Diarilheptán-származékok, stirilpironok, stilbenoid-származékok, lignánok
Alberti Ágnes SE Farmakognóziai Intézet 2017. március 21.
Fenoloidok fenil-propán-származékok di-OH-fahéjsav-származékok o-OH-fahéjsav-származékok degradált fahéjsav-származékok
Fahéjsavszármazékok
cinnamoilketidek
+ 1x MaCoA
illó fenil-propánok (C6C3)
lignánok (C6C3)2 kávésav-észterek és kávésav-glikozidok (C6C3) kumarinok (C6C3) fenolglikozidok gallo- és ellág-tannin cserzőanyagok
stirilpironok
diarilheptanoidok (C6C7C6) stilbének (C6C2C6)
cinnamoil-CoA + 3x MaCoA
Fenoloid kinonok Terpenofenoloidok
acetil-CoA
+ 5x MaCoA + 7x MaCoA
izovaleroil-CoA
+ 3x MaCoA + C5
hexanoil-CoA
+ 3x MaCoA + C10
kalkonok – flavonoidok (C6C3C6) – antocianinok – katechinek – leukoantocianidinek – proantocianidin cserzőanyagok naftokinonok antrakinonok floroglucinok kannabinoidok 2
Stirilpironok Piperis methystici rhizoma
3
Piperis methystici rhizoma Kava Piper methysticum G. Forst. részegítő bors, mámorbors Piperaceae 2-3 m magas cserje, Óceánia szigetein honos Tradicionális felhasználás: A friss drogot aprítják és italt készítenek belőle, kókuszlé felhasználásával (macerátum). Hatásai ellentmondásosak: frissítő ↔ nyugtató; Hawaii, Mikronézia és Polinézia nemzeti italaként ismert; ceremónia során fogyasztják Tartalmi anyagok • stirilpironok (kavapironok): α-piron (lehet szubsztituált, pl. –OCH3) + stiril- v. fenetil-csoport kavain, dihidrokavain, jangonin, metiszticin, dihidrometiszticin → hatásért felelős anyagok bioszintézis: fahéjsav-CoA-észter és malonil-CoA ciklizációja • kalkonok: flavokavin A, B és C • illóolaj • föld feletti részekben: pipermetisztin (nukleotid eredetű pszeudoalkaloid) O
malonát O 2x C2 OH
O HO
p-kumársav C6C3
OCH 3
OCH 3 OCH 3
H3CO
R1
O
O
O
O OH
R2
kavain: R1=R2 = H metiszticin: R1 + R2 = OCH2O
H3CO
jangonin
OCH 3
O
flavokavin A 4
Piperis methystici rhizoma hatásai és alkalmazása a drog, a belőle készült kivonatok és a kavapironok: anxiolítikus, szedatív, izomrelaxáns, lokálanesztetikus és antikonvulzáns hatások • anxiolítikus hatás: humán vizsgálatokban (~ benzodiazepinek; dependenciát nem okoznak) indikáció: feszültséggel, ingerültséggel járó állapotok kezelése standardizált kivonatot tartalmazó készítmények: 35-120 mg kavapiron • lokálanesztetikus hatás: kavain feszültségfüggő Na+-csatorna-antagonista
Toxikológiai jellemzők lehetséges hepatotoxicitás (néhány esetben akár halálos kimenetelű májelégtelenség) patomechanizmus nem ismert, feltételezett ok a citokróm P450 (CYP) 2D6 enzim hiánya (gyengén metabolizáló fenotípus) http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4927e/23.html#Js4927e.23 Kava-készítmények (gyógyszerek) forgalmazását nem engedélyezik az EU-ban
5
Stilbenoidok Vitis viniferae semen Vitis viniferae rubrae folium
6
Stilbének • C6C2C6-alapváz
O
O SCoA
+ 3x 3xmalonil-CoA malonil-CoA
O
O
O
CoAS
poliketosav poliketosav
HO
OH
4-hidroxifahéjsav 4-hidroxifahéjsav (4-hidroxi-cinnamoil-CoA) (4-hidroxi-cinnamoil-CoA)
• előfordulás szabadon vagy glikozidként • fitoalexinek; antifungális és antimikrobiális hatás
transz-stilbén
OH
cisz-stilbén
H3CO
OCH 3
pterostilbén Vaccinium myrtillus
H3CO
H3CO
OH
OH HO
Glükóz
OH
transz-rezveratrol
OCH 3
OH OCH 3
O
OH
piceid
kombretasztatin A-4 Combretum caffrum
transz-rezveratrol; piceid (rezveratrol-3-O-β-D-glükozid) ateroszklerózis prevenció: antioxidáns hatás; trombocita-aggregáció, tromboxánszintézis és 5-lipoxigenáz gátlása 7
