Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de aanpak van jicht, gevolgd door de Transparantiefiche van juni 2010

Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de aanpak van jicht, gevolgd door de Transparantiefiche van juni 2010.

Jicht Zoekdatum tot 15 maart 2015 Medicamenteuze behandeling Een Cochrane Review1 onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van allopurinol in de profylaxe van jichtaanvallen. De auteurs includeerden 11 RCT’s waarin allopurinol vergeleken werd met placebo, febuxostat, benzbromaron, colchicine of probenecida. De gebruikte dosissen van allopurinol lagen tussen 100mg en 600mg. Met allopurinol halen meer patiënten de streefwaarden voor urinezuur vergeleken met placebo. In welke mate allopurinol minder jichtaanvallen geeft is niet duidelijk. Het aantal ongewenste effecten is niet verschillend tussen allopurinol en placebo. De vergelijkende studies tussen allopurinol en febuxostat, benzbromaron of probenecid tonen geen significant verschil op het aantal jichtaanvallen. a) Systematische review met inclusie van 11 RCT’s waarin allopurinol vergeleken werd met placebo (2), febuxostat (4), benzbromaron (2), colchicine (1) en verschillende doseringen van allopurinol (2). Beide RCT’s die allopurinol met placebo vergeleken toonden geen verschil in aantal jichtaanvallen. Doordat in beide trials patiënten gelijktijdig met een nsaid of colchicine werden behandeld is het niet duidelijk of allopurinol vergeleken met placebo het aantal jichtaanvallen vermindert. Er was wel een significant verschil in aantal patiënten dat de streefwaarde (<6,0 mg/dl) voor urinezuur haalde (25/26 vs 0/25, RR 49.11; 95%-BI 3,15 tot 765,58 en 102/263 vs 1/127, RR 49.25; 95%-BI 6,95 tot 349,02, geen gepoolde data). Allopurinol is niet werkzamer dan febuxostat in het verminderen van jichtaanvallen (RR 0,89; 95%-BI 0,71 tot 1,1) ; met febuxostat halen meer patiënten de streefwaarden voor urinezuur (RR 0,56; 95%-BI 0,48 tot 0,65).

Een Cochrane review2 onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van uricosurica in de profylaxe van jichtaanvallen. De auteurs includeerden 5 RCT’s waarin benzbromaron en probenecid met elkaar of met allopurinol werden vergelekena. Benzbromaron is evenwaardig aan allopurinol in het bereiken van streefwaarden voor urinezuur. Er was evenmin een verschil in frequentie van jichtaanvallen. Benzbromaron is werkzamer dan probenecid in het bereiken van streefwaarden voor urinezuur en geeft minder ongewenste effecten; het aantal jichtaanvallen is niet verschillend. In België bestaat er geen specialiteit meer op basis van een uricosuricum. Probenecid kan magistraal voorgeschreven worden. a) Systematische review met inclusie van 5 RCT’s waarin benzbromaron met allopurinol (2), benzbromaron met probenecid (2) en allopurinol met probenecid (1) werd vergeleken. De bewijskracht van deze studies werd door de auteurs als zwak beschouwd, ondermeer door het beperkt aantal patiënten in de RCT’s (max 74). Er is

geen verschil tussen allopurinol en benzbromaron in het aantal patiënten dat de streefwaarde voor urinezuur bereikt (RR 1,27; 95%-BI 0,90 tot 1,79) en geen verschil in aantal jichtaanvallen (RR 3,58; 95%-BI 0,15-84,13). Vergeleken met probenecid geeft benzbromaron geen verschil in jichtaanvallen (RR 0,73, 95%BI 0,09 tot 5,83) maar wel meer patiënten die de streefwaarde voor (<6 mg/dl) urinezuur halen (RR 1,43; 95%-BI 1,02 tot 2,00) en minder patiënten die door ongewenste effecten de behandeling stoppen (RR 0,15; 95%-BI 0,03 tot 0,79).

Een Cochrane review3 vergeleek NSAID’s met placebo of een actieve behandeling in de aanpak van een acute jichtaanval a. Er is één kleine placebo-gecontroleerde RCT die een significante vermindering in pijn aantoont in het voordeel van een NSAID (tenoxicam). Vier RCT’s tonen geen verschil tussen niet-selectieve NSAID’s en COX-2 selectieve NSAID’s op vlak van pijnvermindering, zwelling en globaal functioneren. Twee RCT’s die NSAID’s met orale corticosteroïden vergeleken, tonen geen verschil in pijnvermindering, globaal functioneren en ongewenste effecten. a)

Systematische review met inclusie van 23 RCT’s met in totaal 2200 patiënten. Tenoxicam was in één RCT bij meer patiënten werkzamer dan placebo op het eindpunt 50% reductie in pijn na 24u (11/15 vs 4/15, RR 2,75; 95%-BI 1,13 tot 6,72) en op het eindpunt zwelling van het gewricht na 24u (RR 2,50, 95%-BI; 0,57 tot 10,93). Nietselectieve NSAID’s en COX-2 selectieve NSAID’s zijn in 4 RCT’s met 974 patiënten even werkzaam op de eindpunten pijn, zwelling en globale verbetering. Niet-selectieve NSAID’s geven vergeleken met COX-2 selectieve NSAID’s meer aanleiding tot ongewenste effecten (60% vs 38%, RR 1,56 95%-BI; 1,30 tot 1,86), waaronder meer gastro-intestinale ongewenste effecten (RR 2,35 95%-BI; 1,59 tot 3,48). NSAID’s zijn in 2 RCT’s met 210 patiënten vergeleken met corticosteroïden en bleken even werkzaam op de eindpunten pijnvermindering, globaal functioneren en ongewenste effecten. 13 RCT’s vergeleken niet-selectieve NSAID’s met elkaar maar de auteurs besluiten dat de evidentie van onvoldoende kwaliteit is om conclusie te kunnen trekken.

De auteurs van een geüpdatete Cochrane review4 over colchicine in de aanpak van een acute jichtaanval besluiten dat zowel een lage dosis (1,8 mg per dag) als een hoge dosis (4,8 mg per dag) colchicine op vlak van pijnvermindering werkzamer is dan placeboa. Een lage dosis colchicine is in 1 studie even werkzaam als een hoge dosis maar leidt tot minder (vooral gastro-intestinale) ongewenste effecten. Colchicine kan ernstige ongewenste effecten voorzaken. In Frankrijk was colchicine over een periode van 17 maanden vermoedelijk verantwoordelijk voor 14 sterfgevallen5. Bij 2 sterfgevallen kreeg de patiënt ook een macrolide (interactie via CYP3A4), bij 6 sterfgevallen was er sprake van ernstige diarree. Hogere leeftijd en chronische nierinsufficiëntie waren de belangrijkste risicofactoren. a)

Systematische review met inclusie van 2 RCT’s met in totaal 618 patiënten met een acute jichtaanval. 1 RCT vergeleek colchicine 0,5mg om de twee uur tot de patiënt volledig symptoomvrij was of tot er ongewenste effecten optraden (‘hoge dosis’; geen totale dosis vermeld) met placebo. De andere RCT vergeleek 4,8mg colchicine gegeven over 6 uren (hoge dosis) met 1,8mg over 1 uur (lage dosis) en met placebo. Pooling van de resultaten van beide RCT’s toont dat een hoge dosis werkzamer is dan placebo op het eindpunt 50% of meer pijnreductie (RR 2,16 95%-BI; 1,28 tot 3,65). Een lage dosis colchicine is werkzamer dan placebo op het eindpunt 50% of meer

pijnreductie (RR 2,43; 95%-BI 1,05 tot 5,64) en geeft geen toename van ongewenste effecten. Uit dezelfde trial blijkt dat een lage dosis even werkzaam is dan een hoge dosis. Een hoge dosis geeft echter meer ongewenste effecten (RR 3,00; 95%-BI 1,98 tot 4,54).

De auteurs van een Cochrane review6 over interleukine-1 inhibitoren in de aanpak van een acute jichtaanval besluiten dat canakinumab, het humaan monoclonaal antilichaam tegen interleukine-1-bèta, mogelijk beter scoort op pijnvermindering in vergelijking met intramusculair triamcinolon, maar ten koste van meer ongewenste effecten. Infecties, allergische reacties (waaronder angio-oedeem) en duizeligheid zijn de belangrijkste ongewenste effecten van canakinumab. Omwille van zijn ongunstige risicobatenverhouding wordt canakinumab door sommige auteurs afgeraden7. In tegenstelling tot EMA heeft de FDA canakinumab niet goedgekeurd voor de behandeling van jicht. Naast de ongewenst effecten is ook de zeer hoge kostprijs een nadeel. a)

Systematische review met inclusie van 4 RCT’s met in totaal 654 patiënten met een acute jichtaanval. 3 RCT’s vergeleken canakinumab 150mg éénmalig subcutaan toegediend met triamcinolon 40mg éénmalig intramusculair toegediend. Op de eindpunten verlichting van pijn, patiëntentevredenheid en verdwijnen van zwelling van het gewricht scoort canakinumab beter dan triamcinolon. Na 72 uur geeft canakinumab een verschil van 10,6 mm op de VAS-schaal vergeleken met triamcinolon (25,1mm vs 35,7mm, MD -10,6; 95%-BI -15,2 tot -5,9). Het risico op ongewenste effecten (57% vs 51% RR 1,2; 95%-BI 1,1 tot 1,4) en ernstige ongewenste effecten (6% vs 3% RR 2,3; 95%-BI 1,0 tot 5,2) was hoger met canakinumab vergeleken met triamcinolon. In de canakinumab groep kregen 4 patiënten een ernstige infectie.

De auteurs van een Cochrane review8 over de aanpak van tophi bij chronisch jicht includeerden één placebogecontroleerde RCT. Pegloticase, een recombinant uricase, intraveneus toegediend leidde vergeleken met placebo bij meer patiënten tot verdwijnen van de tophia. In de pegloticase groep stopten meer patiënten de behandeling, voornamelijk omwille van infuusreacties (urticaria, dyspnoe, hypotensie,…). La Revue Prescrire waarschuwt voor deze infuusreacties en wijst eveneens op het gevaar van anafylactische reacties en cardiale ongewenste effecten9. Omwille van een ongunstige risico-baten balans en onvoldoende gegevens op lange termijn ontraadt het tijdschrift dan ook pegloticason. (Pegloticase is op 1/1/2015 in België niet vermarkt maar wel geregistreerd) a)

De auteurs zochten systematisch naar gecontroleerde trials waarbij zowel medicamenteuze als heelkundige interventies in de aanpak van tophi bij chronisch jicht werden onderzocht. Slechts één RCT beantwoordde aan de inclusiecriteria. Deze RCT vergeleek tweewekelijks pegloticason intraveneus (IV) met maandelijks pegloticason IV en met placebo. Na 6 maanden zijn er met tweewekelijks pegloticason vergeleken met placebo meer patiënten waarbij er één of meerdere tophi verdwenen zijn (21/25 vs 2/27, RR 5,45; 95%-BI 1,38 tot 21,54). Ook maandelijks pegloticason IV leidde tot meer verdwijnen van tophi vergeleken met placebo (11/52 vs 2/27, RR 2,86; 95%-BI 0,68 tot 11,97). In de tweewekelijkse groep waren er vergeleken met de maandelijkse groep meer patiënten waarbij er één of meerdere tophi verdwenen zijn (RR 1,91; 95%-BI 1,03 tot 3,55). Vergeleken met placebo zijn er

meer patiënten die de behandeling met pegloticason, zowel tweewekelijks als maandelijks, stoppen, voornamelijk omwille van infuusreacties (15/85 vs 1/43, RR 7,59; 95%-BI 1,04 tot 55,55).

Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Seth R, Kydd AS, Buchbinder R, et al. Allopurinol for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD006077. DOI: 10.1002/14651858.CD006077.pub3. Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, et al. Uricosuric medications for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD010457. DOI: 10.1002/14651858.CD010457.pub2. van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute gout. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD010120. DOI: 10.1002/14651858.CD010120.pub2. van Echteld I, Wechalekar MD, Schlesinger N, et al. Colchicine for acute gout (review). Cochrane Database Syst Rev 2014;8:CD006190. DOI: DOI: 10.1002/14651858.CD006190.pub2. Rédaction Prescrire. Colchicine : encore des morts. Prescrire 2014;34:266. Sivera F, Wechalekar MD, Andres M, et al. Interleukin-1 inhibitors for acute gout. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD009993. DOI: 10.1002/14651858.CD009993.pub2. Rédaction Prescrire. Canakinumab et traitement des crises de goutte. Prescrire 2014;34:173-4. Sriranganathan MK, Vinik O, Bombardier C, et al. Interventions for tophi in gout. Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD010069. DOI: 10.1002/14651858.CD010069.pub2. Rédaction Prescrire. Pégloticase: un hypo-uricémiant trop dangereux et trop peu évalué. Prescrire 2014;34:174-8.

Jicht Publicatiedatum tot 1 maart 2014 Nieuwe gegevens over behandeling van de acute jichtaanval Een Cochrane Review naar het nut van leefstijlinterventies voor de behandeling van patiënten met een acute jichtaanval, vond één kleine, gerandomiseerde studie over het toepassen van ijsapplicatie met een hoog risico van bias1. De studie werd reeds besproken in de Transparantiefiche. In de Transparantiefiche werd gesteld dat alleen kleine, niet-gerandomiseerde studies zonder controlegroep een positief effect aangetoond hebben van glucocorticoïden in intra-articulaire of perorale toediening. Een Cochrane Review over het effect van intra-articulaire glucocorticoïden bij acute jicht vond evenmin gerandomiseerde, gecontroleerde studies2. Nieuwe gegevens over profylaxe van de jichtaanval Bij het opstarten van een behandeling met allopurinol wordt algemeen aanbevolen lang genoeg te wachten met het opstarten na de jichtaanval om geen nieuwe aanval uit te lokken na de mobilisatie van uraatdepots en om gelijktijdig een NSAID of colchicine toe te dienen gedurende minstens één maand3. Dit werd getoetst in een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT bij 57 mannen met een acute opstoot van jichta4. Vroegtijdige start van allopurinol 300 mg/d werd vergeleken met uitgestelde toediening van allopurinol (pas na tien dagen). Alle patiënten namen daarnaast ook tien dagen indometacine (3x50mg/d) en een profylactische dosis colchicine gedurende 90 dagen. De resultaten suggereren dat onmiddellijk toevoegen van allopurinol aan een behandeling met indometacine en colchicine niet méér risico’s inhoudt op het vlak van nieuwe jichtaanvallen na dertig dagen, dan wanneer allopurinol pas na tien dagen opgestart wordt4, 5. Grootschaliger onderzoek is nodig om dit te bevestigen.

a. De RCT includeerde 57 mannen met een gemiddelde leeftijd van 54 jaar, die gerekruteerd werden in een ‘Veteran’s Affairs Medical Center’ tussen 1998 en 2009 vanwege een acute jichtaanval in afwezigheid van tophi. Exclusiecriteria waren o.a. nierinsufficiëntie, voorgeschiedenis van congestief hartfalen, of inname van een anticoagulans, colchicine, uricosuricum of steroïd. Vroegtijdige start van allopurinol 300 mg/d werd vergeleken met placebo over een periode van 10 dagen. Alle patiënten kregen indometacine (3x50 mg/d) van dag 1 tot dag 10 en een profylactische dosis colchicine (2x0,6 mg/d) van dag 1 tot dag 90. Na de acute fase (dag 11 tot dag 90) kregen alle patiënten open label-allopurinol. De primaire eindpunten waren pijn in het getroffen gewricht (beoordeeld op een visueel analoge schaal) en nieuwe jichtaanvallen ter hoogte van eender welk gewricht tijdens de acute behandeling met allopurinol versus placebo. De gemiddelde pijnscore op de VAS-schaal verminderde in beide groepen over dag 2 tot 10, met een gemiddeld verschil tussen allopurinol en placebo van -0,16 cm (95%- BI -0.50 tot 0,83, p=0,62). Er traden 2 recidieven op in de allopurinolgroep en 3 in de placebogroep (p=0,61), alle in een ander gewricht. Naast de bekende ongewenste effecten van colchicine trad een overgevoeligheidsreactie op bij 1 patiënt na 30 dagen in de placebogroep.

De evidentie over het nut van leefstijlinterventies (vermageren, stoppen met roken, meer koffie en melkproducten drinken, minder alcohol en vlees,…) bij chronisch jicht is hoofdzakelijk afkomstig uit observationele studies. Een Cochrane Review vond slechts 1 RCT, die vaststelde dat magere melkpoeder verrijkt met glycomacropeptide (GMP) niet beter was dan gewoon magere melkpoeder of lactosepoeder in het verminderen van de jichtaanvallen of het verbeteren van het fysiek functioneren over drie maanden. De pijn was iets meer verminderd met het verrijkte melkpoeder, maar het absoluut verschil van 10% (95%- BI 1% tot 20%) op een 10-puntenschaal is waarschijnlijk niet klinisch relevant6. Nieuwe gegevens over ongewenste effecten In La Revue Prescrire wordt aangeraden om geen antidiarreïca te starten tijdens de inname van colchicine, omdat diarree een symptoom is van de toxiciteit van colchicine en antidiarreïca dit kunnen maskeren7. Een grote Amerikaanse case control studie bij meer dan 180.000 patiënten bevestigt het risico van ernstige huidreacties bij inname van allopurinol8. In de Transparantiefiche werd reeds het risico van ernstige huidreacties vermeld bij gebruik van febuxostat. Europese en wereldwijde farmacovigilantiegegevens rapporteren nu ook een twintigtal gevallen van leverlijden met febuxostat, waarvan acht met dodelijke afloop9. Referenties 1. 2. 3. 4.

5.

6. 7. 8.

Moi JH, Sriranganathan MK, Edwards CJ, et al. Lifestyle interventions for acute gout. Cochrane Database Syst Rev 2013;11:Cd010519. DOI: 10.1002/14651858.CD010519.pub2. Wechalekar MD, Vinik O, Schlesinger N, et al. Intra-articular glucocorticoids for acute gout. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD009920. DOI: 10.1002/14651858.CD009920.pub2. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. The American Journal of Medicine 2012;125:1126-34 DOI: 10.1016/j.amjmed.2012.05.025. Henrard G. De start van een chronische behandeling met allopurinol bij een jichtaanval vereenvoudigen? Minerva 2013;12:106-7. Comment on: Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. The American journal of medicine 2012;125:1126-34. Boss GR. Allopurinol during acute gout attacks did not differ from delayed allopurinol for pain or recurrence. ACP Journal Club 2013, 16 April. Comment on: Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. The American journal of medicine 2012;125:1126-34, DOI: 10.7326/0003-4819-158-8-201304160-02006. Moi JH, Sriranganathan MK, Edwards CJ, et al. Lifestyle interventions for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD010039. DOI: 10.1002/14651858.CD010039.pub2. Prescrire R. Colchicine : surdoses de cytotoxique. La Revue Prescrire 2013;33:832. Callen JP. Allopurinol - Severe Drug Reactions and Potential Death Are More Frequent Among Users than Nonusers NEJM Journal Watch 2013;65:578-84, May 10. Comment on: Kim SC et al. Severe cutaneous reactions requiring hospitalization in allopurinol

9.

initiators: A population-based cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013 Apr; 65:578. (http://dx.doi.org/10.1002/acr.21817), DOI: 10.1002/acr.21817. Prescrire R. Fébuxostat : insuffisances hépatiques. La Revue Prescrire 2013;33:667.

Aanpak van jicht Zoekdatum tot 1 april 2013

Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling Het Franse agentschap voor geneesmiddelenbewaking heeft, wegens aanhoudende meldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties met allopurinol, een retrospectieve analyse uitgevoerd van de gegevens verzameld tussen 2008 en 2010. Dergelijke reacties bleken vooral in de eerste twee maanden van behandeling op te treden. De incidentie bedroeg 1 per 2.000 nieuwe patiënten. In 60% van de gevallen was de ernstige reactie te vermijden door de volgende voorzorgsmaatregelen in acht te nemen: - geen behandeling instellen bij patiënten met asymptomatische hyperuricemie; - de dosis steeds geleidelijk opbouwen, ongeacht de nierfunctie; - de patiënt informeren over de mogelijkheid van ernstige huidreacties en de noodzaak om de behandeling onmiddellijk stop te zetten indien huiderupties of andere tekenen van overgevoeligheid optreden1. Een meta-analyse van de Cochrane Collaboration vond een groter risico op jichtaanvallen bij een onderhoudsbehandeling met febuxostat in een dagelijkse dosis van 240 mg in vergelijking met allopurinol, maar niet in een dagelijkse dosis van 40 tot 120 mg. Significant meer patiënten stopten de behandeling met febuxostat dan met allopurinola. Een methodologische tekortkoming in deze vergelijkende studies was het niet toestaan dat de dosis allopurinol getitreerd werd overeenkomstig de gangbare richtlijnen3. In België komt febuxostat in aanmerking voor terugbetaling bij ernstige intolerantie of contra-indicatie voor allopurinol. Vergelijkend onderzoek bij dit type patiënten is niet voorhandenb. Sinds de commercialisering van febuxostat zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, zoals stevens-johnsonsyndroom en anafylactische shock, gerapporteerd. De incidentie wordt geschat tussen 1 op 1.000 en 1 op 10.000. Bij de meeste patiënten trad de reactie op in de eerste maand na het starten van de behandeling. Een aantal van deze patiënten had reeds een verminderde nierfunctie en/of een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op allopurinol. Het is aan te bevelen om bij de opstart van febuxostat de dosis voorzichtig op te bouwen en de patiënt goed op te volgen. Wanneer symptomen die wijzen op overgevoeligheidsreacties optreden, moet febuxostat onmiddellijk worden gestopt en mag het niet meer heropgestart worden5-7. a. Volgens de meta-analyse van Cochrane gaf febuxostat in een dosis van 40 tot 120 mg niet méér jichtaanvallen in vergelijking met allopurinol (studieduur 8 tot 52 weken), maar wel in een dosis van 240 mg (1 studie, RR=2,3; 95% BI 1,7 tot 3,0). De behandeling werd vaker stopgezet bij febuxostat dan bij allopurinol (80 mg: 3 studies, RR=1,3 (95% BI 1,1 tot 1,5); 120 mg: 2 studies, RR=1,4 (95% BI 1,1 tot

1,7)). In de enige open label follow-up studie op lange termijn (3 jaar) werd geen verschil gevonden in ongewenste effecten tussen febuxostat 80 of 120 mg en allopurinol2. b. Er zijn geen gecontroleerde studies beschikbaar met febuxostat bij patiënten met een overgevoeligheid voor allopurinol. De auteurs van Arznei-Telegramm vonden één retrospectieve studie bij 13 patiënten (8 mannen en 5 vrouwen, leeftijd 52 tot 85 jaar) die febuxostat kregen na een ernstige overgevoeligheidsreactie op allopurinol. Alle patiënten hadden een verstoorde nierfunctie bij de aanvang. De startdosis febuxostat bedroeg 40 mg (bij 1 patiënt 20 mg) en werd bij 6 patiënten niet verhoogd. Bij 12 patiënten kon de behandeling zonder problemen voortgezet worden (duur 1,5 tot 15 maanden). Eén patiënt ontwikkelde een cutane vasculitis in het begin van de behandeling 4.

