FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
Seriële bepalingen van de metabole activiteit van normale weefsels d.m.v. 18F-FDG positron emissie tomografie (PET)/CT-onderzoek.
Ciel DE VRIENDT Pieter HOSTE
Promotor: Prof. Dr. Ingeborg Goethals
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
Dankwoord Dit scriptieonderzoek kon pas ten volle tot zijn recht komen dankzij de medewerking van een aantal personen. Via deze weg willen we dan ook ten zeerste onze appreciatie voor het advies, de medewerking of de praktische hulp laten blijken. In de eerste plaats willen wij in alle oprechtheid onze promotor Prof. Dr. Goethals I. bedanken. Dankzij haar hebben we kennis kunnen maken met de dienst Nucleaire Geneeskunde, een zeldzame soort in onze opleiding. We beseffen dat we het geluk hebben gehad om bij een promotor zoals haar terecht te komen, die veel tijd en bereidwilligheid heeft aangeboden om er op deze wijze voor ons een verrijkende ervaring van te maken. Bovenal willen we haar danken voor de stimulans en de aangename samenwerking. Een tweede dankwoord is zeker niet misplaatst naar de dienst nucleaire geneeskunde toe. In het bijzonder de ingenieurs voor de praktische aangelegenheden, Prof. Dr. Ham H. voor de analytische tips en diensthoofd Prof. Dr. Vandewiele C. voor het ter beschikking stellen van de nodige apparatuur. We willen ook onze waardering uitdrukken voor de vlotte samenwerking met de mensen van de receptie van de hematologische polikliniek, als ook het secretariaat van de afdeling hemato-oncologische pediatrie. Zij waren bereid om tijd vrij te maken om ons te oriënteren in verder opzoekingswerk. Hun hulp heeft onmiskenbaar geleid tot een meer accuraat onderzoek. Tot slot zouden we graag elkaar bedanken voor deze samenwerking als thesispartners. Een partner om op terug te vallen bij vragen of moeilijke momenten, was zeer aangenaam. De vele uren die we samen hebben doorgebracht in o.a. de PET/CT-kelder van de P8 zullen ons zeker bijblijven .
Inhoudstafel
Inhoudstafel 1.
Abstract............................................................................................................................... 1
2.
Inleiding............................................................................................................................... 3 2.1
Introductie.................................................................................................................. 3
2.2
Algemene principes van PET/CT................................................................................. 3
2.3
18
2.3.1
Glucose in het celmetabolisme: normale fysiologie en biochemie ....................... 6
2.3.2
Pathologisch metabolisme ..................................................................................... 7
2.3.3
[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose................................................................................ 8
2.3.4
Specificiteit van 18F-FDG......................................................................................... 9
2.4
Klinische indicaties voor 18F-FDG PET/CT ................................................................. 10
2.5
Semikwantitatieve analyse en Standardized Uptake Value..................................... 11
2.5.1
Kwantificeren van de 18F-FDG-opname................................................................ 11
2.5.2
Plaats van SUV...................................................................................................... 12
2.6
3.
F-FDG en het tumormetabolisme............................................................................ 6
Onderzoek ................................................................................................................ 13
2.6.1
Algemeen kader van het onderzoek .................................................................... 13
2.6.2
De concrete onderzoeksvragen............................................................................ 15
2.6.3
Doel van het onderzoek ....................................................................................... 17
Methodologie.................................................................................................................... 18 3.1
Studiepopulatie ........................................................................................................ 18
3.1.1
PET/CT-onderzoeksgroep..................................................................................... 18
3.1.2
Klinische historiek................................................................................................. 18
3.1.3
Algemene kenmerken van de studiepopulatie. ................................................... 22
3.2
18
F-FDG PET/CT......................................................................................................... 24
3.2.2
Dataregistratie...................................................................................................... 25
3.2.3
Beeldreconstructie ............................................................................................... 26
3.3
Beeldinterpretatie .................................................................................................... 27
3.3.1
Algemene beschouwingen bij de constructie van de ROI's ................................. 27
3.3.2
Specifieke beschrijving van de ROI-begrenzing in de elf structuren.................... 29
3.3.3
SUV als parameter voor de metabole activiteit................................................... 32
3.3.4
Visuele analyse ..................................................................................................... 32
Inhoudstafel 3.4 3.4.1
Gegevensbestanden............................................................................................. 33
3.4.2
Statistische uitgangspunten ................................................................................. 35
3.4.3
Algemeen toegepaste filters ................................................................................ 35
3.4.4
Statistische verwerking per onderzoeksvraag ..................................................... 36
3.5 4.
