Diuretikumok (vízhajtók)

Diuretikumok (vízhajtók) A. A diuretikumok klinikai alkalmazása – áttekintés B. A diuretikumok osztályozása I. II. III.

Hatékonyság szerint: erős, közepes és gyenge hatású vízhajtók K+ kiválasztásra gyakorolt hatás alapján: K+ (és H+)-vesztő és K+ (és H+)-spóroló vízhajtók A hatás helye és mechanizmusa alapján

C. A diuretikumokról részletesen I. II.

Ozmotikus diuretikumok: mannit (urea, glicerin, izoszorbid) Szénsavanhidráz gátlók: acetazolamid (brinzolamid, dichlorfenamid, metazolamid)

III.

Kacsdiuretikumok: furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav

IV.

Tiazidok, tiazid-szerű diuretikumok: (chlorotiazid), hydrochlorotiazid, clopamid, indapamid, chlortalidon

V. VI.

Na+-csatorna antagonisták: amilorid, triamteren Aldoszteron antagonisták: spironolakton, (canrenoat), eplerenon

D. Függelék 1. A diuretikumok hatásának helye és mechanizmusa – ábra 2. Gyenge, közepes és erős hatású diuretikumoktól várható maximális vízeletürítés – táblázat 3. Miért halmozódik a chlortalidon a vörösvértestekben? – ábra, csak érdeklődőknek 4. Diuretikumok szekréciója a proximális tubulussejteken át az organikus anion (OA-) és az organikus kation (OC+) transzport-rendszerek közvetítésével – ábra 5. A furosemid és néhány más savi jellegű szer hyperuricaemiás hatásának mechanizmusa – ábra

Diuretikumok

A diuretikomok (vízhajtók, vizelethajtók) olyan gyógyszerek, amelyek megnövelik a vizelet mennyiségét. Az ozmotikus diuretikumok kivételével elsődlegesen a Na+ visszaszívást gátolva hatnak, és ennek következtében a Cl- és a vízreabszorpció is csökken. Tehát ezek a gyógyszerek: - elsődlegesen sóürítők, saluretikumok (a NaCl exkréciót fokozzák) és - másodlagosan vízhajtók, diuretikumok (a vízkiválasztást fokozzák).

A. A DIURETIKUMOK KLINIKAI ALKALMAZÁSÁNAK ÁTTEKINTÉSE A diuretkumok klinikai felhasználása széleskörű (1. táblázat); számos kórállapot gyógyításában fontosak. 1. A megnövekedett extracelluláris víztér (ödéma) csökkentésére a. Szisztémásan megnövekedett extracelluláris víztér csökkentésére (tiazidok, kacsdiuretikumok): - Kardiális eredetű ödéma: pangásos szívelégtelenség - Renális eredetű ödéma: krónikus vesebetegségek, nephrosis - Hepatikus ödéma: májcirrhosis (+ aldoszteron antagonisták) b. Helyileg megnövekedett extracelluláris víztér csökkentésére: - Agyödéma (mannit infúzió) - Tüdőödéma (i.v. furosemid) - Glaucoma (akut: mannit infúzió, krónikus: acetazolamid) 2. A vérnyomás csökkentésére magas vérnyomás betegségben - Krónikus hypertensio: tiazidok, aldoszteron antagonisták (eplerenon) - Akut hypertensiv krízis: furosemid i.v. 3. Szervetlen ionok vizelettel való ürítésének növelése, úgymint - Ca2+ akut hyperkalcémiában: furosemid - K+ akut hyperkalémiában: furosemid - Li+ lítium intoxikációban: amilorid - Br- bromid intoxikációban: tiazidok 4. Akut veseelégtelenségben az anuria megelőzésére - furosemid - mannit infúzió 5. Egyéb indikációk: - Dialízis dysequilibrium szindróma (a vér hyposmolaritásának korrekciója mannit inf.-val) - Calcium nephrolythiasis (a Ca2+ ürítés csökkentése tiaziddal) - Osteoporosis (a Ca2+ ürítés csökkentése tiaziddal) - Nephrogén diabetes insipidus (tiazidok)* - Epilepsia (a CO2 szint növelése szénsav-anhidráz gátlóval) - Magassági betegség megelőzése (a CO2 szint növelése szénsav-anhidráz gátlóval) - Metabolikus alkalosis (a NaHCO3 ürítés növel., a H+ szekr. csökk. szénsav-anhidráz gátlóval) - Cisztás fibrózis (a bronchiális nyák hígítása Na+-csatorna gátlóval, mannit inhalációval) - Cardiovascularis betegségek kezelésében, pl. pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, magasvérnyomás betegség (aldoszteron antagonisták: spironolakton, eplerenon) * Az indometacin (egy NSAID) szintén használható renális diabetes insipidus kezelésében. A renális diabetes insipidust az ADH (vasopresszin) hatástalansága okozza (bár termelődik, nem képes növelni az AQP2 vízcsatornák expresszióját a gyűjtőcsatornák luminális membránjában), a neurogén (más néven centrális) diabetes insipidust pedig az ADH hiánya idézi elő. A desmopressint (egy szelektív V2 receptor agonista ADH-származékot) alkalmazzuk centrális diabetes insipidus kezelésére. A desmopressin – az ADH-hoz hasonlóan – hatástalan renális diabetes insipidusban.

2

Diuretikumok

3

B. A DIURETIKUMOK OSZTÁLYOZÁSA A diuretikumok több szempont szerint csoportosíthatók: I. Hatékonyság alapján (azaz a kiüríthető legnagyobb vizelettérfogat alapján): gyenge, közepes és erős hatású diuretikumok.

Erős hatású diuretikumok a GFR +25%-át kiüríthetik

 Kacsdiuretikumok (furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav)  Mannit infúzió (nagy infúziós sebesség esetén)

Közepes hatású diuretikumok a GFR +6%-át kiüríthetik

 Tiazidok (chlorotiazid, hydrochlorotiazid)  Tiazid-szerű gyógyszerek (clopamid, indapamid, chlorthalidon)

Gyenge hatású diuretikumok a GFR +3%-át kiüríthetik

 Szénsavanhidráz gátlók (acetazolamid)  Na+-csatorna gátlók (amilorid, triamteren)  Aldoszteron antagonisták (spironolakton, eplerenon, canrenoat)

II. A diuretikumok különbözőképpen befolyásolhatják a kálium ürítést, noha ez nem kívánt hatás. E hatás alapján léteznek K+ (és egyben H+) vesztő diuretikumok, míg mások K+ (és egyben H+) spóroló vízhajtók. A K+/H+ vesztő vízhajtók hypokalaemiát és alkalosist indukálhatnak, míg a K+/H+ spóroló szerek hyperkalaemiát és acidosist okozhatnak. Az ellentétes hatású diuretikumok kombinált alkalmazása megelőzheti a nem kívánt hatások kialakulását, vagy a K+-vesztő vízhajtókat K+-pótlás mellett alkalmazhatjuk a hypokalaemia elkerülése végett.

K+ (és H+) vesztő diuretikumok

 Kacsdiuretikumok (furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav)  Tiazidok (chlorotiazid, hydrochlorotiazid)  Tiazid-szerű gyógyszerek (clopamid, indapamid, chlorthalidon)

K+ (és H+) spóroló diuretikumok

 Na+-csatorna gátlók (amilorid, triamteren)  Aldoszteron antagonisták (spironolakton, canrenoat, eplerenon)

A fokozott K+-ürítés (K+ vesztés) annak a következménye, hogy a disztális nephronba (a disztális kanyarulatos csatornába és főleg a gyűjtőcsatornába) jutó Na+-mennyisége megnő; a Na+ itt fokozottan reabszorbeálódva elősegíti a K+ (és H+) tubuláris szekrécióját. K+ (és H+) vesztést ezért azok a diuretikumok okoznak, melyek a nephron proximális szakaszában gátolják a Na+ reabszorpcióját. Ilyenek a kacsdiuretikumok és a tiazidok. K+ (és H+) spórolást pedig azok a diuretikumok idéznek elő, amelyek a nephron disztális szakaszában gátolják a Na+ reabszorpcióját, mert ezek másodlagosan csökkentik ott a K+ (és H+) tubuláris szekrécióját. Ilyenek a Na+-csatorna gátlók és az aldoszteron antagonisták. Bővebb magyarázatot lásd a kacsdiuretikumoknál.

