qrd version 3.0, 04/2013 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nifedipine Retard 60 A, tabletten met gereguleerde afgifte 60 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Nifedipine Retard 60 A, bevat per tablet met gereguleerde afgifte 60 mg nifedipine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met gereguleerde afgifte. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Essentiële hypertensie 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit product is niet uitwisselbaar met andere nifedipine-bevattende preparaten voor eenmaal daagse toediening. Dosering De gangbare dosering is 1 maal daags 1 tablet. De behandeling met Nifedipine Retard 60 A dient alleen te worden gestopt of onderbroken na raadpleging van een arts. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van nifedipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Patiënten met leverinsufficiëntie Patiënten met leverinsufficiëntie moeten zorgvuldig worden gemonitord. Een dosisvermindering kan noodzakelijk zijn. Oudere patiënten Bij oudere patiënten met leverinsufficiëntie kan worden begonnen met een halve tablet en kan de dosering op geleide van de bloeddruk en verdraagbaarheid eventueel worden verhoogd tot een hele tablet. Wijze van toediening In het algemeen kan Nifedipine Retard 60 A na de maaltijd worden ingenomen met een glas water (geen grapefruitsap). Zie tevens rubriek 4.5. De tablet moet elke dag op hetzelfde tijdstip ten opzichte van de maaltijd worden ingenomen. Tabletten niet kauwen of fijnmaken. 1
4.3
Contra-indicaties
Nifedipine dient niet te worden gebruikt in de volgende situaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor andere dihydropyridines vanwege het theoretische risico op kruisreactiviteit. Bij hypotensie (< 90 mmHg systolisch) Bij cardiovasculaire shock Bij ernstige aortastenose Bij instabiele angina pectoris Tijdens of binnen 4 weken na een acuut myocardinfarct Gelijktijdige behandeling met rifampicine omdat door enzyminductie geen toereikende plasmaspiegels van nifedipine bereikt kunnen worden (zie rubriek 4.5) Bij patiënten met een Kock Pouch (ileostoma na proctocolectomie) 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij dialysepatiënten met maligne hypertensie en irreversibele nierstoornissen met hypovolemie is voorzichtigheid geboden, er kan namelijk een significante bloeddrukdaling optreden door vasodilatatie. Behandeling van verhoogde bloeddruk met Nifedipine Retard 60 A moet onder regelmatig toezicht van een arts geschieden. In uitzonderingsgevallen kan nifedipine - ca. 15 - 30 minuten na inname - aanleiding geven tot ernstige, persisterende, angineuze klachten, waarschijnlijk tengevolge van een snelle resorptie en een te abrupte bloeddrukdaling. Wanneer dit het geval is, dient de behandelende arts hiervan onmiddellijk in kennis te worden gesteld en de behandeling met nifedipine te worden gestaakt, indien er een causale samenhang wordt vermoed. Nifedipine kan een bestaande decompensatio cordis verergeren bij: Patiënten met een obstructie van het outflow-traject bij wie een toename van de gradiënt kan optreden. Patiënten met een rechts decompensatio cordis bij wie in sommige gevallen een afname van cardiale output met toename van vochtretentie kan optreden. Diabetespatiënten die nifedipine innemen, moeten mogelijk hun dosering aanpassen omdat nifedipine hyperglykemie kan veroorzaken waardoor verlies van glykemische controle kan optreden. Glucoseconcentraties dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en aanpassing van de nifedipinedosis en/of diabetestherapie dient overwogen te worden. Er wordt gewaarschuwd voor het gebruik van nifedipine bij patiënten met (dreigende) ischemie van de vingers en/of tenen, omdat mogelijk een verslechtering kan optreden door een verminderde doorbloeding als gevolg van een verlaging van de perfusiedruk. Zoals bij andere niet-vervormbare materialen dient Nifedine Retard 60 A met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bestaande gastro-intestinale vernauwing, omdat obstructieve symptomen voor kunnen komen. Bezoars kunnen in zeer zeldzame gevallen voorkomen en vereisen mogelijk chirurgisch ingrijpen. Symptomen van obstructie zijn ook enkele malen beschreven bij patiënten zonder voorgeschiedenis van gastro-intestinale vernauwing.