Vitis viniferae semen Vitis viniferae rubrae folium szőlőmag / kékszőlő levél Vitis vinifera L. – bortermő szőlő (Vitaceae) Fenoloid tartalmi anyagok: • kávésav-származékok: kaftársav (monokaffeoil-borkősav) • stilbenoidok: rezveratrol, piceid, pterostilbén • flavonolok: kvercetin • antocianinok: cinanidin- és peonidin-glikozidok • oligomer proantocianidinek, • hidrolizálható cserzőanyagok Alkalmazás: kapilláris-fragilitás csökkentése; krónikus vénás elégtelenség és aranyér kezelése 8
Francia paradoxon: magyarázat nem feltárt; Hipotézisek: 1. Vörösbor fenoloid komponensei: • gátolják a trombociták szintézisét
• gátolják a trombin és ADP indukálta trombocitaaggregációt • fokozzák a szérum antioxidáns aktivitását, csökkentik az LDL-oxidációt • vérnyomáscsökkentő hatásúak: erek NO indukálta dilatációja
étrend-kiegészítőkben is, pl. kékszőlőhéj és kékszőlőmag kivonat, kékszőlőmag mikroőrlemény 2. Alkohol antiaterogén hatása • mérsékelt alkoholfogyasztás csökkenti a koszorúér-betegségek mortalitását: HDL/LDL-arány javítása, plazminogén aktivátor-felszabadulás befolyásolása [Di Castelnuovo és mtsai (2006) Arch Intern Med; 166: 2437-2445.]
3. Genetikai faktorok 9
Diarilheptanoidok Curcumae longae rhizoma Curcumae xanthorrhizae rhizoma Galangae radix
10
Diarilheptanoid és arilalkanon-származékok bioszintézise O
O
H3CO
O
H3CO
SCoA
SCoA
+ malonil-CoA HO
HO
lánchosszabítás
feruloil-CoA
O
O
+ H3C
+ SCoA
Claisen-kondenzáció
OH
hexanoil-CoA
O
feruloil-CoA O
OH
H3CO
CH3
6-gingerol
HO
OCH 3
HO
OH O
O H3CO
O
H3CO
- H2O
OH
H3CO
OCH 3
CH3 HO
HO
OCH 3
CoAS
6-sogaol
Zingiberis rhizoma gingerolok
kurkumin
OH
keto-enol és diketo forma Curcumae radix diarilheptanoidok
11
Curcumae longae rhizoma Kurkuma gyökér Curcuma longa L. (syn. Curcuma domestica Val.) (Zingiberaceae) Ph.Hg.VIII. Drog: a növény egész vagy kezelt (forralással vagy vízgőzzel), a külső felszín eltávolítása után kapott, szárított gyökere a drog tojásdad, hosszúkás ovális, gyakran röviden elágazó, az elsődleges rizómák oldalágain hegek láthatók; felszíne enyhén szürke-barnássárga, finoman ráncolt; törése sima, nem rostos, egyenletesen narancssárga színű Tartalmi anyagok • illóolaj: 2–7%; Ph.Hg.VIII.: legalább 25 mg/kg; szeszviterpének: ar-turmeron, α- és β-turmeron, β-kurkumén • diarilheptanoidok (kurkuminoidok): 3–5%; Ph.Hg.VIII.: legalább 2,0 % dicinnamoil-metán-származék kurkuminban kifejezve kurkumin, dezmetoxi-kurkumin, bisz-dezmetoxi-kurkumin • keményítő 30–40%, cukor, poliszacharidok, zsíros olaj, ásványi anyagok O R1
HO
Kurkumin: R1=R2=OCH3 Dezmetoxi-kurkumin: R1=OCH3, R2=H Bisz-dezmetoxi-kurkumin: R1=R2=H
CH3
OH
CH3
R2
OH
H3C
O H3C
CH3
ar-turmeron
H3C H3C
CH3
12 β-kurkumén
Curcumae xanthorrhizae rhizoma Jávai kurkuma gyökértörzs Curcuma xanthorrhiza Roxb. (syn. C. xanthorrhiza D. Dietrich) (Zingiberaceae) Ph.Hg.VIII. International Code of Nomenclature for algae, fungi, and plants (Melbourne Code):
Curcuma zanthorrhiza Drog: a jávai kurkuma szeletekre vágott, megszárított gyökértörzse A drog narancssárga, sárgásbarna vagy szürkésbarna színű, többnyire meghámozott szeletekből áll. Helyenként a barnásszürke kéreg is megtalálható az egyes szeleteken. Keresztmetszetben a gyökértörzs sárga színű. Nem kezelik forró vízzel → nem tartalmaz keményítőcsirizt. CH3
Tartalmi anyagok • illóolaj: 3–12%; Ph.Hg.VIII.: legalább 50 ml/kg; monociklusos bizabolén típusú szeszkviterpének: ar-kurkumén, xanthorizol, β-kurkumén
HO
H3C
xanthorizol
H3C
