„Demenciák” Norbert Kovács, MD, PhD University of Pécs, Department of Neurology Hungary
Az előadás felépítése Definíciók Kivizsgálási algoritmus Differenciál-diagnosztika Főbb betegségek Kezelési lehetőségek
1. Definíciók
Definíciók
American Psychiatric Association: 2013
WHO: 1990
Definíciók: DSM-IV Szubjektív memória károsodás (SMI: Subjective memory impairment) Nincs konszenzus az SMI fogalmával kapcsolatban A beteg a gondolkodási képességeinek szubjektív romlását észleli Nem teljesül az MCI vagy a demencia kritériuma Számos ok állhat a hátterében, akár „normális” is lehet Legygakrabban másodlagos (pl. depresszió) Enyhe kognitív zavar (MCI: Mild cognitive impairment) A kognitív tevékenységek romlása a „normális” mértéket meghaladja, de még nem teljesíti a demencia kritériumát Az MCI lehet amnesztikus (memória domaint érintő) vagy nem amnesztikus 1 terület vs. több területet érintő Dementia
Definíciók: DSM-V Neurokognitív zavar (Neurocognitive disorders, NCDs) DSM-V által bevezetett új definíció Magába foglaja azon betegségek csoportját, ahol az alapvető károsodás a kognitív funkciókat érinti, Az NCD szerzett nem pedig fejlődés során alakul ki Azaz a kognitív teljesítmény károsodása nem a születés vagy a korai mentális fejlődés óta áll fenn, hanem egy romlást mutat a korábbi szinthez képest Dementia major neurokognitív zavar MCI enyhe neurokognitív zavar
Definíciók: DSM-V Minimal cognitive impairment - MCI:
A DSM-IV és DSM-IVTR által megalkotott fogalom Főleg az amnesztikus MCI-t az Alzheimer-kór „előszobájának” tartották ( esetek >40-60% AD-é alakul) Normal öregedés
MCI
Alzheimer-kór
Enyhe NCDs (DSM-V): Minden egyes NCD-nek külön-külön enyhe NCD formája létezik Pl. Parkinson-kór demencia (NCD-PD) mellett a PK enyhe NCD-a is létezik
Definíciók: DSM-V „Demencia”kifejezés túlhaladott Demencia helyett az új entitásként létrehozott major neurokognitív zavar kifejezés értendő, azonban a „demencia” kifejezés továbbra is használható azon esetekben ahol már standarddá vált (pl. PDD). Demencia egy negatív érzelmekkel és aszociációkkal társuló kifejezés. Demenciát az „idősebb” emberek betegségének társítják NCD-nek nincs stigmatizáló hatása, illetve szélesebb kategoriát fed le (fiatalabb korosztályt is beleértve) Enyhe neurokognitív zavar: Kevésbé súlyos kognitív romlás, Diagnosztizálható/diagnosztizálandó és kezelhető
Neurokognitív területek-1 Összetett figyelem: • • • •
Tartós figyelem (bizonyos ingerre gombnyomás), Megosztott figyelem (két feladat szimultán végzése: olvasás+kopogás) Szelektív figyelem (versengő ingerek közül egyre kell figyelni) Feldolgozási sebesség (idő mérése a feladat elvégése alatt)
Neurokognitív területek -2 Végrahajtó funkció: • • • • • •
Tervezés (labirintúsból kiút, tárgyak sorrendjének éretlemzése), döntéshozás (pl. szimulált szerencsejáték) Munkamemória (számok összeadása, szavak ismétlése) Visszacsatolásra adott válasz, hibakorrekció (feedback hasznosítása) Szokások felülírása/gátlása (pl. a szavak színének nevezése a szó mondása helyett ) Mentális flexibilitás: választási szabályok közötti váltás képessége
Neurokognitív területek -3 Tanulás és memória: • • • •
Közvetlen memória (szólista megismtélése), Közeli eseményekkel kapcsolatos memória (új információ megtanulása) Nagyon hosszú távú memória (szemantikus, autobigrafikus) implicit tanulás (tudattalan készségtanulás)
Neurokognitív területek -4 Nyelv • Expresszív nyelv: megnevezés, szótalálás, fluencia • Nyelvtan és mondattan: • Receptív nyelv: szavak definiálása, utasítások végrehajtása
Neurokognitív területek -5 Perceptual-motor • • • • •
Vizuális percepció: vonalfelezési feladatok a neglekt azonosítására Vizuokonstrukcionális: rajzolás, másolás, összerakás Perceptuális-motoros: célirányosan a különböző formák behelyezése Praxis: mozgások inegritása Gnosis: tudatosság, felismerés integritása, pl. arcok, színek)
Neurokognitív területek -6 Szociális kogníció • Érzelmek felismerése • tudatelmélet: mások lelki állapotának felismerése pl.
Major neurokognitív zavar A. Bizonyíték áll fenn egy vagy több kognitív területen (összetett figyelem, végrehajtó funkció, tanulás és memória, nyelv, perceptuális motoros vagy szociális kogníció) a korábbi teljesítmény-színvonalhoz képest jelentős kognitív hanyatlással kapcsolatban az alábbiak alapján: 1. A személy vagy megfelelő információval rendelkező hozzátartozó vagy a klinikus aggodalma a kognitív funkció jelentős csökkenésével kapcsolatban; és 2. A kognitív teljesítmény jelentős károsodása, lehetőleg sztenderdizált neuropszichológiai tesztek vagy ennek hiányában más kvantifikált klinikai mérőeszköz alapján B. A kognitív deficitek akadályozzák a mindennapi tevékenységekkel kapcsolatos önállóságot (legalább a mindennapi életvitel olyan komplex instrumentális tevékenységei során segítség szükséges, mint a számlák kifizetése vagy a gyógyszerek kezelése). C. A kognitív deficitek nem kizárólag delíriummal kapcsolatban jelentkeznek. D. A kognitív deficitek nem magyarázhatók jobban más mentális zavarral (pl. major depresszív zavar, szkizofrénia).