2
Bij röntgenonderzoek met bariumsulfaat kan Nifedipine Retard 60 A foutpositieve uitkomsten geven (onvolledige vulling kan bijvoorbeeld worden geïnterpreteerd als een poliep). Nifedipine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij de klinische situatie van de vrouw behandeling met nifedipine vereist. Nifedipine dient te worden voorbehouden voor vrouwen met ernstige hypertensie die niet reageren op een standaardbehandeling (zie rubriek 4.6). Vanwege de mogelijkheid van een excessieve daling van de bloeddruk, die schadelijk kan zijn voor moeder en foetus, moet de bloeddruk zorgvuldig worden gecontroleerd, ook als nifedipine tegelijk met intraveneus magnesiumsulfaat wordt toegediend. Nifedipine wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de periode van borstvoeding omdat er meldingen zijn dat nifedipine in de moedermelk wordt uitgescheiden en de effecten van orale absorptie van kleine hoeveelheden nifedipine niet bekend zijn (zie rubriek 4.6). Bij patiënten met leverinsufficiëntie is zorgvuldige controle aangewezen en, in ernstige gevallen, kan een dosisverlaging nodig zijn. Nifedipine met gereguleerde afgifte kan worden gebruikt in combinatie met bètablokkerende geneesmiddelen en andere antihypertensiva, maar er moet rekening worden gehouden met de kans op orthostatische hypotensie’. Nifedipine met gereguleerde afgifte zal eventuele reboundeffecten na het stopzetten van een andere antihypertensieve behandeling niet voorkomen. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van nifedipine met gereguleerde afgifte aan patiënten met weinig cardiale reserve. Een verslechtering van het hartfalen is al geobserveerd bij nifedipine. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met manifest hartfalen. Nifedipine wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450 CYP3A4 systeem. Geneesmiddelen die dit enzymsysteem remmen of stimuleren kunnen dientengevolge het first-pass-metabolisme of de klaring van nifedipine wijzigen (zie rubriek 4.5). Geneesmiddelen die het cytochroom P450 3A4-systeem remmen en daardoor de plasmaconcentraties van nifedipine kunnen verhogen, zijn bijvoorbeeld: -
macrolide antibiotica (bijv. erytromycine) anti-HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir) azool-antimycotica (bijv. ketoconazol) de antidepressiva nefazodon en fluoxetine quinupristine / dalfopristine valproïnezuur cimetidine.
Bij gelijktijdig gebruik met deze middelen dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en, indien nodig, verlaging van de nifedipinedosis overwogen te worden. Zie rubriek 4.2 voor het gebruik bij speciale populaties. In vitro fertilisatie In enkele gevallen van in-vitrofertilisatie is verband gelegd tussen het gebruik van calciumantagonisten, met name nifedipine, en reversibele biochemische veranderingen in het kopgedeelte van spermatozoën, resulterend in verminderd functioneren van het sperma. Wanneer het zaad van een man bij herhaling niet in staat was tot bevruchting bij in-vitrofertilisatie en er geen andere verklaring kan worden gevonden, kan de oorzaak mogelijk bij nifedipine worden gevonden. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op nifedipine:
3
Nifedipine wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450 3A4-systeem, dat in de darmmucosa en de lever aanwezig is. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit enzymsysteem remmen of stimuleren kunnen daardoor het first-pass-metabolisme (na orale toediening) of de eliminatie van nifedipine veranderen (zie rubriek 4.4). Bij het toedienen van nifedipine in combinatie met de volgende geneesmiddelen moet rekening gehouden worden met de mate alsmede de duur van de interacties: Rifampicine Rifampicine geeft een sterke inductie van het cytochroom P450 3A4-systeem. Bij gelijktijdige toepassing met rifampicine wordt de biologische beschikbaarheid van nifedipine duidelijk verlaagd en daarmee de werkzaamheid verminderd. Gelijktijdig gebruik van nifedipine met rifampicine is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Bij gelijktijdig gebruik van de volgende zwakke tot matige