Het Europese Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft enkele nieuwe producten goedgekeurd voor de behandeling van jicht. Canakinumab is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van volwassenen met regelmatige jichtaanvallen (tenminste 3 aanvallen in de voorbije 12 maanden) en onvoldoende respons op of contra-indicaties voor NSAID’s, colchicine en corticosteroïden8. Pegloticase (intraveneus) is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige vormen van chronisch jicht met tophi, wanneer andere preventieve behandelingen met uricosurica of uricostatica onvoldoende resultaat geven of gecontra-indiceerd zijn. Ernstige overgevoeligheidsreacties, cardiale ongewenste effecten, en opstoten van jicht zijn vermeld met pegloticase9.

Referenties 1.

2.

3. 4. 5.

6. 7. 8.

ANSM. Allopurinol et risque de survenue de toxidermies graves. Information destinée aux prescripteurs et aux pharmaciens. Lettre aux professionels de santé, Février 2013. http://ansm.sante.fr/ Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Febuxostat for treating chronic gout. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD008653. DOI: 10.1002/14651858.CD008653.pub2 Schmerling RH. Management of gout. JAMA 2012;308:2133-41 Chohan S. Safety and efficacy of febuxostat treatment in subjects with gout and severe allopurinol adverse reactions. J Rheumatol 2011;38:1957-9 Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Ernstige overgevoeligheidsreacties met febuxostat. Folia Farmacotherapeutica 2012;39:81. www.bcfi.be Anonymous. Risk of serious hypersensitivity reactions with febuxostat. Drug Ther Bull 2012;50:100 Anonymous. Schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen unter febuxostat (Adenuric). Arznei-telegramm 2012;43:40 European Medicines Agency. EMA/CHMP/8612/2013. 17 january 2013. http://www.ema.europa.eu/ema/

9.

European Medicines Agency. EMA/CHMP/672303/2012. 18 october 2012. http://www.ema.europa.eu/ema/

Aanpak van jicht Zoekdatum tot 1 april 2012 Is er nieuwe evidentie over epidemiologie? Hypertensie is een vaak voorkomende aandoening bij patiënten met jicht. Een grootschalige case-control studie onderzocht het verband tussen het gebruik van antihypertensiva en de incidentie van jicht bij volwassenen in de eerste lijn. De inname van calciumantagonisten en losartan ging gepaard met een lagere incidentie van jicht, terwijl het risico toenam bij gebruik van andere sartanen, diuretica, β-blokkers en ACE-inhibitoren. Het verband werd zowel vastgesteld bij patiënten mét als zonder hypertensie1,2. Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze behandeling? Febuxostat is nu ook beschikbaar in België voor de behandeling van chronische hyperuricemie. Aangezien de mobilisatie van uraatdepots kan leiden tot acute jichtaanvallen in het begin van de behandeling, is een preventieve behandeling met een NSAID of met colchicine aanbevolen gedurende minstens 6 maanden na starten van de behandeling (ten opzichte van 1 maand met allopurinol). Bij leverinsufficiëntie is aanpassing van de dosis nodig, maar niet bij lichte tot matige nierinsufficiëntie. Allopurinol blijft de eerste keuze bij de preventie van jichtaanvallen omdat met febuxostat de ervaring beperkter is, de ongewenste effecten meer uitgesproken, en de kostprijs hoger3.

Referenties 1. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012;344:d8190 (doi: 10.1136/bmj.d8190). 2. Mueller PS. Calcium-channel blockers and losartan are associated with lower risk for gout in hypertensive patients. J Watch General Medicine February 7, 2012. Comment on: Choi HK, et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012;344:d8190 (doi: 10.1136/bmj.d8190). 3. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Recente informatie januari 2012. Folia Pharmacotherapeutica 2012;39:15-6.

Update jicht voorjaar 2011 Zoekdatum tot 1 april 2011 Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze behandeling van jicht? Er is geen nieuwe evidentie volgens de door ons geraadpleegde bronnen. Is er nieuwe evidentie over medicamenteuze profylaxe? Over het uricostaticum febuxostat zijn sedert de vorige update van de Transparantiefiche twee nieuwe vergelijkende studies met allopurinol verschenen. In vergelijking met allopurinol scoort febuxostat (in een dosis vanaf 80 mg per dag) beter op het vlak van urinezuurverlaging, maar niet op het vlak van een vermindering in jichtaanvallen of tophi. In de eerste weken van behandeling treden meer aanvallen van jicht op met febuxostat dan met allopurinol. Het aantal patiënten dat de behandeling stopzet, ligt eveneens hoger met febuxostata. De werkzaamheid van febuxostat in vergelijking met een dosis allopurinol boven de 300 mg en de veiligheid bij personen met een overgevoeligheid voor allopurinol zijn niet onderzocht3,4. Postmarketing onderzoek is nodig om de risico’s en baten van febuxostat beter in kaart te brengen4. a. In de beschikbare studies werd een vaste dosis allopurinol toegediend en was titratie zoals aanbevolen in richtlijnen niet toegestaan. Drie dubbelblinde RCT’s (FACT, APEX en CONFIRMS) vergeleken febuxostat (40 tot 240 mg/d) met allopurinol (100 tot 300 mg/d) bij in totaal 4.103 patiënten (duur tussen 26 en 52 weken). Alle patiënten namen dagelijks colchicine of naproxen. Primair eindpunt was een urinezuurconcentratie < 357 µmol/L, die bereikt werd bij significant meer patiënten in de febuxostat groep bij een dosis vanaf 80 mg/d (percentages respons met febuxostat 80mg versus allopurinol 300mg respectievelijk 53% vs. 21%, 48% vs. 22%, en 67% vs. 42%). Het aantal tophi was niet verschillend tussen beide producten. In de eerste acht weken behandeling gaf febuxostat bij significant meer patiënten jichtaanvallen dan allopurinol (tussen 36 en 46% vs. tussen 21 en 23% met allopurinol). Andere ongewenste effecten traden niet vaker op met febuxostat dan met allopurinol1-3.

Intraveneus pegloticase (niet gecommercialiseerd in België, verwant aan rasburicase) kan volgens placebo-gecontroleerd onderzoek de urinezuurconcentratie verlagen en het aantal tophi verminderen, maar gaat eveneens gepaard met een verhoogd risico van jichtopstoten, infusiereacties, en andere ongewenste effectena. a. De gegevens waren afkomstig van twee RCT’s met in totaal 212 patiënten (duur 6 maanden). Alle patiënten hadden cardiovasculaire risicofactoren. Pegloticase 8 mg intraveneus om de twee of vier weken gaf een beter resultaat voor de primaire uitkomst urinezuurconcentratie dan placebo. Volledige respons, gedefinieerd als het verdwijnen van 1 of meer tophi zonder toename in de grootte van andere tophi of de ontwikkeling van nieuwe tophi was beter bij tweewekelijkse maar niet bij maandelijkse toediening. Ongewenste effecten en opstoten van jicht traden bij meer patiënten uit de pegloticasegroep op en gaven vaker aanleiding tot studieuitval (19% van de patiënten stopten de medicatie bij tweewekelijkse toediening en 20% bij maandelijkse toediening) dan in de placebogroep (2% patiënten gestopt). Infusiereacties en jichtopstoten waren de meest frequente ongewenste effecten, gevolgd door nausea, hoofdpijn, en nasofaryngitis. Een analyse van de gegevens door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)

vond bij 5% van de patiënten in de pegloticasegroep cardiovasculaire gebeurtenissen in vergelijking met 2% in de placebogroep. Alle gebeurtenissen traden op bij patiënten met reeds aanwezige risicofactoren en volgens de FDA was het aantal gevallen te laag om op een cardiovasculair risico te wijzen1.

Referenties 1. Burns CM, Wortmann RL. Gout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011;377:165-77. 2. Janssens HJEM. Behandeling van jicht. Geneesmiddelenbulletin 2010;44:109-15. 3. Anonymous. Febuxostat for gout. Drug Ther Bull 2010;48:78-82. 4. Neogi T. Gout. New Engl J Med 2011;364:443-52.

Aanpak van jicht Juni 2010 Deze online versie bevat alle informatie van de Transparantiefiche van januari 2004 plus alle informatie uit de updates van januari 2005 t.e.m. juni 2010.

Inhoud __________________________________________________________________________________________ Samenvatting en conclusies.................................................................................................................................. 2 1. Definitie en epidemiologie ............................................................................................................................. 3 2. Natuurlijk verloop – doelstelling van de behandeling ..................................................................................... 3 3. Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling ............................................................................ 4 4. Behandeling van de acute jichtaanval ............................................................................................................ 5 5. Profylaxe van de jichtaanval ........................................................................................................................... 8 6. Pseudojicht ..................................................................................................................................................12 7. Prijsvergelijking voor de geneesmiddelen bij jicht .........................................................................................13 8. Ongewenste effecten, contra-indicaties en interacties .................................................................................17 Referenties .........................................................................................................................................................18

Kernboodschappen Asymptomatische hyperuricemie moet niet behandeld worden. Er is weinig klinisch onderzoek rond jicht; er zijn nauwelijks vergelijkende studies tussen verschillende geneesmiddelen. Behandeling van jicht is in de eerste plaats efficiënte pijnbestrijding bij aanvallen; vermijden van complicaties op lange termijn is alleen belangrijk bij chronisch recidiverende vormen. NSAID’s zijn waarschijnlijk de behandeling met de beste verhouding pijnverlichting/ongewenste effecten; colchicine en glucocorticoïden blijven alternatieven bij contra-indicatie of intolerantie t.o.v. NSAID’s. Bij recidiveren van de aanvallen of complicaties kan allopurinol nuttig zijn (bij intolerantie probenecid magistraal). Hieraan kan in de startfase een NSAID, colchicine of een glucocorticoïd toegevoegd worden. Bij wie dit moet gebeuren en hoe lang, staat ter discussie. De transparantiefiches zijn online raadpleegbaar op www.bcfi.be

Samenvatting en conclusies Jicht is een vaak voorkomend probleem, vooral bij mannen van middelbare leeftijd. Niettegenstaande de hoge prevalentie zijn er nauwelijks gecontroleerde klinische studies over dit ziektebeeld; de aanpak is meestal gebaseerd op consensus en lokale gewoontes. De aanpak bij jicht is in de eerste plaats het behandelen en voorkómen van de zeer pijnlijke jichtaanvallen. Preventie van nierstenen, gewrichtsaantasting of nierprotectie op lange termijn zijn belangrijk bij chronisch recidiverende vormen. Behandeling van asymptomatische hyperuricemie is niet nuttig, gezien bij de meeste patiënten nooit jichtaanvallen zullen optreden en asymptomatische hyperuricemie niet beschouwd wordt als een cardiovasculaire risicofactor.

Acute jichtaanval

Er moet altijd gedacht worden aan de mogelijkheid van een medicamenteuze oorzaak; thiazidediuretica, lisdiuretica en laaggedoseerd acetylsalicylzuur zijn vaak gebruikte geneesmiddelen die jicht kunnen veroorzaken. Er zijn nauwelijks klinische studies beschikbaar over de behandeling van acute jicht. Bij elke patiënt moet men dus de mogelijke winst afwegen tegen de mogelijke ongewenste effecten. Niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca in hoge doses hebben snel effect en krijgen de voorkeur, tenzij het risico van ernstige ongewenste effecten te hoog is. Er is geen bewijs voor een verschil in doeltreffendheid tussen de verschillende anti-inflammatoire middelen. Colchicine wordt minder gebruikt omdat het effect traag intreedt en er diarree optreedt bij gebruik van hoge doses. Glucocorticoïden zijn een mogelijk alternatief, vooral bij patiënten met contra-indicaties voor NSAID’s. Zuivere analgetica kunnen de pijn verlichten, maar hebben geen invloed op het verloop van de aanval. Er is een gebrek aan vergelijkend onderzoek tussen de verschillende behandelingsopties. Dit maakt het moeilijk om de precieze plaats van een middel en de optimale toedieningsweg, dosis en duur ervan te bepalen.