Diuretikumok

4

III. A harmadik csoportosítás a hatás helyén és mechanizmusán alapul: A vízhajtók a nephron különböző részein hatnak (lásd az ábrát – Appendix 1). Az ozmotikus diuretikumok egyrészt már a vese előtt kifejtik hatásukat (a szisztémás keringésben), másrészt pedig a nephron egészén keresztül. A szénsav-anhidráz gátlók a proximális kanyarulatos csatornában, a kacsdiuretikumok a Henle kacs vastag felszálló szárában, a tiazidok a disztális kanyarulatos csatornában, a Na+ csatorna antagonisták és az aldoszteron antagonisták pedig főleg a gyűjtőcsatornában (GyCs) hatnak. A legtöbb diuretikum a proximális kanyarulatos csatornában szekretálódva éri el hatáshelyét a nephron disztálisabb szakaszán (ld. 4. Függelék). A következő táblázat hatásuk helye alapján, leszálló sorrendben sorolja fel a diuretikumokat: Diuretikumok

Gyógyszerek

Ozmotikus diuretikumok

Mannit Urea (karbamid) Glicerin Izoszorbid

Hatás helye

Célmolekula

 Szisztémás: EC tér  Renalis: „szivárgó” szegmensek

Nincs

Hatások  Intracelluláris víztér Extracelluláris víztér  Víz reabszorpció

 Na+ - H+ csere Szénsav NaHCO3 reabszorpció anhidráz  lúgos vizelet (luminális és + intracelluláris)   H szekréció  szisztémás acidosis  Na+, Cl- reabszorpció  Ca2+, Mg2+ reabszorpció + + Na , K , 2Cl  K+, H+ szekréció (GyCs-ban) szimporter ( hypokalaemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, alkalosis)

Szénsav-anhidráz gátlók

Acetazolamid Brinzolamid Dichlorfenamid Metazolamid

Proximális kanyarulatos csatorna

Kacsdiuretikumok

Furosemid Bumetanid Torasemid Etakrinsav

Henle kacs (vastag felszálló szár)

Tiazidok és tiazid-szerű diuretikumok

Chlorotiazid Hydrochlorotiazid Clopamid Indapamid Chlorthalidon

Disztális kanyarulatos csatorna

Na+, Clszimporter

 Na+, Cl- reabszorpció   Mg2+, Ca2+ reabszorpció  K+, H+ szekréció (GyCs-ban) ( hypokalaemia, hypercalcaemia, hypomagnesaemia, alkalosis)

Na+ csatorna antagonisták

Amilorid Triamteren

Gyűjtőcsatorna (fő sejtek)

Epiteliális Na+-csatorna

 Na+ reabszorpció   K+, H+ szekréció (GyCs-ban) ( hyperkalaemia, acidosis)

Aldoszteron antagonisták

Spironolakton Canrenoat Eplerenon

Gyűjtőcsatorna (fő sejtek)

Mineralocorticoid receptor

 Na+ reabszorpció   K+, H+ szekréció (GyCs-ban) ( hyperkalaemia, acidosis)

A vízhajtók közül a kacsdiuretikumok egyrészt azért a leghatékonyabbak, mert a Henle kacs vastag felszálló szára hatalmas reabszorpciós kapacitással rendelkezik, a GFR-nek kb. 25%-a innen szívódik vissza. A kacsdiuretikumok hatására tehát a GFR 25%-a (~35 L vizelet/nap) is ürülhet (ld. 2. Függelék). A Henle kacs előtt (pl. a proximális tubulusban) ható diuretikumok hatékonysága azért korlátozott, mert a Henle kacs vastag felszálló szára – jelentős reabszorpciós kapacitásának köszönhetően – vissza tudja szívni a proximális tubulusból érkező szűrlet-többletet. Azok a vízhajtók, amelyek a Henle kacs után hatnak ugyancsak kis hatékonyságúak, mert a filtrálódott Na+nak csak csekély százaléka éri el a disztális nephront, és mert ezen részek reabszorpciós kapcitása viszonylag kicsi. Ez a másik oka annak, hogy miért a kacsdiuretikumok a leghatékonyabbak.

Diuretikumok

5

C. A DIURETIKUMOKRÓL RÉSZLETESEN Az egyes vízhajtók tárgyalásánál, “végigutazunk” a nephronon a glomerulustól egészen a gyűjtőcsatornáig, azokon a helyeken „elidőzve”, ahol a diuretikumok hatásukat kifejtik. CH2OH

I. OZMOTIKUS DIUERETIKUMOK Prototipus: mannit (MANNITOL 10% inf., MANISOL A 10% inf., MANISOL B 20% inf.) HO 1. A mannit kémiai és farmakokinetikai tulajdonságai:  Kis, vízoldékony molekula: 6 C atomot tartalmazó cukoralkohol  Farmakológiailag inert, így nagy dózisban adható  Nehezen jut át a sejtmembránon, ezért: - p. os nem szívódik fel (p. os adva laxativum: >20g)  i.v. infúzióban diuretikum - az extracelluláris térben oszlik meg - szabadon filtrálódik és nem reabszorbeálódik

H

HO

H

H

OH

H

OH CH2OH Mannit

2. Az ozmótikus diuretikumok hatásmechanizmusa – kettős: (1) Miután bejutnak a vérkeringésbe és az extracelluláris (EC) víztérbe, az ozmotikus diuretikumok megnövelik a plasma és az extracelluláris folyadék ozmolaritását  ozmotikusan vizet vonnak el az intracelluláris térből  megnövelik az extracelluláris volument  megnő a vese vérátáramlása, úgymint:  a glomeruláris vérátáramlás   a GFR  a vasa recta erek vérátáramlása  a NaCl „kimosódik” a velőállomány interstitiumából   a Henle kacs vastag felszálló szárában a Na+ K+ 2Cl- szimporter által létrehozott tonicitás   víz visszaszívása a Henle kacs vízre permeábilis leszálló szárából  DIURESIS (2) Miután filtrálódnak a glomerulusban (és nem reabszorbeálódnának a vesetubulusokban), megnövelik a tubuláris folyadék ozmolaritását  csökken a víz visszaszívása a tubulusrendszer víz-áteresztő („szivárgó”) szakaszain, úgymint  a proximális kanyarulatos csatornában,  a Henle kacs leszálló szárában, és  a gyűjőcsatornában  DIURESIS Az ozmotikus diuretikumok – elsődlegesen diuretikumok:  víz exkréció – másodlagosan saluretikumok:  sóürítés, mert: - a tubuláris folyadék felhígul ( reabsz.) - a tubuláris áramlás felgyorsul ( reabsz.) 3. Indikációk: az ozmotikus diuretikumokat nem csak vízhajtónak használjuk! (1) Anuria elkerülésére akut veseelégtelenségben (ARF) Az ARF okai:

 renális ischaemia perifériás keringési elégtelenség (sokk) következtében  intoxikáció nephrotoxikus vegyületekkel (aminoglikozidok, ciszplatin, Hg2+)  hemoglobinuria, myoglobinuria

Ha a beteg már oliguriás, egy teszt dózis mannitot kapjon infúzióban - ha ezt diuresis követi, akkor a mannit-infúzió folytatódhat. - ha ez hatástalan, az infúziót le kell állítani, mert ha a mannit nem ürül, az EC volumen nagyfokú növekedését okozhatja, ami a balkamra túlterheléséhez, majd elégtelenségéhez és tüdőödémához vezethet. Ezért ajánlják egyesek a furosemidet a mannit helyett az akut veseelégtelenség terápiájában.

Diuretikumok

6

(2) Akut agyödéma és a glaucomás roham kezelése A plasma ozmolaritását növelve az ozmótikus vízhajtók vizet vonnak el az agyból és a szemből  csökken az intracranialis és intraocularis nyomás. Adhatók a pre- és postoperativ szakban olyan betegeknek, akik szemműtéten vagy koponyaműtéten esnek át, az intraocularis nyomás-fokozódás elkerülése, illetve az agyödéma csökkentése céljából. (3) "Dialízis dysequilibrium szindróma" (DDES) – az aggresszív hemodialysis egyik komplikációja DDES mech.: az EC térből az intenzív dialízis túl sok oldott vegyületet távolít el  az EC folyadék hipotoniássá válik – a vízmérgezéshez hasonló állapot  a víz ozmózissal az IC térbe kerül  hypotensio és intracranialis nyomás-fokozódás (mint agyödémában), közp. idegrendszeri tünetekkel: fejfájás, hányinger, nyugtalanság, convulsio A mannit növeli az EC tér ozmotikus nyomását és így visszavonja a vizet az IC térből. (4) Cisztás fibrózis (CF): száraz mannit por (300 mg) adható inhalációban. Ozmotikusan hatva hígítja a bronchialis váladékot, így javítva a mucociliaris clearance-t. (CF = egy ATP-igényes Cl- transzporter loss-of-function mutációja, amely szekrétumok csökkent képződésével jár; mucoviscidosis.) 4. Káros hatások: Ozmótikus diuretikumok túladagolása az EC víztér növekedését okozza; következményei:  a szív túlterhelése  szívelégtelenség ( bal kamrai teljesítmény)  tüdőödéma. Ezért nem használjuk a mannitot kardiális eredetű tüdőödéma terápiájában. Ilyenkor furosemid adandó i.v. 5. Egyéb ozmotikus diuretikumok: urea (karbamid), glicerin és izoszorbid  Farmakokinetikai jellemzőik: - Az urea és a mannit csak i.v. adható, míg a glicerin és az izoszorbid per os is. - Renális exkrécióval eliminálódnak, kivéve a glicerin, amit a máj is metabolizál. - Rövid a felezési idejük (≤1 h), kivéve az izoszorbidot, amelyé 6 h.  Felhasználásuk: - Agyödémára az urea és a mannit javalltak. - Akut glaucomában az urea és izoszorbid jobbak a többinél gyorsabb szem-hatásuk miatt, bár mindegyik ozmotikus diuretikum megfelelő erre a célra.