Correlatie tussen leeftijd en SUVmean .................................................................... 40
4.1.1
Correlatie beschouwd over alle studies............................................................... 40
4.1.2
Correlatie beschouwd voor de langste polychemotherapievrije periode ........... 43
4.1.3
Correlatie beschouwd voor een willekeurige studie per patiënt ........................ 47
4.2
Variatie van de SUVmean tussen verscheidene studies .......................................... 51
4.2.1
Variatie van de SUVmean: de variatiecoëfficiënt ................................................ 51
4.2.2
De variatie vergeleken tussen het aantal consecutieve onderzoeken ................ 54
4.2.3
Variatie van de variatiecoëfficiënt per orgaan..................................................... 56
4.2.4
Het effect van normalisering op de variatie ........................................................ 58
4.3
Relatie met de tijd van beenmerg en thymus na polychemotherapie .................... 59
Discussie............................................................................................................................ 63 5.1
De SUVmean-correlatie met de leeftijd ................................................................... 63
5.2
Reproduceerbaarheid van SUV ................................................................................ 65
5.2.1
Voorwoord ........................................................................................................... 65
5.2.2
SUV-variabiliteit.................................................................................................... 67
5.3
Beenmerg en thymus postpolychemotherapie ....................................................... 83
5.4
Beperkingen en voordelen van de studie ................................................................ 84
5.4.1
Beperkingen ......................................................................................................... 84
5.4.2
Voordelen............................................................................................................. 85
5.5 6.
Literatuuronderzoek................................................................................................. 38
Resultaten ......................................................................................................................... 40 4.1
5.
Data-analyse............................................................................................................. 33
Algemene slotconclusie............................................................................................ 86
Referentielijst.................................................................................................................... 87
Overzicht figuren...................................................................................................................... 91 Overzicht tabellen .................................................................................................................... 92 Overzicht bijlagen..................................................................................................................... 93
Lijst van afkortingen
Lijst van afkortingen 18
F-FDG
Fluorine-18 Deoxyglucose
AMP
Adenosinemonofosfaat
ATP
Adenosinetrisfosfaat
BGO
bismuth germanium oxide
DAR
Differential Absorption Ratio / Dose Absorption Ratio
DUR
Differential Uptake Ratio
EANM
European Association of Nuclear Medicine
EMD
Elektronisch Medisch Dossier
CT
Computed Tomography
G-CSF
Granulocyte colony-stimulating factors
GLM
General Lineair Model
GLUT
Glucose Transporter
GSO
gadolinium oxyorthosilicaat
hd CT
high dose Computed Tomography
HKII
Hexokinase isomeer II
ICD
International Classification of Diseases
IUPAC
International Union of Pure and Applied Chemistry
keV
kiloelectonVolt
ld CT
low dose Computed Tomography
LSO
lutetium oxyorthosilicaat
MBq
MegaBecquerel
mCi
milliCurie
MRI
Magnetic Resonance Imaging
RAMLA
Row Action Maximum Likelihood Algorithm
PET
Positron Emissie Tomography
SD
Standaarddeviatie
SGLT
Sodium-dependent glucose cotransporter
SUV
Standard Uptake Value
WHO
World Health Organisation
Abstract
1. Abstract Een whole body PET/CT-onderzoek maakt in de dagelijkse klinische praktijk gebruik van 18FFDG. Doordat het radiofarmacon 18F-FDG zich als glucose analoog gedraagt, vindt het vooral zijn toepassing in de oncologische diagnostiek en follow-up. Deze masterproef bestudeert de opname van
18
F-FDG, uitgedrukt in SUV, van seriële opnames in normale weefsels. De
volgende elf organen zijn geïncludeerd in deze studie: cerebellum, parotis, ring van Waldeyer, thyroid, long, lever, bijnier, colon, testes, beenmerg (van L1) en ook de thymus bij kinderen. Er waren drie onderzoeksvragen: [1] de eerste was de vraag hoe de SUV(Standard Uptake Value) correleerde met de leeftijd, [2] de tweede vraag was hoe de variatie van de SUV zich gedroeg tussen al die PET/CT-onderzoeken, op verschillende manieren bekeken, en de laatste vraag [3] was hoe de activiteit van thymus en beenmerg evolueerden na polychemotherapie.
De populatie bestond uit 136 volwassenen en 93 kinderen met een hemato-oncologische voorgeschiedenis waarbij geen pathologie meer te bekennen viel in de onderzochte organen. De volwassenen hadden merendeels non-Hodgkin en de kinderen Hodgkinlymfoma in de voorgeschiedenis. Vele patiënten hadden tot 8 seriële PET/CT-onderzoeken ondergaan. Op deze manier waren er 802 PET/CT studies opgenomen in dit onderzoek. Alle PET/CT’s werden uitgevoerd op een Gemini PET/CT-scanner. In het EMD werd nagegaan of de opname in een orgaan gestoord was door locoregionale pathologie of algemene pathologie. Indien nodig werd het orgaan of de patiënt geëxcludeerd uit de studie.