• diarilheptanoidok (kurkuminoidok): 1–2%; Ph.Hg.VIII. legalább 1,0% kurkuminban kifejezett dicinnamoilmetán-származék kurkumin, dezmetoxi-kurkumin, egyéb diarilheptánok és diarilpentánok bisz-dezmetoxi-kurkumint nem tartalmaz • keményítő (30–40%), ásványi anyagok
13
CH3
Kurkuminoidok VRK-vizsgálata Curcuma-fajokban (Ph.Hg.VIII.) Curcuma-fajok diarilheptanoid-spektruma eltérő → megkülönböztetés Mozgófázis: cc. ecetsav - toluol (20:80 V/V) Kiértékelés: A: ultraibolya fényben (365 nm) B: ánizsaldehid oldattal történt bepermetezés és 100-105ºC-on történő melegítés után UV-fényben (365 nm) C. domestica: 3 kurkuminoid-zóna, C. xanthorrhiza: 2 kurkuminoid-zóna (nem tartalmaz biszdezmetoxi-kurkumint) 1 bisz-dezmetoxi-kurkumin; Rf ~ 0,2 2 dezmetoxi-kurkumin; Rf ~ 0,3 3 kurkumin; Rf ~ 0,4
4 kurkuminoid-keverék 5, 7-10 Curcuma longa etanolos kivonata 6, 11 Curcuma xanthorrhiza etanolos kivonata UV 365 nm, ánizsaldehid reagenssel
UV 365 nm, ánizsaldehid reagens nélkül
1
2
3
4 5
6
7 8 9 10 11 14
http://www.botanicalauthentication.org/index.php/Curcuma_longa_(rhizome); A Booker és mtsai (2014) J Ethnopharmacol, 152, 292–301.
Kurkumadrogok alkalmazása korábban (a részben eltérő diarilheptanoid-összetétel miatt): • C. domestica csak fűszerként (currypor) és színezőanyagként, • C. xanthorrhiza: máj- és epepanaszok kezelésére
ma már egyenértékűnek tekintik a két drogot
Indikációs területek: • diszpeptikus emésztési panaszok kezelése, emésztés elősegítése • epeelválasztási zavarok kezelése; koleretikus hatás, epekiválasztás fokozása
KURKUMIN 15
Diarilheptanoidok hatásai és hatásmechanizmusa • szérum lipidszint-csökkentő hatás, LDL-oxidáció gátlása; • antioxidáns, szabadgyök-fogó, gyulladáscsökkentő hatás; • 2-es típusú diabétesz, reumatoid artritisz, Alzheimer-kór tüneteinek enyhítése • tumorellenes hatás epidemiológiai vizsgálatok szerint az indiai szubkontinensen vastagbél-, emlő-, prosztata- és tüdődaganatok előfordulása ritkább, mint Európában és Amerikában → kurkuma rendszeres fogyasztása (pl. curry) • Antioxidáns 146 Klinikai vizsgálat kurkuminnal • Gyulladásgátló http://clinicaltrials.gov (letöltve 2017. március 18.) • Daganatellenes klinikai vizsgálatok kurkuminnal: pl. daganatos megbetegedések, colitis ulcerosa, irritábilis bél szindróma (IBS), Alzheimer-kór, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, cisztikus fibrózis, psoriasis Kurkumin molekuláris célpontjai a tumorellenes hatással összefüggésben: gyulladásos folyamatok, reaktív oxigén eredetű szabadgyökök (reactive oxygen species, ROS) keletkezésének gátlása Alzheimer-kór: gátolja a β-amiloid plakkok termelését (in vitro és in vivo) 16
Kurkumin molekuláris célpontjai • Gátolja különböző proteinkinázok aktivitását, pl. PKC, PKA, MAPK (mitogén-aktivált proteinkináz) • Gátolja az MDR-1 (multidrog rezisztencia fehérje 1) expresszióját • Gátolja a különböző növekedési faktorokat, pl. EGF (epidermális növekedési faktor), VEGF (vaszkuláris-endoteliális növekedési faktor) • Stimulálja az apoptózist, pl. apoptotikus effektor és iniciátor kaszpázok aktiválásával (kaszpáz 3, kaszpáz 8, kaszpáz 9); • Gátolja az antiapoptotikus fehérjéket, pl. Bcl-2; • Antionkogéneket aktivál, pl. p53 protein; Gyulladásgátló hatás: • Transzkripciós faktorok/jelátviteli útvonalak down-regulációja, pl. NF-κB • Ezzel összefüggésben gátolja a COX-2, iNOS (indukálható nitrogén-monoxidszintáz), ROS, TNF (tumor nekrózis faktor), kemokinek és sejtadhéziós molekulák expresszióját.