Enyhe neurokognitív zavar A. Bizonyíték áll fenn egy vagy több kognitív területen a korábbi teljesítményszínvonalhoz képest mérsékelt kognitív hanyatlással kapcsolatban az alábbiak: 1. A személy vagy megfelelő információval rendelkező hozzátartozó vagy a klinikus aggodalma a kognitív funkció jelentős csökkenésével kapcsolatban; és 2. A kognitív teljesítmény jelentős károsodása, lehetőleg sztenderdizált neuropszichológiai tesztek vagy ennek hiányában más kvantifikált klinikai mérőeszköz alapján B. A kognitív deficitek nem akadályozzák a mindennapi tevékenységekkel kapcsolatos önállóságot (a mindennapi életvitel olyan komplex instrumentális tevékenységei. mint a számlák kifizetése vagy a gyógyszerek kezelése megtartottak, azonban nagyobb erőfeszítés, kompenzátoros stratégiák vagy alkalmazkodás válhat szükségessé). C. A kognitív deficitek nem kizárólag delíriummal kapcsolatban jelentkeznek. D. A kognitív deficitek nem magyarázhatók jobban más mentális zavarral (pl. major depresszív zavar, szkizofrénia).
Főbb NCD típusok DSM-V szerinti felosztás Alzheimer-kór (AD) Frontotemporális lebeny degenerációja (FTLD vagy FTNCD.) Lewy-testes betegség (DLBD) Vaszkuláris betegség Traumás agysérülés (TBI) Szer/gyógyszer használat HIV-fertőzés Prionbetegség Parkinson-kór (PD) Huntington-kór (HD) Egyéb egészségi állapot Többszörös etiológia Nem meghatározott
Főbb NCD típusok Jellemzők
NCD-t alapvetően a feltételezett etiológia/patológia alapján csoportosítjuk Időbeli lefolyás, érintett kognitív területek, illetve a társuló tünetek alapján lehet behatárolni Etiológia: PD, HD, TBI, stroke Pszichotikus tünetek gyakoriak: AD, DLBD és FTLD Depresszió: AD, PD Mória: FTLD
2. Diagnosztikai lépések
Diagnosztikai lépések Alapvető lépések 1. A mentális állapotfelmérése 2. A lehetséges okok, illetve a társuló tünetek tisztázása 3. A tüneteket súlyosbító okok (pl. motoros vagy szenzoros érintettség) felderítése
Diagnosztikai lépések NCD diagnóziásan felállításához:
1. A személy vagy megfelelő információval rendelkező hozzátartozó vagy a klinikus aggodalma a kognitív funkció jelentős csökkenésével kapcsolatban; és 2. A kognitív teljesítmény jelentős károsodása, lehetőleg sztenderdizált neuropszichológiai tesztek vagy ennek hiányában más kvantifikált klinikai mérőeszköz alapján
Miért szükséges mind a kettő?
A (szubjektív) feltételezés és az objektív mérés egymást kiegészíti. Pl. egy magasan kvalifikált egyénnél a tesztek „normális” álapotot mutathatnak kognitív romlás esetén is. Egy alacsony intellektusú betegnél a teszteken elért alacsony pontszám a kiindulási alacsony értéket mutatja, nem pedig romlást
Diagnosztikai lépések Major NCD (demencia) esetében:
A hétköznapi tevékenységek során az önellátási képességeket is vizsgálni kell . Olyan fokú az érintettség, hogy a beteg már teljesen önellátó. Olyan tevékenységeket kell másnak elvégeznie/besegítenia, amit korában önállóan képes volt elvégezni. Enyhe NCDs (korábban: minimáliskognitív érintetség - MCI): Önellátás teljes körű Azonban a tevékenységek elvégzését érinti, pl. sokkal több időt vesz igénybe, többször kell átnéznie, stb.
Szűrő vizsgálatok Az NCD diagnózisának felállításához szükséges, hogy • Kognitív teljesítményromlást vélelmezzen (beteg/HT/orvos) • Objektív mérések Ajánlott szűrővizsgálatok
MINI-COG MEMORY IMPAIRMENT SCREEN (MIS) GPCog Mini-Mental Status Examination Montreal Cognitive Assessment Addenbrooke Cognitive Examination Mattis Dementia Rating Scale
Háziorvosok számára 5 minutes HO és klinikusok 10-15 minutes
Neuropszichológusok >20 minutes
MEMORY IMPAIRMENT SCREEN Buschke H, Kuslansky G, Katz M, et al. Screening for dementia with the memory impairment screen. Neurology. 1999;52(2):231–238.
4 szó megjegyzése
Mini-Cog
3 szómegjegyzése + órarajzolás
Borson et al., 2000
GPCog
Brodaty H, Pond D, Kemp NM, Luscombe G, Harding L, Berman K, Huppert FA. The GPCOG: a new screening test for dementia designed for general practice. J Am Geriatr Soc. 2002 Mar;50(3):530-4. 1. Egy név és cím megjegyzése 2. Időbeli orientáció 3. Órarajzolás 4. Információ 5. Visszaidézés
GPCog
Brodaty H, Pond D, Kemp NM, Luscombe G, Harding L, Berman K, Huppert FA. The GPCOG: a new screening test for dementia designed for general practice. J Am Geriatr Soc. 2002 Mar;50(3):530-4. 6 kérdés a hozzátartozóhoz a kognitív teljesítményromlásával kapcsolatban
MMSE "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. J Psychiatr Res. 1975 Nov;12(3):189-98
MMSE
MMSE "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.
Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. J Psychiatr Res. 1975 Nov;12(3):189-98
MMSE cut-off: 27 points Általános határérték: 27 pont "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.
Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. J Psychiatr Res. 1975 Nov;12(3):189-98
Montreal Kognitív Felmérés Nasreddine ZS, Phillips NA, Bédirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, Cummings JL, Chertkow H. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA©): A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment. J Am Geriatr Soc 53:695–699, 2005.
5 kognitív területet mér fel (szociális kogníciót nem)
Az MCI felismerésére fejlesztették ki (az MMSE-t a demencia felismerésére) Klinikusok is használhatják pszichológusi végzettség nélkül
Montreal Kognitív Felmérés MOCA több neurokognitív funkciót vizsgál 1. Vizuospaciális: 1. Alternating Trail Making 2. Visuoconstructional Skills (Cube, cylinder, rectangle) 3. Visuoconstructional Skills (Clock)
Montreal Kognitív Felmérés MOCA több neurokognitív funkciót vizsgál 1. Megnevezés 2. Memória 1. Azonnali visszaismétlés
Montreal Kognitív Felmérés MOCA több neurokognitív funkciót vizsgál • Figyelem: Forward Digit Span, Backward Digit Span, Vigilance, Serial 7s • Nyelv: Sentence repetition, Verbal fluency • Absztrakt gondolkodás • Késleltetett felidézés: segítség nélkül, kategória megadása, többszörös választás • Orientáció
MoCA (www.mocatest.org) Előnyök: • 100+ országban, 30+ nyelven validált • 3 különböző, de egyenértékű verzió • Klinikai használatra ingyenesen használható • HO-k is használhatják
MoCA hatékonyabb az MMSE-nél Előnyök: • MoCA hatékonyabban detektálja az MCI-t • Magyar határérték: 24 pont (Psych Hung. 2013;28:370-392
MoCA hatékonyabb az MMSE-nél Előnyök: • MoCA hatékonyabban detektálja az MCI-t • Magyar határérték: 24 pont (Psych Hung. 2013;28:370-392
MoCA hatékonyabb az MMSE-nél Előnyök: • MoCA hatékonyabban detektálja az MCI-t
A trail making, A kockarajzolás, Az órarajzolás és a memória kérdések a legérzékenyebbek
MoCA hatékonyabb az MMSE-nél Advantages: • MoCA is superior to MMSE in detection of MCI
65 éves nő beteg az MMSE-n 29/30, míg a MoCA-n 28/30 pontot ért el, klinikailag normál
MoCA hatékonyabb az MMSE-nél
65 éves férfi beteg az MMSE-n 29/30, míg a MoCA-n 19/30 pontot ért el, klinikailag enyhe NCD-AD
Kivizsgálási lépések Labor vizsgálatok:
1. Vérkép 2. TSH (hypothyresis 3. B12 és folsavszint 4. Kreatinin és elektrolitok (vesebetegség) 5. Májfunkciós értékek 6. VDRL (syphilis) 7. Antinuclear antibodies (CNS vasculitis) 8. HIV (HIV-dementia) 9. CSF analysis (paraneoplastic) 10.Toxic (fémek, mérgek, drogok)
Minden esetben
Individuálisan
Kivizsgálási lépések Egyéb vizsgálatok: 1. Major depresszió (Beck Depression Inventory) 2. Strukturális képalkotás 1. 2.
CT: olcsóbb, de kevésbé érzékeny MRI: 1. 2. 3. 4. 5.
Egyéb okok kizárása: hydrocephalus, tumor, agykárosodás (e.g. traumatic) Fehérállomány (vascular lesions, adrenoleukodystrophy) Atrófia (mértéke és elhelyezkedése) Biomarkerek (pl. nem a hippocampus mérete, hanem a fornix és a corpus mamillare térfogata határozza meg, hogy MCI-ből AD-a konvertálódik a beteg) Speciális szekvenciák (pl. SWI a Wilson-kór )
