2005 ABSTRAK

PARAMETER BIOKIMIA UNTUK MILD COGNITIVE IMPAIRMENT (MCI) DAN ALZHEIMER

ForumDiagnosticum PRODIA DIAGNOSTICS EDUCATIONAL SERVICES

ISSN 0854-7173

EDISI KHUSUS No. 2/2005

PARAMETER BIOKIMIA UNTUK MILD COGNITIVE IMPAIRMENT (MCI) DAN ALZHEIMER Bintang Oktrina Pasaribu Laboratorium Klinik Prodia

ABSTRAK Penanda utama neuropatologi dari penyakit Alzheimer adalah adanya endapan peptida amiloid- β (A β ). Penanda lainnya adalah terbentuknya protein tau neurofibrilar yang akan berkembang menjadi neurofibrilar yang kusut. Terbentuknya endapan peptida amiloid-β (Aβ) ini terjadi melalui proses prekursor protein amiloid, dan melibatkan proses metabolisme amiloid-β, fosforilasi protein tau, stres oksidatif, inflamasi dan disregulasi lipid. Penanda-penanda biokimiawi untuk mendeteksi dini penyakit Alzheimer, yaitu soluble amiloid-β (sAβ), 24Shidroksikolesterol, F2-isoprostan dan secretory Phospolipase A2 (sPLA2), adalah penanda yang dapat menunjukkan adanya ketidakseimbangan metabolisme lipid dalam otak, dan terjadinya proses inflamasi dan stres oksidatif dalam otak yang berperan dalam terbentuknya endapan peptida amiloid-β di mana pada akhirnya akan membentuk plak yang menyebabkan kerusakan pembuluh-pembuluh saraf otak.

P

Penanda biokimiawi untuk penyakit Alzheimer ini sangat diharapkan dapat mendeteksi bentuk patofisiologi penyakit Alzheimer melalui cairan biologis dan dapat diukur tanpa proses yang invasif dan biaya yang relatif lebih murah.

ENDAHULUAN Epidemiologi penyakit Alzheimer menunjukkan bahwa 4%–10% populasi usia di atas 65 tahun mempunyai penyakit ini, dan persentasenya akan meningkat tiap 5 tahun setelah usai 65. Di Amerika Serikat, biaya yang harus dikeluarkan untuk pasien penyakit Alzheimer adalah $ 174,000 pertahunnya. Peningkatan harapan hidup naik dengan stabil dari 9 juta menjadi 45 juta jiwa pada tahun 2030. Penelitian di Eropa menunjukkan bahwa wanita memiliki risiko lebih tinggi daripada laki-laki setelah usia 85. Akan tetapi di Amerika tidak ada perbedaan untuk biaya dan risiko penyakit demensia vaskular. Biaya yang harus dikeluarkan oleh pasien Alzheimer akan meningkat 4 kali lipat dari mulai penyakit Alzheimer ringan sampai tingkat penyakit Alzheimer yang parah (1).

LABORATORIUM KLINIK

Pada individu yang didiagnosis mengalami demensia tahap awal, akan mengalami penurunan fungsi kognitif, yang disebut gangguan kognitif ringan atau Mild Cognitive Impairment (MCI). Sebagian besar dari populasi penderita MCI, akan berlanjut menjadi penderita Alzheimer.