HO

Urea H2N

O

Glicerin NH2

HO

O OH

OH

Izoszorbid

O OH

Kitérő: A glicerin és az izoszorbid salétromos savas észterei (gliceril-trinitrát, izoszorbid-mononitrát és -dinitrát, amelyekben az OH csoportok H-jét egy NO2 csoport helyettesíti). Ezek antianginás szerként alkalmazott vazodilatátorok, mert NO képződésével metabolizálódnak (NO donorok). 6. Kontraindikációk:  Minden ozmotikus diuretikum kontraindikált anuriában  EC volumen növekedés, tüdőödéma. Szívelégtelenségben is veszélyesek.  Urea kontraindikált májcirrhosisban. Magas koncentrációban az urea gátolja az arginázt, és lassítja az NH3 eliminációját az urea ciklusban.  Glicerin kontraindikált diabetes mellitusban, hiszen glükoneogenetikus szubsztrát.  Mannit és az urea kontraindikáltak intracranialis vérzés esetén.

Diuretikumok

7

II. SZÉNSAV-ANHIDRÁZ GÁTLÓK: acetazolamid (brinzolamide, dichlorfenamid, metazolamid) 1. Általános tulajdonságok: gyenge diuretikumok Prototípus: acetazolamid (HUMA-ZOLAMIDE 250 mg tabl., DIAMOX 125-250 mg tabl, 500 mg inj.)

O CH3 C

N H

S

S

NH2

O O 2. Hatásmechanizmus: Az acetazolamid nagy affinitással kötődik N N szénsav-anhidrázhoz (CA) és erősen gátolja azt (IC ~10 nM). A CA egy cink tartalmú enzim a proximális tubulus sejtjeinek Acetazolamid citoplazmájában és luminalis membránjában (katalitikus centrumával a lumen felé fordulva). A proximális tubulusban a CA – közvetett módon – fontos szerepet játszik a nátrium-bikarbonát reabszorbciójában és a proton szekréciójában.

A karboanhidráz a következő reverzibilis reakciót katalizálja:

H2CO3  H2O + CO2 azaz, a szénsav dehidratálását diffúzibilis CO2-dá, valamint a CO2 hidratálását szénsavvá. CA-katalizált reakciók a proximális tubulus lumenében és sejtekben (lásd 1. Függelék): A lumenben: H+ transzportálódik a sejtből a luminális membránban lévő Na+-H+ antiporter közvetítésével HCO3 érkezik a glomeruláris filtrátummal

A sejtben:

 Spontán reakció (asszociáció):  CA-katalizált reakció (dehidratáció):

H+ + -HCO3  H2CO3, majd H2CO3  H2O + CO2  a CO2 bediffundál a sejtbe

 CA-katalizált reakció (hidratáció):  Spontán reakció (disszociáció):

CO2 + H2O  H2CO3 H2CO3  H+ + -HCO3

H+  a luminális membránon át: Na+-H+ csere (H+ szekréció, Na+ reabszorpció) HCO3  a bazolaterális membránon át: Na+ -HCO3 szimport (Na+ és -HCO3 reabszorpció) Tehát, a karboanhidráz a NaHCO3 reabszorpcióját és a H+ szekrécióját mediálja, mivel: - a luminális CA lehetővé teszi a -HCO3 reabszorpciót, mert dehidratálja a H2CO3 diffúzibilis CO2-dá - az intracelluláris CA lehetővé teszi a H+ szekréciót és Na+ reabszorpciót, H+-t biztosítva a Na+-H+ cseréhez. 3. Az acetazolamid hatásai: (1) A vesében:   NaHCO3 reabszorpció (kb. felére)  gyenge diuresis; NaHCO3-ban gazdag, lúgos vizelet   H+ szekréció  metabolikus acidosis a vérben (2) A szem processus ciliarisában (mint a proximális tubulus sejtekben) a CA bikarbonátot képez CO2-ból: H2O + CO2  H2CO3  H+ + -HCO3 A bikarbonát szekréciója hozzájárul a csarnokvíz termeléséhez. Acetazolamid:  a bikarbonát szekrécióját   a csarnokvíz képződését (ahogy a -blokkolók is)   az intraocularis nyomást  nyílt zugú glaucomában használható (3) Vörösvértestekben (mint a proximális tubulus sejtekben) a CA bikarbonátot képez CO2-ból: H2O + CO2  H2CO3  H+ + -HCO3 A CO2 így (bikarbonát formájában) traszportálódik a vvt-k által szövetekből a tüdőbe. Acetazolamid:  CO2 a szövetekben. A KIR-ben a CO2 gyenge általános érzéstelenítő hatású.  aluszékonyság, paraesthesia (zsibbadás, viszketés a kéz- és lábujjakon)  antiepileptikus hatás  epilepszia kezelésére használható adjuvánsként

Diuretikumok

8

4. Az acetazolamid farmakokinetikája:  GI abszorpció és oralis biológiai hasznosulás: teljes  Kötődés a vérben: albuminhoz a plazmában (~97%) és a CA-hoz a vvt-ben  alacsony Vd (0,25 l/kg)  Elimináció: - Mechanizmusa:változatlan formában ürül a vizelettel, filtrálódik és a tubulusban szekretálódik (a szerves savak transzport-mechanizmusával). - Sebesség: közepes, eliminációs féléletideje 6-9 h (plazmafehérje- és vvt-kötődése miatt). 5. Nemkívánt hatások: (1) Somnolentia, paraesthesia (mert  a CO2 az agyban – lásd fentebb) (2) Hajlamosít Ca3(PO4)2-tartalmú húgyuti kövek képződésére, mert: - fokozza a foszfát exkrécióját a vizelettel (ismeretlen mechanizmus miatt) - fokozza a foszfát ionizációját a lúgos kémhatású vizeletben, elősegítve a Ca3(PO4)2 képződését 6. Gyógyszerinterakciók – A tubuláris folyadékot lúgosítva a CA gátlók:  elősegítik szerves bázisok (pl. az amphetamin és származékai) reabszorpcióját, lassítva így az eliminációjukat, de  csökkentik szerves savak (pl. a szalicilát, fenobarbitál) reabszorbcióját, így gyorsítva a kiválasztásukat a vizelettel. Ennek ellenére ne adjunk szalicilát-mérgezésben CA gátlót, mert a CA gátló-okozta szisztémás acidózis növeli a szalicilát protonálódását és diffúzióját az agyba, ezáltal súlyosbbíthatja a mérgezést (CA gátló helyett NaHCO3 infúziót adunk az ürítés gyorsítására)! 7. Indikációk  diuretikumként ritkán, és sosem önmagukban: (1) Metabolikus alkalosis ellen. Metabolikus alkalosist (HCO-3 a plazmában) okozhat: - Pangásos szívelégtelenség. Itt a metabolikus alkalosis oka: (a) RAAS aktiválás és/vagy (b) tiazid vagy kacsdiuretikum kezelés (az a és b is K+ és H+ vesztéshez vezet) - K+ és H+ vesztő diuretikummal (tiazid, kacsdiuretikum) történő kezelés CA gátlók a NaHCO3 ürítést növelve és a H+ szekréciót csökkentve korrigálhatják az alkalózist. (2) Nyílt zugú glaucoma: acetazolamid p. os/i.v. + dorzolamid vagy brinzolamid szemcsepp (+ timolol) (3) Epilepszia (absence rohamok és myoclonusos rohamok), adjuvánsként (4) Hegyi betegség (a tüneteket a CO2 alacsony szintje váltja ki, ami alkalosist okoz). Ezt megelőzendő 250 mg acetazolamid javasolt naponta kétszer. (Az acetazolamid  CO2 szinjét a szövetekben.)