remmers van het cytochroom P450 CYP3A4-systeem dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en, indien nodig, aanpassing van de nifedipinedosis te worden overwogen. (zie rubriek 4.2). Macrolide antibiotica (bijv. erytromycine) Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd naar een mogelijke interactie tussen nifedipine en macrolide antibiotica. Van bepaalde macrolide antibiotica is bekend dat zij het cytochroom P450 3A4gemedieerde metabolisme van andere geneesmiddelen kunnen remmen. Daarom kan een mogelijke verhoging van nifedipineplasmaconcentratie niet worden uitgesloten bij gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen (zie rubriek 4.4). Azytromycine, hoewel structureel verwant aan de klasse van macrolide antibiotica, geeft geen remming van CYP3A4. Anti-HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir) Een klinisch onderzoek naar de mogelijkheid van geneesmiddelinteractie tussen nifedipine en bepaalde anti-HIV-proteaseremmers is tot op heden niet uitgevoerd. Van geneesmiddelen uit deze klasse is bekend dat zij het cytochroom P450 3A4-systeem remmen. Daarnaast is aangetoond dat geneesmiddelen uit deze klasse in vitro het door cytochroom P450 3A4-systeem gemedieerde metabolisme van nifedipine remmen. Indien samen met nifedipine toegediend, kan een substantiële toename van de nifedipineplasmaconcentratie niet worden uitgesloten door een afname in het firstpass-metabolisme en een verminderde eliminatie (zie rubriek 4.4). Azool-antimycotica (bijv. ketoconazol) Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd naar de mogelijkheid van geneesmiddelinteractie tussen nifedipine en bepaalde azool-antimycotica. Het is bekend dat geneesmiddelen uit deze klasse het cytochroom P450 3A4-systeem remmen. Indien samen met nifedipine oraal toegediend, kan een substantiële toename van de systemische biologische beschikbaarheid van nifedipine niet worden uitgesloten door een afname in het first-pass-metabolisme (zie rubriek 4.4). Fluoxetine Een klinisch onderzoek naar de mogelijkheid van geneesmiddelinteractie tussen nifedipine en fluoxetine is tot op heden niet uitgevoerd. Het is aangetoond dat fluoxetine in vitro het cytochroom P450 3A4-gemedieerde metabolisme van nifedipine kan remmen. Daarom kan een toename van de nifedipineplasmaconcentratie, bij gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4). Nefazodon Een klinisch onderzoek naar de mogelijkheid van geneesmiddelinteractie tussen nifedipine en nefazodon is tot op heden niet uitgevoerd. Het is bekend dat nefazodon het cytochroom P450 3A4gemedieerde metabolisme van andere geneesmiddelen kan remmen. Daarom kan een toename van de nifedipineplasmaconcentratie, bij gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4). 4
Quinupristine / Dalfopristine Gelijktijdige toediening van quinupristine / dalfopristine en nifedipine kan verhoging van de nifedipineplasmaconcentratie tot gevolg hebben (zie rubriek 4.4). Valproïnezuur Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd naar de mogelijke interactie tussen nifedipine en valproïnezuur. Van valproïnezuur is aangetoond dat het de plasmaconcentratie van de structureel verwante calciumkanaalblokker nimodipine kan verhogen door enzymremming. Een toename van de nifedipineplasmaconcentraties en als gevolg een toename in de werking kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4). Cimetidine en ranitidine Door remming van CYP450 3A4 verhoogt cimetidine of (in mindere mate) ranitidine de plasmaconcentratie van nifedipine en kan het antihypertensieve effect van nifedipine worden versterkt, hiermee moet bij de behandeling rekening worden gehouden (zie rubriek 4.4). De werking van nifedipine kan door andere antihypertensiva, bèta-blokkers en tricyclische antidepressiva worden versterkt. De combinatie van nifedipine met een bètablokker kan aanleiding geven tot decompensatio cordis en hypotensie. Overige studies Cisapride Gelijktijdige toediening van cisapride en nifedipine zou kunnen leiden tot verhoogde plasmaconcentratie van nifedipine. In het geval van gelijktijdig gebruik van beide