ForumDiagnosticum | 2/05

1


Beberapa bukti secara signifikan menunjukkan bahwa pada tahap yang sangat awal dari demensia ringan sebelum menjadi penyakit Alzheimer sudah menunjukkan adanya penanda-penanda dari penyakit ini, termasuk kerusakan saraf. Sampai saat ini telah banyak penelitian yang membuktikan teori terbentuknya plak amiloid. Penanda utama neuropatologi penyakit Alzheimer adalah adanya endapan peptida amiloid-β (Aβ). Penanda lainnya adalah terbentuknya protein tau neurofibrilar dan berkembang menjadi neurofibrilar yang kusut. Karena saat ini pengobatan antiamiloid mulai memasuki uji klinis-uji klinis maka penelitian untuk mengetahui apakah pembentukan amiloid dapat dicegah, menjadi semakin penting. Perubahan terbesar pada biokimia dan patologi penyakit Alzheimer dihasilkan melalui proses prekursor protein amiloid, metabolisme amiloid-β, fosforilasi protein tau, stres oksidatif, inflamasi dan disregulasi lipid. Penanda biokimiawi untuk penyakit Alzheimer sangat diharapkan dapat mendeteksi patofisiologi penyakit Alzheimer melalui cairan biologis. Penanda biokimiawi juga sangat penting agar penanda penyakit Alzheimer dapat diukur tanpa proses yang invasif dan biaya yang relatif lebih murah. Penanda biokimiawi yang di pilih untuk penyakit Alzheimer, ditentukan berdasarkan proses patogenesis seperti pembentukan plak amiloid-β, proses inflamasi, proses oksidatif stres, dan proses metabolisme lipid dalam otak (2). Penelitian mengenai penanda biokomiawi untuk penyakit Alzheimer telah banyak dilakukan, akan tetapi masih sedikit informasi mengenai apakah pada tahap MCI peningkatan kadar penanda ini memang bermakna bila dibandingkan pada tahap Alzheimer. Deteksi dini pada tahap MCI sangat penting karena apabila pemeriksaan dapat dilakukan lebih awal maka intervensi dan terapi akan lebih mudah dilakukan.

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT (MCI) DAN PENYAKIT ALZHEIMER

Menurut penelitian, kemampuan kognitif umum seorang usia lanjut normal tidak menurun sampai usia 90 tahun. Sedangkan forgetfulness terjadi mulai usia pertengahan. Cummings dan Benson (1992) memperkirakan 39% orang berusia 50-59 tahun mengalami forgetfulness. Pada usia lebih dari 80 tahun forgetfulness frekuensinya meningkat menjadi 85%. Hal ini terjadi berhubungan dengan proses menua sel-sel otak yang bekerja untuk fungsi mengingat (memori). Memori yang menurun adalah kemampuan menyebut nama benda dan kecepatan mencari kembali informasi yang tersimpan maupun mempelajari hal-hal baru. Kemampuan kognitif lainnya seperti daya pikir, abstraksi, kemampuan berbahasa, kemampuan visuopasial tidak menurun dengan penambahan usia (3). MCI dipahami sebagai suatu tahap transisi antara penuaan normal dan demensia (atau penyakit Alzheimer pada umumnya), di mana terjadi penurunan fungsi kognitif, akan tetapi fungsi tubuh secara keseluruhan masih bertahan. Gangguan ini bersifat tidak stabil dan batas atas dan batas bawahnya tidak dapat digambarkan dengan jelas (4, 5). MCI merupakan kategori yang sangat heterogen di mana didalamnya termasuk beberapa orang dengan perubahan daya ingat karena penuaan normal, beberapa orang dengan penurunan kognitif yang tidak progresif, beberapa orang lagi dengan prodormal penyakit Alzheimer dan beberapa orang dengan bentuk prodormal dari demensia neurodegeneratif lainnya. Hanya yang mengarah kepada penyakit Alzheimer saja yang akan memberikan keuntungan dengan dilakukannya intervensi spesifik (4, 5). Terapi baru sangat diharapkan akan semakin baik dalam mempertahankan fungsi dibandingkan dengan mengganti fungsi neuron, dengan demikian diagnosis dini penyakit Alzheimer dan penyakit demensia neurodegeneratif lainnya, yaitu pada tahap MCI atau bahkan lebih dini lagi, adalah fokus utama dari penelitian-penelitian saat ini. Terdapat bukti - bukti yang menunjukkan bahwa perubahan patologi dari penyakit Alzheimer sudah mulai terbentuk pada tahap MCI (4). Penentuan diagnosis diperhitungkan bila ada penurunan fungsi kognitif, terutama yang dilaporkan oleh keluarga daripada oleh penderita sendiri (6).