Profylactische aanpak

Het effect van voedingsadviezen zoals het vermijden van purinerijk voedsel of het verhogen van de vochtinname (twee tot drie liter per dag) is onvoldoende onderzocht, maar gewoonlijk raadt men deze maatregelen aan. Er wordt ook geadviseerd het alcoholgebruik te beperken en het gewicht te doen dalen. Als ondanks niet-medicamenteuze maatregelen nog aanvallen voorkomen of bij gecompliceerde jicht is medicamenteuze preventie aangeraden. De onderbouwing van medicamenteuze profylaxe d.m.v. klinische studies is onbevredigend. In België beschikt men alleen nog over allopurinol (een remmer van de synthese van urinezuur), meestal gebruikt in een dosis van 300 mg per dag. Als een uricosuricum nodig is (of bij intolerantie voor allopurinol) kan men probenecid in magistrale vorm toedienen, langzaam opbouwend tot 2 x 1 gram per dag. Het is niet bekend hoe lang de profylaxe best verder gezet wordt: levenslang of niet. Bij het starten van profylactische therapie bestaat een verhoogde kans op een acute jichtaanval. Er wordt aangenomen dat dit kan vermeden worden door na de acute aanval lang genoeg te wachten vooraleer profylaxe op te starten. Men kan eveneens anti-inflammatoire medicatie toevoegen in lage dosis: colchicine, een NSAID of een glucocorticoïd. Bij gebrek aan studies weten we niet bij welke patiënten dit nodig is en welk product de voorkeur heeft.

2~

Transparantiefiche AANPAK VAN JICHT - JUNI 2010

1. Definitie en epidemiologie Jicht

Jicht is een verzamelnaam voor aandoeningen die het gevolg zijn van de vorming en neerslag van urinezuurkristallen. Meestal manifesteert jicht zich als een acute monoartritis. Minder frequent uit de ziekte zich door de vorming van kristaldepots in de onderhuid (tophi), in de urinewegen (stenen), of in de nieren (urinezuurnefropathie). Bij acute jicht is er sprake van een acuut optredende en zeer pijnlijke gewrichtsontsteking. De meest typische lokalisatie is het basisgewricht van de grote teen. In de andere gevallen uit jicht zich als een mono- of oligoartritis op niet-typische lokalisaties, zoals middenvoet, enkel, knie, pols en 6 hand . De prevalentie van jicht bedraagt 5 tot 28 per 1.000 bij mannen en 1 tot 6 per 1.000 bij vrouwen. De incidentie 8 bij mannen bedraagt tussen 1 en 3 per 1.000 per jaar en bij vrouwen 0,2 per 1.000 per jaar . De incidentie neemt toe met de leeftijd. Bij mannen treden de eerste jichtaanvallen meestal op tussen het veertigste en 2a,7 vijftigste levensjaar, bij vrouwen meestal pas na de menopauze . Bij 80 tot 90% van de patiënten is ondersecretie van urinezuur de oorzaak van jicht; bij de overigen is de oorzaak 6,12 overproductie . Van verlaagde uitscheiding is sprake bij minder dan 1 g urinezuuruitscheiding per 24 uur, en 6 van overproductie bij meer dan 1 g . Klassiek vermelde risicofactoren voor het ontwikkelen van jicht zijn een positieve familie-anamnese, chronisch 6,13,23 alcoholgebruik, obesitas, hypertensie, gebruik van diuretica en verminderde nierfunctie . Prospectieve studies geven onderbouwing aan de traditionele adviezen alcohol en purinerijk voedsel te vermijden om jicht te 21,22 33 voorkómen . Ook hoog fructosegebruik (frisdrank, vruchtensap, fruit) zou een risicofactor zijn . Er worden wel methodologische kanttekeningen gemaakt bij de epidemiologische studies over de bijdrage van bepaalde eet- en drinkgewoonten aan het ontstaan van jicht. Die zijn immers gebaseerd op één cohort van mannelijke 43 gezondheidswerkers dat niet overeenkomt met de algemene populatie noch met de huisartspopulatie . De incidentie van jicht bij patiënten met hyperuricemie die behandeld worden met diuretica, bedraagt volgens de 4b studies 1 tot 5% . Vooral patiënten die ook andere risicofactoren hebben zoals nierinsufficiëntie, een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van jicht, overgewicht en alcoholgebruik, lopen risico bij gebruik van 4b diuretica . Alle geneesmiddelen die de uricemie substantieel verhogen, kunnen een aanval van jicht uitlokken, ook bij een patiënt die nog geen jicht gehad heeft: lage doses acetylsalicylzuur, thiazidediuretica, lisdiuretica, 4b,8 cyclosporine, ethambutol, pyrazinamide, nicotinezuur, tacrolimus en cytotoxische middelen . Men spreekt in dit geval soms van ‘secundaire jicht’.

Asymptomatische hyperuricemie

7

Bij een verhoogde uricemie in afwezigheid van jicht spreekt men van asymptomatische hyperuricemie . Een 6,8 uricemie boven de 7 mg/dl wordt als verhoogd beschouwd . 6 Asymptomatische hyperuricemie komt voor bij 20% van de mannen en 3% van de vrouwen .

2. Natuurlijk verloop – Doelstelling van de behandeling Jicht Een acute jichtaanval treedt vrij plots op, met min of meer heftige pijn, warmte, roodheid, zwelling en 6 bewegingsbeperking ter hoogte van één of meerdere gewrichten . Ongeveer 90% van de eerste aanvallen is 7 6 mono-articulair . De aandoening geneest meestal spontaan binnen één tot drie weken . De asymptomatische 7 fase die hierop volgt, wordt de intercritische fase genoemd . De duur van de symptoomvrije intervallen varieert sterk. De meeste patiënten hervallen vroeg of laat: 66% binnen het jaar, 75% binnen de twee jaar en 93% 6,7 binnen de 10 jaar . 7 De frequentie van de aanvallen neemt gewoonlijk toe over de tijd . 18 Na ongeveer 10 jaar ontstaan bij sommige patiënten tophi in pezen en bursae . Tophi treden zelden vroeger dan 8 10 jaar na een eerste jichtaanval op . De mate waarin tophi gevormd worden, correleert met de duur en de ernst 7 8 van de hyperuricemie . De incidentie van nierstenen bij patiënten met jicht is 1% per jaar . De beschadiging van het renale parenchym door neerslag van urinezuur is een klassieke complicatie van chronische, verwaarloosde 4a jicht .


~3

De doelstelling van behandeling bij de acute jichtaanval is het beïnvloeden van de symptomen: het verminderen van de pijn (intensiteit en duur) en van de inflammatie. De doelstelling van profylactische behandeling na een acute jichtaanval is: het risico van nieuwe aanvallen reduceren het risico van langetermijncomplicaties reduceren, m.n. het ontstaan van nierstenen, nefropathie, 8 gewrichtsbeschadiging (secundaire osteoarthrose) en tophi .

Asymptomatische hyperuricemie

Asymptomatische hyperuricemie (uricemie > 7 mg/dl) kan onder uiteenlopende condities optreden (genetisch of verworven, metabolisch of renaal) en heeft geen nadelig effect zolang er geen jicht optreedt. Hoewel de kans op een jichtaanval recht evenredig toeneemt met de ernst en de duur van de hyperuricemie, blijft een meerderheid 4a,6,12 van de patiënten met asymptomatische hyperuricemie levenslang klachtenvrij . In een cohortstudie bij 2.046 gezonde mannen bedroeg de jaarlijkse incidentie van jicht 0,01% bij een uricemie beneden de 7mg/dl, 0,5% bij 4a een waarde tussen 7 en 8,9 mg/dl, en 5% bij een waarde van minstens 9 mg/dl . Er bestaat een zwak verband tussen asymptomatische hyperuricemie en het optreden van nierstenen: 1 geval per 4a 295 patiëntjaren. Dit is driemaal zo hoog als bij patiënten met een normale uricemie . Er is geen bewijs dat chronische hyperuricemie aanleiding kan geven tot parenchymateuze nefropathie zonder 4a voorafgaande jichtaanval . In een cohortstudie bij ongeveer 2.000 mannen werd geen verband gevonden tussen asymptomatische 4a hyperuricemie (zelfs boven de 9 mg/dl) en het optreden van nierinsufficiëntie . Of er een oorzakelijk verband is tussen hyperuricemie en het optreden van hart- en vaatziekten is een onderwerp 4a,6 van controverse . In de Framinghamstudie bleek hyperuricemie geen risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen wanneer men andere risicofactoren (leeftijd, systolische bloeddruk, gewicht, roken en 4a cholesterolwaarden) in rekening nam . Een Finse studie vindt wel meer cardiovasculaire sterfte bij mensen met 24 uricemie . Tijdens de langetermijnfollow-up van deelnemers aan de MRFIT-trial werd het verband tussen jicht, hyperuricemie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit onderzocht. Hyperuricemie alleen bleek niet gepaard te gaan met een hoger cardiovasculair risico; hyperuricemie in combinatie met de diagnose van jicht in beperkte 34 mate wel . Er is in elk geval geen bewijs dat behandeling van hyperuricemie cardiovasculaire winst geeft. Jicht is geen bewezen onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor. De aandoening kan wel een signaal zijn om het cardiovasculaire risico van een patiënt te herevalueren, omdat jicht vaker optreedt bij mensen met een ongunstig cardiovasculair profiel. Over de betekenis van hyperuricemie als risicofactor voor hypertensie zijn de 12 7,14,40 resultaten van studies tegenstrijdig . Asymptomatische hyperuricemie vereist geen behandeling . Bij ongeveer 41 een derde van de patiënten met een acute jichtaanval ligt het serumurinezuurgehalte beneden de 8 mg/dL .

3. Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling? Relevante eindpunten van behandeling van de acute jichtaanval zijn: snelheid van intreden van de pijnvermindering het effect op de intensiteit van de pijn het effect op de totale duur van de pijn en de andere symptomen (warmte, roodheid en zwelling van de getroffen gewrichten) Relevante eindpunten van profylactische behandeling na een acute jichtaanval zijn: de frequentie van nieuwe aanvallen de frequentie van complicaties op lange termijn, m.n. urinezuurstenen, gewrichtsbeschadiging en tophi

4~


4. Behandeling van de acute jichtaanval

Niet-medicamenteus

rust ijsapplicatie

Medicamenteus

NSAID’s colchicine glucocorticoïden – ACTH* zuivere analgetica ––––––––––– * niet verkrijgbaar in België

4.1. Niet-medicamenteuze behandeling Bij erge pijn wordt rust geadviseerd. Appliceren van ijs in aanvulling op medicatie kan de pijn verder verzachten 2a,20 (1 gerandomiseerde studie bij 19 patiënten, 3 tot 4 maal daags ijsapplicatie) .