geneesmiddelen dient de bloeddruk te worden bewaakt en, zo nodig, de dosering van nifedipine te worden verlaagd. Cytochroom P450 3A4-systeem stimulerende anti-epileptica, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital Fenytoïne induceert het cytochroom P450 3A4-systeem. Bij gelijktijdige toediening met fenytoïne wordt de biologische beschikbaarheid van nifedipine verlaagd en daarmee de werkzaamheid verminderd. Bij gelijktijdig gebruik van beide geneesmiddelen dient de klinische respons op nifedipine te worden bewaakt en, zo nodig, een verhoging van de nifedipinedosis te worden overwogen. Indien de nifedipinedosis is verhoogd bij gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen, dient bij staken van de fenytoïnebehandeling een verlaging van de nifedipinedosis te worden overwogen. Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd naar de mogelijke interactie tussen nifedipine en carbamazepine of fenobarbital. Aangezien van beide geneesmiddelen is aangetoond dat ze door enzyminductie invloed hebben op de plasmaconcentratie van de qua structuur verwante calciumantagonist nimodipine, kan een afname van de plasmaconcentratie van nifedipine en daarmee een vermindering van de werkzaamheid niet worden uitgesloten. Effecten van nifedipine op andere geneesmiddelen: Bloeddrukverlagende geneesmiddelen Nifedipine kan de bloeddrukverlagende werking van gelijktijdig toegepaste antihypertensiva zoals: diuretica β-blokkers ACE-remmers angiotensine 1 (AT1)-antagonisten andere calciumantagonisten α-blokkers PDE-5-remmers 5
α-methyldopa versterken. Als nifedipine gelijktijdig met een β-blokker wordt toegediend, dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden, omdat het bekend is dat in zeldzame gevallen hartfalen kan ontstaan. Digoxine Gelijktijdige toediening van nifedipine en digoxine kan leiden tot gereduceerde digoxineklaring en daardoor een toename in de plasmaconcentratie van digoxine. Als voorzorgsmaatregel moet de patiënt daarom onderzocht worden op symptomen van overdosering met digoxine en, indien nodig, moet de glycosidedosis worden verlaagd, rekening houdend met de plasmaconcentratie van digoxine. Kinidine Als nifedipine en kinidine samen worden toegepast, zijn in het plasma verlaagde concentraties van kinidine of na onderbreking van de nifedipinebehandeling duidelijk verhoogde concentraties van kinidine waargenomen in afzonderlijke gevallen. Derhalve wordt aanbevolen de plasmaconcentratie van kinidine te bewaken. Indien nodig wordt aanbevolen de kinidinedosis aan te passen wanneer nifedipine-behandeling wordt toegevoegd aan, of onderbroken tijdens kinidinetherapie. Enkele auteurs rapporteerden een toename in de plasmaconcentratie van nifedipine bij gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen, terwijl anderen geen wijzigingen in de farmacokinetiek van nifedipine waarnamen. Daarom dient de bloeddruk zorgvuldig bewaakt te worden als kinidine aan een bestaande behandeling met nifedipine wordt toegevoegd. Indien nodig, moet de nifedipinedosis verlaagd worden. Tacrolimus Van tacrolimus is aangetoond dat metabolisering via het cytochroom P450 3A4-systeem verloopt. Recent gepubliceerde gegevens geven aan dat bij gelijktijdige toediening met nifedipine de dosering van tacrolimus in individuele gevallen lager kan zijn. Bij gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen dient de plasmaconcentratie van tacrolimus te worden gevolgd en, indien nodig, een verlaging van de tacrolimusdosis te worden overwogen. Nifedipine kan de negatief-inotrope werking van antiarrhytmica zoals amiodaron versterken. Nifedipine kan de plasmaspiegels van theofylline verhogen, controle van deze plasmaspiegels tijdens combinatietherapie met Nifedipine Retard 60 A wordt aanbevolen. Wanneer nifedipine aan een diuretische therapie wordt toegevoegd, kan tijdelijk een versterkt saluretisch effect optreden en een pre-existente hypokaliëmie worden versterkt. Diltiazem vermindert de afbraak van nifedipine. Bij gelijktijdige behandeling moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd. Verlaging van de nifedipine dosis kan worden overwogen. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen indien nifedipine gelijktijdig toegediend wordt met intraveneus magnesiumsulfaat. In afzonderlijke gevallen van gelijktijdig gebruik is neuromusculaire blokkade waargenomen. Interacties met voedsel: Grapefruitsap Grapefruitsap remt het cytochroom P450 3A4-systeem. Gelijktijdig gebruik van nifedipine met grapefruitsap heeft zo een verhoogde plasmaconcentratie en een verlengde werking van nifedipine tot gevolg vanwege een verminderd first-pass effect op het geneesmiddel of afname in de klaring. Hierdoor kan de bloeddrukverlagende werking worden versterkt. Bij regelmatig drinken van grapefruitsap kan dit effect nog ten minste drie dagen aanhouden na de laatste nuttiging van
6
grapefruitsap. Het nuttigen van grapefruit / grapefruitsap tijdens een behandeling met nifedipine wordt daarom afgeraden (zie ook rubriek 4.2). Andere vormen van interactie: Nifedipine kan aanleiding geven tot vals-verhoogde spectrofotometrische waarden van vanillylamandelzuur in de urine. Dit heeft echter geen gevolgen voor de HPLC-bepaling. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Nifedipine dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met nifedipine vereist. Nifedipine dient te worden voorbehouden voor vrouwen met ernstige hypertensie en die niet reageren op standaardtherapie (zie rubriek 4.4). Er zijn geen goed uitgevoerde en goed gecontroleerde studies uitgevoerd bij zwangeren. De beschikbare informatie is onvoldoende om bijwerkingen op het ongeboren of pasgeboren kind uit te sluiten. In dierstudies is nifedipine embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken (zie rubriek 5.3). Uit de beschikbare klinische gegevens is geen specifiek prenataal risico geïdentificeerd. Desondanks is een toename in perinatale asfynxie, bevallingen per sectio Caesarea alsmede prematuriteit en intrauteriene groeivertraging gemeld. Het is onduidelijk of deze meldingen te wijten zijn aan de onderliggende hypertensie, de behandeling daarvan of door een specifieke geneesmiddelwerking. Bij gebruik aan het eind van de zwangerschap moet rekening worden gehouden met mogelijke weeënremming. Gebruik van nifedipine wordt met name in het eerste trimester ontraden. Voorschrijven tijdens het tweede en derde trimester dient terughoudend te geschieden. De voordelen van therapie voor de moeder moeten worden afgewogen tegen mogelijk nadelige effecten voor de ongeborene. Borstvoeding Nifedipine gaat over in de moedermelk. De nifedipineconcentratie in de melk is vrijwel vergelijkbaar met de serumconcentraties bij de moeder. Het wordt voorgesteld om, bij directe afgifte formuleringen, het geven van borstvoeding of kolven uit te stellen tot 3 à 4 uur na inname van het geneesmiddel om de nifedipineblootstelling bij het kind te verlagen (zie rubriek 4.4). Of hierdoor een farmacologisch effect bij de zuigeling kan optreden, is tot nu toe niet bekend. Voordelen van het geven van borstvoeding moeten worden afgewogen tegen mogelijk nadelige effecten voor de zuigeling. Vruchtbaarheid In enkele gevallen van in-vitrofertilisatie zijn calcium-antagonisten als nifedipine in verband gebracht met reversibele biochemische veranderingen in de kop van de spermatozoa wat kan leiden tot verminderde spermafunctie. Bij die mannen, die er bij herhaling niet in slagen om een kind te verwekken met in-vitrofertilisatie en waarvoor geen andere verklaring kan worden gevonden, dienen calciumantagonisten als nifedipine als mogelijke oorzaak in overweging worden genomen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Reacties op het geneesmiddel kunnen in intensiteit inter-individueel verschillen en kunnen het vermogen tot autorijden of machines te bedienen nadelig beïnvloeden (zie rubriek 4.8). Dit is met name van toepassing aan het begin van de behandeling, bij veranderingen van medicatie en in combinatie met alcohol. 4.8
Bijwerkingen
7