3. EKG (pl. pitvarfibrilláció) 4. EEG: epilepszia, prion 5. Funkcionális képalkotás 1. 2.
PET (amyloid imaging) SPECT
6. Genetikai vizsgálatok 1. 2. 3.
Huntington-kór Rizikó és predisponáló gének: AD Rizikó és predisponáló gének Frontotemporalalis demencia
individuális
3. Főbb NCD szindrómák
Differenciál-diagnosztika: Top 10 (commonly used mnemonic device: AVDEMENTIA
1. Alzheimer-kór 2. Vaszkuláris 3. Drog, Depresszió, Delírium 4. Etanol (5-15%) 5. Metabolikus 6. Endokrin (thyroid, diabetes), Ears, Eyes, Environ. 7. Neurológia (pl. Parkinson.) 8. Tumor, Toxin, Trauma 9. Infekció, Idiopátiás, Immun 10. Amnesia, Autoimmune, Apnoe
NCD más egészségi állapot következtében Definition A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar kritériumai. B. A kórelőzmények, fizikális vizsgálat vagy laboratóriumi eredmények alapján a neurokognitív zavar egy másik egészségi állapot patofiziológiai következménye. C. A neurokognitív deficitek nem magyarázhatók jobban más mentális zavarral vagy más konkrét neurokognitív zavarral (pl. Alzheimer-kórral, HIV-fertőzéssel). Differenciál-diagnosztika (potenciálisan reverzibilis okok zölddel jelölve) Strukturális károsodások
Primer vagy szekunder agydaganatok, subduralis hematoma (műtéttel kezelhető) normal-pressure hydrocephalus (shunt behelyezéssel kezelhető) Irradiáció okozta károsodás
hypoxia
Hypoperfusio pl. újjáélesztés során, OSAS: kezelhető CPAP/BiPAP légsín kezeléssel
NCD más egészségi állapot következtében Differenciál-diagnosztika (potenciálisan reverzibilis okok zölddel jelölve)
endocrine betegségek
hypothyroidism, hypercalcemia, hypoglycemia
Táplálkozási problémák:
deficiencies of thiamine or niacin
Infekció
neurosyphilis, cryptococcosis,
Immun megbetegedések
temporal arteritis, systemic lupus erythematosus),
Máj- vagy veseelégtelenség, Major depreszió
Differenciál-diagnosztika (potenciálisan reverzibilis okok zölddel jelölve) Anyagcsere/tárolási betegségek
Kufs' disease, adrenoleukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, other storage diseases of adulthood and childhood),
Egyéb betegségek
epilepsy, multiple sclerosis).
Alzheimer-kór A. A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar B. A károsodás egy vagy több kognitív területen lappangva kezdődik, és fokozatosan progrediál (major neurokognitív zavar esetén legalább két területen van jelen károsodás) C. Teljesülnek a valószínű vagy lehetséges Alzheimer-kór kritériumai az alábbiaknak megfelelően: Major neurokognitív zavar esetén: Valószínű Alzheimer-kórt diagnosztizálunk, ha az alábbiak bármelyike fennáll, egyéb esetben lehetséges Alzheimer-kórt diagnosztizálunk.
1. A családi kórelőzmény vagy genetikai vizsgálat alapján az Alzheimer-kórral oki kapcsolatban lévő genetikai mutáció van jelen. 2. Az alábbiak közül mindhárom fennáll: a. A memória és a tanulási képesség, valamint legalább egy további kognitív terület hanyatlására utaló egyértelmű bizonyíték (részletes kórtörténet vagy ismételt neuropszichológiai vizsgálat alapján). b. A kogníció folyamatosan progrediáló, fokozatos hanyatlása hosszan tartó platók nélkül. c. Nincs bizonyíték a kevert etiológiával kapcsolatban (nem áll fenn más neurodegeneratív vagy cerebrovaszkuláris betegég, vagy más neurológiai, mentális vagy szisztémás betegség vagy állapot, mely valószínűleg hozzájárulhat a kognitív hanyatláshoz).).
Enyhe neurokognitív zavar esetén : Valószínű Alzheimer-kórt diagnosztizálunk, ha a családi kórelőzmény vagy genetikai vizsgálat alapján az Alzheimer-kórral oki kapcsolatban lévő genetikai mutáció van jelen. Lehetséges Alzheimer-kórt diagnosztizálunk, ha a családi kórelőzmény vagy genetikai vizsgálat alapján nincs jelen az Alzheimerkórral oki kapcsolatban lévő genetikai mutáció, és az alábbiak közül mindhárom fennáll:
1. A memória és a tanulási képesség, valamint legalább egy további kognitív terület hanyatlására utaló egyértelmű bizonyíték 2. A kogníció folyamatosan progrediáló, fokozatos hanyatlása hosszan tartó platók nélkül. 3. Nincs bizonyíték a kevert etiológiával kapcsolatban (nem áll fenn más neurodegeneratív vagy cerebrovaszkuláris betegég, vagy más neurológiai, mentális vagy szisztémás betegség vagy állapot, mely valószínűleg hozzájárulhat a kognitív hanyatláshoz).
D. A zavar nem magyarázható jobban cerebrovaszkuláris betegséggel, más neurodegeneratív betegséggel, szer hatásával vagy más mentális, neurológiai vagy szisztémás zavarral.
Alzheimer-kór A leggyakoribb neurodegeneratív agyi megbetegedés! Definitív Alzheimer-kór: Klinikai tünetek + szövettani megerősítés Valószínű AD
Enyhe NCD
Major NCD
Lehetséges AD
Típusos klinikai tünetek + kauzatív genetikai génhiba
Típusos klinikai tünetek
Típusos klinikai tünetek vagy kauzatív genetikai génhiba
A 3 típusos tünetből nincs meg mindegyik
Impaired neurocognitive domains A típusos megjelenés amnestikus (a memória és a tanulás érintett). Az enyhe NCD fázisban leggyakrabban csak a memória és atanulási képességek érintettek, illetve néha exekutív zavarral is párosul. Major NCD esetében már a visuoconstructional/perceptuális motoros terület, a nyelvi készségek is érintettek. A szociális kogníció általában a késő fázisig megtartot marad.
