Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls247720/2009 a sukls247739/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU CLOZAPIN DESITIN může vyvolávat agranulocytózu. Jeho užití musí být omezeno na pacienty: kteří trpí schizofrenií a kteří nesnášejí nebo jsou rezistentní na antipsychotickou léčbu nebo na pacienty s psychosou u Parkinsonovy choroby, u kterých jiná léčebná strategie selhala (viz bod 4.1) kteří mají normální počáteční počet leukocytů (počet bílých krvinek ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) a ANC ≥2000/mm3 (2,0 x 109/l) u kterých může být pravidelně prováděna kontrola bílého krevního obrazu (WBC) a absolutní počet neutrofilů (ANC) následovně: po dobu prvních 18 týdnů léčby každý týden, dále nejméně jednou za 4 týdny po dobu léčby. Sledování krevního obrazu musí pokračovat po celou dobu léčby a ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby přípravkem Clozapin Desitin. Lékař, který předepisuje lék, je plně odpovědný za dodržení výše uvedených bezpečnostních opatření. Při každé návštěvě musí být pacientovi, který užívá Clozapin Desitin připomenuto, že při jakémkoliv příznaku infekčního onemocnění musí neprodleně vyhledat lékaře. Zvláštní pozornost musí být věnována chřipce a podobným příznakům, jako jsou teplota, bolest v krku nebo jiné projevy infekčního onemocnění, protože mohou indikovat výskyt neutropenie. Clozapin Desitin musí být podáván pod přísným lékařským dohledem, v souladu s oficiálními doporučeními. Myokarditida Podávání klozapinu je doprovázeno zvýšeným rizikem výskytu myokarditidy, která může být ve vzácných případech i fatální. Riziko myokarditidy je nejvyšší v prvních 2 měsících léčby. Vzácně byly hlášeny fatální případy kardiomyopatie. Výskyt myokarditidy nebo kardiomyopatie lze očekávat zvláště u pacientů s anamnézou klidové, přetrvávající tachykardie, především v prvních 2 měsících léčby, a/nebo s palpitacemi, arytmiemi, bolestí na hrudi a dalšími příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná únava, dušnost, zrychlené dýchání) nebo příznaky imitující infarkt myokardu. V případě podezření na myokarditidu nebo kardiomyopatii musí být léčba přípravkem Clozapin Desitin okamžitě ukončena a pacient neprodleně odeslán na kardiologii. Pacienti, u kterých se po léčbě klozapinem objevila myokarditida nebo kardiomyopatie, nesmí být znovu léčeni klozapinem. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Clozapin Desitin 25 mg Clozapin Desitin 100 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje clozapinum 25 mg nebo 100 mg. 1/14
Pomocné látky: monohydrát laktosy, aj. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Popis přípravku: Clozapin Desitin 25 mg: žluté, kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na obou stranách, označené CPN 25 na jedné straně. Clozapin Desitin 100 mg: žluté, kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na obou stranách, označené CPN 100 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Schizofrenie u pacientů, kteří nedostatečně reagují nebo netolerují léčbu tzv. klasickými neuroleptiky. Non-respondenti jsou pacienti, kteří nedostatečně reagují na léčbu, tj. u kterých nedošlo k dostatečnému klinickému zlepšení přes léčbu alespoň dvěmi tzv. klasickými neuroleptiky použitými v dostatečných dávkách, po dostatečně dlouhou dobu. Netolerující pacienti jsou ti, u kterých nelze dosáhnout adekvátního prospěchu léčby klasickými neuroleptiky, protože se objevují závažné nebo neléčitelné neurologické nežádoucí účinky (extrapyramidový syndrom, tardivní dyskineze). Clozapin Desitin je také indikován v průběhu Parkinsonovy choroby u pacientů s psychotickými poruchami, u kterých standardní léčba selhala. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování je přísně individuální. U každého pacienta má být užita nejnižší účinná dávka. Úprava dávkování je nutná u pacientů užívajících léky, které mohou ovlivňovat jako jsou benzodiazepiny nebo selektivní inhibitory serotoninového re-uptaku. Pro perorální podání jsou doporučovány následující dávky: Zahájení léčby: 12,5 mg (půl 25mg tablety) jednou nebo 2krát denně první den léčby, druhý den jednou nebo 2krát jednu 25mg tabletu. Pokud je dobře snášen, mohou být denní dávky pomalu zvyšovány o 25 až 50 mg denně tak, aby se dosáhlo denní dávky do 300 mg v průběhu 2-3 týdnů. Poté vyžaduje-li to stav pacienta, lze denní dávku zvyšovat o 50-100 mg ve čtyřdenních, ale spíše týdenních intervalech. U starších osob (nad 65 let věku) je třeba začít s dávkou 12,5 mg jednou denně a následné zvyšování dávky omezit na 25 mg/den. Terapeutické dávky: u většiny pacientů lze antipsychotický účinek očekávat při dávkách 300-450 mg/den rozdělených do několika dávek. Pro některé pacienty bude dostačující i nižší dávka, jiní však vyžadují dávky až do 600 mg/den. Celková denní dávka může být rozdělena během dne nerovnoměrně a to tak, že největší dávku podáme před spaním. Maximální dávky: k zajištění plného terapeutického