Kurkumin farmakokinetikai jellemzői • rossz vízoldhatóság • p. os biohasznosíthatósága alacsony • abszorpció után endogén reduktáz-rendszer révén (alkohol-dehidrogenázok) fokozatosan redukálódik, majd glükuronát- és szulfát-csoportokkal konjugálódik • jellemző metabolitok (in vivo): kurkumin-glükuronid, dihidro-kurkuminglükuronid, tetrahidro-kurkumin-glükuronid és tetrahidro-kurkumin • 1,6 g kurkumin / nap dózis szükséges a hatáshoz • klinikai vizsgálatokban 12 g/nap dózis nem toxikus
Biohasznosíthatóság javítása: • liposzómák és nanopartikulumok formulálásával, • félszintetikus származékok előállításával • piperin (alkaloid) együtt adagolásával (glükuronizáció gátlása) 18
Galangae rhizoma kínai gyöbér gyökértörzs Alpinia officinarum Hance (Zingiberaceae) Drog: szárított rizóma; a drog szárítás közben intenzív barnára színeződik (flobafének képződése miatt: nagy molekulatömegű proantocianidin polimerek) Tartalmi anyagok • illóolaj (0,3–1,5%); mono- és szeszkviterpének, fenilpropánok, pl. β-kariofillén; 1,8-cineol; kavikol; O R1
• diarilheptanoidok, dimer diarilheptanoidok
R1=H, R2=OH R1=R2=H
R2 O
OH R1
A vanillin (4-hidroxi-3-metoxifenil) szubsztitúciós mintázatával rendelkező vegyületek csípős ízűek.
R2
OH
R1=OCH3, R2=OH R1=R2=H
OH
HO
• monoterpén-glikozidok, pl. cineol- és kavikol-származékok • flavonoidok (galangin, galangin-3-metiléter, galangin-3,5-dimetiléter, kvercetin-3-metiléter, kempferol-7-metiléter, kempferol-4’-metiléter) • zsír, cukor, keményítő (20-30%), flobafén
19
Galangae rhizoma hatásai és alkalmazása • spazmolítikus, gyulladásgátló (diarilheptanoidok) és antibakteriális (illóolaj) • vizes és metanolos kivonatai gátolják a gyomorsav-szekréciót
• diszpeptikus emésztési panaszok kezelésére, étvágytalanság esetén • fűszerként gyomorkeserű típusú italokban, ill. alkoholmentes keserű ízű italokban
20
Természetes eredetű diarilheptanoidok további forrásai
Betulaceae • Betula (nyír): B. pendula, B. platyphylla, B. papyrifera • Alnus (éger): A. glutinosa, A. incana, A. viridis, A. formosana, A. japonca, A. hirsuta • Corylus (mogyoró): C. avellana, C. colurna, C. maxima • Carpinus (gyertyán): C. betulus
Juglandaceae • Juglans (dió): J. regia
Aceraceae • Acer (juhar): A. nikoense 21
Arilalkanonok Zingiberis rhizoma
22
Zingiberis rhizoma gyömbér gyökértörzs Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae) Ph.Hg.VIII. Drog: a gyömbér szárított, egész, vagy aprított gyökértörzse, melyről a kérget teljesen, vagy a lapos oldaláról eltávolították. A lapított gyökértörzs felső részén hajtások találhatók. A kéreg felszínén kidomborodó, keskeny, hosszirányú, ill. keresztben futó bordákat találunk. A gyökértörzs lapított oldalairól a kéreg könnyen leválik, az oldalhajtások közti részen viszont megmarad. A drog törése tömör, kinyúló rostokkal. Alkalmazás
• Diszpeptikus emésztési digesztívumként
panaszok
kezelésére,
sztomachikumként,
tonikumként,
• Antiemetikumként hányinger és hányás megelőzésére: klinikai vizsgálatokban utazási betegség (kinetózis), terhességi és posztoperatív hányinger kezelésére • Fűszerként: currypor; italokban: likőrök, ginger ale
23