III. KACSDIURETIKUMOK: furosemid, bumetanid, torasemid (más néven torsemid), etakrinsav 1. Általános tulajdonságok:  Ezek a leghatékonyabb diuretikumok: akár a GFR 25%-ának reabszorpcióját is meggátolják. Ezért nevezik ezeket csúcshatású (vagy plafon) diuretikumoknak is.  K+ (és H+)-vesztő vízhajtók.

NH (CH2)3CH3 NH CH2

Cl

O O O

O H2N

COOH

S O

H2N

Furosemid Cl

Cl O C COOH H2

CH2 (+)

GGT, DP

Bumetanid Cl

O

GST, GSH

CH3CH2 C C

O Cl

O

COOH

S

CH3CH2 CH C CH2

O C COOH H2

S CH2 CH NH2

Etakrinsav

COOH Etakrinsav-cisztein konjugátum aktív metbolit

 Mindegyik szerves sav, esetleg két savi csoporttal is (pl. -SO2NH2 és -COOH csoportok a furosemidben).

Az etakrinsav (ES) a második savas csoportját glutationnal (GSH; Glu-Cys-Gly) való konjugációjakor nyeri. Az ES glutation-konjugátumát először a GGT hidrolizálja ES-Cys-Gly-re, majd egy dipeptidáz (DP) bonja ES-Cys-re. (Így képződik az LTC4-ből LTD4, majd LTE4 is!) Az ES-Cys aktív metabolit!

Diuretikumok

9

2. Hatásmechanizmus – 3 lépés: (1) A proximális kanyarulatos csatornában szekretálódnak (bazolaterális OAT1  luminális OAT4 és MRP4; lásd 4. Függelék) (2) A nephronon végighaladva elérik a Henle kacs vastag felszálló szárát (3) Kötődnek a tubulus sejtek luminalis membránjában lévő Na+ K+ 2Cl- szimporterhez, majd gátolják azt.  A diuretikus hatás inkább korrelál a kacsdiuretikumok ürülésével a vizeletbe, mint a vér-szintjükkel. A Na+ K+ 2Cl- szimporter 1 Na+, 1K+ és 2 Cl- iont szállít a lumenből a tubulus-sejtbe. Ezek az ionok aztán transzporterek és csatornák közvetítésével a sejtből az interstitiumba jutnak. (A K+-ot azonban a NaK-ATPáz jórészt visszaviszi a sejtbe.) Ennek a folyamatnak két következménye van: (1) A Na+ K+ 2Cl- szimporter interstitiális hypertoniát hoz létre, mivel a reabszorbeálódó ionokat nem követheti víz, ugyanis a Henle kacs felszálló szára nem víz-áteresztő. Ez hajtja a vízreabszorpciót a Henle kacsból: a hypertoniás intersitium vizet von el a Henle kacs vízre permeábilis leszálló szárából. (2) A Na+ K+ 2Cl- szimporter egy interstitium-negatív transzepiteliális potenciálkülönbséget hoz létre, mivel végeredményben 1 Na+és 2 Cl- jut a lumen felől az interstitiumba. Ez hajtja a Ca2+ és Mg2+ visszaszívását. A Na+K+2Cl- szp. mutációja: Barter sy = öröklődő hypokalaemiás alkalosis sóvesztéssel és hypotensioval. A kacsdiuretikumok blokkolják a Na+ K+ 2Cl- szimportert (kötődve a Cl--kötő helyéhez)  a Henle kacs felszálló szárában csökken az 1 Na+és 2 Cl- reabszorbció  az interstitium nem válik hypertoniássá és negatívvá  a Henle kacs leszálló szárában csökken a víz, valaminta Ca2+ és Mg2+ reabszorbciója 3. A kacsdiuretikumok hatásai: (1) A vizelet-ürítés nagymértékben fokozódik. A GFR 25%-a (~35 L/nap vizelet) is ürülhet = 10-20 x)  volumen depléció és hypotensio veszély! (2) Elektrolitok ürítése a vizelettel nő: a. Elsődlegesen: Na+és Cl- exkréció (a Na+ K+ 2Cl- szimporter gátlása miatt) b. Másodlagosan: - Ca2+és Mg2+ exkréció, mert  Ca2+és Mg2+ reabszorbciója az interstitium-negatív transzepiteliális poteciálkülönbség csökkenése miatt. + + - K és H ürítés ( szekréció a gyűjtőcsatornában)  KÁLIUM-VESZTŐ DIURETIKUMOK A K+ és H+ vesztés mechanizmusa: Több Na+ éri el a gyűjtőcsatornát, mert a Na+ reabszorpciója gátolt a proximális nephronban  több Na+ szívódik vissza a gyűjtőcsatorna ún. epitheliális Na+ csatornáin át  a lumen-negatív transepitheliális potenciálkülönbség megnő a gyűjtőcsatornában  több K+ és H+ transzportálódik a gyűjtőcsatorna lumenébe a fő- ill. az interkalált sejtekből.  megnő a K+ és H+ vesztés a vizelettel. E mechanizmus alapján érthető, hogy a Na+ bevitel csökkentése (sószegény diéta) mérsékli a K+ vesztést. (3) Más hatások: a. A kacsdiuretikumok blokkolják a tubuloglomerularis feedback-et (TGFB), mert gátolják a macula densa sejtekbe történő NaCl transzportot. Akut tubuláris károsodás után, a TGFB csökkenti a glomeruláris vérátáramlást és a GFR-t. Ez a mechanizmus (bár a tubuluskárosodás kompenzációját szolgálná) anuriához és akut veseelégtelenséghez vezethet. Ezért a kacsdiuretikumok használhatók akut veseelégtelenséghez vezető állapotokban (pl. sokk, toxikus vesekárosodás, haemoglobinuria, myoglobinuria) a fenyegető anuria elhárítására. b. A kacsdiuretikumok venodilatátor hatásúak (mert helyileg indukálják a PGI2 szintézist). A vénás értágító hatás előnyös szívelégtelenségben   vénás nyomás   a szív előterhelése (Mechanizmus: a loop diuretikumok COX2-induktorok  PGI2 képződés  értágulat)

Diuretikumok

10

4. Farmakokinetika:  Oralis biológiai hasznosíthatóság: - a furosemidé inkomplett (~50%) és igen variábilis (10-90%), - bumetanid, torasemid, etakrinsav: közel teljes (80-100%)  Megoszlás: magas plazma-fehérje kötődés (>98%) + kis lipidoldékonyság  alacsony Vd (0,2 L/kg). Albuminuria esetén (pl. nephrosisban) kötődésük a tubularis folyadékban lévő albuminhoz csökkenti kötődésüket a Na+K+2Cl- szimporterhez, ezért diuretikus hatásuk gyengül.  Elimináció mechanizmusa: - Furosemid, bumetanid: - főleg renális tubuláris szekrécióval (OAT1 OAT4 és MRP4 - ld. 4. Függ.) - harmada glükuronidációval (a COOH csoporton  “észter glükuronid”) - Etakrinsav: - főleg a renális tubuláris szekrécióval - harmada glutation-konjugációval ( Cys-konjugátum, az aktív metabolit) - Torasemid: főleg alifás hidroxilációval (CYP2C9)  további oxidáció inaktív -COOH-metabolittá  Eliminációs féléletidő: ~2 h, de a torasemidé hosszabb, ~5 h. O N

H N

H N

Más CYP2C9 szubsztrát gyógyszerek: phenytoin, warfarin, tolbutamid (C-hidroxiláció), dapszon (N-hidroxiláció)