účinku je jen u minima pacientů potřeba podat větší dávky, v těchto případech je přípustné zvýšení maximálně do 900 mg/den. Je třeba si uvědomit, že se při dávkách nad 450 mg/den mohou častěji objevit nežádoucí účinky (zvláště epileptické záchvaty). Udržovací dávky: po dosažení maximálního terapeutického účinku může být mnoho pacientů udržováno na nižších dávkách. Doporučuje se tedy dávky postupně opatrně snižovat. Léčba by měla trvat alespoň 6 měsíců. Užívá-li pacient denní dávku do 200 mg/den, je vhodné mu ji podat celou před spaním. Ukončení léčby: v případě plánovaného ukončení léčby přípravkem Clozapin Desitin se doporučuje postupně snižovat dávku po dobu 1-2 týdnů. Pokud je nutné léčbu ukončit náhle (např. v případě leukopenie), musí být 2/14
pacient pečlivě sledován pro možný návrat psychotických příznaků a symptomů vzniklých v souvislosti s cholinergním rebound fenomenem, jako jsou pocení, bolesti hlavy, nauzea, zvracení a průjem. Znovuzahájení léčby: u pacientů, kteří přerušili léčbu přípravkem Clozapin Desitin na více než 2 dny, je třeba zahájit léčbu první den opět 12,5 mg 1krát až 2krát denně. Je-li dobře snášen, lze dávky zvyšovat rychleji než v případě iniciální léčby. Nicméně u některých pacientů, u kterých došlo k zástavě dechu či srdeční akce při iniciální dávce, ale poté úspěšně překonali tyto obtíže a byli léčeni terapeutickými dávkami, musíme dávku, i při opakovaném zahájení léčby, zvyšovat nesmírně opatrně. Přechod z tzv. klasických neuroleptik na Clozapin Desitin Kombinace s tzv. klasickými neuroleptiky se obecně nedoporučuje. U pacienta léčeného perorálně tzv. klasickými neuroleptiky, se doporučuje nejdříve současnou léčbu vysadit postupným snižováním dávky po dobu asi jednoho týdne. Mezi zahájením léčby přípravkem a ukončením předchozí léčby by měl být interval nejméně 24 hodin, poté je možné zahájit léčbu, jak bylo popsáno výše. Psychotické poruchy vyskytující se v průběhu Parkinsonovy choroby v případech, kdy standardní léčba selhala Zahajovací dávka nesmí překročit 12,5 mg (polovina 25 mg tablety), užívá se večer. Následné zvýšení musí být o 12,5 mg, maximálně 2krát týdně, do maximální dávky 50 mg, které nemá být dosaženo před koncem druhého týdne. Celková denní dávka by měla být podávána jednorázově, přednostně večer. Průměrná účinná denní dávka je obvykle 25 až 37,5 mg/den. V případě, že při léčbě dávkou 50 mg po dobu jednoho týdne není dosaženo uspokojivé terapeutické odpovědi, může být dávka opatrně zvýšena o 12,5 mg/týden. Dávka 50 mg může být překročena jen ve výjimečných případech a maximální dávka 100 mg/den nesmí být nikdy překročena. V případě, že se vyskytne ortostatická hypotenze, nadměrný útlum nebo zmatenost, musí být zvyšování dávky omezeno nebo odloženo. Během prvních týdnů léčby musí být sledován krevní tlak. Při dosažení kompletní remise, po dobu nejméně dvou týdnů, je možné zvýšení antiparkinsonické léčby, pokud je to podle motorického stavu pacienta indikováno. Jestliže má tento přístup za následek návrat psychotických projevů, může být dávka přípravku zvýšena o 12,5 mg/týden, maximálně však do dávky 100 mg/den. Tuto dávku je možné užívat jednorázově nebo rozdělenou do dvou dávek (viz výše). Ukončení léčby: doporučuje se postupně snižovat dávku o 12,5 mg minimálně během jednoho, lépe však během průběhu dvou týdnů. Při výskytu neutropenie nebo agranulocytosy musí být léčba okamžitě přerušena, tak jak je indikováno v bodu 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití. V takovéto situaci je podstatné pečlivé psychiatrické sledování, protože může rychle dojít návratu symptomů. Clozapin Desitin tablety jsou určeny pro perorální podání, vždy zapít dostatečným množstvím vody. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Pacienti, u kterých není možná pravidelná kontrola krevního obrazu. Toxická nebo idiosynkratická granulocytopenie/agranulocytóza v anamnéze (s výjimkou granulocytopenie/ agranulocytózy vyvolané předchozí terapií). Snížená funkce kostní dřeně. Nedostatečně stabilizovaná epilepsie. Alkoholové a jiné toxické psychózy, intoxikace léky, komatózní stav. Oběhové selhání, útlum CNS jakékoliv etiologie. Závažné onemocnění ledvin a choroby srdce (např. myokarditida). Aktivní závažné onemocnění jater doprovázené nauzeou, anorexií nebo žloutenkou, progresivní jaterní onemocnění, jaterní selhání. Laktace. 3/14
Paralytický ileus. Současné podávání léků vyvolávajících útlum kostní dřeně. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Clozapin Desitin může vyvolávat agranulocytózu. Jeho užití by mělo být omezeno pouze na pacienty trpící schizofrenií,
kteří nesnášejí nebo jsou rezistentní ke klasické neuroleptické léčbě,
kteří mají normální počáteční počet leukocytů (≥ 3500/mm3 a normální diferenciální krevní obraz),