Lupa adalah hal yang kerap terjadi dalam kehidupan seharihari. Perbedaan antara lupa yang masih dianggap wajar dengan lupa sudah mengarah pada gangguan (penyakit) tidak selalu tegas batasnya. Apalagi jika usia bertambah lanjut masalah lupa semakin mudah terjadi (3).

Penyakit Alzheimer adalah kerusakan neurodegeneratif yang sangat progresif dan fatal yang manifestasinya muncul dalam bentuk penurunan fungsi kognitif dan kemunduran daya ingat, progresivitas kerusakan pada aktivitas sehari-hari, dan berbagai gejala neuropsikiatri dan gangguan pada perangainya (7).

Memasuki usia tujuh puluhan biasanya orang akan maklum jika daya ingatnya mulai menurun. Istilah pelupa (forgetfulness) ditujukan bagi orang yang mudah melupakan nama benda, nama orang dan mempunyai kesulitan dalam mengingat kembali informasi yang sudah tersimpan. Biasanya ia masih mampu mengenali sesuatu jika diberikan tanda tertentu dan lebih mudah mendeskripsikan bentuk dan fungsi suatu benda dari pada menyebutkan namanya (3).

Konsensus yang berkembang saat ini menyatakan bahwa produksi dan akumulasi peptida amiloid-β adalah inti dari patogenesis penyakit Alzheimer. Bukti-bukti yang mendukung peran utama amiloid-β yaitu mutasi pada prekursor protein amiloid yang menyebabkan early onset Alzheimer’s disease. Beberapa mutasi yang saat ini diketahui berhubungan dengan penyakit Alzheimer dalam peningkatan produksi

2



amiloid-β. Pada pasien trisomi 21 (Down’s syndrome) di mana terdapat 3 kopi dari gen yang berperan pada prekursor protein amiloid, amiloid-β neurotoksik secara in vitro dan menyebabkan kematian sel, ekspresi berlebihan dari prekursor protein amiloid. Pembentukan benang-benang neurofibrilar yang kusut, oksidasi dan peroksidasi lipid, glutamatergic excitotoxicity, inflamasi dan kaskade dari proses apoptosis diyakini merupakan penyebab terbentuk dan terdeposisinya amiloid-β (7, 8). Perubahan terbesar pada biokimia dan patologi penyakit Alzheimer dihasilkan melalui proses APP dan metabolisme amiloid-β, fosforilasi protein tau, stres oksidatif, inflamasi dan disregulasi lipid. Penanda biokimiawi untuk penyakit Alzheimer sangat diharapkan dapat mendeteksi patofisiologi penyakit Alzheimer melalui cairan biologis. Cairan serebrospinal dapat menggambarkan komposisi daerah ekstraselular dari otak, dan memberikan hasil terbaik untuk evaluasi penanda biokimiawi. Akan tetapi, CSF tidak dapat diambil secara rutin untuk evaluasi penyakit Alzheimer, dan lumbal puncture bukan prosedur yang umum pada penanganan pasien Alzheimer yang umumnya merupakan pasien psikiatri dan geriatri (2, 9).

PEMBENTUKAN PLAK AMILOID-β Penyakit Alzheimer adalah penyebab paling umum dari demensia, suatu tahap patologi klinik yang secara literatur berarti kehilangan kemampuan untuk berpikir. Secara histologis, sitoskeleton dari neuron mengalami perubahan berputar dan membentuk struktrur yang disebut kekusutan neurofibrilar (neurofibrillary tangles, NFT). Diluar sel, peptida amiloid-β teragregasi membentuk oligomer, yang akan terakumulasi dan membentuk deposit yang disebut plak amiloid. Berdasarkan penelitian mengenai gejala yang disebut MCI, prodrome yang mungkin untuk demensia, perkembangan deteksi NFT berhubungan secara histologis dengan MCI dan diyakini pula merupakan penanda dari dimulainya patogenesis Alzheimer (10, 11, 12). Pada penyakit Alzheimer, amiloid di otak terbentuk dari hampir seluruh peptida amiloid-β sebesar 4 kDa yang ditunjukkan secara microheterogeneity pada rantai asam amino dalam berbagai keadaan biofisik. Hampir seluruh amiloid-β (Aβ) terdiri dari peptida Aβ40, Aβ1-40, dan pada beberapa kejadian, Aβx-40. Peptida dengan variasi gugus terminal karboksil membentuk proporsi yang paling besar (lebih dari 95%) dari total amiloid-β yang diproduksi oleh sel. Fraksi yang lebih kecil (kurang dari 5%) adalah menghasilkan amiloid-β yang baru pada residu asam amino 42. Asam amino amiloid-β yang panjang ini jauh lebih mudah teragregasi dibandingkan Aβ40, maka amiloid-β yang panjang ini dipercaya menyebabkan dimulainya pembentukan oligomer-oligomer, fibril-fibril, dan plak.