S O NH

aktív metabolit

O

Torasemid

R

inaktív metabolit R

CYP2C9 CH3

CH2OH

COOH

5. Nemkívánt hatások: (1) Hypovolaemia  hypotensio; extrém esetben esik a perctérfogat (ez már káros dekompenzációban!)  haemoconcentratio  thromboembolisatio esélye megnő (2) Hypokalaemia  izomgyengeség, görcsök; nő a rizikó digitalis intoxikációra (3) Hypomagnesaemia  arrhythmia veszély (Hypomagnesaemia csökkenti a NaK-ATPáz aktivitást  lassítja a myocardialis repolarizációt  torsade-típusú arrhythmiák veszélye nő.) (4) Hyperuricaemia (a proximális tubulusban a kacsdiuretikumokat a luminális OAT4 cseretranszporter szállítja, urát ellenében  az urát visszaszívást serkentik)  köszvény veszély (lásd 5. Függelék) (5) Hyperglycaemia, mert a kacsdiuretikumok nyitják a KATP csatornát a -sejteken  K+ efflux  hyperpolarizáció   inzulin szekréció  a látens diabetes manifesztté válhat (6) Hypercholesterinaemia ( LDL-cholesterin) (7) Etakrinsav különösen  ototoxikus: halláskárosodás  Hallászavar (süketség) és szédülés Lehetőleg ne kombináljuk más ototoxikus szerrel (pl. aminoglikoziddal). 6. A kacsdiuretikumok indikációi: (1) Akut tüdőödéma akut balszívelégtelenség következtében: furosemid i.v., mert - gyorsan és jelentősen csökkenti a keringő térfogatot  csökken az utóterhelés - venodilatátor hatásának köszönhetően csökkenti a szív telődését, tehát az előterhelést is. Krónikus ödémákban (cardiális, renális, hepatikus) kacsdiuretikum vagy más (pl. tiazid) adandó per os. Cirrhotikus ödémában a torasemid dózisa csökkentendő, mert a torasemidet a máj eliminálja. (2) Akut hypertenzív krízisben: furosemid i.v. (Alternativák: urapidyl, labetalol, enalaprilate i.v.) Krónikus hypertenzióban (ha a tiazidok nem hatékonyak) kacsdiuretikumok adandó alacsony napi dózisokban. Elsősorban a torasemid ajánlott a tartósabb hatása miatt (2.5-5 mg naponta). (3) Akut veseelégtelenségben: furosemid i.v. nagy dózisban az oliguria megszüntése céljából. (4) Akut hypercalcaemiában: furosemid i.v. a Ca2+ exkréció fokozására (Infundálj izotoniás sóoldatot a jelentős só- és vízvesztést elkerülendő!) – Más lehetőség: calcitonin, etidronát. (5) Akut hyperkalaemiában furosemid i.v. a K+ exkréció fokozására (Infundálj izotoniás sóoldatot a jelentős a só- és vízvesztést elkerülendő!) – Más lehetőség: polisztirén-szulfonát (Kayexalate®, Resonium A® por) per os; kation-cserélő gyanta, amely K+-ot köt a bélben, így csökkenti a felszívódását.

Diuretikumok

11

7. Gyógyszerinterakciók: (1) Farmakokinetikai interakciók: a. Erős plazmafehérje kötődésük miatt a kacsdiuretikumok leszoríthatnak más albuminhoz kötődő szereket, pl. kumarin antikoagulánsokat (pl. warfarin, acenokumarol)  vérzésveszély b. Olyan szerek, amelyek OAT1-mediált tubuláris szekréciója jelentős (pl. szalicilátok, NSAID), vagy OAT1 gátlók (pl. probenecid) csökkentik a kacsdiuretikumok tubuláris szekrécióját.  a diuretikum nem éri el a Henle kacsot hatásos koncentrációban  csökkent diuretikus hatás (2) Farmakodinámiai kölcsönhatások: a. NSAID szerek antidiuretikus hatásukkal csökkentik a kacsdiuretikumok vízhajtó hatását – Mech.: NSAID szerek (COX gátlók) csökkentik a vazodilatátor PG-ok (PGE1, PGI2) képződését a vesében  csökken a vese vérátáramlása, beleértve a vasa recta átáramlását is  nő az interstitium hypertonicitása (amit a Na+ K+ 2Cl- szp képez), mert a vér „nem mossa ki”  a hypertoniás interstitium vizet szív ki a HK leszálló szárából = antidiuretikus hatás b. Kacsdiuretikum-okozta elektroliteltérések egyes szerek hatását fokozhatják: K+  fokozza a digitalis hatását (a digitalis intoxikáció veszélye nő) Na+  fokozza a Li+ visszaszívódását a porximális tubulusban  a Li+ toxicitás veszélye nő Mg2+  fokozza a torsade-típusú-arrhythmiára hajlamosító szerek (pl.: chinidin, sotalol) arythmogén hatását (mert a Mg-hiányban lassul a repolarizáció) 8. Készítmények:  Furosemid: FUROSEMID inj 20 mg, tabl 40 mg; Más név: LASIX = LAsts for SIX hrs (6 órán át hat)  Bumetanid: BUMEX tabl 0.5-1-2 mg – a leghatékonyabb gátlója a Na+ K+ 2Cl- szimporternek  Torasemid: DEMADEX tabl 5-10-20 mg – a legtartósabb hatású; CYP2C9 szubsztrát  Etakrinsav: UREGYT inj, tabl 50 mg – ototoxicitása miatt háttérbe szorult

IV. TIAZIDOK ÉS TIAZID-SZERŰ DIURETIKUMOK 1. Általános jellemzők: Közepesen hatékony, K+ (és H+)-vesztő diuretikumok. 2. Kémiai tulajdonságok: Mind szulfonamid (= aminoszulfonsavak, savas –SO2NH2 csoporttal). - Egyesekben tiazid gyűrű van = tiazidok: chlorotiazid (prototípus, elavult), hydrochlorotiazid (HCTZ) - Mások nem tiazidok, de hatásuk hasonló = tiazid-szerű szerek: chlorthalidon, clopamid, indapamid, metolazone O

O

O

S

S

HN

O

NH2

O N N H

O

Chlorothiazid

Indapamid O

O S

Cl

NH2

N CH 3

N H

NH2

Hydrochlorothiazid

Cl

N H

O

O S

HN

Chlopamid

CH3

O S

Cl

N

CH3

O

Chlorthalidon

O S

OH

NH2

O

O S

NH2

O NH

Cl

Cl

O

3. Hatásmechanizmus – 3 lépés: (1) A proximális kanyarulatos csatornában szekretálódnak (mint a kacsdiuret.; OAT1  OAT4 és MRP4) (2) A nephronon végighaladva eljutnak a disztális kanyarulatos csatornáig (DKCs; a hatás helye) (3) Gátolják a Na+ Cl- szimportert a DKCs sejtek luminális membránjában (kötődve a Cl- kötő helyhez) (A Na+ Cl- szimporter mutációja: Gitelman szindróma = öröklődő hypokalaemiás alkalosis)

Diuretikumok

12

4. Hatások: (1) Diuretikus hatás: közepesen erős, mert a GFR-nek csak ~5%-a szívódik vissza a DKCs-ban. Normálisan a GFR 1-2%-a ürül vizeletként. Tiazidok hatására 1-2% + 5% = 6-7% is ürülhet a GFR-ből. A vizelet mennyisége így 3-6 szorosára növekedhet, kb. 9 L/nap mennyiségig. (2) Az elektrolitok ürítése nő: - Elsődlegesen: Na+ és Cl- Másodlagosan: K+ és H+. Ezt a gyűjtőcsatornába jutó többlet Na+ okozza   Na+ visszaszívás   lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség   K+ és H+ szekréció. 5. Farmakokinetika:  Orális biológiai hasznosulás: - HCTZ, chlorthalidon: 60-70% - clopamid, indapamid (jóval lipofilebbek): 90-100%  Plazmafehérje-kötődés: közepes (50-80%)  Megoszlás: a teljes víztérben (Vd = 0.8-1 L/kg) Különlegesség: a chlorthalidon koncentrálódik a vvt-kben (70x a plazmához viszonyítva!)  Elimináció: - Mechanizmus: HCTZ,-chlorthalidon – renális exkrécióval indapamid – biotranszformációval (CYP2C9, CYP3A4) - Sebesség, T1/2: HCTZ 6-9 h, clopamid 10 h, indapamid 20 h (lipofilebb), chlorthalidon 50 h (mert raktárt képez a vvt-kben – ld. 3. Függelék) 6. Nemkívánt hatások: a. Többnyire a kacsdiuretikumokéhoz hasonlóak: (1) Hypovolaemia  hypotensio (2) Hypokalaemia (K+ vesztés miatt), metabolikus alkalosis (H+ vesztés miatt) (3) Hypomagnesaemia (de nem hypocalcaemia!) (4) Hyperuricaemia (mert fokozzák az urát reabszorbcióját az OAT4 transzporteren át – ld. 5. Függelék) (5) Hyperglycaemia (a -sejtek inzulin szekréciója csökken) (6) Hypercholesterinaemia ( LDL-cholesterin és a TG) – kivétel indapamid b. A kacsdiuretikumokkal szemben, a tiazidok hypercalcaemiát okozhatnak, mert serkentik a Ca2+ reabszorpcióját a DKCs-ban. Magyarázat: a tiazidok csökkentik Na+ koncentrációt a DKCs-sejtekben, ezért a bazolaterális Na+ – Ca2+ cseretranszporteren át nő a Na+ import a sejtekbe és nő Ca2+-export az interstitiumba, így nő a Ca2+ reabszorbció. Ez a hatás kihasználható az alábbi állapotok kezelésében: - Ca2+-nephrolythiasis (a Ca2+-tartalmú kő növekedése lassul) - Osteoporosis (a vér Ca2+ szintjének emelése csökkenti a parathormon termelést) c. Erectilis dysfunctió – állítólag indapamidnak nincs ilyen hatása 7. Indikációk: (1) Hypertensio, mert a tiazidok hatására -  ECV   percvolumen -  TPR; Mech.:  Na+ konc az érsimaizomban  Na+ be  Ca2+ ki (csere)  Ca2+ az érsi-ban Hypertensioban a tiazidok viszonylag alacsony dózisban adagolandók (pl. 25 mg HCTZ/nap) (2) Generalizált ödémák: kardiális, hepatikus, renális (de nem pulmonális – a tiazidok nem elég hatékonyak és csak per os készítményeik vannak) (3) Calcium nephrolythiasis, osteoporosis (tiazidok csökkentik a Ca2+ exkréciót – ld. feljebb) (4) Nephrogén diabetes insipidus (ismeretlen módon, a tiazidok megfelezik a vizeletürítést NDI-ban) (5) Bromid intoxikáció (ahogy a Cl- exkrécióját, thiazidok növelik Br- exkrécióját is) A kacsdiuretikumok és a tiazidok – eltérő helyen hatva – fokozzák egymás hatását. Kombinációjuk szigorú hemodinamikai és elektrolit-kontrollal, csak kórházi körülmények között ajánlott! 8. Készítmények – csak per os:  Hydrochlorotiazid – kombinációban a K+-spóroló amiloriddal: AMILORID COMP vagy AMILOZID (= HCTZ 50 mg + amilorid 5 mg)  Clopamid: BRINALDIX tabl 10-20 mg  Indapamid: APADEX vagy RAWEL tabl 1.5 mg; COVEREX = indapamid + perindopril (ACEI)  Chlorthalidon: HYGROTON tabl 25-50 mg