u kterých může být po dobu první 18 týdnů léčby každý týden pravidelně stanovován počet leukocytů, dále alespoň jednou měsíčně a za měsíc po skončení léčby. Lékař, který předepisuje lék, plně odpovídá za dodržení výše uvedených bezpečnostních opatření. Při každé návštěvě, kdy si pacient přijde pro lék, mu lékař musí připomenout, že při každém příznaku infekčního onemocnění musí neprodleně vyhledat lékaře. Zvláštní pozornost musí být věnována chřipce a podobným příznakům, jako jsou teplota, bolest v krku nebo jiné projevy infekčního onemocnění, protože mohou indikovat výskyt neutropenie. Vzhledem k tomu, že může vyvolat agranulocytózu, jsou povinná následující opatření: Léky o kterých je známo, že tlumí funkci kostní dřeně, nesmí být podávány společně s přípravkem Clozapin Desitin. Dále nesmí být současně podávány dlouhodobě působící depotní antipsychotika, která mohou mít myelosupresivní účinek, a která není možné v případě nutnosti, např. při výskytu granulocytopenie, rychle odstranit z organizmu. Pacienti s poruchou funkce kostní dřeně v anamnéze by měli být léčeni přípravkem Clozapin Desitin pouze v případě, že přínos léčby převáží její riziko. U těchto pacientů je před zahájením léčby přípravkem Clozapin Desitin nutné pečlivé posouzení stavu hematologem. Léčba pacientů s nízkým počtem bílých krvinek z důvodu benigní etnické neutropenie, musí být pečlivě zvážena a nesmí být zahájena dříve, než k ní dá souhlas hematolog. Počet bílých krvinek a monitorování absolutního počtu neutrofilů. V průběhu 10 dní před zahájením léčby přípravkem Clozapin Desitin se provede vyšetření počtu bílých krvinek včetně diferenciálního krevního obrazu, aby se vyloučilo, že lék dostanou pacienti s patologickým bílým krevním obrazem (tj. počet bílých krvinek ≥ 3500/mm3 a absolutní počet neutrofilů ≥ 2000/mm3). Po zahájení léčby přípravkem Clozapin Desitin kontrolujeme pravidelně bílý krevní obraz, a pokud je to možné, i absolutní počet neutrofilů po dobu prvních 18 týdnů léčby 1krát týdně, a poté 1krát měsíčně po celou dobu léčby. Po skončení léčby kontrolujeme krevní obraz ještě po dobu jednoho měsíce. Při každém kontaktu lékaře s pacientem je třeba pacienta upozornit, aby při výskytu jakékoliv infekce, teplot, bolesti v krku nebo výskytu chřipce podobných příznaků, neprodleně navštívil svého ošetřujícího lékaře. Při výskytu jakýchkoliv symptomů nebo příznaků infekce musí být pacientovi proveden diferenciální krevní obraz. Snížení počtu bílých krvinek nebo absolutního počtu neutrofilů Pokud v průběhu prvních 18 týdnů poklesne počet leukocytů pod 3500/mm3 nebo absolutní počet neutrofilních granulocytů je mezi 2000-1500/mm3, musí být hladiny leukocytů a granulocytů kontrolovány alespoň 2krát týdně. Pokud po 18 týdnech léčby poklesne počet leukocytů na 3000/mm3- 2000/mm3 nebo počet neutrofilních granulocytů pod 1500 - 1000/mm3, musí být kontrola krevního obrazu prováděna alespoň dvakrát týdně. Jestliže během léčby přípravkem Clozapin Desitin výrazně poklesne počet bílých krvinek pod výchozí hodnoty, je nutné opakovaně stanovit jejich počet a diferenciální krevní obraz. Významný pokles je definován jako jednorázový pokles pod 3000/mm3 nebo postupný pokles pod 3000/mm3 během tří týdnů. Okamžité přerušení léčby je povinné, pokud v průběhu prvních 18 měsíců léčby dojde k poklesu počtu bílých krvinek pod 3000/mm3, nebo pokud po uplynutí 18 týdnů léčby klesne počet bílých krvinek pod hodnotu 2500/mm3 nebo absolutní počet neutrofilů pod 1000/mm3. Bílý krevní obraz by měl být v těchto případech prováděn denně a pacient by měl být pečlivě sledován pro možnost výskytu jakékoliv infekce nebo chřipce 4/14
podobných příznaků. Pacientům musí být i po vysazení přípravku Clozapin Desitin nadále sledován krevní obraz, a to až do doby, než se vrátí k normálním hodnotám. Pokud po vysazení přípravku Clozapin Desitin i nadále klesají hodnoty počtu bílých krvinek pod 2500/mm3 nebo absolutního počtu neutrofilů pod 1000/mm3, musí být pacienti v péči odborného hematologa. Pokud je to možné, je nutné pacienta předat na jednotku intenzivní hematologické péče, kde je mu zajištěna preventivní izolace a možnost aplikace GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) nebo G-CSF (granulocyte colony stimulating factor). Doporučuje se terapii colony stimulating faktorem přerušit v okamžiku, kdy se počet neutrofilů vrátí k hodnotám vyšším než 1000/mm3. Pacienti, u kterých byla léčba přípravkem Clozapin Desitin z důvodu poklesu počtu bílých krvinek ukončena, nesmí být znovu léčeni přípravkem Clozapin Desitin. Pro potvrzení hematologických hodnot se doporučuje opakovat hematologické vyšetření druhý den, avšak léčba přípravkem Clozapin Desitin by měla být přerušena hned po prvním nálezu. Přerušení léčby z jiných než hematologických důvodů U pacientů léčených přípravkem Clozapin Desitin po dobu 18 týdnů, u kterých byla léčba přerušena po dobu více než 3 dny a méně než 4 týdny, by měl být krevní obraz kontrolován (počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů) jednou za 6 týdnů. Pokud se nevyskytly hematologické abnormality, nemusí monitorovací interval přesáhnout dobu 4 týdnů. Pokud