Alzheimer-kór Társuló tünetek Magatartási és pszichotikus tünetek Ezek akár az MCI (enyhe NCD) fázisban is gyakoriak lehetnek Gyakran sokkal nehezebben tolerálhatók,mint a memóriazavar Enyhe fázis:
depression and/or apathy
Közepesen súlyos demencia fázisban,
Pszichotikus tünetek, ingerlékenység, agitáltság, harciasság, and elbolyongás
Igen súlyos fázisban,
járászavar, nyelészavar, inkontinencia, myoclonus, and epilepszia
Alzheimer-kór Estimate MMSE as a function of time
MMSE score
30 25 20 15 10 5 0 -10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
Estimated years into illness
MCI DEMENTIA
6
8
10
Alzheimer-kór társadalmi jelentősége Öregedő társadalom: egyre nagyobb prevelancia
Demenciák szempontjából az össz-prevelancia kb. 1%-2% 65 éves kor körül, és kb. 30% 85 év körül. MCI: 2-10% 65 év körül, 5% - 25% 85 év körül
Túlélés: 8-10 év (akár 20 év) Direkt költségek (gyógyszer, kórházi, ápolási)
2 million AD beteg ápolási otthonokban az USA-ban Nursing homes cost - $120 to $160 per daycare of AD patients costs $80 billion per year
Indirekt költségek:
Kiesett munkabér, ápolási díjak stb.
Összesen: $120 milliárd évente (Am J Publ Hlth)
Alzheimer-kór rizikótényezői Életkor Az öregedésnek van a legnagyobb hatása Stressor response (adequate repair mechanisms) Fejsérülés, Vaszkuláris (stroke risk factors) Genetika (amyloid related) Korai kezdetű családi h: APP (21), PS (14, 1) (less than 5%) Késői kezdetű: APOE e4 (ch19) (?50% of AD) számos újabb gén van fókuszban Vaszkuláris rizikófaktorok, cholesterol, vérnyomás Magasszintű végzettség Környezet- étrend, testmozgás, dohányzás Estrogens, statins, NSAIDs, APOE e2 elképzelhető, hogy protektive
Alzheimer-kór rizikótényezői Családi előfordulás AD 3.5 (2.6 - 4.6) Családi előfordulás- Down 2.7 (1.2 - 5.7) Családi előfordulás - Parkinson 2.4 (1.0 - 5.8) Anyai életkor > 40 év 1.7 (1.0 - 2.9) Fejsérülés (eszméletvesztéssel) 1.8 (1.3 - 2.7) Depresszió 1.8 (1.3 - 2.7) Hypothyreosis 2.3 (1.0 - 5.4) NSAID use or statin use 0.2 (0.05 – 0.83) Roca, 1994, t’Veldt, 2002
Alzheimer-kór patológiája Szenilis plakkok beta-amyloid protein
neurofibrilláris kötegek hyper-phosphorylated tau (loss of synapses, dementia)
Neurotransmitter károsodás Acetylcholine (Ach) – major loss of nicotinic receptors Norepinephrine, serotonin, glutamate, GABAss
Gyulladásos folyamatok
Alzheimer-kór diagnosztikai markerei Genetikai rizikófaktorok/biomarkerek Családi halmozódást mutató AD (kezdet < 60 év) (<5%) Presenilin I, II (ch 14, 1) és APP (amyloid precursor protein, ch 21) Ezek diagnosztikai markerek!!! Sporadikus (késői kezdetű) APOE, csak rizikófaktor nem pedig diagnosztikai marker! Egyéb tényezők (narancs színnel jelzettek specifikusabbak) Liquor : csökkent amyloid beta-42 szint, emelkedett össz- tau és phospho-tau szint PET: amyloid imaging és temporoparietal hypometabolismus a fluorodeoxyglucose PET MRI: hippocampalis és temporoparietalis corticalis atrófia
Consensus statement of Alzheimer’s Association
AD diagnózisát gyakran nem állítják fel AD gyakran nem kerül felismerésre
Betegek nem érzékelik a problémákat A család gyakran kompenzál
Hatásos kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre
Small et al., JAMA, 1997
Miért kell korán diagnosztizálni? Biztonság (autóvezetés, főzés, tűzhely, etc.) Családi feszültségek (hibáztatás, veszekedések) Családtagok felkészítése, hogyan kezeljék a problémákat (lehetőségek, segítség) Amíg a beteg beszámítható, addig előre tervezhet (örökösödés, végrendelet, munka befejezése) Betegnek és a családnak joga van a betegség felismerésére Elérhető olyan kezelés, ami az ápolási otthonban történő elhelyezés szükségességét kitolja
Alzheimer-kórra utaló jelek 1. Új keletű, munkavégzést zavaró memóriazavar 2. Ismerős feladatokat nehezebben lát el 3. Nyelvhasználattal kapcsolatos zavarok 4. Időbeli és térbeli dezorientáció 5. Rossz vagy csökkent ítélőképesség 6. Elvont gondolkodás zavara 7. Máshova, rossz helyre helyezi el a tárgyakat 8. Viselkedés megváltozik 9. Személyiség megváltozik 10. Elveszti az érdeklődését
Frontotemporális neurokognitív zavar A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar B. A károsodás egy vagy több kognitív területen lappangva kezdődik, és fokozatosan progrediál C. Vagy az (1) vagy a (2) teljesül; 1. Viselkedéses változat; a. Az alábbi viselkedéses tünetek közül három vagy több::
i. Viselkedéses gátolatlanság. ii. Apátia vagy tehetetlenség. iii. Együttérző képesség vagy empátia elvesztése. iv. Perszeveratív, sztereotip vagy kényszeres/ritu_ alisztikus viselkedés. v. Hiperoralitás és étrendbeli változások
b. A társas kogníció és/vagy végrehajtó képességekszembetűnő hanyatlása. 2. Nyelvi változat: a. A beszédprodukcióban, szótalálásban, tárgymeg_ nevezésben, nyelvtanban vagy szóértésben megnyilvánuló nyelvi képességek szembetűnő hanyatlása. D. A tanulási képességek és a memória, valamint a perceptuális-motoros funkció viszonylag megtartott. E. A zavar nem magyarázható jobban cerebrovaszkuláris betegséggel, más neurodegeneratív betegséggel, szer hatásával vagy más mentális, neurológiai vagy szisztémás zavarral.