Gyömbér gyökértörzs tartalmi anyagai • illóolaj (<3%; Ph.Hg.VIII.: min. 15 ml/kg): monociklusos szeszkviterpének α-zingiberén, β-bizabolén, β-szeszkvifellandrén, ar-kurkumén • arilalkanon-származékok (<2,5%): nem illó, lipofil vegyületek gingerolok; sogaolok (= a megfelelő anhidrovegyületek): tárolás közben gingerolok dehidratálódnak → sogaolok képződnek; friss gyömbér gyökértörzsben sogaolok csak kis mennyiségben; kialakulásuk nem jelent minőségromlást, mivel a sogaolok is rendelkeznek farmakológiai hatással gingerdiolok, gingerdiol-glükozidok, lineáris és ciklusos diarilheptanoidok • szerves savak, diterpénlaktonok, zsírok, cukrok, nyálkaanyagok O HO
Gingerolok szerkezete (n=1,2,3,4,6,8,10); n=4: 6-gingerol
H
H3CO
(CH 2)nCH 3
HO
VRK vizsgálat Ph.Hg.VIII. Kifejlesztőszer: hexán – éter (40:60 V/V) Előhívás: a lemezt vanillin tömény kénsas oldatával bepermetezzük, 100–105°C-on 10 percig melegítjük Kiértékelés: nappali fényben, a vizsgálati oldat kromatogramjának alsó részén két intenzív ibolyaszínű zóna (gingerolok); középen két kevésbé intenzív ibolyaszínű zóna (sogaolok) látható VIS
UV 365 nm
O H3CO
CH3
1 6-Gingerol HO 6-sogaol 2 8-Gingerol 3 10-Gingerol 4 6-Sogaol 5-7 Zingiberis rhizoma metanolos kivonata http://www.botanicalauthentication.org/index.php/Zingiber_officinale_(rhizome)
24
Zingiberis rhizoma hatásai • Antiemetikus hatás: 6-gingerol, 8-gingerol, 10-gingerol és 6-sogaol, 8-sogaol, 10-sogaol alkilcsoport felelős a hatásért D2-receptor gátló hatás, 5-HT3-receptor antagonista hatás [kölcsönhatás 5-HT3-receptor ioncsatorna komplexével (in vitro); nem kötődik a szerotonin-kötőhelyhez] legkifejezettebb hatás [6]-sogaol és [8]-gingerol; a kivonatoknak magas illóolaj-tartalommal is rendelkeznie kell • Gasztrointesztinális (gasztrokinetikus) hatás: csípős anyagok: nyál- és gyomornedv-elválasztás fokozása Gyömbér és tartalmi anyagai: gasztrointesztinális tranzitidő rövidítése, antiulceratív hatás lehetséges magyarázat: PGF2α –szintézis gátlása • gyulladásgátló hatás: Gyömbér, gingerolok és sogaolok; lipofil alkilcsoport felelős a hatásért Feltételezett mechanizmusok: • prosztaglandin- és leukotrién-szintézis gátlása a ciklooxigenáz (COX-1 és COX-2) és 5lipoxigenáz gátlásán keresztül • tromboxán-bioszintézis gátlása; • trombocita-aggregáció gátlása • antiszerotonerg aktivitás; • LDL- és linolénsav-oxidáció gátlása
Tumorellenes hatását is igazolták; [6]-gingerol
25
Lignánok Eleutherococci radix Podophylli peltati rhizoma Schisandrae fructus Bardanae radix
26
Lignánok • dimer fenilpropánok / (C6C3)2, amelyek legalább az oldallánc középső szénatomján (Cβ-Cβ’) keresztül kötődnek egymáshoz • a Cα-Cβ-Cβ’-Cα’ szénatomok által alkotott bután-rész különbözőképpen rendeződhet, további C-C vagy C-O kötések is kialakulhatnak • további variációs lehetőség az oldalláncok variabilitásában C
R1
C
C '
C
C '
R2
C '
R1
R1
b C β
βb C
β’b' C '
b' C ' β’
R2
R2
R1 R2
• lipofil lignánok, pl. szezamin szezámolaj el nem szappanosítható részében, pinorezinol fenyőfélék gyantájában • etanolban/vízben oldódó lignánok glikozidos kötésben, pl. sziringarezinol-diglükozid O
OCH 3
O
O O
Glükóz
O OCH 3
O
szezamin
O O
H3CO O Glükóz
sziringarezinol-4,4’-diglükozid
O OCH 3
27