byla léčba přípravkem Clozapin Desitin přerušena na 4 týdny nebo déle je nutné pacienta monitorovat po dobu následujících 18 týdnů. Další opatření: V případě výskytu eosinofilie, počet eosinofilů je vyšší než 3000/mm3, se doporučuje přípravek Clozapin Desitin vynechat a léčbu znovu zahájit, pokud jejich počet klesne pod hodnotu 1000/mm3. Pokud hodnota krevních destiček klesne pod 50 000/mm3 (trombocytopenie), doporučuje se léčbu přípravkem Clozapin Desitin přerušit. Ortostatická hypotenze provázená případně synkopou nebo bez ní, se může objevit především na začátku léčby přípravkem Clozapin Desitin.. Velmi zřídka (1 na 3000 léčených) se kolaps může dále prohloubit a může dojít k zástavě dechu a srdce. Tyto nežádoucí účinky se objevují zejména na začátku léčby jako následek příliš rychlého zvyšování iniciálních dávek. Extrémně vzácně se mohou objevit i po první dávce, a proto musí být pacienti zahajující léčbu přípravkem Clozapin Desitin přísně sledováni. V prvních týdnech léčby je u pacientů s Parkinsonovou chorobou nezbytné sledovat krevní tlak v poloze vleže a ve stoje. Přetrvávající klidová tachykardie doprovázená arytmiemi, zkrácením dechu nebo příznaky a symptomy srdečního selhání se mohou vzácně objevit během prvního měsíce léčby a zcela výjimečně po této době. Výskyt těchto příznaků vyžaduje nezbytné vyšetření pro vyloučení myokarditidy, zvláště během období titrace dávky. Pokud se diagnóza myokarditidy potvrdí, je nutné přípravek Clozapin Desitin vysadit. Při pozdější léčbě se mohou velmi výjimečně objevit podobné příznaky, které mohou souviset s kardiomyopatií. Musí být provedeno další vyšetření a jestliže se diagnóza potvrdí, musí být léčba ukončena, pokud není jasně prokázáno, že přínos léčby výrazně převáží riziko pro pacienta. Má-li pacient v anamnéze epileptické záchvaty, srdeční, ledvinové nebo jaterní onemocnění (pozor: závažné onemocnění jater, ledvin, srdce je kontraindikací k léčbě) iniciální dávka je 12,5 mg první den léčby a zvyšování dávky musí být pomalejší a po menších dávkách. Při onemocnění jater se musí pravidelně kontrolovat jaterní testy. U pacientů, u kterých se během léčby objeví nauzea, zvracení nebo anorexie, příznaky poruchy funkce jater, musí být okamžitě provedeny jaterní testy. Pokud je zvýšení hodnot jaterních testů klinicky relevantní, nebo se vyskytne žloutenka, léčba přípravkem Clozapin Desitin musí být přerušena. Její znovu obnovení je možné pouze v případech, kdy se hodnoty jaterních testů vrátí k normálním hodnotám, a potom musí být během léčby jaterní testy pečlivě sledovány. Přípravek Clozapin Desitin má anticholinergní aktivitu, která může vyvolávat nežádoucí účinky, a proto je u pacientů s hypertrofií prostaty a glaukomem s úzkým úhlem nebytná zvýšená opatrnost. Anticholinergní aktivitě přípravku Clozapin Desitin se také přisuzuje zhoršená střevní peristaltika, která se pohybuje v rozmezí od zácpy, 5/14
střevní obstrukce, neprůchodnosti střevní až po paralytický ileus. Ve vzácných případech může být tato situace fatální. Protože může dojít k exacerbaci onemocnění, je nutná zvláštní péče u pacientů, kteří současně užívají léky, o nichž je známo, že působí zácpu (především léky s anticholinergními vlastnostmi, jako jsou některá antipsychotika, antidepresiva a antiparkinsonika), u pacientů, kteří mají v anamnéze onemocnění tlustého střeva nebo operace v hypogastriu. Je životně důležité, aby rozpoznaná zácpa byla aktivně léčena. Pacienti, především během prvních 3 týdnů léčby, mohou mít přechodně zvýšenou teplotu do 38 °C. Teplota je benigního charakteru. Občas může být spojena se snížením nebo zvýšením počtu leukocytů. Pacient se zvýšenou teplotou musí být pečlivě sledován, aby se vyloučila infekce nebo agranulocytóza. Při výskytu vysoké teploty je nutné myslet na možnost výskytu maligního neuroleptického syndromu (MNS). Ojediněle byla při léčbě přípravkem Clozapin Desitin popsána hyperglykémie u pacientů bez předchozí anamnézy hyperglykémie, která měla za následek ketoacidózu/hyperosmolární kóma. Ačkoliv příčinný vztah nebyl definitivně stanoven, vrátila se hodnota glykémie po vysazení přípravku Clozapin Desitin k normálním hodnotám a po znovu nasazení přípravku Clozapin Desitin se hyperglykémie opět v několika případech objevila znovu. Účinek přípravku Clozapin Desitin na metabolizmus glukózy u pacientů s diabetem mellitus nebyl studován. Na možnost zhoršení glukózové tolerance je nutné myslet u pacientů, u kterých se při léčbě přípravkem Clozapin Desitin objevily příznaky hyperglykémie, jako je např. polydipsie, polyurie, polyfagie nebo slabost. U pacientů s nutností léčby hyperglykémie je nutné uvažovat o vynechání přípravku Clozapin Desitin. V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby Clozapin Desitinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Vzhledem k tomu, že přípravek Clozapin Desitin může mít sedativní účinek nebo působit i přírůstek tělesné hmotnosti, je u těchto pacientů nutné předcházet