Gambar 1. Proses yang terjadi pada Prekursor Protein Amiloid (APP) dan terakumulasinya amiloid-β

Amyloid Precursor Protein (APP) mula-mula terpotong pada terminal asam amino amiloid-β oleh membrane-bound aspartyl protease (β secretase). Pemotongan ini menghasilkan derivat yang besar yang disekresikan (soluble APPβ) dan suatu fragmen dari APP yaitu membrane-bound β cleaved carboxyterminal (CTFβ, juga dikenal sebagai C99). Pemotongan CTFβ oleh β-secretase menghasilkan Aβ40 dan Aβ42 seperti yang terlihat pada gambar di atas (10, 13, 14). Oligomer amiloid-β mengarah kepada penyusunan peptida dengan stoikiometri terbatas (dimer, trimer, dan lain-lain), sementara protofibril (PF) adalah struktur antara pembentukan agregat dan fibril. Aβ-derived diffusible ligands (ADDL) juga muncul pada tahap pre-protofibrillar intermediate, berdasarkan definisi struktural dan bukan karena aktivitas neurotoksik dari oligomer-oligomer tersebut. Proses pembentukan ini diakhiri dengan adanya fibril-fibril yang merupakan dasar dari pembentukan plak amiloid (10, 13, 14). Sejak dahulu, para ahli neuropatologi telah menyadari bahwa diantara variasi penanda-penanda struktur dari penyakit Alzheimer, besarnya plak memiliki korelasi yang paling buruk dari status kognitif pada saat kematian. Akan tetapi, seiring dengan semakin banyak teknik untuk pengukuran kadar Aβ yang ditemukan (contohnya ELISA), korelasi ini terus direvisi dari waktu ke waktu. ELISA di waktu lampau menunjukkan korelasi antara kadar amiloid-β dan status kognitif yang tidak lebih baik dibandingkan korelasi antara pemeriksaan histologi dari status kognitif dan luas plak. Saat ini fenomena yang berkembang adalah pada saat fibril dan plak mulai terbentuk, konsentrasinya akan meningkat dengan cepat.

Baru-baru ini, Naslund merevisi pendapat tentang korelasi antara amiloid-β dan status kognitif dengan melakukan penelitian yang hasilnya menunjukkan bahwa terdapat korelasi yang kuat antara menurunnya fungsi memori dengan meningkatnya konsentrasi amiloid-β pada otak penderita MCI dan demensia (10, 13, 14).


3


METABOLISME KOLESTEROL DI OTAK Pada sistem saraf pusat, hampir seluruh kolesterol (> 99,5%) terdapat dalam bentuk tidak teresterifikasi. Otak merupakan organ dengan kandungan kolesterol paling tinggi dalam tubuh. Lebih dari 95% kandungan kolesterol dalam otak dapat disintesis secara de novo dalam otak, dan hanya sedikit sekali terjadi pertukaran kolesterol antara kolesterol di plasma dan dalam otak (15, 16, 17, 18). Gambar 3. Pengaruh komposisi membran lipid pada proses Prekursor Protein Amiloid

