Doktori Értekezés Tézisei
Hidrokinon származékok új szigmatróp átrendeződési reakciói
Kovács Péter
Témavezető: Dr. Novák Lajos tanszékvezető egyetemi tanár Konzulens: Dr. Szántay Csaba akadémikus
Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia Tanszék 2002
1. Előzmények és célkitűzések A sokszorosan telítetlen zsírsavak enzimatikus oxidatív átalakulásával képződő ejkozanoidok közül a leukotriének szervezetünk fontos immunológiai és túlérzékenységi reakcióinak mediátorai. A leukotriének szerepet játszanak az allergiás és gyulladásos folyamatok (asztma, pszoriasis, izületi problémák, stb.) kialakulásában. A leukotriének bioszintézisét az 5-lipoxigenáz enzimrendszer irányítja. Az enzimrendszer gátlásával mérsékelhető a szervezet erős allergiás reakciója és a gyulladásos folyamatok lefolyása. Ezért terápiás szempontból igéretesek az 5lipoxigenáz enzimrendszert szelektíven gátló hatású anyagok. A világ számos kutatócsoportja állitott elő az 5-lipoxigenáz enzimrendszert szelektíven gátló vegyületeket. Az irodalom alapján két típus látszik hatásosnak. Az 1,4-benzokinon származékok közül kiemelkedik a Takeda cég AA-861 jelzésű vegyülete. és a farmakológiai vizsgálatok alapján a 2,3-dihidrobenzofurán származékok 5-lipoxigenáz enzimrendszert gátló hatása is számottevő.
O
OH O
Takeda AA-861 OH
OH
Merck L-651896
O
A BME Szerves Kémia Tanszékén Dr. Novák Lajos vezetésével tíz éve kezdtünk foglalkozni hidrokinonok aromás gyűrűn történő alkilezésével, azért, hogy a két „vezérmolekulához” hasonló szerkezetű, várhatóan 5-lipoxigenáz enzimrendszert gátló molekulákat szintetizáljunk farmakológiai vizsgálatok céljára. 1
2. Eredmények Doktori munkám során hidrokinon származékok reakcióját vizsgáltam alkéndiolokkal, cikloalkén-diolokkal, ciklusos 1,3-diénekkel és metallil-alkohollal. A reakciókat p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében, toluolban melegítve végeztük. A
keletkezett
termékek
szerkezetét
spektroszkópiai
módszerekkel
és
származékképzéssel igazoltuk.
2.1. 2,3,5-Trimetilhidrokinon reakciója alkéndiolokkal 2,3,5-Trimetilhidrokinon (31) reakciója (Z)-but-2-én-1,4-diollal (51) két izomer
vinil-2,3-dihidrobenzofuránt
(53,
54)
eredményezett.
A
vegyületek
keletkezésének feltételezett mechanizmusát az 1. ábrán mutatom be. Az első lépésben keletkező allil-aril éter [1,3] vagy [3,3] szigmatróp átrendeződéssel, majd azt követő savkatalizált gyűrűzárással alakul a végtermékekké.
2.2.
Hidrokinonok reakciója cikloalkén-diolokkal Az előzőekben ismertetett reakciót kiterjesztettük ciklusos alkéndiolokra is. A
reakció a 2. ábrán vázolt mechanizmussal értelmezhető. A keletkező két izomer 80 és 83 hidrogénezésével egységes terméket (84) nyertünk, ezzel is igazolva, hogy 80 és 83 izomerek. A 84-es vegyület alkilezésével és acilezésével új vegyületeket állítottunk elő biológiai vizsgálatokra.
2.3.
Hidrokinonok reakciója ciklusos 1,3-diénekkel A hidrokinonokat ciklusos 1,3 diénekkel reagálva egy másik önálló uton
jutottunk a 84-es vegyületekhez. A reakció lefutását a 3. ábrán bemutatott mechanizmussa magyarázzuk. A keletkező vegyületek cisz gyűrűanellációját NOE mérésekkel, egy esetben röntgenspektroszkópiával is igazoltuk.