zvýšení rizika tromboembolie tím, že pacienti nebudou imobilizováni. Užití u dětí Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí do 16 let stanovena. Užití u starších lidí U starších osob je třeba začít s dávkou 12,5 mg jednou denně a následné zvyšování dávky omezit na 25 mg/den. Klinické hodnocení přípravku Clozapin Desitin nezahrnovalo dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit, zda se jejich léčebná odpověď liší od mladších jedinců. U ortostatické hypotenze, která se může při léčbě přípravkem Clozapin Desitin vyskytnout, byla jen v ojedinělých případech popisována tachykardie. Starší pacienti, především ti, kteří trpí poruchou srdeční činnosti, mohou být citlivější k těmto účinkům přípravku Clozapin Desitin. Starší pacienti mohou být také citlivější k anticholinergnímu působení přípravku, a to k výskytu retence moče a zácpy. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Léky, které mohou způsobit útlum kostní dřeně, se nesmí používat současně s přípravkem Clozapin Desitin. Přípravek Clozapin Desitin zesiluje centrální účinky alkoholu, inhibitorů MAO a léků, které tlumí CNS, např. narkotika, antihistaminika, benzodiazepiny. 6/14
Zvláštní opatrnosti při zahajování léčby přípravkem Clozapin Desitin je třeba u pacientů, kteří užívají nebo dříve užívali benzodiazepiny nebo jiné psychotropní léky, protože u těchto pacientů je zvýšené riziko cirkulačního kolapsu, který velmi vzácně může vést k zástavě dechu a srdce. Pro možnost synergického účinku se doporučuje věnovat pozornost současnému podání léků s anticholinergními, hypotenzními a dech tlumícími účinky. Současné užívání lithia nebo jiných CNS povzbuzujících látek může mít za následek vznik maligního neuroleptického syndromu. Vzhledem ke svým anti-alfa-adrenergním vlastnostem, přípravek Clozapin Desitin může snižovat účinek norepinefrinu na krevní tlak nebo jiné převážně antiadrenergní látky a měnit presorický účinek epinefrinu. Při současném podávání přípravku Clozapin Desitin s valproovou kyselinou byly popsány vzácné, ale závažné případy křečí, včetně výskytu křečí u neepileptických pacientů a ojediněle až delirium. Účinky jsou pravděpodobně vyvolány farmakodynamickými interakcemi, jejichž mechanizmus nebyl zatím stanoven. Farmakokinetické interakce Metabolizmus klozapinu probíhá přes cytochrom P450, především 1A2 a 3A4. Riziko metabolických interakcí vyvolaných působením na jednotlivé isoformy je proto minimalizováno. Nicméně, zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů dostávajících současně léky, které inhibují nebo indukují tyto enzymy. Po podání tricyklických antidepresiv, fenothiazinů a anti-arytmika typu IC, které se váží na cytochrom P450 2D6 nebyly až dosud popsány klinicky relevantní interakce. Současné podávání látek se známým indukčním účinkem na enzymy cytochromu P450 mohou snižovat hladinu klozapinu v plazmě. - Mezi léky indukující aktivitu enzymu 3A4 s popsanou interakcí s klozapinem patří např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, - Enzym 1A2 je indukován např. omeprazolem a nikotinem. V případech kdy pacient přestane náhle kouřit, tj. abusu nikotinu, může být koncentrace klozapinu v plazmě zvýšena a může se objevit vyšší počet nežádoucích účinků. Interakce s omeprazolem nebyla až dosud popsána. Současné podávání látek se známým inhibičním účinkem enzymů cytochromu P450 může být příčinou zvýšení hladiny klozapinu v plazmě. - Léky se známou inhibiční aktivitou enzymů podílejících se na metabolizmu klozapinu s popsanými interakcemi jsou např. cimetidin, erytromycin a fluvoxamin. - Inhibitory CYP3A jako jsou inhibitory proteázy a azolová antimykotika mohou zvyšovat hladinu klozapinu v plazmě, ale interakce s přípravkem Clozapin Desitin nebyla až dosud popsána. - Zvýšení plazmatické koncentrace klozapinu bylo popsáno po kofeinu a pokleslo téměř na 50 % po 5 dnech bez příjmu kofeinu. - Zvýšená koncentrace klozapinu v plazmě byla také popsána u pacientů dostávajících kombinaci přípravku Clozapin Desitin s inhibitory selektivního re-uptaku serotoninu (SSRIs) jako jsou paroxetin, sertralin nebo fluoxetin. 4.6. Těhotenství a kojení Reprodukční studie neprokázaly žádné ohrožení těhotenství nebo plodu klozapinem. Nicméně použití u těhotných žen nebylo zcela dokumentováno, proto jeho užití v těhotenství musí být pečlivě zváženo, zda možná rizika nepřeváží přínos léčby. Provedené studie na zvířatech prokázaly, že se přípravek Clozapin Desitin vylučuje do mateřského mléka, proto ženy, které kojí, nesmí užívat přípravek Clozapin Desitin. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Protože přípravek Clozapin Desitin způsobuje útlum a snižuje práh epileptických záchvatů, nesmí pacient řídit 7/14