Hieronder zijn de bijwerkingen weergegeven afkomstig uit placebo-gecontroleerde studies met nifedipine gerangschikt naar CIOMS III frequentiecategorieën (clinical trial database: n = 2.661 voor nifedipine, n = 1.468 voor placebo; status: 22 februari 2006 en de ACTION-studie: n = 3.825 voor nifedipine; n = 3.840 voor placebo): Bijwerkingen vermeld onder “vaak” zijn waargenomen met een frequentie lager dan 3% met uitzondering van oedeem (9,9%) en hoofdpijn (3,9%). De frequenties van bijwerkingen gemeld bij nifedipinebevattende producten worden samengevat in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt op volgorde van afnemende ernst. Frequenties zijn gedefinieerd als vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000). Bijwerkingen die alleen tijdens post-marketing surveillance zijn waargenomen en die waarvoor geen frequentie kon worden geschat, worden weergegeven als “niet bekend”. Orgaansysteem (MedDRA) Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Psychische stoornissen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Vertigo Hoofdpijn
Hartaandoeningen
Palpitaties
Bloedvataandoeningen
Oedeem (incl. perifeer oedeem) Vasodilatatie
Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
Zelden
Allergische reactie Allergisch oedeem / angiooedeem (incl. larynx-oedeem1) Huiduitslag Jeuk Angstreacties Slaapstoornissen Slapeloosheid Slaperigheid Nervositeit
Urticaria
Niet bekend Agranulocytose Leukopenie Purpura Anafylactische/anafylact oïde reactie
Hyperglykemie Gewichtsverlies
Oogaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Obstipatie
Migraine Duizeligheid Tremor Paresthesie Visusstoornissen Tachycardie Pijn op de borst Hypotensie (incl. orthostatische hypotensie) Syncope Neusbloeding Neusverstopping Dyspneu Gastro-intestinale pijn en buikpijn Misselijkheid Dyspepsie Flatulentie Droge mond Diarree Voorbijgaande toename in leverenzymen Erytheem 8
Dysesthesie Hypo-esthesie
Oogstoornis Oogpijn Angina Pectoris (ook instabiel)
Wazig zien
Tandvleeshyperplasie Anorexia Tandvleesontsteking Braken
Bezoar Dysfagie Darmobstructie Darmzweer Gastro-oesofageale sfincter-insufficiëntie Oesophagitis Geelzucht SGPT-verhoging
Gamma GT verhoging Afwijking in leverfunctietest Maculopapulaire
Toxische epidermale
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
1
Onwel voelen Asthenie
Spierkrampen Gewrichtszwelling Beenkrampen Poliurie Dysurie Nocturie Erectiele dysfunctie Niet-speciefieke pijn Rillingen Pijn in de benen
huiduitslag Pyodermie Transpireren Vesiculobulleuze uitslag Gewrichtspijn Gewrichtsafwijking Spierpijn
necrolyse Allergische fotosensitieve reactie Palpabel purpura Dermatitis exfoliativa
Menorragie
Gynaecomastie Koorts
= kan een levensbedreigende uitkomst hebben.
Bij dialysepatiënten met maligne hypertensie en hypovolemie kan een duidelijke daling van de bloeddruk optreden als gevolg van vasodilatatie. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. 4.9
Overdosering
Symptomen De volgende symptomen zijn waargenomen bij ernstige nifedipine-intoxicatie. Verstoring van het bewustzijn die tot coma leidt, bloeddrukdaling, tachycardiale / bradycardiale hartritmestoornissen, hyperglykemie, metabole acidose, hypoxie, cardiogene shock met longoedeem. Behandelen van een overdosis: Eliminatie van het werkzaam bestanddeel en herstel van een stabiele cardiovasculaire toestand hebben prioriteit. Na orale inname is grondige maagspoeling aangewezen, indien nodig gecombineerd met doorspoelen van de dunne darm. Vooral bij intoxicatie van producten met gereguleerde afgifte, zoals Nifedipine Retard 60A, dient de eliminatie zo volledig mogelijk te zijn, ook uit de dunne darm, om de anders onvermijdelijke absorptie van het werkzame bestanddeel te voorkomen. 1. Overweeg actieve kool (50 g voor volwassenen, 1 g/kg voor kinderen) als de patiënt zich meldt binnen 1 uur na inname van een mogelijk toxische hoeveelheid. Hoewel het redelijk kan zijn om aan te nemen dat een late toediening van actieve kool voordelig kan zijn voor preparaten met aanhoudende afgifte (aanhoudende afgifte, aangepaste afgifte), is er geen bewijs om dit te ondersteunen. 2. Overweeg een maagspoeling bij volwassenen binnen 1 uur na inname van een mogelijk levensbedreigende overdosis.