Globaal werd er bij de volwassenen in ieder orgaan een hogere opname gevonden dan bij de pediatrische populatie. Bij kinderen zag men in ieder orgaan een duidelijk positieve correlatie, behalve in ring van Waldeyer en de long. Al naargelang de onderverdeling in subpopulaties (alle onderzoeken; onderzoeken met langste chemovrije periode; willekeurige onderzoeken) ziet men de significanties veranderen. Bij de volwassenen zag men enkel in het cerebellum een significante negatieve correlatie. Daarentegen vond men algemeen in dezelfde volwassen populatie positieve significante correlaties bij thyroid, lever en colon. Long en ring van Waldeyer bleven onbeduidend.
1
Abstract De variatie tussen de onderzoeken en organen werd aangeduid door een berekende variatiecoëfficiënt (%). Globaal lag de variatiecoëfficiënt op 34% (kinderen: 31%; volwassenen: 37,5%), maar deze variatiecoëfficiënten zelf konden enorm variëren tussen de seriële onderzoeken (bijv. 3% vs. 101% van de thyroid bij een kind) en de organen zelf (lever van kinderen: 27% vs. colon van kinderen: 41%). Door de SUVmean te normaliseren met de lever daalde deze variatiecoëfficiënten in sommige organen enorm (bv. -26% in het thyroid bij volwassenen). Globaal daalde de variatiecoëfficiënt na normalisatie tot 22%. Bij volwassenen was die daling echter zeer sterk tot 19,5% (-18%). Qua invloed van chemotherapie op beenmerg en thymus zag men in het beenmerg, onmiddellijk na het beëindigen van de polychemotherapie, de activiteit maximaliseren (visueel en semikwantitatief). De activiteit daalde dan sterk tot ongeveer 6 maanden (glijdend gemiddelde) om daarna zeer langzaam verder af te nemen. De thymus bereikte pas na 10 maanden (een paar maanden vroeger bij semikwantitatief) zijn maximale activiteit om daarna zeer langzaam af te nemen.
De berekende correlatiecoëfficiënten toonden duidelijk de positieve trend bij kinderen aan (behalve in de ring van Waldeyer en long). Met deze resultaten moet dus rekening gehouden worden bij interpretatie van PET/CT-beelden van kinderen. De activiteit in het cerebellum neemt bij volwassenen significant af. Daarentegen bevestigt deze studie niet alle resultaten die verschenen zijn in de literatuur wat betreft de correlatie van de andere organen. Uit de bekomen resultaten moet men bij interpretatie van de beelden ook rekening houden met de activiteit van beenmerg en thymus post chemotherapeutisch, die een belangrijke differentiaaldiagnose geeft bij mediastinale tumoren. Tot slot wijst deze studie op zeer grote variabiliteit van de SUV. Deze variabiliteit is zowel intra-indivueel, interindividueel, per orgaan, intra-institutioneel als interinstitutioneel te vinden. Hiervoor zijn vele verklaringen te bedenken, maar het komt er op neer dat men pas de variabiliteit kan verlagen door institutioneel het PET/CT-onderzoek nog beter te standaardiseren. Met een goede reproduceerbaarheid van de SUV, kan men namelijk op termijn goede interinstitutionele studies verrichten die het klinisch werk meer kunnen objectiveren met een goede standaardwaarde.
2
Inleiding
2. Inleiding 2.1
Introductie
In het beginstadium van een ziekteproces ontstaan er wijzigingen op zowel cellulair als moleculair niveau. Toch betekent dit niet noodzakelijk dat er structurele abnormaliteiten zijn. Structureel beeldvormende technieken - zoals CT of MRI - zijn niet altijd in staat de aandoening vroeg te detecteren. Het is echter belangrijk een ziekteproces tijdig vast te stellen om een effectieve therapeutische strategie zo snel mogelijk te starten. Bovendien een laat nauwkeurige bepaling van de ziekteactiviteit toe het beleid van bij het begin te optimaliseren.
(Alavi
et
al.,
2004;
Allen-Auerbach
en
Weber,
2009)
Een tweede knelpunt betreft de opvolging van de therapeutische respons. Er kan immers postoperatief of chemotherapeutisch sprake zijn van littekenweefsel die de evaluatie d.m.v. structurele beeldvorming bemoeilijkt. (Kapoor et al., 2004) Functionele beeldvorming zoals PET kan in beide gevallen - diagnostiek en opvolging - een belangrijke complementaire rol vervullen door informatie te verschaffen over de functionaliteit van zowel normaal als pathologisch weefsel. Positron Emissie Tomografie (PET)/CT biedt zelfs de mogelijkheid om in één tijd een functioneel en structureel beeldvormend onderzoek uit te voeren. Door combinatie van beide technieken kunnen abnormaliteiten zowel geïdentificeerd als gelokaliseerd worden.