motorová vozidla a stroje, a to zejména na začátku léčby. 4.8. Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Rozvoj granulocytopenie a agranulocytózy je hlavním rizikem léčby přípravkem Clozapin Desitin. Granulocytopenie i agranulocytóza jsou po přerušení léčby většinou reverzibilní, agranulocytóza může být příčinou sepse a může mít dokonce za následek úmrtí pacienta. Většina případů (85 %) se objeví v průběhu prvních 18 týdnů léčby. K zabránění rozvoje život ohrožující agranulocytózy je nezbytné okamžité přerušení léčby a sledovat počet leukocytů (jak je popsáno v bodu 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Zvláště na začátku léčby se může objevit nevysvětlitelná leukocytóza nebo eosinofilie. Velmi zřídka přípravek Clozapin Desitin vyvolá trombocytopenii. Poruchy nervového systému Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou únava, ospalost a útlum, mohou se též objevit závratě a bolesti hlavy. Přípravek Clozapin Desitin může vyvolat změny na EEG, včetně výskytu hrotů a komplexů pomalých theta a delta vln. Přípravek Clozapin Desitin snižuje v závislosti na dávce práh epileptických záchvatů, může vyvolat myoklonické záškuby nebo generalizované křeče. Tyto příznaky se mohou častěji vyskytnout při rychlém zvyšování dávky u pacientů s epilepsií v anamnéze. V tomto případě je třeba snížit dávku přípravku Clozapin Desitin, a je-li třeba zahájit léčbu antiepileptiky. K této léčbě nesmí být užit karbamazepin pro jeho myelosupresivní účinek. Při užití jiných antiepileptik je nutné zvážit možnost farmakokinetických interakcí. Zřídka může přípravek Clozapin Desitin způsobit zmatenost, neklid, agitovanost a delirium. Velmi zřídka se objevují extrapyramidové symptomy, ale jsou mírné a nikdy nedosahují intenzity jako po léčbě klasickými neuroleptiky. V souvislosti s léčbou přípravkem Clozapin Desitin byly již popsány ztuhlost, třes a akathisie, avšak nikoli akutní dystonie a pozdní dyskineze. Výskyt tardivní dyskineze výjimečně popsaný při léčbě pacientů přípravkem Clozapin Desitin, kteří byli léčeni i jinými antipsychotickými přípravky, nebyl nikdy v přímé souvislosti s léčbou přípravkem Clozapin Desitin. Autonomní nervový systém V průběhu léčby přípravkem Clozapin Desitin se objevilo sucho v ústech, dvojité vidění, pocení a poruchy termoregulace. Hypersalivace je poměrně časný nežádoucí účinek. Srdeční poruchy Tachykardie a posturální hypotenze s nebo bez synkopy se může vyskytnout zejména na začátku léčby. Méně často se objevuje hypertenze, velmi vzácně bylo popsáno oběhové selhání. V izolovaných případech byly pozorovány změny na EKG jako jsou arytmie, perikarditida, myokarditida (s nebo bez eosinofilie), z nichž některé byly fatální. U pacientů léčených přípravkem Clozapin Desitin, u kterých přetrvávala tachykardie i v klidu, dýchací obtíže (povrchové dýchání) a příznaky srdečního selhání, by se mělo uvažovat o možnosti vývoje myokarditidy a pokud se podezření potvrdí, měla by být léčba přípravkem Clozapin Desitin přerušena. Velmi vzácně byla popisována kardiomyopatie. Jestliže se podezření na kardiomyopatii potvrdí, měla by být léčba přerušena, pokud přínos léčby pro pacienta jasně nepřeváží riziko. Cévní poruchy Vzácně byla pozorována tromboembolie. Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence neznámá. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy V izolovaných případech se objevil útlum dechu až jeho zástava někdy doprovázený cirkulačním kolapsem. 8/14
Aspirace potravy byla vzácně pozorována u pacientů s dysfagií nebo jako následek akutního předávkování. Gastrointestinální poruchy Mohou se objevit: nauzea, zvracení a velmi zřídka ileus. Ojediněle byl popsán i výskyt pankreatitidy. V řídkých případech může léčba přípravkem Clozapin Desitin způsobit dysfagii, s možností aspirace potravy. Ve velmi vzácných případech bylo pozorováno zvětšení příušních žláz. Poruchy jater a žlučových cest Vzácně se může vyskytnout přechodné asymptomatické zvýšení hladin jaterních enzymů, hepatitida a cholestatická žloutenka. Pokud se objeví žloutenka, léčba přípravkem Clozapin Desitin musí být přerušena. Poruchy ledvin a močových cest Byla popsána jak inkontinence, tak i retence moče a vzácně byla v souvislosti s léčbou přípravkem Clozapin Desitin popsána intersticiální nefritida. Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Velmi vzácně byl hlášen priapismus. Poruchy metabolismu a výživy V řídkých případech se při léčbě přípravkem Clozapin Desitin objevila těžká hyperglykémie, vedoucí někdy až ke ketoacidoze/hyperosmolárnímu kómatu, a to i u pacientů, u kterých nebyl výskyt hyperglykémie zjištěn v anamnéze. Dále bylo pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti. Celkové a jinde nezařazené poruchy Benigní hypertermie se objevuje občas na začátku léčby. Mohou se objevit kožní reakce ve smyslu eflorescencí. Vyskytlo se několik málo případů maligního neuroleptického syndromu (MNS) u pacientů léčených přípravkem Clozapin Desitin v kombinaci s lithiem, jinými neuroleptiky nebo jen samotným přípravkem Clozapin Desitin. Bylo pozorováno zvýšení hodnot kreatinkinázy. Náhlá, nevysvětlená úmrtí byla pozorována u psychiatrických pacientů léčených běžnými neuroleptiky nebo i u pacientů, kteří nebyli neuroleptiky léčeni. Úmrtí byla hlášena i v souvislosti s léčbou přípravkem Clozapin Desitin. Níže uvedená tabulka shrnuje nežádoucí účinky shromážděné na základě spontánních hlášení a během klinických studií. Tabulka: Frekvence nenadálých nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, stanovených na základě spontánních hlášení a hlášení v klinických studiích Nežádoucí účinky jsou řazeny podle frekvence za použití následující konvence: Velmi časté ( 1/10), časté (1/100, 1/10), méně časté (1/1 000, 1/100), vzácné (1/10 000, 1/1000), velmi vzácné (1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