2
1. ábra Vinil-2,3-dihidrobenzofuránok képződése
OH
OH HO
OH
51 o H , toluol, 70 C
OH
OH
O
55
31 [3,3]
[1,3]
OH
OH OH OH
OH
O
52
56
OH OH
O
OH
O
54
OH
OH
H -H2O OH HO
O
53
3
57
2. ábra Hidrokinonok reakciója cikloalkéndiolokkal
OH R
1
R
OH
OH
2
R
+
3 R
R
3 R
OH O
31 R1 = R2 = R3 = Me 37 R1 = R3 = Me; R 2 = H 72 R1 = R2 = OMe; R3 = H
[1,3] R
R OH
1
R2
3 R
OH
O
79
(CH2)n
H - H2O
R
OH
1
R2
R
H
3
1
R2
OH
3 R
(CH2)n O
80
OH
[3,3]
OH R
OH
OH
2
(CH2)n
3 R
(CH2)n
78
77a n = 1 77b n = 2 77c n = 3
OH 1
2
H
(CH2)n
OH
R
1
O H
(CH2)n
81 H2/Pd/C
OH R
R
1
R2 H
3
(CH2)n
H2/Pd/C
R
1
R2 H
3 R
O
84
OH
OH R
H - H2O
1
R2
3 R
H
H (CH2)n
83
4
(CH2)n
OH
O
OH
82
3. ábra Hidrokinonok reakciója ciklusos 1,3-diénekkel
OH
OH R
1
R
2
R
+
3 R
1
R
H
(CH2)n
3 R
OH
O
31 R1 = R2 = R3 = Me 37 R1 = R3 = Me; R 2 = H 72 R1 = R2 = OMe; R3 = H
2
88a n = 1 88b n = 2 88c n = 3
(CH2)n
89
[1,3] vagy [3,3]
OH R
R
OH
1
R2
R
R
2
H
H
3
1
(CH2)n
3 R
(CH2)n O
OH H
90
84
2.4.
Hidrokinonok reakciója metallil-alkohollal Új egyszerű eljárást dolgoztunk ki szimmetrikus xantén származékok
előállítására (4. ábra). Az előzőekben tárgyalt reakciókörülmények között 94-es termék mellett néhány százalék 95 is képződött. A reaktánsok egymáshoz viszonyított arányának beállításával és a körülmények optimalizálásával sikerült a reakciót a számunkra kedvező 95-ös xantén irányába eltolni. A keletkező vegyületek alkilezésével
és
acilezésével
származékokat
állítottunk
elő
farmokológiai
vizsgálatokra. A biológiai teszteken a 80, 83, 84 és 95-ös vegyületek mutattak számottevő 5-lipoxigenáz enzimrendszert gátló hatást.
5
4. ábra A 2,3,5-trimetilhidrokinon reakciója metallil-alkohollal
OH
OH
+
[1,3] vagy
H
OH
[3,3] OH
O
31
93
97
OH
OH
H
O
OH
98
94 OH
OH
[1,3]
+ 31 OH
O
OH OH
99
100
HO
OH
OH
H
HO
OH
O
HO
95
101
6
3. Irodalom 3. 1. Az értekezésben felhasznált közlemények 1. Lajos Novák, Péter Kovács, Pál Kolonits, Csaba Szántay: „One-Pot Route to Vinil-2,3-dihydrobenzofurans” Heterocycles: 38, 177, (1994) 2. Lajos Novák, Péter Kovács, Pál Kolonits, Michel Hanania, Jenő Fekete, Éva Szabó, Csaba Szántay: „Rearrangement of Allyl Aryl Ethers II. Reaction of Hydroquinone with Cycloalkenediols” Synthesis: 1997, 909 3. Lajos Novák, Péter Kovács, György Pirok, Pál Kolonits, Michel Hanania, Katalin Donáth, Csaba Szántay: „Rearrangement of Allyl Aryl Ethers III. Reaction of Alkoxyhydroquinone with Cycloalkenediols” Tetrahedron: 53, 9789, (1997) 4. Lajos Novák, Péter Kovács, Pál Kolonits Olivér, Orovecz Jenő Fekete, Csaba Szántay:
„:
„Rearrangement
of
Allyl
Aryl
Ethers
IV.