Eleutherococci radix / Tajgagyökér (Ph.Hg.VIII.) Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim., Araliaceae Távol-Keleten elterjedt cserje, szibériai ginzengnek is nevezik, de nincs rokonságban a Panax ginseng-gel Drog: a tajgagyökér (szibériai ginzeng) szárított, egész vagy aprított földbeni részeiből áll • Lignánok: szezamin, sziringarezinol-glükozid, sziringarezinol-diglükozid (liriodendrin) • Fenilpropán-származékok: koniferilaldehid, szinapilalkohol, sziringin (szinapil-alkohol-glükozid), kaffeoilkínasavak Ph.Hg.VIII.: min. 0,08% eleutherozid B (sziringin = szinapil-alkohol-4-O-glükozid) és eleutherozid E (liriodendrin = sziringarezinol-diglükozid) (HPLC) • Kumarinok: izofraxidin, izofraxidin-7-O-glükozid • Triterpén szaponinok: oleanolsav (levélben) és protoprimulagenin A (gyökérben) aglikonnal • Poliszacharidok (glükánok és galakturoxilánok); szterolok Hatások • adaptogén hatás: nem specifikus stresszorokkal szembeni ellenálló képesség fokozása (sziringarezinoldiglükozid és sziringin) • immunmoduláns hatás (T-limfociták, NK-sejtek számának növelése, fokozott fagocitózis) • szelektív antivirális hatás influenza A-vírus ellen Alkalmazás: tonikumként, általános fáradság esetén, hanyatló teljesítő- és koncentrálóképesség javítására, rekonvaleszcencia esetén
28
Podophylli peltati rhizoma amerikai tojásbogyó gyökértörzs Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae) kétszikű, északi mérsékelt égövi, évelő növény; húsos gyökerekkel és pálmaszerű levelekkel rendelkezik, amelyek közvetlenül a gyökérből nőnek, szára vagy egy nagy levélben végződik, vagy virágszárban, amely két nagy levéllel körülölelt egyedüli fehér virág; a virágból ovális, sárga ehető termés lesz R1
Tartalmi anyagok • gyanta (3-6%) = podofillin, benne: • ariltetrahidronaftalin lignánok: szabadon és glikozidként podofillotoxin, β-peltatin, α-peltatin 4′-demetil-podofillotoxin: félszintetikumok előállításának kiindulási anyaga
R2
O O O O
H3CO
• flavonoidok: kvercetin
OCH 3 OR 3
podofillotoxin: R1=H, R2=OH, R3=CH3 alfa-peltatin: R1=OH, R2=R3=H béta-peltatin: R1=OH, R2=H, R3= CH3
Hatások • podofillotoxin és származékai (transz-állású laktongyűrű): antimitotikus hatás mikrotubulus mérgek: gátolják a tubulin polimerizációját és a metafázis elején megakadályozzák a sejtosztódást • erőteljes hashajtó hatás (peltatinok) Alkalmazás • 0,5%-os podofillotoxin-oldat: virusztatikus; genitális szemölcs és HPV (humán papillóma vírus) által okozott fertőzés kezelésére 29 • etopozid és tenipozid (citotoxikus hatású) félszintetikumok előállítására
Sinopodophyllum hexandrum (Royle) T.S.Ying (syn. Podophyllum emodi Wall. ex Hook.f. & Thomson) himalájai tojásbogyó (Berberidaceae) Indiában honos növény, gyakran barnafoltos leveleket növeszt, virága fehér vagy rózsaszín, termése piros Tartalmi anyagok: gyanta (10–18%), benne: Lignánok: podofillotoxin és származékai (peltatinok nincsenek) podofillotoxin: daganatellenes hatás, de toxikus mellékhatásokkal: hányinger, hányás, szájüregi fekélyek, hasmenés, központi idegrendszeri problémák és vesekárosodás podofillotoxin-származékok: tumorterápiában alkalmazott félszintetikumok (etopozid és tenipozid) előállításának kiindulási anyagai R
etopozid és tenipozid: nem a mikrotubulusra hatnak, hanem a DNStopoizomeráz II enzimet gátolják, ezáltal a sejtciklus a késői S-G2 fázisban megáll, ami sejthalálhoz vezet
O O HO
O O
Etopozid: R=
OH
H3C
O O O O
H3CO
S
Tenipozid: R=
OCH 3 OH
30
Cubebae fructus kubéba-bors Piper cubeba L. Piperaceae Drog: a teljes érettség előtt begyűjtött termések Indonéziában (Jáván) honos növény OH O
Tartalmi anyagok • Lignánok: főkomponens kubebin; • illóolaj (6–11%): mono- és szeszkviterpének; • keményítő, zsíros olaj, fehérje, ásványi anyagok
O O
kubebin O O
Alkalmazás tradicionális gyógyászatban húgyúti fertőtlenítőként és expektoránsként 31