9/14
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Méně časté Velmi vzácné Poruchy metabolismu a výživy Časté Vzácné Velmi vzácné Psychiatrické poruchy Vzácné Poruchy nervového systému Velmi časté Časté
Vzácné Velmi vzácné Srdeční poruchy Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Cévní poruchy Časté Vzácné Není známo Respirační poruchy Vzácné Velmi vzácné Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Poruchy jater a žlučových cest Časté Vzácné Velmi vzácné Poruchy kůže a podkoží Velmi vzácné Poruchy ledvin a močových cest Časté Velmi vzácné
Leukopenie/pokles počtu BK/neutropenie Eosinofílie, leukocytosa Agranulocytosa Trombocytopenie Zvýšení tělesné hmotnosti Zhoršení glukózové tolerance, diabetes mellitus Ketoacidosa, hyperosmolární kóma, Hyperglykemie, hypertriglyceridemie Neklid, agitovanost Ospalost/útlum, závratě Neostré vidění, bolesti hlavy, třes, ztuhlost, chorobná neposednost, extrapyramidové symptomy, křeče/epileptické záchvaty, myoklonické záškuby Zmatenost, delirium Tardivní dyskinesie Tachykardie Změny na EKG Oběhové selhání, arytmie, myokarditida, perikarditida/perikardiální výpotek Kardiomyopatie, srdeční zástava Hypertenze, posturální hypotenze, synkopa Tromboembolismus žilního tromboembolismu (včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy) Aspirace požité potravy Útlum/zástava dechu Zácpa, nadměrné slinění Nauzea, zvracení, nechutenství, sucho v ústech Dysfagie Zvětšení příušní žlázy, střevní obstrukce, paralytický ileus, zaklínění stolice Zvýšení hladiny jaterních enzymů Hepatitida, cholestatická žloutenka, pankreatitida Fulminantní nekróza jater Kožní reakce Inkontinence moče, retence moče Intersticiální nefritida 10/14
Poruchy reprodukčního systému Priapismus
Velmi vzácné Celkové a jinde nezařazené poruchy Časté Méně časté Velmi vzácné Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Vzácné
Únava, horečka, benigní hypertermie, poruchy pocení/tepelné regulace Neuroleptický maligní syndrom Náhlé nevysvětlitelné úmrtí
Zvýšení CPK
4.9. Předávkování V případech záměrného nebo náhodného předávkování přípravkem Clozapin Desitin, která jsou dokumentována, byla mortalita 12 %. Úmrtí byla nejčastěji vyvolána srdečním selháním nebo aspirační pneumonií při dávkách nad 2000 mg. Pacient se však zotavil i po dávce 10 000 mg. Nicméně u pacientů, kteří nikdy přípravek Clozapin Desitin neužívali, i dávka 400 mg vyvolala život ohrožující stav a v jednom případě úmrtí. U dětí dávka od 50 do 200 mg vyvolala silný útlum a komatózní stav, který však nebyl letální. Příznaky předávkování Ospalost, letargie, areflexie, kóma, zmatenost, halucinace, agitovanost, delirium, extrapyramidové příznaky, hyperreflexie, epileptické záchvaty, hypersalivace, mydriáza, neostré vidění, termolabilita, hypotenze, kolaps, tachykardie, srdeční arytmie, aspirační pneumonie, dyspnoe, útlum dechu až jeho selhání. Léčba Výplach žaludku nebo podání aktivního uhlí do 6 hodin po intoxikaci (peritoneální dialýza a hemodialýza je pravděpodobně neúčinná). Symptomatická léčba s monitorováním srdečních funkcí, dechu a acidobazické rovnováhy. Epinefrin nesmí být užit k léčbě hypotenze pro možnost vyvolání opačného účinku. Pro možnost výskytu pozdních reakcí je nutný přísný lékařský dozor nejméně po dobu 5 dnů po intoxikaci.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika (neuroleptika) ATC skupina: NO5AH02 Přípravek Clozapin Desitin patří do skupiny atypických neuroleptik, která mají zcela odlišné vlastnosti než tzv. klasická neuroleptika. Farmakologickým studiem bylo prokázáno, že klozapin nevyvolává katalepsii a ani netlumí stereotypie indukované apomorfinem nebo amfetaminem. Slabě blokuje aktivitu dopaminových receptorů D1, D2, D3 a D5, silně blokuje dopaminové receptory D4 a má mimoto silné účinky anti-α-adrenergní, anticholinergní, antihistaminové, antiserotoninové a tlumí budivé reakce. Klinicky se účinek přípravku Clozapin Desitin projevuje rychlou a silnou sedací s velmi silným antipsychotickým účinkem, a to i u pacientů rezistentních na léčbu jinými antipsychotiky. U těchto případů byla prokázána účinnost přípravku Clozapin Desitin na zmírnění pozitivních i negativních symptomů schizofrenie. Významného zlepšení stavu bylo v průběhu prvních 6 týdnů léčby dosaženo asi u jedné třetiny rezistentních pacientů a asi u 60 % pacientů do 12 měsíců léčby. Epidemiologické studie prokázaly průměrně sedminásobné snížení počtu sebevražd a sebevražedných pokusů u pacientů léčených přípravkem Clozapin Desitin ve srovnání s pacienty, kteří přípravkem 11/14