Frontotemporális neurokognitív zavar Definitív FTNCD:
Klinikai tünetek + patológiai megerősítés
Valószínű FTNCD:
Klinikai tünetek + valamelyik teljesülése 1. A családi kórelőzmény vagy genetikai vizsgálat alapján a frontotemporális neurokognitív zavarral oki kapcsolatban lévő genetikai mutáció van jelen.. 2. Képalkotó vizsgálat alapján a frontális és/vagy temporális lebeny aránytalanul nagymértékű érintettsége áll fenn..
Lehetséges FTNCD:
Clinical features if there is no evidence of a genetic mutation, and neuroimaging has not been performed.
Klinikai tünetek A magatartászavar, a személyiség megváltozásának, illetve a nyelvi készségek progresszív romlása A viselkedési és a nyelvi formák eltérő MR érintettséget mutatnak Apátia, gátlástalanság. Elveszti érdeklődésést a szocializáltságban, az önellátásban és a személyes tevékenységek iránt, Szociálisan nem megfelelő viselkedés. Tervezőképesség elvesztése, figyelem könnyen terelhető, rossz ítélőképesség Betegségbelátás hiányzik Kognitív hanyatlás kevésbé kifejezett Nyelvi variánsnak több altípusa létezik, illetve primer progreszív afázia
Frontotemporális neurokognitív zavar Prevalence FTNCD a 65 év alatti korosztályban gyakoribb fiatalabb betegek 2-10 / 100,000 lakos Esetek 80% -a 65 év alatti Átlagos túlélés az elő tünetek megjelenését követő 6-10 év, diagnózis flállítását követően 3-4 év
Átfedést mutathat progressive supranuclear parézis (PSP) corticobasalis degeneration (CBD) Motoneuron betegség (ALS-szerű) Rizikó tényezők Kb. 40% -ban családi halmozódás Biomarkerek MRI: jellegzetes atrófia (Viselkedési variánsban a kétoldali frontális lebyen, főleg a mediális területek) Genetikai: microtubule associated protein tau (MAPT), granulin gene (CRN), C90RF72 gene, transactive response DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43, or TARDBP), valosin-containing protein (VCP), chromatin modifying protein 2B (CHMP2B), and fused in sarcoma protein (FUS)
Neurokognitiv zavar Lewy-testekkel A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar B. A károsodás egy vagy több kognitív területen lappangva kezdődik, és fokozatosan progrediál C. A zavar esetében fennáll a központi diagnosztikus j('gyek és valószínű vagy lehetséges Lewy-testes neurokognitív zavarra utaló diagnosztikus jegyek kombinációja..
Valószínű major vagy enyhe neurokognitív zavar Lewy-testekkel esetében a személynél két központi jegy vagy egy ráutaló és egy vagy több központi jegy áll fenn.. Lehetséges major vagy enyhe neurokognitív zavar Lewy-testekkel esetében a személynél csak egy központi jegy vagy egy vagy több ráutaló jegy áll fenn.
1. Központi diagnosztikus jegyek: a. Fluktuáló kogníció a figyelem és az éberség kifejezett változékonyságával. b. Visszatérő, jól formált és részletes vizuális hallucinációk. c. Parkinson izmus spontán jegyei, a kognitív hanyatlás kialakulását követő kezdettel.. 2. Ráutaló diagnosztikus jegyek; a. Teljesülnek a REM alvás alatti viselkedészavar kritériumai. b. Súlyos neuroleptikum-érzékenység.
D. A zavar nem magyarázható jobban cerebrovaszkuláris betegséggel, más neurodegeneratív betegséggel, szer hatásával vagy más mentális, neurológiai vagy szisztémás zavarral..
Neurokognitiv zavar Lewy-testekkel Korábbi elnevezés: dementia with Lewy bodies (DLB) Prevelancia Az összes demencia 1.7-30.5%, agybankok szerint 20%-35% 2. leggyakoribb degenerative dementia Klinikai tünetek A klinikai tünetek fluktuálnak Időszakosan akár delíriumszerű állapot is kialakulhat. Spontán (nem gyógyszer-által kiváltott) parkinsonismus, a kognitív tünetek után legalább 1 évvel később fejlődnek ki. Gyakori elesések, syncope Autonom dysfunctioi REM magatartászavar Alacsony striatal dopamine transporter felvétel SPECT-en
Vaszkuláris neurokognitív zavar A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar kritériumai. B. A klinikai jegyek megfelelnek a vaszkuláris etiológiának, amit az alábbiak bármelyike jelez:
1. A kognitív deficitek kezdete időben összefügg egy vagy több cerebrovaszkuláris eseménnyel. 2. A hanyatlásra utaló jelekkel kapcsolatos bizonyíték szembetűnő az összetett figyelem (többek között a feldolgozási sebesség) és a frontális-végrehajtó funkció terén.