Bardanae radix bojtorjángyökér Arctium lappa, A. minus, A. tomentosum Asteraceae Eurázsia mérsékelt égövi területein őshonos; útszéleken, folyópartokon, erdőszegélyeken, gyomtársulásokban gyakori közönséges bojtorján (A. lappa): kétéves növény; az első évben fejlődő tőlevelei tőlevélrózsát alkotnak, a második évben jelenik meg hosszú (< 1,5 m), elágazó szára a virágokkal; fészkes virágzata bíbor színű vagy lilás-rózsaszín, kizárólag csöves virágokból áll, a fészekvirágzat horgas végű fészekpikkelyei a virágoknál hosszabbak; a termés kaszattermés kis bojtorján (A. minus) kisebb fészkű, a pókhálós bojtorján (A. tomentosum) gyapjas, molyhos fészkű Drog: a közönséges, a kis és a pókhálós bojtorján erős, répaszerű, raktározó karógyökere Az első évben gyűjtött gyökér adja a drogot. Tradicionális alkalmazás: • kombinációban vagy monokomponensű teaként vesekőoldó, vizelethajtó, „vértisztító”, izzasztó • külsőleg ekcéma, sömör kezelésére, hajápoló szerként 32
Bardanae radix Tartalmi anyagok: • kb. 45% inulin
• poliacetilének • kéntartalmú poliacetilnek (tiofének): arktinal, arktinol • gvajanolid típusú szeszkviterpén keserűanyagok • kávésav-származékok: klorogénsav
• flavonoidok
O H3CO O HO
Arktiin
• butirolakton lignánok: arktigenin és glükozidja, az arktiin
OCH 3 OCH 3
Hatások • antibakteriális hatás • antioxidáns, gyulladáscsökkentő hatású • vércukorszint-csökkentő, glükóztoleranciát javító • arktiin citotoxikus hatású (in vitro): gátolja a sejtnövekedést különböző humán daganatos sejtvonalakon, pl. oszteoszarkóma, tüdő-, kolorektális, cervikális és emlődaganatok, melanóma • inulin prebiotikus hatású: elősegíti a vastagbél fiziológiás flórájának (Lactobacillus, 33 Bifidobacterium) növekedését
OCH 3
Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. kínai kúszómagnólia Schisandraceae
H3CO CH3
H3CO H3CO
CH3 OH
H3CO
sizandrin OCH Kínából származó, évelő kúszónövény Lignánok: sizandrin (dibenzociklooktadién lignán), gomizin A immunmoduláns, hepatoprotektív, regeneráló és teljesítményfokozó hatás 3
H3C
Guaiacum sanctum L., G. officinale L. guajak Zygophyllaceae
CH3
furogvajacin
O HO
OH OCH 3
OCH 3
Dél-Amerika északi részén, Közép-Amerikában, a Karib-térségben, Mexikóban előforduló örökzöld fa Guajak gyanta tartalmi anyagai: • furán lignánok: furogvajacin
H3CO
CH3
HO
CH3
• gvajársav, nordihidrogvajársav (dibenzilbután lignánok) Guajak gyanta alkalmazása: korábban reumás panaszok kezelésére enyhén laxatív és diuretikus hatású
OCH 3
gvajársav
OH
34
Flavonolignánok Silybi mariani fructus
35
Flavonolignánok bioszintézise taxifolin (dihidroflavonol = flavanonol) + koniferil-alkohol (fenilpropán) oxidatív reakciója (nem sztereoszelektív)
36
Silybi mariani fructus máriatövis termés Silybum marianum (L.) Gaertn. Asteraceae Ph.Hg.VIII. bogáncshoz hasonló, lágy szárú növény, leveleinek erezetét klorofillmentes levélszövet szegélyezi (a levelek márványozottnak látszanak); fészkes virágzatában bíborszínű virágai a szár csúcsán egyesével állnak, külső fészekpikkelyei erős, kemény tövisekben végződnek; termése bóbitás kaszattermés Drog: a máriatövis bóbita nélküli, érett kaszattermése A drog erősen összenyomott, hosszúkás – visszás-tojásdad alakú kaszattermésekből áll. A termések külső felszíne sima és fényes, színük szürkétől halvány barnáig terjed, sötétbarna hosszanti csíkokkal. A kaszat alapja felé elkeskenyedik, csúcsát fénylő, halványsárga gyűrű övezi és a bibeszál maradványait veszi körül.