4.2. Medicamenteuze behandeling Globaal is de wetenschappelijke onderbouwing van de behandelingen van acute jicht onbevredigend. Bij de keuze van een middel wordt bij elke aanval en elke patiënt het effect afgewogen tegen de ongewenste effecten. Niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca in hoge doses hebben snel effect en krijgen de voorkeur, tenzij bij patiënten met een hoog risico van ernstige ongewenste effecten. Er is geen duidelijk voordeel aangetoond van één NSAID tegenover een ander. Colchicine wordt nu minder gebruikt omdat het effect traag intreedt en er steeds diarree optreedt. Glucocorticoïden zijn een mogelijk alternatief, vooral bij contra-indicaties voor NSAID’s. Zuivere analgetica kunnen de pijn verlichten, maar hebben geen invloed op het verloop van de aanval. MEDICATIE VERSUS PLACEBO OF HISTORISCHE CONTROLEGROEP

NSAID’s

2a,6,7,8,14,15

NSAID’s zijn eerste keuze bij een acute jichtaanval, tenzij er contra-indicaties zijn . 6 In de literatuur wordt het pijnreducerend effect algemeen aangenomen . Er is slechts 1 gerandomiseerde studie beschikbaar bij een klein aantal patiënten. Na 1 dag inname van NSAID’s heeft 67% van de patiënten minstens 50% pijnreductie ten opzichte van slechts 26% met placebo (p<0,05) (30 patiënten, 40 mg tenoxicam versus placebo). In de NSAID-groep is na 4 dagen 47% van de patiënten goed tot 1 zeer goed versus 26% in de placebogroep (p-waarde niet vermeld) . Ook niet-gerandomiseerd onderzoek geeft een idee van de impact van behandeling. Zonder medicatie is er na 5 6 dagen nog nauwelijks verbetering opgetreden . Bij behandeling met een NSAID is de pijn na 24 uur aanzienlijk 6 verbeterd (2 studies: ibuprofen 2400 mg/d of diclofenac 150 mg/d) . Over de optimale dosering bestaat geen eensgezindheid. De meeste bronnen raden aan in het begin van de aanval de maximaal in de bijsluiter vermelde 6,7,16 6 dosis te geven . Daarna wordt de dosis verminderd op geleide van de pijn of wordt de dosis aangehouden tot 7 tenminste 24 u na complete resolutie van de aanval, waarna over 2 tot 3 dagen afgebouwd wordt . Anderen stellen lagere doses voor, omdat de voordelen van de maximale dosis niet zouden opwegen tegen het groter 8 risico van ongewenste effecten . Acetylsalicylzuur gaat de urinezuuruitscheiding tegen en is daarom niet 6 aangewezen bij jicht . Het lijkt zinvol een chronische behandeling met acetylsalicylzuur te onderbreken bij een acute jichtaanval, hoewel dit niet onderzocht is.

Colchicine

Colchicine kan nuttig zijn als behandeling van de acute jichtaanval, vooral bij contra-indicaties voor NSAID’s, 6 zoals bij patiënten met hartfalen, en mogelijk bij patiënten die warfarine nemen . Colchicine werkt 2a ontstekingsremmend en heeft geen onmiddellijk analgetisch effect . Het onderzoek over colchicine bij jicht is 3 beperkt . 6,8 Meestal wordt een aanvangsdosis van 1 mg aanbevolen, gevolgd door 0,5 mg iedere 2 tot 3 uur . De 6 behandeling dient gestopt als de klachten na 2 tot 3 dagen niet verminderd zijn , of tot de totale dosis van 6 mg 8 2a bereikt is . In een placebo-gecontroleerde studie bij 43 patiënten . ondervonden twee op drie patiënten na 48 uur een pijnvermindering van minimum 50% bij toediening van colchicine (1 mg bij de start en daarna 0,5 mg


~5

2a,6

om de 2 uur tot volledig herstel of tot het optreden van ongewenste effecten) . Bij de patiënten die placebo 6 kregen, was dit 1 op 3 patiënten . Pas na 18 u was het verschil tussen colchicine en placebo significant. Bij de 19 meeste patiënten die colchicine namen, trad diarree op vóór de pijnverlichting . Hoewel colchicine reeds geruime tijd gebruikt wordt, blijven nog veel vragen onbeantwoord, o.m. over de 14 toxische effecten . Een dosisaanpassing is nodig bij bejaarden en bij patiënten met lever- of nierlijden (klaring 2a,14,15 4c <50 ml/min) . Bij deze risicopatiënten wordt aangeraden niet meer dan 3 mg per aanval te geven . Verschillende clinici melden goede resultaten met lagere dosissen (0,5 mg maximaal drie maal daags) dan wat 25 klassiek geadviseerd wordt . Dit is onderzocht in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van jicht die in het voorbije jaar minstens twee acute jichtaanvallen hadden. Colchicine werd in een lage dosis (startdosis 1,2 mg, verhoogd met 0,6 mg na een uur tot 1,8 mg) en in een hoge dosis (startdosis 1,2 mg verhoogd met 0,6 mg per uur tot 4,8 mg) vergeleken met placebo. Beide behandelingsregimes waren werkzamer dan placebo in het verlichten van de pijn na 24 uur (resp. 38, 33 en 16% van de patiënten), maar met de hoge dosis werden meer ongewenste effecten vastgesteld, voornamelijk a,44-46 diarree. Er was geen vergelijkende arm met een NSAID . a.

Van de 575 volwassenen die geïncludeerd werden, trad in totaal bij 185 patiënten een acute opstoot van jicht op in de periode van de studie. De opstoot werd behandeld met een lage dosis colchicine, een hoge dosis colchicine of met placebo, dit gedurende 72 uur of tot het verdwijnen van de symptomen. Het aantal patiënten bij wie er tenminste 50% pijnvermindering optrad na 24u (zonder gebruik van noodmedicatie) bedroeg 37,8% bij de lage dosis (p=0,0005 vs. placebo), 32,7% bij de hoge dosis (p=0.034 vs. placebo) en 15,5% bij placebo. Noodmedicatie werd binnen de 24 uur genomen door respectievelijk 31,1% (p=0,027), 34,6% (niet significant) en 50% van de patiënten. De hoge dosis ging gepaard met meer ongewenste effecten, voornamelijk diarree (76,9% vs. 23% met lage dosis en 13,6% met placebo) en braken (17,3% vs. 0% bij lage dosis en placebo).

Glucocorticoïden Hoewel de wetenschappelijke onderbouwing van glucocorticoïden bij acute jicht beperkt is, bestaat consensus 6 over hun werkzaamheid in deze situatie . Er zijn geen studies waarin een glucocorticoïd vergeleken werd met een placebo of geen behandeling. In enkele kleine, niet-gerandomiseerde studies werd een positief effect aangetoond van glucocorticoïden intramusculair (eenmalig betamethason 7 mg of triamcinolonacetonide 60 mg) en glucocorticoïden peroraal 6,7 (startdosis van 30 tot 50 mg prednisolon, over 7 tot 10 dagen afgebouwd) . Grote bezwaren bij deze studies 6 zijn de kleine patiëntenaantallen en het ontbreken van een controlegroep . In al deze studies waren glucocorticoïden voorbehouden voor de patiënten met contra-indicaties voor een NSAID. 6 Een verschil in werking tussen intra-articulaire, intramusculaire en orale toediening is onvoldoende onderbouwd . Oraal gebruik vergt hogere doses; een intra-articulaire injectie geeft direct contact in het ontstoken gewricht, 6 zodat in sommige richtlijnen deze toediening verkozen wordt . Vanwege het potentieel risico van een septische 2a artritis vinden andere bronnen een intra-articulaire injectie niet verdedigbaar . Bij patiënten met langdurige of 7 polyarticulaire aanvallen is perorale toediening van glucocorticoïden een optie . In de praktijk is een korte kuur met een lage dosis algemeen aanvaard (voor prednisolon 15 mg per dag of minder), hoewel in de hierboven 8 vermelde studies een hogere dosis (prednisolon 30 tot 50mg per dag met afbouw over 10 dagen) onderzocht is .

Zuivere analgetica

13

Er zijn geen studies naar de werkzaamheid van zuivere analgetica bij jicht . Men neemt aan dat analgetica de 8 pijn verlichten maar geen invloed hebben op het verloop van de jichtaanval . VERGELIJKENDE STUDIES TUSSEN GENEESMIDDELEN

NSAID’s versus colchicine

2a

Vergelijkende studies tussen NSAID en colchicine ontbreken .

NSAID’s onderling

12,16

Er is geen duidelijk voordeel aangetoond van één NSAID tegenover een ander . In een systematische review van studies die indometacine vergelijken met andere NSAID’s, vinden de auteurs op basis van de beschikbare (overwegend kleine) gerandomiseerde studies geen verschil in effect bij de behandeling van acute jicht (9 studies, 433 patiënten, indometacine tussen 50 mg en 300 mg, de andere in België geregistreerde NSAID’s in deze 5a studies waren flurbiprofen, ketoprofen, ketolorac, en nimesulide) . 5a Indometacine wordt al jarenlang toegepast bij de behandeling van acute jicht . Volgens sommige bronnen moet het echter beschouwd worden als een reservemiddel, vanwege de uitgesproken centrale ongewenste effecten 6 zoals hoofdpijn en duizeligheid .

6~


Twee gerandomiseerde dubbel-blinde studies vergeleken het cox-2 selectief NSAID etoricoxib (120 mg/d) met 17,26 indometacine (indometacine 3 maal) bij respectievelijk 150 en 189 patiënten gedurende acht dagen . De werkzaamheid van beide producten was vergelijkbaar . Patiënten meldden even vaak ongewenste effecten met etoricoxib als met indometacine. Ongewenste effecten die volgens de arts gerelateerd waren aan de medicatie, waren minder frequent met etoricoxib dan met indometacine. Etoricoxib is in België geregistreerd met onder andere jicht als indicatie. Of de behandeling van jicht met een cox-2 selectief NSAID voordelen biedt t.o.v. andere NSAID’s in termen van werkzaamheid, gastro-intestinale veiligheid, en kosten-effectiviteit, moet onderzocht 5d,16 worden in bijkomende studies . Dezelfde voorzorgsmaatregelen als bij de klassieke NSAID’s blijven van 16 toepassing .

NSAID’s versus glucocorticoïden / ACTH Er is hernieuwde aandacht voor corticosteroïden per os als alternatief voor NSAID’s voor de aanvalsbehandeling van jicht. Een Cochrane review vond begin 2008 slechts één RCT van voldoende kwaliteit die in een kleine populatie een statistisch significant maar klinisch zeer beperkt voordeel vaststelde voor prednisolon ten opzichte 35 van indometacine voor de uitkomst pijnvermindering . De auteurs van deze RCT concludeerden dat beide behandelingen even werkzaam waren. In de prednisolon-groep stelde men wel significant minder ongewenste a effecten vast . In een andere RCT, niet opgenomen in bovenstaande review, werd prednisolon (35 mg 1 x/dag) vergeleken met naproxen (500 mg 2/dag). Ook hier werd een vergelijkbaar effect gevonden in beide groepen. In deze studie b werd geen verschil waargenomen qua ongewenste effecten . Op basis van deze laatste studie kunnen corticosteroïden beschouwd worden als een alternatief bij een acute jichtaanval. Wel kan het toedienen van corticosteroïden bij een gemiste diagnose van septische artritis ernstige gevolgen hebben. a. Deze dubbelblinde RCT (n=90) vergeleek werkzaamheid en bijwerkingenprofiel van prednisolon 30 mg per os gedurende 5 dagen met diclofenac 75 mg IM bij aanmelding, gevolgd door indometacine 50 mg 3 x/d gedurende 2 dagen en indometacine 25 mg 3 x/d gedurende 3 dagen bij patiënten met vermoeden van acute jichtartritis. Primaire eindpunten waren de pijnscore op een visueel-analoge schaal (VAS) en het optreden van ongewenste effecten. Het verschil in vermindering van de pijnscore tussen beide groepen was statistisch significant, maar klinisch zeer beperkt (gemiddeld verschil 1,2 mm/dag; 95% BI: 0,4 tot 2,0 mm/dag). Er waren significant meer ongewenste effecten in de indometacine-groep (63%, waaronder 5 gastro-intestinale bloedingen) ten opzichte van de prednisolon-groep (27%, geen gastro-intestinale bloedingen). Commentatoren wijzen op het gebruik van indometacine, dat relatief meer ongewenste effecten geeft dan andere NSAIDs, en stellen dat deze bevindingen niet mogen geëxtrapoleerd worden naar de volledige groep van de NSAIDs. Verder is het ook opmerkelijk dat het totale paracetamolgebruik over 5 dagen significant hoger lag in de prednisolon-groep (gemiddeld 10,3 g paracetamol in de prednisolon-groep tegenover 6,4 g in 36 de indometacine-groep) . b. In deze dubbelblinde RCT (n=118) bij patiënten met bevestigde mono-articulaire jicht (aanwezigheid van kristallen) werd de werkzaamheid en veiligheid van prednisolon 35 mg per os en naproxen 500 mg 2 maal daags per os gedurende 5 dagen vergeleken. Het verschil in vermindering van de pijnscore op een visueelanaloge schaal na 4 dagen was niet significant. Qua ongewenste effecten was er geen significant verschil tussen beide groepen en er werden geen ernstige ongewenste effecten waargenomen. Personen met enig risico van ongewenste effecten met NSAIDs waren geëxcludeerd. Deze geëxcludeerde patiënten hadden 37 volgens de auteurs wel met corticosteroïden kunnen behandeld worden .

