalia subendocardialis gyulladás inzulin rezisztencia a tumormetasztázisok gyakorisága nő akutfázis proteinek termelődése nő endothel aktiváció, angiogenezis fokozás
IL-6 gátlás
IL-6 szerepe • • • • • •
daganatok diabetes RA Fibromyalgia SM Asthma
• • • • • •
IBD Depresszió skizofrénia Alzheimer kór osteoporosis Polycystás ovarium szindróma
Rituximab: hatásmechanizmus • komplement midiálta B sejt lízis • sejt mediálta citotoxicitás a makrofágokon és natural killer (NK) sejteken keresztül • apoptózis indukció
makrofág
B cell
komplement kaszkád
B cell
B sejt lízis CD20
Apoptosis
Rituximab
Clynes RA et al. Nat Med. 2000;6:373-374; Reff ME et al. Blood. 1994;83:435-445.
Kostimuláció szerepe abatacept
Antigén feldolgozás, T-limfocita aktiváció
Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003
T-limfocita receptor (TCR)
1012 nagyságrendű különböző TCR átrendeződés
Nature Reviews Immunology 4, 301-308 (April 2004)
T-sejt aktiváció: antigén felismerés MHC + antigén Infektált APC
Rövidítések: APC: antigén-prezentáló sejt MHC: fő hisztokompatibilitási komplex TCR: T-sejt receptor
Patogén
T-sejt TCR
MHC
APC
TCR az antigénpeptidet és MHC-t együtt ismeri fel Adaptálva: Coico et al, 2003; Abbas and Lichtman, 2005
T-sejt aktiváció: kostimuláció CD28
B7 Kostimulációs molekulák
T-sejt APC TCR
MHC
Rövidítések: APC: antigén-prezentáló sejt MHC: fő hisztokompatibilitási komplex TCR: T-sejt receptor
Adaptálva: Coico et al, 2003; Abbas and Lichtman, 2005
Antigén prezentálás és T-sejt aktiválódás
1-5
Antigén prezentáló sejt
CD80/86
Fő hisztokompatibilitási komplex (MHC)
Kostimuláció CD28
T-sejt receptor (TCR) Aktivált T-sejt
Makrofág
Cytokinek felszabadulása TNF-, IL-1, IL-6, gyulladás és szöveti destrukció
B-sejt
Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. Janeway et al. Immunobiol 2005; 8: 319–65, 3 Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488 1 2
Negatív szignál: a CTLA4 A CD 28-hoz való kötődés aktivációs jelet közvetít a T-sejtekhez T-sejt aktiváció
Az aktivált T-sejtek CTLA-hoz való kötődése gátolja a T-sejt választ
CTLA4 TCR CD28 MHC
B7
Adapted from Lebbe et al, 2008