pada otak, di mana dia mengatur eliminasi kolesterol dengan menambahkan gugus hidroksil pada kolesterol, menghasilkan produk yang lebih mudah larut dibandingkan kolesterol dan dapat dikeluarkan dari otak menembus Blood Brain Barrier dan masuk ke dalam sirkulasi. Jadi, kolesterol dapat keluar dari otak setelah dikonversikan ke dalam bentuk 24S-hidroksikolesterol, dan jumlah 24Shidroksikolesterol dalam otak diperkirakan sebanding dengan kolesterol yang dihasilkan dalam otak secara endogen. Berkurangnya kadar CYP46 diasumsikan menyebabkan kadar kolesterol dalam otak meningkat (23, 24, 25, 26). Gambar 2. Homeostasis kolesterol di otak Penelitian yang baru menunjukkan bahwa terdapat peningkatan kadar 24S-hidroksikolesterol pada pasien Alzheimer atau demensia vaskular tahap awal, yang mungkin menunjukkan refleksi dari proses demielinisasi yang sedang berlangsung. Pada tahap yang sudah lanjut, sama dengan tahap kronis dari multipel sklerosis, kadar 24Shidroksikolesterol menurun, yang kemungkinan disebabkan konsekuensi dari hilangnya sel-sel neuron yang mengandung CYP46. Karena itu, kadar 24S-hidroksikolesterol menurun pada sampel otak pasien yang meninggal karena penyakit Alzheimer (15, 19, 20).

Hidroksilasi kolesterol oleh CYP46 (24S-kolesterol hidroksilase) dapat menyebabkan berkurangnya kadar kolesterol dalam sel, dan penelitian menggunakan statin, β-methylcyclodextran, dan diet rendah kolesterol menunjukkan bahwa mengurangi kolesterol dapat menghambat produksi amiloid-β dengan cara menghambat Beta-site APP Cleaving Enzyme (BACE). Penghambatan pada pemotongan pertama dimaksudkan untuk mencegah terjadinya pemotongan kedua oleh γ-secretase. CYP46 pada individu normal muncul dalam neuron, tetapi pada pasien penyakit Alzheimer, CYP46 muncul di glia, yang merupakan sumber utama kolesterol dan produksi apolipoprotein E pada sistem saraf pusat (23, 25).

Membran lipid memberikan pengaruh pada proses yang dilakukan oleh protein prekursor amiloid (APP). Pada daerah yang miskin akan kolesterol lebih sering terjadi proses pemotongan oleh α-secretase. Produk yang dihasilkan adalah fragmen neurotropik prekursor protein amiloid α (APPα) dan fragmen C-terminal, yang tidak bersifat patologik. Pada daerah yang kaya akan kolesterol dan spingolipid, yaitu lipid raft, lebih sering terjadi pemotongan oleh β- dan γ-secretase yang menghasilkan produk amiloid-β (Gambar 3) (21, 22).

Enzim CYP46 adalah anggota dari keluarga protein sitokrom P450 yang dapat mengkonversi kolesterol dalam otak menjadi 24S-hidroksikolesterol. CYP46 diekspresikan secara khusus

4


Gambar 4. Peran enzim CYP 46 dalam penyakit Alzheimer


PROSES INFLAMASI

Jalur PLA2 dalam Astrosit berbeda dengan jalur PLA2 pada neuron. Hal itu digambarkan pada gambar 6 (28).

Sel-sel neuron dan membran intraselular kaya akan fosfolipid yang spesifik, yang merupakan tempat penyimpanan lipid messengers yang akan dilepaskan oleh fosfolipase spesifik dan distimulasi oleh neurotransmiter-neurotransmiter, faktor-faktor neurotropik, sitokin proinflamasi, membran depolarisasi, aktivasi kanal ion, dan sebagainya. Secretory Phospolipase A 2 (sPLA 2 ) dapat berperan sebagai intercellular messenger dan juga sebagai generator lipid messenger (26).

Bukti-bukti keterlibatan PLA2 yang spesifik pada patologi otak pasien Alzheimer sudah cukup banyak. Pada dua penelitian yang berbeda, penurunan aktivitas PLA 2 ditemukan pada parietal dan korteks temporal, demikian pula pada korteks prefrontal pada otak pasien Alzheimer. Di sisi lain, penelitian dengan menggunakan imunohistokimia menunjukkan peningkatan imunoreaktif cPLA2 berhubungan dengan protein positif astrosit pada benang-benang glial otak pasien Alzheimer (28).