2.2
Algemene principes van PET/CT
Zoals bij elke nucleair beeldvormende techniek wordt bij PET een patiënt ingespoten met een radioactief gemerkt farmacon. Het isotoop ondergaat radioactief β+-verval, wat inhoudt dat er in de atoomkern een positron wordt omgezet in een neutron. Bij deze spontane kernmutatie gaat de wijziging in het protonen- en neutronenaantal gepaard met een verandering in de kernmassa. Zoals volgt uit de massa-energierelatie (E = mc2), komt het verlies aan massa vrij onder de vorm van kinetische energie, meer bepaald in een β+-deeltje of positron samen met een neutrino. Een positron is het antideeltje van een elektron en is als dusdanig instabiel. Het positron zal op zijn pad in het weefsel in enkele milliseconden tijd een elektron van het medium binden om een positronium te vormen. Dit laatste kent een kort leven waarbij de totale massa van elektron en positron in energie wordt omgezet onder
3
Inleiding de vorm van elektromagnetische straling. In dit annihilatieproces worden onder een hoek van bij benadering 180° twee fotonen van 511 keV simultaan uitgezonden.
Ɣ (511 keV)
β+ + e-
Ɣ (511 keV) Figuur 1: Annihilatieproces
Deze mono-energetische gammastralen kunnen gedetecteerd worden door de PET-camera om op deze wijze de biodistributie van het radiofarmaceuticum weer te geven. Een PETcamera is opgebouwd uit een ring van detectoren, elk samengesteld uit een kristalmatrix. Kristallen als bismuth germanium oxide (BGO), lutetium oxyorthosilicaat (LSO) of gadolinium oxyorthosilicaat (GSO) functioneren hierbij als scintillator en zetten de invallende gammastraal om in een lichtflits. Aangezien de kristalmatrix verbonden is met fotomultiplicatoren wordt de lichtflits vervolgens omgezet in een spanningspuls, evenredig met de lichtintensiteit. Op deze wijze worden van alle invallende gammastralen de spanningspulsen verzameld in een plaatsdecodernetwerk. (Thierens H., Fysische basis van de medische beeldvorming, 3de Bachelor Geneeskunde 2006-2007)
Het annihilatieproces vormt de fundamentele basis van de PET-beeldvorming. Centraal staat het feit dat de twee nieuwgevormde fotonen nagenoeg simultaan en in tegenovergestelde richting worden uitgezonden. Stimulatie van twee detectoren binnen een nauw tijdsinterval wordt beschouwd als een coïncidentie waarbij een coïncidentielijn wordt opgesteld tussen het geactiveerde detectorpaar. Op deze wijze worden er gedurende een PET-scan miljoenen coïncidenties geregistreerd waaruit dan informatie over de hoeveelheid en de locatie van de positronemitter in het lichaam kan worden verworven. (Murray and Ell, 1998)
4
Inleiding De PET-beelden die in eerste instantie worden verkregen, zijn nog niet geschikt voor interpretatie. Analoog aan CT-beeldvorming treedt er absorptie op van gammastralen in het weefsel. Wanneer één of beide fotonen worden geabsorbeerd door het lichaam zal er geen coïncidentie plaatsvinden. Emissiebeelden, niet gecorrigeerd voor attenuatie, vertonen dan ook verhoogde activiteit van de tracer ter hoogte van de perifere regio’s van het lichaam en een ondervertegenwoordiging van de activiteit in de centraal gelegen organen. De afstand van een weefsel gelegen nabij het centrum van het lichaam tot de detector is immers veel groter, wat de kans op absorptie van één van beide gammastralen sterk verhoogt. Attenuatiecorrectie is daarnaast noodzakelijk om kwantitatieve analyse van de regionale radiotracer-opname mogelijk te maken. Dit laatste is van belang omdat het onderzoeksopzet op dit principe is gebaseerd. (Takalkar et al., 2007)
Gebruik van zowel PET- als CT-technologie in een gecombineerde PET/CT-scan brengt verscheidene voordelen met zich mee. Niet alleen kan de diagnostische accuraatheid worden verbeterd door coregistratie van anatomische en functionele informatie, de CTgegevens kunnen ook in één tijd worden gebruikt voor een accuratere correctie van de attenuatie en strooistraling in de PET-data. Dit geeft als bijkomend voordeel dat de whole body scantijd wordt gereduceerd met 40%. Vooraleer de multimodale PET/CT werd geïntroduceerd, diende er immers voorafgaand nog een PET-transmissiescan voor de attenuatiecorrectie
te
worden
verricht.
(Blodgett
et
al.,
2007)
Aangezien
de
attenuatiecoëfficiënten energie afhankelijk zijn, zullen de correctiefactoren afgeleid van de CT-scan op basis van X-stralen met een gemiddelde energie van 70keV getransformeerd moeten worden naar aangepaste waarden voor de 511keV-annihilatiestraling. Op energieniveau van de gammastralen wordt de attenuatie hoofdzakelijk bepaald door Compton scatter, dit in tegenstelling tot de X-stralen waar zowel het foto-elektrisch effect als de Compton scatter een rol speelt. De originele CT-attenuatiefactoren worden aldus pixel voor pixel omgeschaald naar factoren toepasbaar voor het PET-energieniveau. (Townsend, 2008) Hoewel PET/CT en de op CT-gebaseerde attenuatiecorrectie een diagnostische vooruitgang hebben betekend en steeds meer aan populariteit wint, kan deze techniek ook enkele specifieke
artefacten
voortbrengen.