Reaction
of
Trimethylhydroquinone with Cycloalkanediols” Synthesis: 2000, 809 5. Lajos Novák, Péter Kovács, György Pirok, Pál Kolonits, Éva Szabó, Jenő Fekete, Viktor Weiszfeiler, Csaba Szántay: „Convenient One-Pot Synthesis of Symmetrical Xanthenes” Synthesis: 1995, 693
3. 2. Az értekezésben fel nem használt közlemények 1. Lajos Novák, Péter Kovács, János Rohály, István Stadler, Péter Körmöczy, Csaba Szántay: „Synthesis of a Stable Prosztacyclin Analogue” Advences in Prostaglandin, Tromboxane, and Leukotriene Research: 15, 269, (1985) 2. Lajos Novák, Péter Kovács, János Rohály, István Stadler, Péter Körmöczy, Csaba Szántay: „Biologically Potent Analogues of Prostacyklin, III” Acta Chimica Hungarica: 120, 281, (1985)
7
3. Lajos Novák, János Rohály, Gábor Baán, Péter Vinczer, László Poppe, Péter Kovács, Miklós Tóth, László Varjas, Gábor Szőcs, Csaba Szántay: „Preparation of Insect Hormones and Pheromones” Proceedings of the first Korea-Hungary Joint Seminar on Organic Chemistry: 1992, 19 4. Lajos Novák, Péter Kovács, György Pirok, Pál Kolonits, Csaba Szántay: „Synthesis of Biologically Active Benzofurans” Proceedings of the 2nd HungaryKorea Synposium on Organic Chemistry: 1993, 74 5. Lajos Novák, György Pirok, Péter Kovács, Pál Kolonits, Csaba Szántay: „Rearrangement of
Allyl Aryl Ethers I. Reaction of
Hydroquinone with
Conjugated Dien-ols and Trien-ol” Tetrahedron: 51, 9367, (1995) 6. Tamás Karancsi, Péter Slégel, Lajos Novák, György Pirok, Péter Kovács, Károly Vékey: „Unusual Behaviour of Some Isochromene and Benzofuran Derivatives During Electrospray Ionization” Mass Spectrometry: 11, 81, (1997) 7. Lajos Novák, Michel Hanania, Péter Kovács, János Rohály, Pál Kolonits, Csaba Szántay: „Synthesis of Novel Tryptamine and Azepinoindole Derivatives” Heterocycles: 45, 2331, (1997) 8. Lajos Novák, Michel Hanania, Péter Kovács, Csilla Erika Kovács, Pál Kolonits, Csaba
Szántay:
„A
Convenient
Route
to
Cyanoguanidines”
Synthetic
Communications: 29, 1757, (1999) 9. Lajos Novák, Michel Hanania, Péter Kovács, Pál Kolonits, Csaba Szántay: „Preparation of Novel Cyanoguanidine Derivatives of Tryptamines” Synthesis: 2001, 108
8
3. 3. Az értekezéshez kapcsolódó szabadalmak 1. Szántay Csaba, Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György: Oxigén tartalmú heterociklusos vegyületek és eljárás ezek előállítására, EGIS Szabadalom P 9501887 1995 2. Szántay Csaba, Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György: Új oxigén tartalmú heterociklusos vegyületek és eljárás ezek előállítására, EGIS Szabadalom P 9501888 1995
3.4. Az értekezéshez kapcsolódó előadások 1. Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György, Kolonits Pál, Szabó Éva, Fekete Jenő, Weiszfeiler Viktor, Szántay Csaba: Szimmetrikus xantén-származékok egyszerű szintézise, MKE Vegyészkonferencia, Debrecen, 1995, augusztus 29-31. (poszter) 2. Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György, Kolonits Pál Szántay Csaba: Oxigén heteroatomot
tartalmazó
triciklusok
egyszerű
szintézise,
MKE
Vegyészkonferencia, Siófok 1997 szeptember 1-3. (poszter) 3. Novák Lajos, Kovács Péter, Kolonits Pál Szántay Csaba: Új eljárások oxigén heteroatomot tartalmazó triciklusok előállítására, MKE Vegyészkonferencia, Eger 1999 4. Novák Lajos, Kovács Péter, Orovecz Olivér, Kolonits Pál Szántay Csaba: Alkoxihidrokinonok
rendhagyó
átrendeződési
Vegyészkonferencia, Hajduszoboszló 2001
9
reakciói,
MKE