C. A kórelőzmények, fizikális vizsgálat és/vagy képalkotó vizsgálatok eredményei alapján cerebrovaszkuláris betegség áll fenn, mely kellőképpen magyarázza a neurokognitív deficiteket. D. A tünetek nem magyarázhatók jobban más agyi betegséggel vagy szisztémás zavarral. Valószínű vaszkuláris neurokognitív zavart diaqflovtí Lálunk, ha az alábbiak valamelyike fennáll, egyéb esetben lehetséges vaszkuláris neurokognitív zavart: 1. A klinikai kritériumokat a cerebrovaszkuláris betegségnek tulajdonított jelentős parenchimális sérülést mutató képalkotó eredmény támasztja alá. 2. A neurokognitív tünetegyüttes időben egy vagy több dokumentált cerebrovaszkuláris eseménnyel függ össze. 3. A cerebrovaszkuláris betegség fennállását klinikai és genetikus (pl. cerebrális autoszomális domináns arteriopátia szubkortikális infarktusokkal és leukoencefalopátiával) bizonyíték egyaránt alátámasztja. Lehetséges vaszkuláris neurokognitív zavart diagnosztizálunk, ha teljesülnek a klinikai kritériumok, de nem áll rendelkezésre képalkotó vizsgálat és a neurokognitív tünetegyüttes egy vagy több cerebrovaszkuláris eseménnyel való összefüggése nem ismert.
Vaszkuláris neurokognitív zavar Klinikai jellemzők Cgyakori a személyiség megváltozás, hangulatzavar, abulia depreszió, érzelmi instabilitás, sírások Alzheimer-kór után a 2. leggyakoribb (nem degeneratív) demencia 65 év felett prevelenciája jelentősen megnő 0.2% a 65-70 éves korosztályban, 16% a 80 évesek között Gyakran együtt jelentkezik az AD-ral (koincidencia) Nagyér patológis és kisérbetegség is okozhat NCD-t Klinikai megjelenés ezért heterogén Akut lépcsőszerű vagy fluktuáló romlás a kognitív teljesítményben. Az események között stbil lehet az állapot. ha lassú progresszó észlelhető, az kisérbetegség szerepére utal MRI megjelenés heterogén Lehet egy/több nagyérterületi károsodás, Lehet stratégiai területi károsodás ( pl. angular gyrus, thalamus, basal forebrain), Lehet lakunáris hemispherialis megjelenésű, vagy Kiterjedt fehérállománykárosodás
Neurokognitív zavar traumás agysérülés következtében A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar kritériumai. B, Traumás agysérülésre utaló bizonyíték áll fenn -a fejet ért behatás vagy más, az agy koponyán belüli gyors mozgásával vagy elmozdulásával járó mechanizmus, melyet az alábbiak között egy vagy több kísér:: 1. Eszméletvesztés. 2. Poszttraumás amnézia. 3. Dezorientáció és konfúzió, 4. Neurológiai jelek (pl. a sérülést alátámasztó képalkotó vizsgálat; újonnan kialakult görcsök; korábban fennálló görcsbetegség kifejezett rosszabbodása; vizuális mező kiesések; anozmia; hemiparézis) C. A neurokognitív zavar közvetlenül a traumás agysérülést követően vagy közvetlenül az eszmélet visszanyerése után jelentkezik és az akut sérülést követő időszak után is tartósan fennáll..
Neurokognitív zavar traumás agysérülés következtében Klinikai jellemzők Leggyakrabban a komplex figyelem, exekutive készségek, tanulás és memória érintettség gyakori Gyakori a lassúság és a szociális zavar Érzelmi instabilitás (ingerléknység, frusztráció, szorongás) Személyiség megváltozhat (gátlástalanság, apátia) Gyakori organikus problémák, maradványtünetek (paresis, neglect) Ataxia s tremor is megjelenhet, ami tovább súlyosbítja az életminőséget Prevalencia USA-ban 1.7 million TBI/év 1,4 millió sürgősségi ellátás/év 275,000 kórházis felvétel 52,000 halál/év Populáció 2%-nak van valami TBI-hez köthető károsodása
Szer/gyógyszer kiváltotta NCD Alkohol: executive-function and memory and learning domains, alcohol-induced amnestic confabulatory (Korsakoff's) NCD, the features include prominent amnesia (severe difficulty learning new information with rapid forgetting)and a tendency to confabulate. co-occur with signs of thiamine encephalopathy (Wernicke's encephalopathy) with associated features such as nystagmus, ataxia and ophthalmoplegia Delírium sedative, hypnotic, or anxiolytic drugs (e.g., benzodiazepines, barbiturates) may show greater disturbances in memory than in other cognitive functions Anticholinergic medications Drugs: methamphetamine, opioids, phencyclidine, inhalants, methamphetamine, cocaine (can also elicit vascular damage!) Role of cannabis is controversial.