Diuretikumok

13

V. Na+ CSATORNA GÁTLÓK: amilorid és triamteren 1. Általános jellemzők: Gyenge hatású, K+ (és H+) spóroló diuretikumok. 2. Kémiai tulajdonságok: Bázikus vegyületek, protonálható aminocsoportokkal. A triamteren egy prodrug; aktív metabolitja a 4’-OH-triamteren-szulfát O

NH

Cl

N

C

N H

H2N

N

NH2

C

NH2

amilorid O NH2 N

CYP

N H2N

N

O S OH

NH2

N

NH2

ST

hidroxilálás, majd szulfát-konjugáció H2N

O

N N N

N

NH2

triamteren

4-hidroxi-triamteren-szulfát

prodrug

aktív metabolit rosszul oldódik 5,5 pH alatt, kicsapódik savas vizeletben

3. Hatásmechnizmus – 3 lépés: (1) Amilorid és triamteren, mint szerves kationok, a proximális kanyarulatos csatornában a szerves kationok szekréciós mechanizmusával (OCT2  MATE1) a tubulusokba transzportálódnak (4. Függ.). (2) A nephronon végighaladnak a gyűjtőcsatornáig. (3) Blokkolják a Na+ csatornákat a gyűjtőcsatorna fősejtjeinek apikális (luminális) mebránjában. Ezeket Na+ csatornákat epithelális Na+ csatornáknak is nevezik, eltérően az excitábilis sejtek membránjában található feszültségfüggő Na+ csatornáktól. 4. Hatások:  Elsődleges:  Na+ (és Cl-) reabszorpció  gyenge diuresis, mert a filtrálódott Na+-nak és a GFR-nek csak 2%-a szívódik vissza a gyűjtőcsatornában.  Másodlagos:  lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség (mert  a Na+ efflux a lumenből)   K+ szekréció  a fősejtek K+ csatornáin át  K+ spórolás (hajam hyperkalaemiára)   H+ szekréció  az interkalált sejtek H+-ATPáza (portonpumpája) által  metabolikus acidosis 5. Farmakokinetika:  Amilorid: p. os jól felszívódik; változatlan formában ürül a vizelettel, T1/2 ~ 6-9 h (mint a HCTZ-é)  Triamteren: mérsékelten szívódik fel, részben renális exkrécióval eliminálódik, nagyrészt hidroxilálódik, majd szulfatálódik (lásd az ábrát), így képezve az aktív metabolitját, a 4’-hidroxi-triamteren-szulfátot. T1/2: ~1-2 h (az anyavegyületé), 3 h (a szulfát észteré)  kétszer adandó naponta. Érdeklődőknek: Rendhagyó, hogy egy gyógyszer szulfát-észter metabolitja nem inaktív és nem gyorsan választódik ki, hanem farmakológiailag aktív és lassan ürül, mint a 4’-hidroxi-triamteren-szulfát. Magyarázat: A deprotonált (anionos) szulfát csoport a molekula protonált (kationos) amino csoportjával lép kölcsönhatásba és így belső sót képez. Ez a folyamat semlegesíti az anionos szulfát csoportot, csökkentve a molekula vízoldhatóságát, ezzel együtt a vizelettel való üríthetőségét is. Egy másik következmény: savanyú tubuláris folyadék (pH <5,5) elősegíti a rosszul oldódó belső só képződését, mert növeli az amino csoport protonáltságát. Ez azt eredményezheti, hogy a triamteren-szulfát kicsapódik a tubulusokban (crystalluria). Hasonló jelenség (szulfát-konjugáció és belső só képződés) magyarázza, hogy a minoxidyl (értágító vérnyomáscsökkentő szer) szulfát-konjugátuma ugyancsak aktív metabolit lassú eliminációval.

Diuretikumok

14

6. Nemkívánt hatások: (1) Hyperkalaemia; ezért Na+ csatorna gátló adása veszélyes és tilos lehet - ACE gátlóval vagy aldoszteron antagonistával (mert ezek is okozhatnak hyperkalaemiát) - beszűkült vesefunkció esetén a K+ retenció miatt (2) Gastrointestinalis zavarok: hányinger, hányás, hasmenés (3) Csak a triamteren hatásai: - Megaloblasztos anaemiát okozhat, mert gyenge folsav antagonista (2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin) dihidrofolát-reduktáz gátló. Klinikai eset: Fokozta a metotrexát-okozta csontvelődepressziót! - Interstitialis nephritis, crystalluria (a 4’-OH-triamteren-szulfát rossz vízoldékonysága miatt) - Fotoszenzibilizáció 7. Indikációk: (1) Diuretikumként, tiaziddal vagy kacsdiuretikummal kombinálva (csökkenti a K+ vesztést). Fix kombinációk kaphatók: AMILORID COMP és AMILOZID (2) Cisztás fibrózis: amilorid aeroszollal kezelhető, mert az amilorid a bronchiális nyálkahártya sejtek Na+ csatornáit blokkolja:  csökkenti a Na+ és vízreabszorbciót  hígítja a bronchus-secretumot  javítja a mucociliáris clearance-t. + + + (3) Li intoxikáció: Na csatorna blokkolók  a Li reabszorpciót a Na+ csatornákon át   Li+ exkréció a vizelettel (4) Liddle szindroma: dominánsan öröklődő „gain-of-function” epitheliális Na+ csatorna mutáció, amely hipertenziót, hipokalemiát és alkalozist okoz a Na+ reabszorbció  K+ és H+ szekréció miatt. 7. Készítmények:  Amilorid: AMILORID COMP vagy AMILOZID (hydrochlorotiazid 50 mg + amilorid 5 mg) – Megj.: Ez farmakokinetikailag optimális kombináció, mert a HCTZ és az amilorid felezési ideje hasonló (6-9 h)  Triamteren: DYRENIUM caps 50-100 mg VI. ALDOSZTERON ANTAGONISTÁK (vagy mineralocorticoid receptor antagonisták, MRA): 1. Hatásmechanizmus: Az aldoszteron hatásai: 1. Az aldoszteron renális hatásai:  A disztális kanyarulatos csatorna (DKCs) és gyűjtőcsatorna fősejtjeiben intracellularis mineralokortikoid receptoron (MR) hat.  Növeli: - a fősejtek luminalis memránjában lévő Na+ csatornák expresszióját - a fősejtek basolateralis memránjában található NaK-ATPáz expresszióját  Hatások: - primer:  Na+ reabszorpció a DKCs és a gyűjtőcsatorna szakaszán - szekunder:  lumen-negatív transzepitelialis potenciál különbség, ami fokozza a - K+ szekréciót (a fősejtekben lévő K+ csatornákon át) - H+ szekréciót (az interkalált sejtekben lévő H+-ATPáz által) 2. Az aldoszteron kardiovaszkuláris hatásai:  A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktiválódása betegségekben (pl. pangásos szívelégtelenségben és szívinfarktusban) – bár a kompenzációt szolgálja – számos káros kardiovaszkuláris hatással jár. Ilyenek pl. a magas vérnyomás, a szív- és érfali hypertrophia és fibrosis (remodeling), a veseelégtelenség, a Mg2+ vesztés, a fokozott baroreceptor szenzitivitás, kamrai aritmiák, valamint a szívelégtelenségben szenvedők megnövekedett mortalitása. Korábban ezekért az angiotenzin II-t tartották felelősnek.  Kiderült, hogy az aldoszteron szerepe is fontos a RAAS aktiváció káros kardiovaszkuláris következményeiben. MR található a kardiomiocitákban és az érsimaizom sejtekben is. Ezeken át aldoszteron hatására (vagy a kevébé potens, de sokkal nagyobb koncentrációban jelenlévő kortizol hatására) olyan gének expresszállódnak (pl. kollagén, BMP, ALP), amekyek termékei hozzájuralnak a kardiovaszkuláris hipertrófiához és remodellinghez, valamint ezek klinikai következményeihez (pl. szívelégtelenség, hypertenzió, aritmia-hajlam, vesefunkció beszűkülés).