De
voornaamste
onvolkomenheden
zijn
de
attenuatiecorrectie- en de bewegingsartefacten. Ondanks het feit dat er specifieke 5
Inleiding attenuatiealgoritmes worden toegepast, is het mogelijk dat een object het dynamische bereik van de door CT meetbare attenuatiewaarden overschrijdt en aanleiding geeft tot overcorrectie. Op het PET-beeld zal dit dan ten onrechte worden weergegeven als een “hot spot”. Zowel tandvullingen, gecalcificeerde lymfeknopen, metalen implantaten als dens intraveneus of oraal contrast kunnen valkuilen veroorzaken. Daarnaast kunnen alle vormen van beweging leiden tot een discrepantie tussen de PET- en CT-beelden. Enkele veelvoorkomende
onjuistheden
worden
veroorzaakt
door
ademhalingsbeweging,
fysiologische beweging van organen zoals het hart en de darm of houdingsverandering van de patiënt. (Townsend, 2008)
Het gebruik van gecombineerde PET/CT wordt geprefereerd boven de separate technologieën van PET of CT. Geïntegreerde PET/CT-beeldvorming laat niet alleen een bevordering van de PET-interpretatie toe, ook de informatie van de CT-beelden kan hierdoor worden versterkt. (Schöder et al., 2003) De essentie wordt goed samengevat door Blodgett et al. (2005b): “Gecombineerde PET/CT voorziet in informatie, die niet door PET of CT alleen kan geleverd worden.” In een recentere publicatie van diezelfde auteur wordt gesteld dat ondanks de discussie over de uitvoeringswijze van het CT-gedeelte en de noodzakelijkheid van intraveneus of oraal contrast, PET/CT naar alle waarschijnlijkheid zal blijven toenemen in populariteit. (Blodgett et al., 2007)
2.3
18F-FDG
2.3.1
Glucose in het celmetabolisme: normale fysiologie en biochemie
en het tumormetabolisme
In het energiemetabolisme van de cel staat glucose centraal. Glucose komt de cel binnen via gefaciliteerde diffusie of via secundair actief transport met Na+ (SGLT, zie tabel 1) in de darmen en de nieren. Bovendien kan het aantal transporters in bijvoorbeeld spier- en vetweefsel, op het celmembraan stijgen onder invloed van insuline. (Ganong, 2005) Wanneer glucose via de glucosetransporters (GLUT's, zie tabel 1) in het intracellulair milieu binnenstroomt, wordt het onmiddellijk gefosforyleerd tot glucose-6-fosfaat met behulp van het enzym hexokinase. Hierdoor wordt de terugvloei van glucose naar het extracellulair milieu vermeden. Het enzym hexokinase wordt vervolgens geïnhibeerd door zijn product, glucose-6-fosfaat. Na deze stap gaat de glycolysis verder.
6
Inleiding Secundair actief tranport
Expressieplaats
Functie
SGLT-1
Dunnedarm, renale tubulus
Glucose absorptie
SGLT-2
Renale tubulus
Glucose absorptie
GLUT-1
Placenta, bloed-hersenbarrière, hersenen, rode bloedcellen, nieren, colon ...
Basale glucose opname
GLUT-2
B-cellen, lever, dunne darm, nieren
Glucose sensor B-cel, transport uit intestinale en renale cellen
Gefaciliteerde diffusie
GLUT-3
Hersenen, placenta, nieren ...
Basale glucose opname
GLUT-4
Dwarsgestreepte en hartspiercellen, vetweefstel...
Insuline gestimuleerde glucose opname
GLUT-5
Jejenum, spermatocyten
Fructose opname
Tabel 1: Voornaamste glucosetransporteiwitten. (Aangepast van Ganong, 2005)
Bij de controle van de glycolyse is het enzyme fosfofructokinase van belang voor de zogenaamde “comitted step”. Deze katalyseert het fructose-6-fosfaat naar fructose-1,6bisfosfaat. Het enzym wordt allosterisch geïnhibeerd door de energiemolecule adenosinetrifosfaat
(ATP).
Dit
effect
verdwijnt
door
een
stijging
van
het
adenosinemonofosfaat (AMP). De activiteit van dit enzym hangt dus af van de energietoestand van de cel. Indien het enzym wordt geïnhibeerd, wordt glucose-6-fosfaat omgezet in glycogeen of wordt de pentose-fosfaatroute gevolgd.
In het glucosemetabolisme en bij de glycemieregeling staat de lever centraal.
