11. Előadás
Heterociklusos vegyületek
HETEROCIKLUSOS VEGYÜLETEK Felosztás:
O oxa-
1. telített – telítetlen
S tia-
2. heteroatomok száma
N aza-
3. gyűrűk száma 4. heteroatomok milyensége (N, O, S, P, As, Si)
I. Monociklusos, egy heteroatomos vegyületek 4
5
3
HC
CH
HC
HC
CH
HC
CH CH
2
O
S
N H
1
2
N 1
furán*
tiofén*
pirrol*
piridin*
oxol
tiol
azol
azin
O
S
H2C
CH2
H2C
H2C
CH2
H2C
O
N
N H
CH2
H2C
CH2
H2C
S
CH2
CH2
H2C
CH2
H2C
N H
CH2 CH2 N H
tetrahidrofurán*
tetrahidrotiofén*
pirrolidin*
piperidin*
oxolán
tiolán
azolidin
perhidroazin
II.Monociklusos, két heteroatomos vegyületek 3
3
N
4 5
2
5
O
N
S
1
1
1
oxazol
tiazol
imidazol (hisztidinben) 4
4 5
N
5
2
6
N
Azinok: 6-tagú gyűrű N+legalább 1 más heteroatom (N)
3
3
6
2
5
2
Azolok: 5-tagú gyűrű N+legalább 1 más heteroatom
N3 H
4
N
4
2
N
N
1
1
pirazin (1,4-diazin)
pirimidin (1,3-diazin)
piridazin (1,2-diazin)
(DNS, RNS-ben)
triazinok (3N), tetrazinok (4N) III. Biciklusos, kondenzált heteroatomos vegyületek pirimidin 8
H1 N
imidazol
N
pirazin
pirimidin
H N
N
N
N
N
2
N
5 4
N
3
indol (triptofánban)
purin (DNS, RNS-ben)
pteridin (folsavban)
N N
kinolin (benzopiridin) Festék alapanyag, tartósítószer, fertőtlenítő, oldószer
izokinolin izokinolinvázas alkaloidok
IV. Tri-, ...-ciklusos, heteroatomos vegyületek CH3
NH2
N NH
O N
indol
N H5C2
akridin 9-aminoakridin: erős fertőtlenítő szer fluoreszcens tulajdonságú
C2H5
lizergsav-dietilamid (LSD) op. 80-85°C (anyarozs alkaloid)
Folsav analógok
COOH HN CH
R1 N H2N
N N
pteridin gyűrű
R2 - N CH2
CO
(CH2)2
glutaminsav
COOH
N
R1 = OH, R 2 = H R1 = NH2, R2 = H R1 = NH2, R2 = CH 3
folsav; B9-vitamin, M-vitamin. aminopterin amethopterin, methotrexat
Folsav: terhesség korai szakaszában a fejlődő embrió gerincét, a velőcsövet lezáró folyamat fehérvérsejtek, vörösvértestek, vérlemezkék képzésében, az aminosavak, és nukleinsavak anyagcseréjében Metotrexát: tumorellenes szer, alkalmazzák reumatoid artritisz esetés is
Elektronszerkezet Aromás jelleg (pirrol, furán, tiofén) (Hückel szabály: 4n+2 elektron)
Q = :S: , : N , :O: EN = 2,6 3,0 3,5
Q
S
- I effektus (hetero atom EN-nak megfelelő mértékben vonzza az elektronokat
N H
N H
+
N H
+
N H
+
N H
+
határszerkezetek!