Clozapin Desitin léčení nebyli. Přípravek Clozapin Desitin jen zcela výjimečně vyvolává extrapyramidové symptomy závažnějšího charakteru, jako jsou parkinsonské symptomy, akatizie a tardivní dyskineze. Na rozdíl od tzv. klasických neuroleptik, přípravek Clozapin Desitin neovlivňuje, resp. zvyšuje pouze velice minimálně, hladinu prolaktinu, a proto se po jeho podávání neobjevují nežádoucí účinky typu gynekomastie, amenorea, galaktorea resp. impotence. Možný závažný nežádoucí účinek způsobený přípravkem Clozapin Desitin je granulocytopenie až agranulocytóza, který se vyskytuje asi u 3 % (granulocytopenie) resp. 0,7 % (agranulocytóza) léčených pacientů. S ohledem na výše uvedené by se přípravek Clozapin Desitin měl užívat pouze u pacientů rezistentních na léčbu klasickými neuroleptiky a na psychózu vyskytující se u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kde jiná léčba selhala (viz bod 4.1 Terapeutické indikace) s možností pravidelné kontroly krevního obrazu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je absorbováno 90 – 95 % přípravku Clozapin Desitin, přičemž ani rychlost ani míra absorpce není ovlivněna současným požitím potravy. Klozapin, léčivá látka přípravku Clozapin Desitin, je středně silně metabolizován při prvním průchodu játry s výslednou absolutní biologickou dostupností 50 – 60 %. Za rovnovážného stavu, při podání 2krát denně, se maximální plazmatické hladiny dosáhne průměrně za 2,1 hodiny (rozmezí 0,4 - 4,2 hodiny) a distribuční objem činí 1,6 l/kg. Klozapin se z 95 % váže na plazmatické proteiny. Vylučování je dvoufázové se středním poločasem 12 hodin (rozmezí 6 - 26 hodin). Po jednotlivé dávce 75 mg je střední poločas 7,9 hodiny, prodlouží se na 14,2 hodiny po dosažení rovnovážného stavu po opakovaných dávkách 75 mg po dobu nejméně 7 dnů. Zvýšení dávky z 37,5 mg na 75 mg a 150 mg 2krát denně se projevilo za rovnovážného stavu lineárním zvětšením plochy pod křivkou (AUC) a změnou maximální a minimální koncentrace v plazmě. Klozapin před vyloučením z organizmu je téměř zcela metabolizován. Z hlavních metabolitů je aktivní pouze demetyl metabolit. Jeho farmakologické vlastnosti odpovídají klozapinu, jsou však výrazně slabší a mají kratší trvání. Stopové množství nezměněného klozapinu bylo detekováno v moči a stolici, asi 50 % podané látky je vyloučeno jako metabolity močí a 30 % stolicí. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita Akutní toxicita studovaná na myších, potkanech, morčatech byla při perorálním podání LD50 190 až 681 mg/kg tělesné hmotnosti. U psů byla po perorálním podání stanovena LD50 145 mg/kg; předávkování bylo charakterizováno svalovým třesem, agresivním chováním a zvracením. Mutagenicita Testováním klozapinu a jeho metabolitů spektrem in vitro mutagenních testů na indukci genové mutace, aberace chromozomů a primární poškození DNA bylo zjištěno, že nemají mutagenní účinek a ani nebyla pozorována klastogenní aktivita (mikronukleolární test na myší kostní dřeni). Karcinogenita Karcinogenní účinek klozapinu nebyl prokázán u potkanů (CD), kterým byl v potravě podáván klozapin v maximální dávce 35 mg/den po dobu 24 měsíců. Nádorový účinek nebyl prokázán ani u myší Charles River po podávání po dobu 78 týdnů v dávkách 64 mg/kg, 75 mg/kg nebo 61mg/kg. Reprodukční toxicita Embryotoxicita ani teratogenita nebyly po klozapinu u potkanů a králíků prokázány. Fertilita potkaních samců nebyla podáváním klozapinu po dobu 70 dnů před pářením ovlivněna. U potkaních samic nebyla fertilita stejně jako pre- nebo postnatální vývoj mláďat podáváním klozapinu před pářením negativně ovlivněn. 12/14
Pokud byl klozapin podáván potkaním samicím v době laktace nebo březosti, a to až do dávky 40 mg/kg, byl mírně snížen počet mláďat, která přežila, a byla u nich pozorována mírná hyperaktivita. Po odstavení nebyly pozorovány změny vývoje mláďat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek monohydrát laktosy, povidon, předbobtnalý škrob, kukuřičný škrob, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti Doba použitelnosti přípravku v originálním balení je 5 let. Je vytištěna na blistru, vnějším obalu a na štítku. První dvě číslice označují měsíc a poslední čtyři číslice označují rok. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5. Druh obalu a velikost balení a) blistr bílý PVC/PVDC/Al, papírová krabička. b) bílý HDPE kontejner, vata, Al folie, bezpečnostní PP uzávěr, papírová krabička Velikost balení: 30, 60, 90 nebo 300 tablet (blistr), 500 tablet ( HDPE kontejner) 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Clozapin Desitin 25 mg: 68/115/01-C Clozapin Desitin 100 mg: 68/116/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 21. 3. 2001 / 5. 9. 2007 13/14
10. DATUM REVIZE TEXTU 25.8.2010
14/14