Glucocorticoïden onderling

Perorale toediening van glucocorticoïden werd niet vergeleken met andere toedieningsvormen. Hetzelfde geldt voor intra-articulaire toediening. Intramusculaire en intraveneuze toediening zijn onderzocht in nietgerandomiseerd onderzoek, waarbij geen verschil in werkzaamheid tussen de onderzochte toedieningswegen 6 kon aangetoond worden . 7 Ook tussen ACTH en glucocorticoïden in intramusculaire toediening werd geen verschil aangetoond .


~7

5. Profylaxe van de jichtaanval

Niet-medicamenteus

vochtinname voedingsadviezen alcoholgebruik beperken

Medicamenteus

allopurinol febuxostat* benzbromaron* probenecid* sulfinpyrazon* NSAID’s, colchicine en prednisolon als toevoeging bij de start van de profylaxe –––––– * niet gecommercialiseerd in België (juni 2008); probenecid wel beschikbaar in magistrale vorm

5.1. Niet-medicamenteuze profylaxe Het effect van voedingsadviezen zoals het vermijden van purinerijk voedsel, of het verhogen van de vochtinname (2 tot 3 liter per dag) is onvoldoende onderzocht. Bij meerdere acute jichtaanvallen per jaar en bij gemotiveerde patiënten kunnen deze adviezen worden uitgeprobeerd. Eveneens wordt geadviseerd het alcoholgebruik te beperken en het gewicht te doen dalen. Hoewel algemeen aangeraden, is het effect van extra vochtinname niet onderzocht. Men streeft naar een 4a,6 dagelijkse inname van tenminste 2 liter vocht . Van maatregelen om de oplosbaarheid van urinezuur in urine te bevorderen, zoals het gebruik van natriumbicarbonaat of het drinken van sodawater, is geen goede 6 onderbouwing beschikbaar . Purinerijk voedsel (vis, wild, gevogelte, vleesextract, nieren, zwezerik) bij personen met aanleg voor jicht doet het serumurinezuur stijgen. Een purine-arm dieet reduceert de serumconcentratie van het urinezuur met gemiddeld 6,14 2a,14 1 mg/dl . Over het nut van het vermijden van purinerijk voedsel zijn de meningen verdeeld . In sommige 6 gevallen zouden dieetmaatregelen voldoende zijn om verdere aanvallen te voorkomen . Omdat overmatig alcoholgebruik het risico van een jichtaanval kan verhogen, wordt geadviseerd dit te 6 beperken . Een koolhydraatarm dieet zou eveneens de uricemie doen dalen (met 17% in één niet-gerandomiseerde 13 studie) . Volgens een grootschalige prospectieve studie kan een hoge inname van vitamine C het risico op een eerste a jichtaanval verminderen . De studie laat geen uitspraken toe over het nut van vitamine C in de preventie van recidiverende jichtaanvallen. a. De studie volgde 46.994 mannen zonder voorgeschiedenis van jicht gedurende 20 jaar op. Om de vier jaar werd de inname van vitamine C bepaald op basis van voedselfrequentievragenlijsten en het gebruik van vitaminesupplementen. In de periode van opvolging werden 1.317 nieuwe gevallen van jicht vastgesteld. In vergelijking met mannen met een inname van vitamine C < 250 mg/d, bedroeg het relatief risico op jicht 0,83 (95% BI 0,71 tot 0,97) bij de mannen met een dagelijkse inname tussen 500 en 999 mg, en 0,55 (95% BI 42 0,38 tot 0,80) bij een inname van 1500 mg/d of meer .

Uit cohort-onderzoek blijkt niet alleen dat obesitas een risicofactor is voor jicht, maar ook dat gewichtsverlies van 23 5 kg of meer een beschermend effect heeft .

5.2. Medicamenteuze profylaxe Bij patiënten met herhaaldelijk recidiverende jicht ondanks niet-medicamenteuze maatregelen en bij patiënten met tophi, herhaaldelijk weerkerende nierstenen, of chronische jichtartritis, wordt medicamenteuze profylaxe voorgesteld. De wetenschappelijke onderbouwing van medicamenteuze profylaxe is onbevredigend.

8~


6,8

De volgende indicaties voor profylaxe met geneesmiddelen die de uricemie beïnvloeden worden vermeld : herhaaldelijke aanvallen (meestal vanaf 3 aanvallen binnen het jaar) ondanks pogingen om de risicofactoren te beïnvloeden de aanwezigheid van tophi klinische of radiologische tekenen van chronische jichtartritis herhaaldelijk recidiveren van urinezuurstenen 8

Als richtwaarde voor het urinezuur wordt gewoonlijk een uricemie onder de 6 mg/dl aanbevolen . Dit kan niet 2b onderbouwd worden met gerandomiseerde studies . In een niet-gerandomiseerde studie werd bij 57 mannen met jicht allopurinol opgestart. De 38 patiënten bij wie de uricemie boven de 6 mg/dl bleef, hadden gemiddeld 6 aanvallen in het observatiejaar. Bij 14 van hen (37%) werden tophi gevonden. De patiënten die erin slaagden 2b,5e hun uricemie beneden de 6 mg/dl te houden, hadden gemiddeld 1 aanval in het observatiejaar . Het opstarten van geneesmiddelen die de productie of secretie van serumurinezuur beïnvloeden, kan een acute aanval van jicht uitlokken. Er wordt aangenomen dat dit kan vermeden worden door na de acute aanval lang genoeg te wachten vooraleer profylaxe op te starten. Men kan ook beginnen met een lage dosis en tegelijkertijd 14 anti-inflammatoire middelen toedienen (zie p. 10) . Als een jichtaanval optreedt tijdens een reeds langer 6 ingestelde profylactische behandeling, wordt aangeraden deze niet te onderbreken .

Uricostatica Over het nut van de in België beschikbare uricostatica als medicamenteuze profylaxe bij patiënten met jicht bestaat geen placebo-gecontroleerd onderzoek. De doeltreffendheid wordt algemeen aanvaard maar het blijft onduidelijk hoe groot het effect is. Allopurinol is in België het enige uricostaticum dat in specialiteit beschikbaar is. Allopurinol is het enige uricostaticum dat in België als specialiteit gecommercialiseerd is. Het is geregistreerd voor de profylactische behandeling van jicht. Er is geen onderzoek beschikbaar dat allopurinol vergelijkt met placebo of een historische controlegroep. Als standaarddosis wordt 300 mg per dag vooropgesteld. De dosis moet geleidelijk opgebouwd worden om het risico van een acute jichtaanval te reduceren: een startdosis van 100 mg per dag, en verhoging tot 300 mg per 8,14 dag over 4 weken . Het starten met een lage dosis en langzaam opbouwen vermindert ook het risico van het 14 vormen van urinezuurkristallen in de urine . Als preventie van xantine- of urinezuurstenen raadt men patiënten 2b die uricosurica of uricostatica nemen, aan tenminste 2 liter vocht per dag in te nemen . Naargelang de nagestreefde urinezuurwaarde kan de dosis tot 600 mg of zelfs 900 mg verhoogd worden, of tot 2b,8 15 100 mg verlaagd worden . Bij ouderen moet de dosis laag gehouden worden, ten hoogste 300 mg per dag . De halfwaardetijd van allopurinol is 1 tot 3 uur en die van de werkzame metaboliet oxypurinol gemiddeld 24 uur, zodat één dosis per dag voldoende is. De halfwaardetijd van de metaboliet is verlengd bij patiënten met 6,8 nierfunctiestoornissen; de dosering moet bijgevolg aangepast worden aan de nierfunctie . Bij uitgesproken 6 obesiteit en veel tophi zijn soms hogere doses nodig . Een aantal belangrijke interacties is beschreven, o.a. met immunosuppressiva (zie punt 8). Febuxostat is een nieuw type uricostaticum, dat in een gerandomiseerde studie vergeleken werd met allopurinol 27 in de profylactische behandeling van jicht . De gunstige daling van de urinezuurwaarden met febuxostat in vergelijking met allopurinol werden niet vertaald naar minder jichtaanvallen of tophi. De hogere studieuitval en toxiciteit van febuxostat in vergelijking met allopurinol en de onduidelijkheid over de veiligheid op lange termijn, 28 maken dat het nog te vroeg is om dit product aan te bevelen . Febuxostat is niet beschikbaar in België (01/06/10). Pegloticase is een recombinant uraat oxidase dat wordt voorgesteld als behandeling bij patiënten met ernstige jicht en een contra-indicatie voor allopurinol. Een Cochrane review vond geen dubbelblinde, placebo47 gecontroleerde RCT’s bij patiënten met chronische jicht .

Uricosurica Tot voor kort kon in België aan patiënten met contra-indicaties voor allopurinol, het uricosuricum benzbromaron gegeven worden. Benzbromaron in monopreparaat is echter wereldwijd van de markt genomen wegens problemen van hepatotoxiciteit. Het is dan ook de vraag welk product te gebruiken bij patiënten voor wie allopurinol niet aangewezen is. Probenecid in magistrale vorm is een mogelijk alternatief.


~9

Uricosurica mogen niet gebruikt worden bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij een voorgeschiedenis van 6,7 nefrolithiase en bij patiënten die op een lage dosis acetylsalicylzuur staan . Tijdens een therapie met uricosurica 6,11 dient de patiënt veel te drinken (2 tot 3 liter per dag) . Het uricosuricum benzbromaron, geïndiceerd als tweedekeuzebehandeling van jicht, werd onlangs wereldwijd uit de handel genomen omwille van hepatotoxiciteit. Het is niet duidelijk wat kan worden gebruikt bij patiënten met jicht bij wie allopurinol gecontra-indiceerd is of 9 niet verdragen wordt . Benzbromaron geeft een verhoogde uitscheiding van oxypurinol, de actieve metaboliet van allopurinol. Deze interactie blijkt echter niet klinisch relevant, gezien de werkzaamheid van het 11 combinatieproduct (van benzbromaron met allopurinol) aangetoond is in klinisch onderzoek . In de loop van november 2007 verdween de specialiteit Comburic®, een associatie van allopurinol en benzbromaron, van de 32 Belgische markt . Momenteel is er in België dus geen specialiteit meer beschikbaar die een uricosuricum bevat (01/06/2010). Probenecid is het standaard uricosuricum in de Verenigde Staten. In België is het enkel als magistrale bereiding beschikbaar. Een aanvangsdosis van 2 maal 250 mg per dag is gangbaar, na één week te verhogen tot 2 maal 500 mg per dag en daarna (bij onvoldoende effect) verder te verhogen met 500 mg om de 4 weken, tot een 11 maximum van 2 g per dag . Sommigen stellen dat de maximale dosis 3 g per dag bedraagt, maar dat bij 85% 7 van de patiënten een bevredigende controle van de hyperuricemie bekomen wordt met 2 g per dag . Het uricosurisch effect van probenecid vermindert met een achteruitgang van de glomerulaire functie en het product 14 heeft weinig effect bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 tot 60 ml per minuut . Probenecid geeft aanleiding tot veel medicamenteuze interacties (zie punt 8). Sulfinpyrazon is een uricosuricum dat in het buitenland gebruikt wordt maar niet beschikbaar is in België. Rasburicase is een product dat de afbraak van urinezuur katalyseert. Het heeft alleen een plaats in de preventie 10 van acute hyperuricemie tijdens het starten van chemotherapie . In enkele gecontroleerde studies werd een daling van het urinezuur vastgesteld bij behandeling met losartan. 13 Klinische studies bij patiënten met jicht ontbreken echter . Hetzelfde geldt voor fenofibraat.