Diuretikumok

15

Az aldoszteron antagonisták diuretikus hatása:  Mechanizmus: az aldoszteron kötődését a mineralokortikoid receptorhoz (MR) kompetitíven gátolják   a Na+ csatornák expressziója a fősejtek luminalis membránjában   a Na+K+ATPáz expressziója a fősejtek bazolateralis mebránjában  Hatások: - Primer:  a Na+ (és Cl-) reabszorpció  diuresis - Szekunder:  lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség   K+ szekréció = "K+ spórolás"   H+ szekréció = acidosis  A diuretikus hatás jellemzői: - Néhány nap alatt fejlődik ki, miután a korábban szintetizálódott Na+ csatornák és a NaK-ATPáz depletálódnak. (Emlékezz, hasonló a helyezet a kumarinokkal: csak azután gátoják a véralvadást, miután a korábban -karboxilált alvadási faktorok eliminálódtak!) - Gyenge, mert a GFR-nek csupán 2%-a szívódik itt vissza Az aldoszteron antagonisták kardiovaszkuláris hatásai: Az aldoszteron antagonisták növelik az ACE gátlók és angiotenzin receptor antagonisták jótékony kardiovaszkuláris hatásait (mint pl. antihipertenzív hatás, kardiovaszkuláris remodeling visszafordítása). Bár az egyedül adott ACE gátló vagy angiotenzin receptor antagonista kezdetben csökkenti az aldoszteron szekréciót, később a vér aldoszteron szintje normalizálódik, sőt a normális fölé is emelkedhet, a folyamatos ACE gátló vagy angiotenzin receptor antagonista terápia ellenére („aldoszteron escape”). Ez a jelenség magyarázza a kiegészítő aldoszteron antagonista kezelés jótékony klinikai hatását. 2. Aldoszteron antagonista gyógyszerek: spironolakton és az eplerenon Spironolakton (VEROSPIRON 25-50-100 mg tabl, HUMA-SPIROTON 25-50 mg tabl)  Spironolakton (SPL) nem specifikus aldoszteron antagonista, hat ugyanis a: - Mineralokortikoid receptorokon  diuretikus és kardiovaszkuláris hatások - Más szteroid receptorokon (androgén receptor antagonista, progeszteron receptor agonista)  endokrin hatások (lásd lejjebb)  A SPL farmakokinetikája: - Per os jól felszívódik (F ~0.7), a plazmában erősen kötődik fehérjékhez - Elimináció: ~ Módja: biotranszformáció; aktív metabolitokat is képez: 7-tio-SPL, 7-tiometil-SPL, canrenon ~ Sebessége: A spironolaktont a tiolészteráz gyorsan hidrolizálja (T1/2 ~1 hr), aktív metabolitjai sokkal lassabban eliminálódnak (canrenon T1/2 ~16 h)  a SPL naponta 1x adandó  Kálium canrenoát (a canrenonsav kálium sója) is használatos volt gyógyszerként. - Rosszul szívódik fel  csak i.v. adható - A szervezetben laktonizálódik canrenonná (lásd az ábrát), mely aktívabb és tartósabb hatású.  A SPL nem kívánt hatásai: (1) Hyperkalaemia, különösen ha más K+ szint emelő szerrel kombinálják, mint pl.: - K+ pótlók, magas K+ tartalmú diéta, K+-tartalmú gyógyszerek (pl. parenterális penicillin G kálium) - Na+ csatorna gátló K+ spóroló diuretikumok (amilorid, triamteren) - ACE gátlók ( angiotenzin II képződés   aldosteron szekréció) - Angiotenzin antagonisták, pl. losartan (  aldosteron szekréció) - NSAID:  renalis vasodilatator PG-ok szintézisét, oliguriát okozhatnak, Na+ és K+ retencióval (2) Metabolikus acidosis (a  H+ szekréció; H+ spórolás miatt) (3) Szteroid hatások: - Szexuálszteroid hatások: ~ Férfiakban (antiandrogén hatások): gynecomastia, mell-fájdalom, erektilis diszfunkció, hereatrophia ~ Nőkben (progeszteron rec agonista hatás): menses rendellenességek - Glükokortikoid hatások (a SPL gátolja negatív feedback hatást az ACTH szekrécióra  ACTH): gyomorvérzés, fekély betegség, KIR hatások (álmosság, letargia)

Diuretikumok

16 O

O

Spironolacton

O CH3

O CH3

HOH

CH3COOH CH3

CH3

"7-tiospironolacton"

THIOLÉSZTERÁZ O

O

S O

SH

SAM

CH3

METILTRANSZFERÁZ SAHC O

O

7-TMSL-szulfoxid O e CH3

AKTÍV FMO

CH3

O

CH3

O S

"7-tiometilspironolacton" (7-TMSL) S

O

CH3

O CH3

CH3

O

SPONTÁN HASADÁS

CH3 S OH

FMO = flavin-tartalmú monooxigenáz PON = paraoxonáz

metilszulfénsav O

AKTÍV

O CH3

CH3

HOH PON3

CH3

O

canrenon

CH3

HOH O

OH O OH

canrenonsav

 A SPL klinikai felhasználása: (1) Diuretikumként, tiazidokkal vagy kacsdiuretikumokkal kombinálva (a K+ és H+-vesztés ellen) - Ödéma, különösen hepatikus ödéma kezelésére. Májcirrhosisban a SPL az ajánlott vízhajtó, hiszen a rossz májfunkció miatt szekunder hyperaldosteronismus is kialakul. - Hipertenzió kezelésére (2) Aldoszteron antagonistaként: a. Hyperaldosteronismusban: - Primer hyperaldosteronismus: mellékvesekéreg adenoma vagy hyperplasia - Szekunder hyperaldosteronismus: ~ szívelégtelenség (RAAS aktiváció   aldoszteron szekréció) ~ májcirrhosis (cirrhosis   aldoszteron elimináció) b. Kardiovaszkuláris betegségekben: hypertensio, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, aritmia - a vérnyomás csökkentésésre - az aldoszteron-okozta szívizom és érfali hypertrophia és fibrosis (remodeling) ellen (3) Androgén antagonistaként: hirsutismus, acne és seborrhea kezelésére nőkben

Diuretikumok

17

Eplerenon (INSPRA, 25 mg tabl) – több szempontból különbözik a spironolaktontól  Az eplerenon – epoxid csoportjának köszönhetően – specifikus aldoszteron antagonista, nem hat más szteroid receptorokon (Más epoxidokkal ellentétben, mint pl. a toxikus és karcinogén benzpirén-epoxid és aflatoxin-epoxid, az eplerenon epoxid csoportja nem reaktív a sztérikus akadályozottsága miatt.)  Az eplerenon farmakokinetikája: - Per os jól felszívódik (F ~0.7) - Közepesen mértékben kötődik plazmafehérjékhez - Elimináció: ~ Módja: kizárólag biotranszformáció; a CYP3A4 inaktív hidroxilált metabolitokká alakítja ~ Sebessége: közepes, T1/2 ~ 6 h. CYP3A4 inhibitorok (pl. erythromycin, ketokonazol, cyclosporin A) lassítják az eplerenon eliminációját. O CH3 O O

6-hidroxieplerenon

CH3 O

O

O

OH

CH3

CYP3A4

CYP3A4

OH O

O

Eplerenon

CH3

CH3

O

O

O

O

O

6,21-dihidroxieplerenon

CH3

CH3 O O

O

O

CH3

O

OH

CH3

CYP3A4 OH

CYP3A4 O CH3 O O

21-hidroxieplerenon

CH3 O

O

O

CH3

 Az eplerenon nemkivánt hatásai: a SPL-éhoz hasonlóak (pl. hyperkalaemia, metabolic acidosis); azonban az eplerenon mentes más steroid hatásoktól  Az eplerenon klinikai felhasználása: Elsősorban kardiovaszkuláris indikációkkal alkalmazzák, pl. hypertensio, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, aritmia - a vérnyomás csökkentésére - aldoszteron-okozta szívizom és érfali simaizom hypertrophia és fibrosis (remodeling) ellen Készítmény: INSPRA 25 mg filmtabl. Jelenleg az eplerenon 10-szer drágább, mint a SPL; ez limitálja a klinikai felhasználását.