9
3. Overweeg meerdere dosissen van actieve kool elke 4 uur indien een klinisch significante hoeveelheid van een preparaat met aanhoudende afgifte werd ingenomen met een enkele dosis van een osmotisch laxeermiddel (bv. sorbitol, lactulose of magnesiumsulfaat). 4. Een dosis tot 6,8 mmol calcium via een langzame, intraveneuze injectie gedurende 5 minuten, herhaald indien nodig elke 10 tot 20 minuten tot maximaal 4 doses. Hemodialyse heeft geen zin, omdat nifedipine zich niet laat dialyseren, maar plasmaferese is aan te bevelen (hoge plasma-eiwitbinding, relatief klein verdelingsvolume). Bradycardieën kunnen symptomatisch worden behandeld met beta-sympaticomimeticas. Bij levensbedreigende bradycardie kan tijdelijk aanbrengen van een pacemaker aanbevelenswaardig zijn. Hypotensie ten gevolge van cardiogene shock en arteriële vasodilatatie kan worden behandeld met calcium (door intraveneuze toediening van 10 - 20 ml calciumgluconaat 10% gedurende 5-10 minuten). Als resultaat kan het serumcalcium de bovengrens van de normaalwaarde bereiken of overschrijden. Wanneer de effecten onvoldoende zijn, kan de behandeling worden voortgezet op geleide van ECG met aanvullende beta-ympathicomimetica(bijv. 0,2 mg isoprenaline langzaam i.v.; indien nodig als continu infuus met 5 µg/min). Wanneer onvoldoende bloeddrukstijging wordt bereikt met calcium en isoprenaline, worden additionele vaatvernauwende sympathicomimetica, zoals dopamine of noradrenaline toegediend. De dosering van deze geneesmiddelen wordt enkel en alleen bepaald door het bereikte effect. Aanvullen van het volume dient met zorg te worden uitgevoerd vanwege gevaar voor overbelasting van het hart.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: calciumantagonisten, dihydropyridinederivaten, ATC-code: C08CA05. Nifedipine is een calciumantagonist van het type 1,4-dihydropyridinederivaten. Calciumantagonisten verminderen de transmembranaire calciuminstroom van calciumionen via het trage calciumkanaal in de celmembraan. De belangrijkste werking van nifedipine is het ontspannen van arteriële gladde spieren, zowel in de coronaire als in de perifere arteriën. Bij hypertensie veroorzaakt nifedipine perifere vasodilatatie en wordt dus de perifere weerstand verminderd. Nifedipine eenmaal daags toegediend biedt 24-uurscontrole van de verhoogde bloeddruk. Het effect op de bloeddruk is proportioneel tot het oorspronkelijke niveau ervan. Bij normotensieve personen heeft nifedipine weinig of geen effect op de bloeddruk. Bij de start van de behandeling met nifedipine kan er een reflexmatige verhoging optreden van de hartslag en het hart-minuut-volume. Deze verhoging compenseert de vasodilatatie niet volledig Tijdens langdurige behandeling met nifedipine keert de het verhoogde hartminuutvolume terug naar de uitgangswaarden. Bij een multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde prospectieve studie met 6321 hypertensieve patiënten met minstens één bijkomende risicofactor en die werden gevolgd voor een periode van 3 tot 4,8 jaar, werd aangetoond dat nifedipine 60mg de bloeddruk verlaagt in een vergelijkbare hoeveelheid als een standaardcombinatie met diuretica. Pediatrische patiënten: Informatie over de vergelijking van nifedipine met andere antihypertensiva met verschillende formuleringen en in verschillende doseringen is beperkt beschikbaar voor zowel actue hypertensie en 10