Het
glucokinase fosforyleert hier de glucose tot glucose-6-fosfaat. Daarbij heeft glucokinase een hoge affiniteitsconstante (KM) voor glucose waardoor de glucokinase pas actief is bij een hoge glucoseconcentratie in de levercellen. (Vandekerckhove, Celbiochemie, 1ste Bachelor Geneeskunde 2004-2005) Bovendien wordt de fosforylatie door glucokinase in de lever nog eens gestimuleerd door de aanwezigheid van insuline. (Ganong, 2005) Deze masterproef bestudeert de activiteit van normale weefsels.
2.3.2
Pathologisch metabolisme
Het is karakteristiek voor kankercellen dat ze een zeer grote energienood kennen om aan hun groei te kunnen voldoen. Glucose is een molecule die hierin voorziet. Om over deze energie te beschikken, dient de kankercel dus meer glucose te verwerken dan een normale
7
Inleiding fysiologische cel. Terwijl het glucokinase het normaal voor het zeggen heeft in de lever, wordt in de cel van een hepatoma deze rol overgenomen door het hexokinase isomeer II (HKII). De hypothese is dat het gen voor HKII (lage KM), dat normaal is gemethyliseerd, in een tumorcel gedemethyliseerd wordt waardoor de concentratie van het enzym zelfs kan verhonderdvoudigen. HKII biedt de tumorcel twee voordelen. Enerzijds werkt HKII als een anti-apoptotische factor door te binden op de mitochondria. Anderzijds heeft HKII een hoge affiniteit voor ATP en bindt het tevens dicht bij de externe mitochondriale membraanporines, waardoor het optimaal beschikt over ATP voor de omzetting van glucose naar glucose-6-fosfaat. (Goel et al., 2003)
2.3.3
[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose
Fluorine-18 deoxyglucose (18F-FDG)1,2 is het meest gebruikte radiofarmacon in PET-beeldvorming. (Figuur 2) Het
betreft
een
glucosemolecule
waarbij
een
hydroxylgroep op de tweede positie wordt vervangen door een fluorine-isotoop, functionerend als een positronenemitter. Fluorine-18 wordt geproduceerd in een cyclotron, kent een halfwaardetijd van bij benadering 110 minuten en ondergaat β+-radioactief verval (18F →
18
O + positron +
neutrino), zoals hoger nader werd gespecificeerd. (Takalkar
1
Figuur 2: FDG: 2-fluoro-2-deoxy-D2 glucose (IUPAC )
et al., 2007 en Kapoor et al., 2004)
Eenmaal geïnjecteerd in het lichaam, gedraagt FDG zich als een glucose-analoog. Het wordt getransporteerd vanuit het plasma in de cel d.m.v. glucosetransporters - GLUT1, GLUT3 en GLUT4 (Tabel 1) als meest belangrijke - om vervolgens intracellulair te worden gefosforyleerd door het hexokinase-enzym. Op deze wijze wordt FDG-6-fofaat geproduceerd, wat in tegenstelling tot glucose geen substraat vormt voor de enzymes in de volgende stap van de glycolyse. Om verder te worden gecataboliseerd, dient 2deoxyglucose-6-fosfaat immers een O-atoom te bezitten op de C-2 positie. Daarnaast kan
1 2
Figuur FDG: Figuur is getekend met ChemDraw Ultra 11.0 (CambridgeSoft, Cambridge, USA) IUPAC: Internial Union of Pure and Applied Chemistry
8
Inleiding FDG-6-fosfaat worden gedefosforyleerd door het enzym glucose-6-fosfatase, maar dit enzym kent een lage concentratie in vele cellen. Het is precies dit fenomeen, namelijk het metabool gevangen nemen van FDG-6-fosfaat in de cel, dat wordt uitgebuit voor
18
F-FDG PET-
beeldvorming. (Takalkar et al., 2007; Pauwels et al., 1998 en El-Haddad et al., 2004)
Zoals hoger reeds benadrukt, kent het tumormetabolisme een toegenomen anaerobe glycolysis, een fenomeen beter bekend als het “Warburg-effect”.