K effektus − 0,2 − 0,2
− 0,2
N H
− 0,2
- 0,04
δ-
Sδ+ 0,2
- 0,15
δ-
Oδ+ 0,3
N δ+ H
Nδ+ 0,38
+ 0,8
„egyenletes”
valóságos
elektroneloszlás
csak határszerkezetekből
nem bázis, nem proton kedvelő
+ + N
N
-
+ N
-
N
-
N
piridin + 0,18 + 0,05 + 0,15
N - 0,58
+ 0,15
bázis, proton kedvelő
Téralkat
izolált egyes kötés pm: 10-12 m Å: 10-10 m
izolált kettős kötés
Konjugált kettős kötés esetén az egyes és kettős kötés hossza
aromás rendszer
Kötéshossz : S-C > N-C > O-C
Fizikai tulajdonságok Ha a molekulában van H-donor és H-akceptor egyben, akkor tud H-kötést kialakítani
pirazol
Kémiai reakciók 1. Sav-bázis sajátság (sav: protont tud leadni; bázis: protont tud felvenni) S
tiofén:
nem bázis, nem sav (C-H nem proton donor, a kén atom EN nem elég nagy, hogy vonzza a H-t) K
+H+
pirrol: + N H2
N H
megszűnik az aromás jelleg
furán:
H+ O
+H+
+
-H+
- K+ N
(pK = 15) aromás marad (tehát gyenge N-H sav)
O
-H+
O
-
H-híd: pirrol, imidazol, purin piridin:
+H+
+
N H
-H+
N pKb = 8,8
½ H2
N gyenge bázis
N
piridin
piridin
N N H
N H
pirrol amfoter
pirazol
imidazol
pirimidin bázikus N
N
bázikus
piridin
2. Elektrofil szubsztitúciók
Feltétel: elektronban „gazdag” gyűrűk
A. pirrol, furán, tiofén, indol
pozitív töltés vagy parciális pozitív töltésű rész támad elektronban gazdag helyre
Irányítás H N
- 0,04
δ-
- 0,15
δN δ+ H
Q
Reaktivitás
σ-komplexek lehetséges határszerkezete 2-es és 3-as helyzetű szubsztitúció esetén:
jobb elektron eloszlás, stabilabb σ-komplex
2-nitropirrol 5oC
2-acetilpirrol 250oC
B. piridin + 0,18
Irányítás
+ 0,05 + 0,15
N
Reaktivitás
N - 0,58
+ 0,15
legkevésbé + helyre igyekszik kötődni. De + - + kölcsönhatás, ezért sokkal nehezebb a reakció, mint a benzol esetén
stabilabb σ-komplex
Példák (kénsav – protonálódás)
3-brómpiridin
3-nitropiridin
piridin-3 szulfonsav
Áttekintés benzol pirrol
furán
tiofén
piridin
+
+
+
+*
+
+*
nitrálás
NO2
szulfonálás
SO3
+
+
diazo kapcsolás
Ar-N≡N
+
+
FriedelCrafts acilezés
CH3-CO-Q
+
+
brómozás
Br2
+
+
+ +
*
+
protonálás után
Példa: triptofán szintézise (indol SE reakció) nátrium-etilát (igen erős bázis) NH
EtO-
COOEt
Ac
CH
NH Ac
-H+
C
COOEt
COOEt
COOEt
acetamidomalonészter
(C-H sav)
Aminometilezés CH3
+ N H
O
+
CH2
H3C
CH2 N
SE
CH3 NH
H3C N H
Alkilezés CH3 CH2 N
CH3
+ CH3I
H3C
CH2 + N
SN
H3C
N H
ICH3
N H
(jó távozó csoport, ld. Hoffman elimináció) CH3 CH2 + N H3C
CH3
COOEt
+
N H
NH Ac
C
-
COOEt
CH2
SN2
NH EtOOC N H
COOEt
COOEt
COOH
CH2 NH EtOOC N H
Ac
CH2
1. észter hidrolízis 2. dekarboxilezés
H N H
triptofán
NH2
Ac
3. Nukleofil szubsztitúciók Feltétel: elektronban „szegény” gyűrűk 1. NH22. H2O N
NH2
N
OH
N
C6H5
N
OH-
C6H5-Li+
Összehasonlítás