Uricostatica versus uricosurica

Het preventieve effect van uricostatica (allopurinol) werd slechts in 1 (quasi-) gerandomiseerde studie vergeleken met dit van uricosurica (probenecid). Er is geen verschil in recidieven tussen beide producten (37 patiënten; na 1,5 jaar behandeling met 1 tot 2 g probenecid is 47% van de patiënten recidiefvrij versus 45% met 300 tot 600 1 mg allopurinol) . Theoretisch is de keuze tussen een uricostaticum en een uricosuricum afhankelijk van de oorzaak van de hyperuricemie (ondersecretie of overproductie). In de praktijk echter wordt meestal het uricostaticum allopurinol opgestart, omwille van het gebruiksgemak en de vaststelling dat allopurinol een effect heeft op de 13 hyperuricemie, ongeacht de oorzaak .

Levenslange of intermitterende toediening? Er zijn voorstanders en tegenstanders van levenslange profylaxe met uricostatica of uricosurica. Voorstanders wijzen op de mogelijkheid om complicaties van jicht (tophi, gewrichtsbeschadiging en nierstenen) te 6 voorkomen . De vaststelling dat letsels zoals gewrichtsdeformatie en chronische tophose momenteel nog zelden 2b optreden, wordt gezien als een onrechtstreekse aanwijzing voor het nut van medicamenteuze profylaxe . Zo toonde een retrospectieve analyse van nieuw gediagnosticeerde gevallen van jicht in de Mayo Clinic tussen 1949 en 1972 een progressieve vermindering van jicht met tophi van 14% tot 3%, terwijl de diagnose van jicht even 18 frequent bleef . Tegenstanders van levenslange profylaxe stellen dat 75% van de patiënten met jicht levenslang overbodig wordt behandeld, omdat in 20 jaar tijd zonder profylaxe slechts 25% van de patiënten gewrichtsschade oploopt. Daarbij komt dat langdurig gebruik van uricostatica of uricosurica ernstige ongewenste effecten kan 6 veroorzaken . Uit enkele kleine ongecontroleerde studies blijkt dat bij een deel van de patiënten binnen de zes maanden na het 6,14,15 stopzetten van de onderhoudstherapie een nieuwe jichtaanval of tophi optreden . Intermitterende profylactische behandeling kan een andere optie zijn. Urinezuurverlagende therapie gedurende 2 maanden per jaar is zeker onvoldoende; het aantal nieuwe aanvallen is beduidend lager bij continue profylaxe (1 6,8,15 RCT bij 50 patiënten, 2 tot 4 jaar behandeling met allopurinol 2 maand per jaar versus continue behandeling) .

10 ~


Toevoeging van anti-inflammatoire geneesmiddelen aan uricosurica/uricostatica Bij het opstarten van urinezuurverlagende therapie kan een lage dosis colchicine, NSAID of glucocorticoïd toegediend worden om een nieuwe jichtaanval te voorkomen. Er zijn geen vergelijkende studies die nagaan welk product hierbij de voorkeur heeft. Ook de optimale duur van toediening van anti-inflammatoire geneesmiddelen ligt niet vast. Er wordt soms gepleit voor systematische toevoeging van anti-inflammatoire middelen aan de therapie met 8 uricosurica of uricostatica . Anderen stellen voor om deze toevoeging alleen te overwegen bij patiënten met 6 ernstige en uitgebreide symptomen . De optimale duur van toediening ligt niet vast. De adviezen zijn sterk uiteenlopend: van 1 maand tot 12 maanden, of de therapie voortzetten tot het serumurinezuur 3 tot 6 maanden 6,8,14 genormaliseerd is en de patiënt al die tijd geen jichtaanval gehad heeft . NSAID’s NSAID’s zijn een optie wanneer beslist wordt anti-inflammatoire geneesmiddelen toe te voegen aan de 6,7,8 profylaxe . Algemeen aanvaardt men dat bij profylaxe een lagere dosis gebruikt wordt dan bij de behandeling 8 van acute jicht, maar studies ontbreken . Het NSAID wordt gelijktijdig met het uricosuricum of uricostaticum opgestart. Er zijn geen vergelijkende studies uitgevoerd tussen NSAID’s en colchicine als anti-inflammatoire middelen in aanvulling op profylaxe. Een lage dosis colchicine geeft waarschijnlijk minder ernstige ongewenste effecten en is 6,8,13,14 volgens sommigen de voorkeurstherapie , althans bij patiënten met een normale nierfunctie. Colchicine Profylactische toediening van colchicine in monotherapie is niet zinvol, omdat de urinezuurneerslag of 6,7,12 weefselbeschadiging er niet door beïnvloed wordt . Langdurige therapie met colchicine gaat gepaard met een groter risico van ernstige ongewenste effecten. Onderzoek naar het nut van colchicine in lage dosis als anti-inflammatoir geneesmiddel in aanvulling op profylaxe is beperkt. Een gerandomiseerde studie (38 mannen, 6 maanden behandeling) toont een verdere reductie in het aantal nieuwe jichtaanvallen bij toevoeging van colchicine (3 maal 0,5 mg per dag) aan het 5c uricosuricum probenecid (500 mg per dag) . Een andere kleine studie bij 43 patiënten vindt een verminderde incidentie van jichtaanvallen bij toevoeging van 29 colchicine 2x 0,6 mg per dag aan de profylactische behandeling met allopurinol . Colchicine verminderde de proportie patiënten met nieuwe jichtaanvallen na 6 maanden. De ernst van de aanvallen was ook verminderd, maar niet de duur. Meer patiënten hadden diarree met colchicine. Colchicine wordt gestart 2 weken vóór het opstarten van geneesmiddelen die de hyperuricemie corrigeren. Bij 7 stopzetting van de behandeling is er kans op een heropflakkering van jicht . Glucocorticoïden Een lage dosis glucocorticoïden (prednisolon 7,5 mg per dag) is volgens sommige richtlijnen een optie als antiinflammatoir middel in aanvulling op profylaxe bij contra-indicaties voor NSAID’s en colchicine. Deze benadering 8 is niet onderbouwd door studies .

Medicamenteuze profylaxe bij asymptomatische hyperuricemie Asymptomatische hyperuricemie moet niet behandeld worden (zie punt 2). Langetermijnbehandeling met urinezuurverlagende middelen gaat gepaard met een risico van ongewenste effecten. De enige indicatie voor 8 behandeling is hyperuricemie ten gevolge van chemotherapie voor hematologische maligniteiten .


~ 11

6. Pseudojicht Men spreekt van pseudojicht bij neerslag van calciumpyrofosfaatkristallen in de gewrichten. Deze aandoening uit zich vooral als een monoartritis van knie, pols, elleboog of schouder en is klinisch moeilijk van acute jicht te onderscheiden. Ze verschilt van jicht in de volgende opzichten: de aanval begint meestal boven de 65 jaar en komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen pseudojicht is minder acuut, met minder hevige klachten die echter langer kunnen aanhouden (tot ongeveer 2 maanden) de voorkeurslokalisaties van pseudojicht zijn de knie (50%) of de bovenste extremiteit (pols, elleboog, schouder) De prognose van pseudojicht is goed en na een aanval kunnen patiënten voor lange tijd symptoomvrij zijn. 6 De behandeling van een acute aanval van pseudojicht is dezelfde als die van een acute jichtaanval . Er zijn geen geneesmiddelen die het neerslaan van calciumpyrofosfaatkristallen in de gewrichten kunnen 6 voorkomen. Bij pseudojicht zijn voedingsadviezen niet zinvol .

12 ~


7. Prijsvergelijking voor de geneesmiddelen bij jicht

Tabel 1. Prijsvergelijking van de geneesmiddelen bij de aanpak van de acute jichtaanval:

Product / dagdosis

1

2

Merknaam / dosering

Publieksprijs voor 1 Remgeld voor 1 da 3,4 verzekerden

0

NSAID’s ARYLAZIJNZUURDERIVATEN diclofenac 150 mg

Diclofenac-K-Ratiopharm Diclofenac Teva, Diclofenac EG, Diclofenac Sandoz compr. (maagsapresistent) à 50 mg Polyflam, Voltaren, Cataflam

aceclofenac

200 mg

ARYLPROPIONZUURDERIVATEN ibuprofen 1800 mg

Aceclofenac Mylan, Aceclofenac Sintesa, Aceclofenac EG, Air-Tal, Biofenac compr. à 100 mg

Ibuprofen Teva, Ibuprofen Sandoz, Ibuprofen EG, Dolofin compr. à 600 mg Brufen

compr. Forte à 600 mg compr. à 100 mg

flurbiprofen

300 mg

Froben

ketoprofen

300 mg

Bi-Rofenid

naproxen

1000 mg

compr. à 50 mg

compr. (dubbele laag,deelb.) à 150 mg

Naproxen Sandoz, Naproxene EG

compr. (deelb.) à 250 mg

1

2

3

4

Naprosyne

compr. Enteric Coated (maagsapresist.) à 250 mg

Naproxen Sandoz, Naproxene EG

oxaprozine INDOOLDERIVATEN proglumetacine OXICAMS piroxicam


Naproflam, Naprosyne

compr. à 500 mg

1200 mg

Duraprox

compr. à 600 mg

450 mg

Tolindol

60 caps. à 150 mg

20 mg

Piroxicam Kela, Piroxicam Sandoz, Piroxitop, Apotex, Piroxicam Mylan, Docpiroxi, Piroxicam EG, Piroxicam EG, Piroxicam Teva, Polydene, Solicam, Piromed compr. à 20 mg Feldene, Brexine

compr. à 20 mg

meloxicam

15 mg

Meloxicam-Ratiopharm, Meloxicam Teva, Meloxicam EG, Meloxicam Sandoz, Docmeloxi, Mobic compr. à 15 mg

tenoxicam

20 mg

Tilcotil


COX-2-SELECTIEVE NSAID’s etoricoxib

120 mg

Arcoxia

compr. à 120 mg

COLCHICINE colchicine 6 mg gespreid over enkele dagen

Colchicine Opocalcium


GLUCOCORTICOIDEN betamethason 1 spuitamp. 7 mg/ 1 ml eenmalig methylprednisolon mg 4 maal per dag gedurende 2 dagen prednisolone

Diprophos Medrol

35 mg

triamcinolonacetonide 60 mg (3/4 van 1 spuitamp. 80 mg) eenmalig

magistraal

spuitamp. i.m. – in situ 1x1 ml compr. (deelb.) à 128 mg

gelulen à 35 mg

Kenacort A

spuitamp. i.m. – in situ 1 x 80 mg/2 ml

Albicort

spuitamp. i.m. – in situ 1x 80 mg/2 ml

0 1 2 3 4 1. Maximale dagdosis zoals vermeld in het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2010. 2. Enkel de specialiteiten waarmee de voorgesteld maximale dagdosis kan bereikt worden, worden weerhouden 3. Voor de prijsberekening werd de grootste verpakking per specialiteit geselecteerd. Voor de producten waarvoor meerdere specialiteiten bestaan, wordt telkens het gemiddelde gegeven van de ‘specialiteiten in de ca ‘specialiteiten niet in de categorie ‚goedkoop‛’. De indeling ‘specialiteiten in de categorie ‚goedkoop‛’ en ‘specialiteiten niet in de de gegevens op de website www.bcfi.be (situatie 1 juli 2010). Voor meer uitleg over ‚goedkope‛ geneesmiddelen, zie website BCF 2005. 4. Bron prijzen: website BCFI (www.bcfi.be: prijzen juli 2010)