Dit verhoogde
glucosemetabolisme kan te wijten zijn aan drie mogelijke factoren: een verhoogde expressie van glucosetransporters, opregulatie van intracellulaire hexokinase-enzym-activiteit of verlaagde activiteit van glucose-6-fosfatase. Bijgevolg wordt gesteld dat de FDG-opname in de tumorale cel rechtsreeks in verhouding staat met diens glucosemetabolisme. (Takalkar et al., 2007; Pauwels et al., 1998 en El-Haddad et al., 2004)
2.3.4
Specificiteit van 18F-FDG
Hoewel FDG als een goede tracer mag worden beschouwd, moet men er zich van bewust zijn dat vele organen in het lichaam een hoge fysiologische activiteit kunnen vertonen. Daarnaast kunnen ook inflammatoire, infectieuze en granulomateuze ziekten aanleiding geven tot een verhoogde FDG-opname. Dit laatste is te wijten aan de verhoogde glycolytische activiteit van de geactiveerde inflammatoire cellen. (Fletcher et al., 2008) Op basis van dit fenomeen kan
18
F-FDG PET worden gebruikt voor detectie van infectie in het
lichaam, bijvoorbeeld in het kader van onverklaarde koorts. Hoewel 60 minuten na injectie de meeste tumorale cellen nog in FDG-opname kunnen toenemen, piekt de opname al in de inflammatoire cellen. Dit verschil is terug te brengen tot de variatie in enzyme-activiteit verantwoordelijk voor de afbraak van deoxyglucose-6-fosfaat. Er werd aangetoond dat de meeste tumorale cellen een lage activiteit van dit enzym vertonen ten opzichte van de verhoogde enzymexpressie in de inflammatoire cellen. (El-Haddad et al., 2004 en Alavi et al., 2004) Onderzoek bij dieren heeft bovendien aangetoond dat inflammatoire cellen sterk bijdragen tot de verhoogde FDG-opname in tumoren. Zo kon Kubota et al. met een tumormuismodel aantonen dat ongeveer 29% van de
18
F-FDG-opname werd veroorzaakt door
niet-tumoraalweefsel. (Abouzied et al., 2005) In conclusie kan worden gesteld dat FDG opname een hoge sensitiviteit heeft om primaire en secundaire maligne laesies vast te
9
Inleiding stellen, maar daar tegenover staat de onvolmaakte specificiteit ten gevolge van de aspecifieke opname. (Pauwels et al., 1998)
2.4
Klinische indicaties voor 18F-FDG PET/CT
Sinds de introductie van
18
F-FDG PET in 1976 is de PET- en later de PET/CT-technologie
geëvolueerd tot een belangrijk hulpmiddel in de kliniek, vooral op het oncologische domein, maar met uitbreiding naar andere domeinen zoals cardiologie, neurologie en psychiatrie. (ElHaddad et al., 2004) Vandaag kent deze beeldvormende techniek toepassing in volgende omstandigheden:
1. PET/CT is de standaard geworden in de oncologische beeldvorming. (Blodgett et al., 2005a) Zowel in de diagnostiek als de staging is PET/CT van belang. (Fletcher et al., 2008) Tegenwoordig is PET/CT het onderzoek bij uitstek voor patiënten bij wie een groot klinisch vermoeden heerst van aanwezigheid van maligniteit zonder gekende primaire oorsprong. (Alavi et al., 2004) Wat de staging betreft, is er onder meer een aanvullende rol in de identificatie van maligne lymfeklieren die zich met een normale grootte presenteren. (Blodgett et al., 2005a) Daarnaast is de restaging van verschillende maligniteiten een indicatie. Voorbeelden zijn hoofd- en halskanker, colorectale maligniteit, neoplasme van de schildklier, ovariumkanker en lymfoompathologie. (Blodgett et al., 2005a) Aangezien er in beide gevallen neiging is tot vervorming van de normale anatomie t.g.v. inflammatoire veranderingen, vormt de restaging van patiënten na het ondergaan van uitgebreide chirurgie of een belangrijke hoeveelheid bestraling één van de aanwijzingen voor PET/CT. (Blodgett et al., 2005a)
2. PET/CT speelt een rol in de evaluatie van het antwoord op de behandeling alsook in de detectie van terugkerende pathologie bij patiënten in remissiestatus. Vooral het monitoren van hematologische en solide neoplasmata drukt vandaag een stempel op de prestaties van PET/CT. (Blodgett et al., 2007; Alavi et al., 2004; Allen-Auerbach and Weber, 2009) 3. De geïntegreerde modus van PET/CT kan een hulpmiddel zijn in de planning van radiotherapie. (Schöder et al., 2003) Op deze wijze kunnen niet enkel de anatomische
10
Inleiding informatie, maar ook de metabole gegevens in beschouwing worden genomen, wat vooral belangrijk kan zijn wanneer letsels geen duidelijke anatomische abnormaliteiten vertonen. (Blodgett et al., 2005a)
4. PET/CT kan ook een functie hebben bij het begeleiden van biopsieën. (Schöder et al., 2003) Aan de hand van de PET/CT-beelden kan men zich oriënteren rond het metabool actief gedeelte van de massa om op deze wijze de kans op een positieve biopsie en een accurate diagnose te verhogen. (Blodgett et al., 2005a) 5. De techniek kan worden gebruikt voor de detectie van mogelijke infecties in het lichaam, inclusief de oorsprong van onverklaarde koorts. Het is mogelijk dat het opsporen van infectie en inflammatie de tweede meest voorkomende klinische toepassing van FDG-PET/CT wordt, naast de uitgebreide indicaties op oncologisch gebied. (Alavi et al., 2004) Men kan besluiten dat PET/CT een ruime variatie aan toepassingen kent. Zoals Townsend (2008) recent stelt: “PET/CT heeft gedurende de voorbije 6 jaar ongetwijfeld een groeiende impact gehad op de beeldvorming in de kliniek en dan voornamelijk in het oncologische domein op het vlak van staging, restaging en opvolging van de therapierespons.”