hypertensie op lange termijn. De antihypertensieve effecten van nifedipine zijn aangetoond, maar de dosisaanbevelingen, veiligheid op lange termijn en het effect op het cardiovasculair resultaat blijven nog niet vastgesteld. Doseringsvormen voor kinderen ontbreken. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: Na orale toediening wordt nifedipine praktisch volledig geresorbeerd (> 90%). Nifedipine ondergaat een first-pass-metabolisme in de lever waardoor de systemische beschikbaarheid na orale toediening circa 50 - 70% bedraagt. Maximale plasmaconcentraties van nifedipine worden bij conventionele orale toedieningsvormen na circa 15 - 75 minuten bereikt, bij Nifedipine Retard 60 A echter pas na enkele uren als gevolg van de retard-werking. Distributie: Nifedipine wordt voor circa 95% aan albumine gebonden. Biotransformatie: Nifedipine wordt in de lever nagenoeg volledig gemetaboliseerd, de metabolieten hebben geen farmacologische activiteit. Eliminatie: De metabolieten worden voornamelijk renaal geklaard. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt circa 2 - 5 uur. Een cumulatie van nifedipine bij langdurige behandeling met normale doses Nifedipine Retard 60 A treedt niet op. Bij een slechte leverfunctie wordt de eliminatiehalfwaardetijd duidelijk verhoogd en de klaring duidelijk verlaagd. Een dosisreductie kan in dit geval noodzakelijk zijn. Een aan 16 vrijwilligers uitgevoerde biologische beschikbaarheidsstudie met Nifedipine Retard 60 A gaf het volgende resultaat: cmax: 55,7 +/- 47,5 ng/ml tmax: 9,3 +/- 6,4 uur AUC: 684,9 +/- 289,0 ng.h/ml. Inname van Nifedipine Retard 60 A gelijktijdig met voedsel leidt niet tot significant afwijkende farmacokinetische parameters in vergelijking met inname van het product op de nuchtere maag. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de preklinische gegevens blijken geen speciale gevaren voor mensen op basis van conventionele studies van enkele en herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Nifedipine vertoonde teratogene effecten bij ratten, muizen en konijnen, waaronder digitale anomalieën, misvormingen van de extremiteiten, gespleten gehemelten, gespleten borstbenen en misvormingen van de ribben. Digitale anomalieën en misvormingen van de extremiteiten zijn mogelijk het resultaat van een afgenomen uteriene doorbloeding, maar deze afwijkingen zijn ook geobserveerd bij dieren die alleen met nifedipine zijn behandeld na het einde van de periode van organogenese. De toediening met nifedipine werd geassocieerd met een variëteit aan embryotoxische, placentotoxische en foetotoxische effecten, waaronder onvolgroeide foetussen (bij ratten, muizen, konijnen), kleine placenta's en onderontwikkelde chorionvlokken (bij apen), overlijden van embryo's en foetussen (bij ratten, muizen, konijnen) en langdurige zwangerschap/afgenomen neonataal overleven (bij ratten; niet beoordeeld bij andere diersoorten). Het risico voor mensen kan niet worden 11
uitgesloten als er een voldoende hoge systemische blootstelling wordt bereikt, al waren alle doseringen die werden geassocieerd met de teratogene, embryotoxische en foetotoxische effecten bij dieren dodelijk voor de moeder en waren deze verschillende keren hoger dan de aanbevolen maximumdosissen voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Polyethyleenglycol 6000 Polyvinylpyrrolidon Stearylalcohol Magnesiumstearaat Gemethyleerd siliciumdioxide 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
5 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met 28 resp. 30 en 56 tabletten in blisterverpakking. Een blisterverpakking bestaat uit oranje gekleurde PVC-folie (dikte 250 micrometer) en aluminiumfolie, bedrukt (dikte 20 micrometer). 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies>
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amdipharm Ltd 3 Burlingon Road Dublin 4 Ierland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 17073
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12
Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 juli 1995 Datum van laatste hernieuwing: 31 juli 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.3, 4.4, 4.9, 5.1, 5.3, 9: 23 September 2015.
13