NCD HIV-fertőzés következtében Klinikai jellemzők Főleg az exekutív zavar, lassú feldolgozási sebesség, az új dolgok megjegyzése károsodikf Meglassultság eléggé kifejezett lehet Nyelvi zavarok (pl. afázia) ritka Motoros tünetek is társulhatnak hozzá Teljesen megszűnhetj, javulhat, lassan progrediálhat, fluktuálhat az időben
Risk factors for developing NCD Korábbi súlyos immundeficiens epizódok Liquorban nagy vírusszám, Előrehaladott HIV betegség jelei: anemia , hypoalbuminemia. Prevalencia HIV-fertőzötek akár 1/3-nak MCI 5% -ban major NCD
NCD prionbetegség következtében Definition A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar kritériumai. B. A betegség lappangva indul és gyakori a károsodás gyors progressziója. C. Jelen vannak a prionbetegség olyan motoros jegyei, mint a mioklónus vagy ataxia, vagy a betegség biomarkerek alapján igazolható. D. A neurokognitív zavar nem tulajdonítható más testi állapotnak és nem magyarázható jobban más mentális zavarral. Jellegzetes tünetek Creutzfeldt- Jakob betegség, variáns Creutzfeldt-Jakob betegség, kuru, Gerstmann-SträusslerScheinker betegség, and fatal inszomnia Kognitív zavar Mozgászavar: ataxia, mioklónus, chorea, disztónia Gyors progresszióa, akár 3-6 hónap alatt NCD alakulhat ki Pszichiátriai tünetek: apátia, depresszió, szorongás
NCD prionbetegség következtében Jellegzetes tünetek MRI vizsgálaton a DWI (diffusion-weighted imaging) vagy FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery)
Multifokális szürkeállomány hiperintenzitás
14-3-3 fehérje a liquorban, Jellegzetes trifázsoso hullámok az EEG-n Ritkán: genetikai vizsgálat (családi halmozódás) Definitív diagnózis: szövettan
NCD Parkinson-kór következtében Prevalence 0.5% 65 év körül, 3% 85 év körül Parkinson-kóros betegek 75%-nál fejlődik ki NCD Enyhe NCD (PD-MCI) akár 27%-ban is kialakulhat a betegség lefolyása alatt Megjelenhet Alzheimer-kórral vagy vaszkuláris demenciával együtt is Klinika tünetek apátia, depresszió szorongás hallucinációk, delusions, Személyisgé megváltozása REM magatartászavar Nappali alváskényszer
NCD Huntington-kór következtében Prevalencia 2.7 per 100,000 CAG trinucleotide ismétlődés a HIT génben (4. kr) A diagnózis felállításakor az átlagos életkor: 40 év A manifesztáció megjelenésekor életkor inverz arányban áll a CAG ismétléshossz számával Jellemzők Pszichiátriai és kognitív zavar 10-15 ével megelőzheti a kognitív zavar megjelenését A progresszív kognitív hanyatlás a fő tünet Korai fázisban exekutív zavar (pl. feldolgozási sebesség, tervezés,) és nem a memóriazavar Chorea, ballallismus Depresszió, irritábiliitás, szorongás, obsessive-compulsive tünetek, és apátia gyakran jelentkezik,
NCD többszörös etiológia következtében Definíciók A. Teljesülnek a major vagy enyhe neurokognitív zavar kritériumai. B. A kórelőzmények, fizikális vizsgálat vagy laboratóriumi eredmények alapján a neurokognitív zavar egynél több etiológiai folyamat patofiziológiai következménye, a szerek kizárásával (pl. neurokognitív zavar Alzheimer-kór következtében vaszkuláris neurokognitív zavar későbbi kialakulásával). C. A kognitív deficitek nem magyarázhatókjobban más mentális zavarral és nem kizárólag delírium során jelentkeznek
4. Kezelési lehetőségek
Enyhe NCD (MCI) kezelése Az MCI-t diagnosztizálni kell, mert a betegek egy részénél demencia alakulhat ki Jelenleg nincs egyértelmű kezelési lehetőség donepezil esetében feltételezhető, hogy az MCI AD konverziót lassítja Központilag ható ACE-gátlók esetében csökkenhet az AD kialakulási esélye Mediterrán étrend Szociális és mentális tevékenységek Egy prospektív vizsgálat arra utal, hogy a rendszeres fizikai aktivitás csökkenti az AD kialakulási esélyét
Cholinesterase gátlók (ChEIs) Jellegzeteségek Enyhe-közepes stádiumban az információ feldolgozást javítják A kognitív tevékenységekre és az életvitelre kedvező hatásúak ChEI kezelésben részesülő betegek esetében a progresszió lassabb, mint a placebo kezelésben részesülő betegeknél. NEM OKI KEZELÉS. Javíthatja az agitáció, elkóborlás és a szociálisan nem megfelelő viselkedést javíthatja Hasonló mellékhatás-profil: hányinger, hányás, hasmenés, szédülékenység. Lassú feltitrálás esetén javulhat. Bradikardiát okozhat, ami eleséshez és combnyaktöréshez vezethet
Cholinesterase inhibition: mild to moderate severity
Súlyos fokú NCD kezelése Memantine Részleges N -methyl-D-aspartate (NMDA) antagonista Azt hiszik, hogy a jel/zajviszonyt javítja ChEIs melé is adhatók rivastigmine tapasz In June 2013, the FDA approved Magas dózisú rivastigmin az alacsonyabb dózishoz képes szignifikánsan javította a kognitív funkciókat (13.3 mg/24 óra)
Egyéb tünetek kezelése 1. Orvosi problémák kezelése 2. Környezeti hatások javítása 3. Neuropszichiátriai tünetek javítása Kognitív deficit Pszichotikus tünetek Depresszív tünetek Insomnia Anorexia Parkinsonismus Kezelési lehetőségek Antidepresszánsok Anxiolytikumok Beta-blockolók Antiepileptikumok (epilespzia vagy viselkedészavar)
Neuroleptikumok (Jelentősen megnövelik a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események kockázatát!!!!)
Kísérleti terápiás lehetőségek Vaccination with amyloid species Administration of monoclonal antiamyloid antibodies Administration of intravenous immune globulin that may contain amyloid-binding antibodies Selective amyloid-lowering agents Chelating agents to prevent amyloid polymerization Brain shunting to improve removal of amyloid Beta-secretase inhibitors to prevent generation of the A-beta amyloid fragment Transcranial magnetic stimulation (TMS) Estrogen statins vitamin E supplementation Deep brain stimulation (fornix) Routine physical activity and exercise may have an impact on AD progression