Diuretikumok

18

FÜGGELÉK: 1. FÜGGELÉK: A diuretikumok hatásának helye és mechanizmusa

********************************

2. FÜGGELÉK Az erős, közepes és gyenge hatékonyságú diuretikumoktól várható maximális vizeletürítés % GFR nem szívódik vissza

Kacsdiuretikumok Tiazidok Na-cs-antag., Ald-antag.

Kezeletlen egyén

Diuretikum hatására

Összesen

1-2 1-2 1-2

25 5 2

26-27 6-7 3-4

A normál GFR-t 100 ml/min-nek vettük (144 liter/nap).

Maximális ürített vizeletmennyiség liter/nap 37-39 9-10 4-6

Diuretikumok

19

3. FÜGGELÉK A chlorthalidon erősen kötődik az eritrocitákban lévő szénsavanhidráz enzimhez, és ezért a vörösvértestekben a plazma-szintet 70-szer meghaladó koncentrációban halmozódik fel. Chlorthalidon viszonylag lipofil, ezért a vérbe jutva gyorsan a vörösvértestekbe diffundál. Mint általában a tiazidok, a chlorthalidon is kötődik a szénsavanhidrázhoz. (Megjegyzés: a thiazidokat a szénsavanhidrázgátlókból fejlesztették ki. Később derült ki, hogy diuretikus hatásuk fő mechanizmusa nem a szénsavanhidráz gátlása.) A chlorthalidon erős kötődését a vörösvértest szénsavanhidrázához Rtgkrisztallográfiával igazolták (lásd a bal oldali ábrát; Temperini et al., J. Med. Chem. 52: 322-8, 2009). Említést érdemel, hogy a vörösvértestekben található a szervezet szénsavanhidráz-tartalmának ~90%-a. A vörösvértestek chlortalidon-raktárként viselkednek. Ez magyarázza a chlortalidon hosszú eliminációs féléletidejét (T1/2 = 20-70 óra), továbbá azt is, hogy a chlorthalidon T1/2-ében megfigyelhető egyéni variáció szorosan korrelál az egyének vörösvértestjeinek szénsavanhidráz aktivitásával, vagyis az enzim mennyiségével az eritrocitákban (lásd a jobb oldali ábrát lejjebb). O NH

O

O S

NH2

OH Cl Chlorthalidone O

O H

H

Asn67

H O

O H

N

H

W146

O H

NH

O H

H O Thr200

O HN

Thr199

12

NH2

H W161

Cl S

O

NH Zn

O

2+

His119

H His94

His96

Carbonic anhydrase activity in blood (x1000 U/ml)

W142

11 10 9 8 7 6 5 4

25

50

75

Elimination T1/2 (hrs)

Megjegyzés: Egy másik gyógyszercsoportról is ismert, hogy a vörösvértestekben a plazmáénál 15-60-szor magasabb koncentrációt érnek el. Ezek az ún. immunophilinhez kötődő immunszuppresszív szerek, mint a cyclosporin A, a tacrolimus és a sirolimus (= rapamycin). Ezek halmozódását a vörösvértestekben az magyarázza, hogy a vvt tartalmaz immunophilineket, amelyekhez ezek a szerek erősen kötődnek.

Diuretikumok

20

4. FÜGGELÉK Diuretikumok szekréciója a proximális tubulussejteken át az organikus anion (OA-) és az organikus kation (OC+) transzport rendszerek közvetítésével Ezek a transzport mechanizmusok teszik lehetővé, hogy a furosemid és a hydrochlorothiazid (HCTZ), valamint az amilorid és a triamteren elérjék hatáshelyeiket, a Henle kacs (HK) vastag felszálló szárát, illetve a disztális kanyarulatos csatornát (DKCs) és a gyűjtőcsatornát. Organikus anion (OA-) típusú diuretikumok

VÉR

K O

O

NH2

+

ADP

ATP

S

HOOC Furosemid O CH2 NH

VIZELET

PROXIMÁLIS TUBULUS SEJT

+

Na

Na

OAT4

+

Urát

-KG2-

Cl

-KG2OA-

O

O

O

O

S

S

HN

ATP

NH2 HCTZ

HCTZ

HK

DKCs

Na+K+2Clszimporter

Na+Clszimporter

Amilorid

Triamteren

ADP

Cl

N H

Furosemide

OAT1

MRP4

-70 mV

Organikus kation (OC+) típusú diuretikumok K

Cl

H2N

N

N

O

NH

C

N C NH2 H Amilorid

Na

+

ADP

ATP

Na

+

H

+ +

H

NH2

OC+ OCT2

NH2

+

MATE1 Gyűjtő csatorna

N N Triamteren H2N

N

N

NH2

-70 mV

epiteliális Na+ csatorna

Mivel a kacsdiuretikumok, a tiazidok és a Na+ csatorna gátlók (amilorid és triamteren) renális szekrécióval érik el a hatáshelyüket, diuretikus hatásuk függ a beteg vesefunkciójától: csökkent veseműködésű páciensben diuretikus hatásuk mérséklődhet. Ezért kell a furosemidet nagy adagban injektálni i.v. az akut veseelégtelenségben szenvedő betegnek, amikor megkíséreljük átalakítani az oligúriás veseelégtelenséget nem-oligúrás veseelégtelenséggé. Továbbá ez az oka annak is, hogy e diuretikumok húgyhajtó hatása jobban korrelál vizelettel történő ürülésükkel, mint vérkoncentrációjukkal. Transzporterek a bazolaterális membránban: OAT1 = Organic Anion Transporter 1: egy tercier-aktív transzporter; egy szerves sav–-ketoglutarát (KG) csere-transzporter; a kifelé irányuló -ketoglutarát koncentráció-grádiens hajtja. OCT2 = Organic Cation Transporter 2: egy szekunder-aktív transzporter; a belül-negatív membrán potenciál hajtja. Transzporterek a luminális (apikális) membránban: OAT4 = Organic Anion Transporter 4: egy tercier-aktív transzporter; egy szerves sav–urát cseretranszporter; a befelé irányuló urát koncentráció-grádiens hajtja. MRP4 = Multi-drug Resistance transport Protein 4: egy primer-aktív transzporter; közvetlenül ATP hidrolízis hajtja. MATE1 = Multidrug And Toxin Extrusion transporter 1: egy tercier-aktív transzporter; egy szerves kation–H+ csere-transzporter; a befelé irányuló H+ koncentráció-grádiens hajtja.

Diuretikumok

21

5. FÜGGELÉK A furosemid és néhány más savi jellegű szer hyperuricaemiás hatásának mechanizmusa Apical side

Basolateral side Blood

GLUT9

Tubular fluid

Urate

Urate OAT4

Furosemide

Furosemide OAT1 a-KG2-

Hyperuricaemic drugs: • Loop diuretics • Thiazides • Aspirin – LOW dose • Pyrazinamide  pyrazinic acid

Az ábra azt szemlélteti, hogy a furosemid (és néhány más szerves sav – lásd az ábrán felsorolva) renális tubuláris szekréciója az urát reabszorbciójával kapcsolt. A furosemid felvétele a vérből a vese proximális tubulussejtjébe az OAT1 elnevezésű tercier-aktív transporter közvetítésével történik. (Az OAT1 egy szerves sav – -ketoglutarát cseretranszporter a sejt bazolaterális membránjában, amely számos gyógyszer – pl. a penicillin – tubuláris szekrécióját mediálja.) Ezután a furosemidet a tubulussejt apikális (luminális) membránjában elhelyezkedő OAT4 karrier exportálja a sejtből a tubulus lumenébe, mégpedig az urát importja ellenében. A sejtbe jutott urátot a bazolaterális membránban található GLUT9 (egy glukóz transzporter) juttatja ki a sejtből a vér irányába. Ez a transzport facilitált diffúzióval történik. OAT = organikus anion transzporter. (Az eredeti angolul írt jegyzetet fordította: Sarlós Donát Péter PTE-ÁOK IV/2 - 2009.)