7. Prijsvergelijking voor de geneesmiddelen bij jicht

Tabel 2. Prijsvergelijking van de geneesmiddelen voor de profylactische behandeling van Product / dagdosis

1

2

Merknaam / verpakking / sterkte

allopurinol

300 mg

probenecid

2g

Publieksprijs van d Remgeld gewone 0

0,5

0

0,5

Allopurinol Sandoz, Alpuric, Docallopu, Allopurinol EG, , Allopurinol-Ratiopharm, Zyloric compr. à 300 mg Magistraal

max. 60 gel.

gelulen van 1 g

1. Maximale dagdosis zoals vermeld in het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2010. 2. Enkel de specialiteiten waarmee de voorgesteld maximale dagdosis kan bereikt worden, worden weerhouden 3. Voor de prijsberekening werd de grootste verpakking per specialiteit geselecteerd. Voor de producten waarvoor meerdere specialiteiten bestaan, wordt telkens het gemiddelde gegeven van de ‘specialiteiten in de ca ‘specialiteiten niet in de categorie ‚goedkoop‛’. De indeling ‘specialiteiten in de categorie ‚goedkoop‛’ en ‘specialiteiten niet in de de gegevens op de website www.bcfi.be (situatie 1 juli 2010). Voor meer uitleg over ‚goedkope‛ geneesmiddelen, zie website BCF 2005. 4. Bron prijzen: website BCFI (www.bcfi.be: prijzen juli 2010)

8. Ongewenste effecten, contra-indicaties en interacties Bij elk van de drie opties voor behandeling van een acute jichtaanval (NSAID’s, colchicine, glucocorticoïden) treden ongewenste effecten op. Of bepaalde opties veiliger zijn, zou moeten blijken uit vergelijkend onderzoek, maar dit is niet beschikbaar. NSAID’s hebben hun risico’s: vooral bij bejaarden en patiënten met antecedenten van ulcera zal men voorzichtig zijn. Ook de ongewenste effecten op de nier zijn niet onbelangrijk, zeker bij gelijktijdig gebruik met diuretica. Uit een literatuurstudie van de European Medicines Agency (EMEA) naar de veiligheid van het NSAID piroxicam is gebleken dat piroxicam gepaard gaat met meer gastro-intestinale ongewenste effecten en ernstige huidreacties dan andere niet-selectieve NSAID’s. Als gevolg hiervan heeft de EMEA een aanbeveling gepubliceerd om 30 piroxicam niet langer te gebruiken voor de behandeling van acute pijn, dus ook niet bij jicht . Bij gebruik van colchicine is diarree de regel. Ernstige ongewenste effecten van colchicine zijn vooral te vrezen bij een gedaalde nierfunctie, waarbij men lagere doses zal geven. Ernstige nierinsufficiëntie is een contra-indicatie 39 voor het gebruik van colchicine. Ook dient men rekening te houden met vele mogelijke interacties . In Frankrijk waren er meldingen van bloedingen omwille van interacties tussen fluindione (een in België niet beschikbare vitamine K-antagonist) en colchicine. Voorzichtigheidshalve is een degelijke follow-up van de INR bij associatie 31 van vitamine K antagonisten en colchicine nodig . Er zijn ook waarnemingen van vaak ernstige gevallen van pancytopenie met colchicine, vooral bij personen met lever- of nierinsufficiëntie, in associatie met een ander 38 hematotoxisch geneesmiddel of als gevolg van een geneesmiddeleninteractie . In het kader van de registratie van colchine in de VS voerde de Amerikaanse Food and Drug Administration een analyse uit naar de ongewenste effecten. Er werden meerdere gevallen van colchicine-intoxicatie (soms met fatale afloop) vastgesteld bij gelijktijdig gebruik van colchicine in therapeutische dosis, en CYP3A4-inhibitoren en 48 inhibitoren van P-glycoproteïne . Een korte toediening van glucocorticoïden wordt tegenwoordig als vrij onschuldig beschouwd. Bij een overigens gezonde patiënt zijn hierbij euforie en glycemie-ontregelingen mogelijke ongewenste effecten. De mogelijke ongewenste effecten van profylactische toediening moeten afgewogen worden tegen de mogelijke winst en met de patiënt besproken worden. Ernstige ongewenste effecten, tot zelfs het Stevens-Johnson 49 syndroom , en contra-indicaties van allopurinol zijn niet onfrequent. Bij toediening van probenecid is monitoring van mogelijke ongewenste effecten en interacties nodig.


~ 17

REFERENTIES 1.

31.

Clinical Evidence. A compendium of the best available evidence for effective health care. BMJ Publishing Group. Issue 10,1238-46. Arznei Telegramm 2.a. 2002;33:92-3; 2.b. 2002;33:100-5. Geneesmiddelenbulletin 1999;33:36. La Revue Prescrire 4.a. 1995;147:33-4; 4.b. 1996;163:457-8; 4.c. 2000;204:205. Bandolier 2002. 5.a. Indomethacin and other NSAID for gout; 5.b. Allopurinol and benzbromarone compared; 5.c. Prophylactic colchicines for chronic gout; 5.d. Etoricoxib for gout; 5.e. How low has serum uric acid got to be? http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/booth/booths/gout.html Gorter KJ, Tan G, Verstappen WHJM, Cirkel JW, Kolnaar BGM, Oosterberg E, Romeijnders ACM. NHG Standaard Jicht (juni 2001). http://nhg.artsennet.nl/standaarden/M72/start.htm Harris MD, Siegel LB, Alloway JA. Gout and hyperuricemia. American Academy of Family Physicians, February 15,1999. http://www.aafp.org/afp/990215ap/925.html Prodigy Clinical Recommendation. Gout. NHS, UK, April 2002. http://www.prodigy.nhs.uk/ clinicalGuidance/ReleasedGuidance/list.as Anonymus. Benzbromaron weldra niet meer beschikbaar. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische informatie. http://www.bcfi.be/nieuws/artikel.cfm?welk=22 (15.05.03). Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2003. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Martindale. The Complete Drug Reference. Thirty-third edition. Pharmaceutical Press 2002. Rott KT, Agudelo CA. Gout. JAMA 2003;289:2857. Terkeltaub RA. Gout. N Engl J Med 2003;349:1647-55. Emmerson BT. The management of gout. New Engl J Med 1996;334:445-51. Sturrock RD. Gout. Easy to misdiagnose. BMJ 2000;320:132-3. Fam AG. Treating acute gouty arthritis with selective cox 2 inhibitors. Preliminary evidence supports their relative efficacy and safety. BMJ 2002;325:980-1. Schumacher HR, Boice JA, Daikh DI, Mukhopadhyay S, Malmstrom K, Ng J, Tate GA, Molina J. Randomised double blind trial of etoricoxib and indomethacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ 2002;324:1488-92. O’Duffy, Hunder GG, Kelly PJ. Decreasing prevalence of tophaceous gout. Mayo Clin Proc 1975;50:227-8. Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, Mc Credie M, Brooks PM, Jones M. Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust NZ J Med 1987;17:301-4. Schlesinger N, Detry MA, Holland BK, Baker DG, Beutler AM, Rull M, Hoffman BI, Schumacher HR. Local ice therapy during bouts of acute gouty arthritis. J Rheumatol 2002;29:331-4. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet 2004;263:1277-81.] Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004;350:1093-103. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Curhan G. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. Arch Intern Med 2005;165:742-8. Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssönen K, Alfthan G, Lakka HM, Lakka T, Salonen JT. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men. Arch Intern Med 2004;164:1546-51. Morris I, Varughese G, Mattingly P. Colchicine in acute gout. BMJ 2003;327:1275-6. Rubin BR, Burton R, Navarra S, Antigua J, Londono J. Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indomethacin 50 mg three times daily in acute gout. Arthritis Rheum 2004;50:598-606. Becker MA, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353:2450-61. Moreland LW. Febuxostat – treatment for hyperuricemia and gout? N Engl J Med 2005;353:2505-7. Underwood M. Gout. Clin Evid 2006;15:1561-9. Anonymus. Goed om weten. Wat achtergrond bij de recente ‚Brief aan de professionele zorgverstrekkers‛ over piroxicam. Folia Farmacotherapeutica 21/09/2007 www.bcfi.be/Nieuws/Artikel.cfm?welk=234. Anonymous. Colchicine+fluindione: risque hémorragique? La Revue Prescrire 2005;263:511.

18 ~


2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30.

32. 33. 34. 35. 36.

37.

38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46.

47. 48. 49.

Anonymous. Goed om weten. Recente informatie november 2007. Folia Farmacotherapeutica 8/11/2007 www.bcfi.be/Nieuws/Artikel.cfm?welk=239 Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008; 336: 309-312. Met editoriaal: Underwood M. BMJ 2008; 336: 285-286.) Besproken in: Mueller PS. Fructose consumption and risk for gout. Journal Watch General Medicine February 26, 2008. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD et al. Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout. Arch Intern Med 2008; 168: 1104-10. Janssens HJEM, Lucassen PLBJ, Van de Laar FA et al. Systemic corticosteroids for acute gout. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD005521. DOI: 10.1002/14651858.CD0055221.pub2. Man CY, Cheung IT, Cameron PA, Rainer TH. Comparison of oral prednisolone/paracetamol and oral indomethacin/paracetamol therapy in the treatment of acute goutlike arthritis: a double blind, randomized, controlled trial. Ann Emerg Med 2007; 49 (5): 670-677. Besproken in: Boss GR. Prednisolone plus paracetamol was as effective as indomethacin plus paracetamol but had fewer adverse effects in gout-like arthritis. EBM 2007; 12: 175 en in Kerst AJFA. Corticosteroïden bij acute jicht. Geneesmiddelenbulletin 2007; 41: 119-120. Janssens HJEM, Janssen M, van de Lisdonk EH et al. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double blind, randomised equivalence trial. Lancet 2008; 371: 1854-1860. Commentaar: Rainer TH, Graham CA. Lancet 2008; 371: 1816-1817. Besproken in: Anonymous. Corticosteroïden bij acute jichtaanval. Folia Pharmacotherapeutica 2008; 35: 98. Anonymous. Colchicine: pancytopénies mortelles à doses thérapeutiques. Rev Prescrire 2007; 27: 829. Anonymous. Colchicine: interactions graves. Rev Préscrire 2008; 28: 267-70. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359:1811-21. Brett AS. Uric Acid Levels during acute gout attacks. Journal Watch General Medicine. June 30, 2009. Comment on: Schlesinger N et al. Serum urate during acute gout. J Rheumatol 2009;36:1287. Choi HK, Gao X, Curhan G. Vitamin C intake and the risk of gout in men: a prospective study. Arch Intern Med 2009;169:502-7. Janssens HJEM, Lagra HAHM, Van Peet PG, et al. NHG-Standaard Artritis. Huisarts en Wetenschap 2009;52:439-54. Kesselheim AS, Solomon DH. Incentives for drug development – The curious case of colchicine. NEJM.org April 14, 2010 (10.1056/NEJMp1003126). Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: twenty-four hour outcome of the First multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum 2010;62:1060-8. Brett AS. Revisiting colchicine for acute gout. Journal Watch General Medicine April 16, 2010. Commentary on: Terkeltaub RA. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: twenty-four hour outcome of the First multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum 2010;62:1060-8. Anderson A, Singh JA. Pegloticase for chronic gout. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. Art. No.: CD008335. DOI: 10.1002/14651858.CD008335.pub2. Anonymus. Colchicine-intoxicatie ten gevolge van interactie met CYP3A4-inhibitoren of inhibitoren van Pglycoproteïne. Folia Pharmacotherapeutica 2009;36:99. Anonymus. Allopurinol: syndromes d’hypersensibilité et de Stevens-Johnson. La Revue Prescrire 2009;29:833.


~ 19

Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de aanpak van jicht, gevolgd door de Transparantiefiche van juni 2010

Recommend Documents