37
Máriatövis termés tartalmi anyagai • flavonolignánok (1,5–3,0%), szilimarin (= flavonolignán-keverék) Szilimarin: szilibinin A és B (diasztereomerpárok), izoszilibin A és B (diasztereomerpárok), szilidianin, szilikrisztin, további flavonolignánok különbségek: a koniferil-alkohol különböző módokon történő kapcsolódik a taxifolinhoz Ph.Hg.VIII.: a drog szilibininben kifejezett szilimarin-tartalma legalább 1,5% • flavonoidok: taxifolin (flavanonol), flavonolok (pl. kvercetin) OH
• zsíros olaj (20–30%): linolsav • fitoszterolok: szitoszterol, kampeszterol, sztigmaszterol; • biogén aminok (tiramin, hisztamin); O • fehérje (20–30%) O HO
HO
CH 2OH
O
OH
OH HO
O OH
OCH 3 OH
O
CH 2OH
OH
O
szilikrisztin
OH OH
OH
HOH 2C
O
OCH 3
O
OCH 3
OH
O
O
O
izoszilibinin A
OH
CH 2OH
O
szilibinin A
HO
O O
OCH 3
OCH 3
HO
O O
OH OH
O
szilibinin B
OH
CH 2OH
OH OH
O
izoszilibinin B 38
Szilimarin (szilibin) hatásai hepatoprotektív és antiproliferatív, semlegesíti a hepatotoxikus anyagok hatását • májsejtek membránjának stabilizálása: proteinekhez és receptorokhoz kötődve úgy változtatja meg a májsejtek membránját, hogy a toxinok nem tudnak bejutni a sejtbe, pl. kompetitíven gátolja a toxinok kötődési helyét, transzport-rendszerét a sejtmembránon
• elősegíti a xenobiotikumok eliminációját: gátolja a glükuronidáz enzimet (megszakad az enterohepatikus cirkuláció) • szabadgyök-fogó / antioxidáns hatás: gátolja a lipidperoxidációt (MDA-szint ↓) és a prosztaglandin-szintézist (lipoxigenáz gátlása) → gyulladáskeltő anyagok termelődése csökken
tehermentesíti a fiziológiás méregtelenítő mechanizmusokat: fokozza a SOD- és a GSHkoncentrációt • elősegíti a májsejtek regenerációját: stimulálja a sejtmagban található polimeráz I-et, ezzel fokozza a riboszomális RNS szintézisét → gyorsítja a fehérjeszintézist szerkezeti, enzim-, plazmaproteinek, membránalkotó fehérjék fokozott szintézise → enzimstátusz, energiaháztartás, metabolizációs készség helyreállítása, károsodott membrán regenerációja • antifibrotikus hatású: megakadályozza a kollagén-felhalmozódást 39
Silybi mariani fructus terápiás alkalmazása Szilibinin Biohasznosíthatóság p. os: 20–40% Enterohepatikus körforgás: 10% Monokomponensű készítmények: foszfatidil-komplex (jobb biohasznosíthatóság) és hemiszukcinát dinátrium só (i. v.) Silybum-készítmények alkalmazásának indikációs területei • Drog: adjuvánsként a máj megbetegedéseiben, hepatotoxikus anyagok antagonizálása alkalmazási forma: teaként nem megfelelő • Szilimarin-készítmények: kiegészítő terápiaként toxikus májkárosodásban, máj krónikus gyulladásos megbetegedéseiben, alkoholos ill. nem alkoholos eredetű szteatohepatitiszben, májcirrózis adjuváns kezelésére • Szilibinin: gyilkosgalóca-mérgezésben i. v.
40