Terdapat bukti yang menunjukkan terjadinya perubahan membran fosfolipid pada otak penderita Alzheimer (26).

Dari kurang lebih 19 isoform PLA2 yang telah ditemukan, sPLA menunjukkan peran yang penting dalam proses fisiologi yang berhubungan dengan kerusakan sel, inflamasi dan proses apoptosis (28).

Phospolipase A2 (PLA2) merupakan anggota dari keluarga enzim yang mengkatalisis asam kolesterol pada posisi sn2 dari fosfolipid (20).

Gambar 5. Peran Phospolipase A2 dalam jalur sinyal-sinyal dalam neuron (27) PLA2 terlibat pada kompleks jaringan sinyal-sinyal yang menghubungkan reseptor agonis, faktor-faktor oksidatif, dan sitokin proinflamasi untuk melepaskan asam arakidonat dan sintesis eikosanoid. Seluruh anggota utama dari PLA2 terdapat pada sistem saraf pusat (28).

Kerusakan oksidatif pada sel neuron sering terjadi pada patogenesis dari banyak penyakit neurodegeneratif (29).

Gambar 7. Proses dimulainya hiperaktivitas neurotransmisi glutamat

STRES OKSIDATIF Stres oksidatif berperan penting pada patogenesis penyakit Alzheimer dan isoprostan secara kimia merupakan produk peroksidasi stabil dari asam arakidonat. Dengan demikian, parameter yang dapat diukur pada pasien Alzheimer adalah iPF2 α-III dan iPF2 α-VI. Produksi reactive oxygen species (ROS) pada otak mengarah kepada peroksidasi lipid dan degenerasi neuron pada pasien Alzheimer (30, 31). Perubahan yang terjadi pada pembuluh darah otak akibat stres oksidatif pada penderita Alzheimer memicu terjadinya down regulation dari gene encoding, homebox gene Gax. Hal ini menyebabkan pembuluh darah kecil di otak mati, dan menyebabkan aliran darah di otak terganggu. Terjadilah downregulation reseptor klirens yang memediasi efluks amiloid-β dari otak (32).

Gambar 6. Perbedaan peran phospolipase A2 pada astrosit dan neuron


5


Mekanisme terjadinya down regulation Gax terjadi karena proses stres oksidatif. Stres oksidatif yang terjadi pada pembuluh darah-pembuluh darah kecil otak selama perkembangan penyakit Alzheimer, mengaktivasi redoxsensitive mitogen-activated protein kinase, yaitu enzim yang bekerja men-down regulation Gax. Oleh sebab itu, stres oksidatif dianggap merupakan jalur fungsional dan struktural yang mempengaruhi aliran darah otak pada penderita Alzheimer (32).

Superoksida (O 2 . ) atau hidrogenperoksida (H 2 O 2) mengoksidasi lipid seperti prostaglandin, membentuk F2isoprostan. Baik H2O2 maupun F2-isoprostan diketahui dapat mempercepat agregasi amiloid-β dan oligomernya (33).

Seperti telah diketahui bahwa peningkatan ukuran peptida amiloid-β (Aβ42 dibandingkan dengan Aβ40) merupakan faktor kunci patogenesis penyakit Alzheimer. Dengan adanya perubahan aktivitas enzim yang terlibat dalam metabolisme kolesterol dan spingomielin, maka peningkatan rasio Aβ 42:Aβ40 dapat menyebabkan disfungsi dan kematian neuron (33).

Gambar 8. Stres oksidatif pada pembuluh darah otak berperan dalam Penyakit Alzheimer

Mekanisme lain yang menyebabkan terjadinya neurotoksisitas amiloid-β pada otak dapat terjadi melalui jalur yang di tunjukan oleh gambar berikut ini.