Kétheteroatomos vegyületek reaktivitása piridin szerű
δ+ - 0,04
δ-
- 0,15
δ-
δ-
N δ+ H
H N
δ+
N N H
N
δ-
pirrol szerű
(tautoméria)
+ 0,18 + 0,05 + 0,15
N - 0,58
b
+ 0,15
N N
piridin szerű
a
Pozíció
Na
Nb
2
δ+
δ+
4
δ+
δ+
5
δ-
δ-
6
δ+
δ+
Relatív elektronhiány: 4 = 6 > 2 > 5 Magyarázat: a parciális töltések szuperponálódnak SE
SN
SE N
SE
N
N N H
pirazol
SE
N H
imidazol
N
SN
SN
pirimidin
Tautoméria egy kettős kötés és egy proton helyzetének megváltozása Imidazol 4 5
Szubsztituált imidazol
N3 N 1 H
1
5 2
H N 2
4 3
N
Piridin származékok
keto-enol
amino-imino
citozin (pirimidin) NH2
NH2 4
5
N3
6
N
2
N
N H
OH
1
O
adenin (purin) NH
NH2 N
N NH
NH
N N
NH
N
Furán, tiofén, pirrol vázas vegyületek szintézise (Paal-Knorr)
cc. H2SO4 R 2
R
R'
3
1
4
O
O
R'
NH3 nyomás
O
1,4-dioxo-vegyület (1,4-dienol is jó)
R
N H
R'
P4S10 R
Foszfor-pentaszulfid
S
R'
Példák
imidazolszármazék
α
amidin-származék oxazolszármazék karbonsavamid-származék tiazolszármazék α – bróm - keton
tioamid-származék
Piridin szintézis (Hantzsch)
R' EtOOC
α
aldehid COOEt
O
∆
β R
R'
H
EtOOC
COOEt
- 3 H2O
O
O
R
R
NH3
N H
R
β-oxo karbonsav észter
R' EtOOC
R
R'
H COOEt
N H
R
ox. - 2H
EtOOC
R
COOEt
N
R
piridin-származék
Purin szintézis OH N HO
O
OH
N
NH
NH OH
O
2,4,6-trihidroxi-pirimidin (barbitursav)
N
O
O
H
dilaktám-enol
N
O
H
dilaktám-keto HNO2/HCl O
O NH2
HN O
N H
NO
H2/red
HN O
O
N H
O
2,4,6-trihidroxi-5-aminopirimidin 1. KOCN 2. Wöhlerizomerizáció O O NH
O
HN O
N H
NH2
O
-H2O HCl (20%)
H N
HN
O O
N H
pszeudohúgysav
keto – enol tautoméria OH
Cl
1
6
5
N
7 N
8
2 Cl
N
3
N H
4
N H
9
2,6,8-triklór-purin
POCl3
N
N
OH
Cl
140oC
HO
N
N H
2,6,8-trihidroxi-purin (húgysav)
Purin szintézis (folytatás) Reaktivitási sorrend 6>2>8
1
Cl
6
7
5
N
N
8
2 Cl
N
N H
4
3
1
Reduktív Cl
6 N
9
N
N
N H
OH N
N
Cl
HO
N
xantin
N H
N
red. dehal.
Cl H2N
N
N H
OH N
N
N
N H
red. dehal.
NH2
OH N
N
N Cl
1. Elfőzés (cc. HCl) 2. red.dehalogénezés
N
9
N H
1. KOH 2. NH3
Cl EtO
8
purin
NH2 N
N
4
3
+ NH3
OEt
7 N
dehalogénezés 2
2,6,8-triklór-purin + 2 Na+EtO-
5
N H
6-aminopurin (adenin)
N
N
H2N
N
guanin
N H
Antibiotikumok 1928
1938 1945
Alexander Fleming (1881-1955) Penicillium notatum / Staphylococus aureus H.W. Florey: tiszta penicillin Nobel-díj (orvosi): Fleming, Florey
Penicillinek O
R
R H
Gram-pozitív baktériumokra
H S
NH
CH3
N
CH3
O Penám váz
Penicillin G
CH2
COOH
H
Ampicillin
HC NH2
rezisztens törzsben: penicillináz (hidrolízis)
transzpeptidáz O R
O R S
NH
CH3
O C HN
S
NH
CH3
O C HN
COOH
O
OH
enzim (Thr,Ser)
CH3 COOH
Rezisztencia: a β-laktám gyűrű hidrolizál, mielőtt a transzpeptidázzal reagálna
Kefalosporin C COOH H2N
CH3
H
H
S O N
NH O
O COOH
O
CH3