Gambar 10. Interaksi antara metabolisme membran lipid, proses pada APP dan neurotoksisitas pada penyakit Alzheimer

PENUTUP Peningkatan konsentrasi soluble amiloid-β (sA), 24Shidroksikolesterol, F2-isoprostan dan secretory Phospolipase A 2 (sPLA 2 ) dalam sirkulasi dapat menggambarkan perkembangan penyakit Alzheimer. Pada tahap yang sangat dini dari penyakit Alzheimer, yaitu pada tahap terjadinya gangguan kognitif ringan, penanda-penanda tersebut telah dapat terdeteksi dan akan meningkat sesuai dengan perkembangan penyakit Alzheimer yang diderita, kecuali konsentrasi 24S-hidroksikolesterol yang akan meningkat secara signifikan pada tahap awal penyakit dan akan menurun sesuai dengan bertambah parahnya penyakit Alzheimer.

Gambar 9. Mekanisme toksisitas amyloid-βdependent dan amyloid-β independent

6


Pemahaman tentang mekanisme terbentuknya endapan peptida amiloid-β dapat digunakan untuk mendeteksi dini penyakit Alzheimer, sehingga dapat dilakukan intervensi untuk menghambat berkembangnya penyakit Alzheimer.


DAFTAR PUSTAKA

19. 20.

1.

2. 3.

4.

5. 6.

7. 8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16. 17. 18.

Bieber MR. Alzheimer’s Disease : The Physician’s Guide to Practical Management; Am J Psychiatry 2005; 162 : 10331034. Irizarry MC. Biomarkers of Alzheimer Disease in Plasma. Neuro Rx 2004 ; 1 : 226-234. Nasrun MW. Gampang Ingat di Usia Senja (Masalah lupa, demensia dan Alzheimer). Info Kesehatan Novartis 2002 ; 1-4. Blacker D. Mild Cognitive Impairment – No Benefit from Vitamin E, Little from Donepezil. N Engl J Med 2005 ; 352 : 2439-2441. Martin JB. Molecular Basis of the Neurodegenerative Disorders. N Eng J Med 1999 ; 340 : 1970-1980. Poerwadi T. Manajemen Penderita Mild Cognitive Impairment (MCI). Dalam Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Nasional Neurogeriatri I 2002. Cummings JL. Drug Therapy : Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2004 ; 351 : 56-67. Clark CM, Karlawish JHT. Alzheimer Disease : Current Concepts and Emerging Diagnostic and Therapeutic Strategies. Ann Intern Med 2003 ; 138 : 400-410. Roher AE, Kokjohn TA, Kalback W, et al. Circle of Willis Atherosclerosis Is a Risk Factor for Sporadic Alzheimer’s Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003 ; 23 : 20552062. Gandy S. The role of cerebral amyloid â accumulation in common forms of Alzheimer disease. J Clin Invest 2005 ; 115 : 1121-1129. Olsson A, Vanderstichele H, Andreasen N, et al. Simultaneous Measurement of β-Amyloid ( 1 - 4 2 ) , Total Tau, and Phosphorylated Tau (Thr181) in Cerebrospinal Fluid by the xMap technology. Clin Chem 2005 ; 51(2) : 336-345. Miller BB, Mandell JW. Multiplex Method for Measuring Biomarkers of Alzheimer Disease in Cerebrospinal Fluid. Clin Chem 2004 ; 51 : 289-290. Kontush A. Amyloid-â : an Antioxidant that Becomes a Prooxidant and Critically Contributes to Alzheimer’s Disease. Free Radic Biol Med 2001 ; 31(9) : 1120-1131. Koudinova NV, Kontush A, Berezov TT, Koudinov AR. Amyloid Beta, Neural Lipids, Cholesterol and Alzheimer Disease. Neurobiol Lipids 2003 ; 1(6) : 1-12. Bjorkhem I, Meaney S. Brain Colesterol : Long Secret Life Venid a Barrier. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 ; 24 : 806-815. Bjorkhem I. Do Oxysterols Control Colesterol Homeostasis? J Clin Invest 2002 ; 110 : 725-730. Dietschy JM, Turley SD. Cholesterol metabolism in the brain. Curr Opin Lipidol 2001 ; 12 : 105-112. Ledeen RW, Wu G. Nuclear lipids : key signaling effectors in the nervous system and other tissues. J Lipid Res 2004 ; 45 : 1-8.

21. 22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32. 33.

Beisigel U, Spector AA. Lipids and lipoproteins in the brain. Curr Opin Lipidol 2001 ; 12(3) : 243-244. Burkard I, Rentsch KM, Eckardstein AV. Determination of 24S- and 27-hydroxycholesterol in plasma by highperformance liquid chromatography-mass spectrometry. . Lipid Res 2004 ; 45 : 776-781. Raffai RL, Weisgraber KH. Cholesterol : from heart attacks to Alzheimer’s Disease. J Lipid Res 2003 ; 44 : 1423-1430. Lund E, Andersson O, Zhang J, et al. Importance of a Novel Oxidative Mechanism for Elimination of Intracellular Cholesterol in Humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996 ; 16(2) : 208-212. Wolozin B. Cyp46 (24S-Cholesterol Hydroxylase) : A Genetic Risk Factor for Alzheimer Disease. Arch Neurol 2003 ; 60 : 16-18. Heverin M, Bogdanovic N, Lutjohann D, et al. Changes in the levels of cerebral and extracerebral sterols in the brain of patients with Alzheimer’s Disease. J Lipid Res 2004 ; 45 : 186-193. Lutjohann D, Papassotiropoulos A, Bjorkhem I, et al. Plasma 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) is increased in Alzheimer and vascular demented patients; J. Lipid Res 2000 ; 41 : 195-198. Vega GL, Weiner M, Kolsch H, et al. The Effects of Gender and CYP46 and Apo E Polymorphism on 24SHydroxycholesterol Levels in Alzheimer’s Petients Treated with Statins. Curr Alzh Res 2004 ; 1(1) : 71-77. Bazan NG. Synaptic lipid signaling : significance of polyunsaturated fatty acids and platelet-activating factor. J Lipid Res 2003 ; 44 : 2221-2223. Sun GC, Xu J, Jensen MD, Simonyl A. Phospolipase A2 in the central nervous system : implications for neurodegenerative disease; J Lipid Res 2004 ; 45 : 205213. Lauritzen M. Reading vascular changes in brain imaging : is dendritic calcium the key? Nat Rev Neurosci 2005 ; 6 : 77-85. Pratico D, Lee VMY, Trojanowski JQ, Rokach J, Fitzgerald GA. Increased F2-isoprostanes in Alzheimer’s Disease; evidence for enhanced lipid peroxidation in vivo. FASEB Journal 1998 ; 12 : 1777-1783. White AR, Huang X, Jobling MF, et al. Homocysteine potentiates copper-and amyloid beta peptide-mediated toxicity in primary neuronal cultures: posible risk factors in the Alzheimer’s-type neurodegenerative pathways. J Neurochem 2003 ; 76(5) : 1509-1520. Iadecola C. Rescuing troubled vessels in Alzheimer disease; Nature Med 2005 ; 11(9) : 923-924. Grimm MOW, Grim HS, Patzold AJ, et al. Regulation of cholesterol and sphingomyelin metabolism by amyloid-β and presenilin; Nature Cell Biol 2005 ; 7(11) : 1118-1123.


7


ForumDiagnosticum ISSN 0854-7173

Redaksi Kehormatan Prof. DR.Dr. Marsetio Donosepoetro Drs. Andi Wijaya Prof. DR.Dr. FX Budhianto Suhadi DR.Dr. Irwan Setiabudi Ketua Dewan Redaksi/Penanggung Jawab Dra. Marita Kaniawati Anggota Dewan Redaksi Dra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi Retnowardani Dra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RS Dra. Lies Gantini Yani Lina S.Si. Alamat Redaksi Laboratorium Klinik Prodia Jl. Cisangkuy 2, Bandung 40114 Telepon: (022) 7234210 (Hunting) Fax : (022) 7234183 e-mail: [email protected] website: www.prodia.co.id

Certificate Number: 403247 Certified to QMS

Februari 2006-3631

8


2005 ABSTRAK

Recommend Documents