2.5
Semikwantitatieve analyse en Standardized Uptake Value
2.5.1
Kwantificeren van de 18F-FDG-opname
Het kan bruikbaar zijn de visuele interpretatie van PET-beelden te ondersteunen door een kwantitatieve meting van de graad van FDG-opname. Deze benadering maakt immers intraen inter-individuele vergelijking mogelijk. Bovendien kan op deze wijze een kwantitatief beeld verkregen worden van de FDG-opname in normale weefsels alsook in bepaalde ziektebeelden. Standardized Uptake Value (SUV) is hierbij een veelgebruikte methode om de statische FDG-accumulatie in een weefsel te bepalen. Het drukt de graad van activiteit uit in een welbepaald gedefinieerde regio (region of interest, ROI), genormaliseerd naar het lichaamsgewicht van de patiënt en de toegediende dosis radioactiviteit. De SUV wordt beschouwd als een semikwantitatieve maat, het stelt een ratio voor en is bijgevolg
11
Inleiding eenheidsloos. Wanneer de hoeveelheid tracer in het lichaam op gelijkmatige wijze zou worden verspreid over alle weefsels, zou de SUV-waarde in elke regio dus één meten. Om verwarring te vermijden, wordt vermeld dat het begrip SUV in de literatuur ook nog met andere benamingen wordt aangeduid zoals Dose Uptake Ratio en Differential Uptake Ratio (DUR) of Dose Absorption Ratio en Differential Absorption Ratio (DAR).
18
SUV=
F-FDG concentratie in het weefsel
____________________________________ ____
Injectiedosis / lichaamsgewicht Wat het concept achter de SUV-benadering betreft, wordt er uitgegaan van het feit dat de concentratie aan activiteit in weefsel lineair is gecorreleerd met de mate van
18
F-FDG
fosforylatie in dat weefsel, indien gemeten na voldoende lange tijd post-injectie. De plasma aciviteitsconcentratie is op dat ogenblik laag in vergelijking met de weefselconcentratie. De netto FDG fosforylatiesnelheid, die er toe leidt dat FDG metabool gevangen wordt genomen in de cel, wordt proportioneel met de activiteitsconcentratie in het weefsel. De activiteitsconcentratie kan dan als maat dienen voor het glucoseverbruik van het weefsel. (Allen-Auerbach and Weber, 2009) Er dienen enkele opmerkingen te worden geformuleerd bij bovenstaand principe. Vooreerst stelt deze SUV-formule voorop dat het distributievolume van 18F-FDG in het lichaam op een bepaald ogenblik in de tijd uitsluitend afhankelijk is van het lichaamsgewicht. De lichaamssamenstelling speelt echter ook een rol, dit kan geïllustreerd worden aan de hand van een obese patiënt. Bij deze patiënt zal de FDG-distributie per kiliogram lichaamsgewicht kleiner zijn dan bij een magere patiënt. Vetweefsel neemt echter minder FDG op dan het overige lichaamsweefsel waardoor dit aanleiding geeft tot vals verhoogde SUV-waarden in de andere weefsels. Er kunnen dan ook SUV-formules worden teruggevonden die normaliseren naar het vetvrije lichaamsgewicht (lean body mass) of de lichaamsoppervlakte i. p. v. het lichaamsgewicht. Tot slot veronderstelt deze formule ook dat de plasmaklaring van FDG identiek is in alle patiënten. (Allen-Auerbach and Weber, 2009 en Hamberg et al. 1994)
2.5.2
Plaats van SUV
12
Inleiding Zoals reeds hoger werd vermeld en door Thie (2004) samengevat: “Men zoekt een betrouwbare en reproduceerbare maat met als onderliggende reden dat men vergelijkingen wilt maken. Enerzijds intra-individuele vergelijkingen zoals bij de therapieopvolging, anderzijds inter-individueel om in het diagnostisch proces de relatieve opnames in verband te brengen met de graad van pathologie.“ Er wordt echter ook kritiek geuit op de SUVmethodologie omdat de SUV-waarden multifactorieel kunnen worden beïnvloed. Hoewel verschillende factoren de SUV-waarden aan variabiliteit onderwerpen, is er vandaag geen universeel standaard protocol voor het verrichten van PET/CT-studies. De vraag kan dan ook gesteld worden of SUV-waarden wel interinstitutioneel mogen worden vergeleken. (Keyes, 1995 en Thie, 2004)
Het gebruik van SUV is onder meer populair om het onderscheid te maken tussen goed- en kwaadaardige letsels. In enkele studies werden zelfs drempelwaarden voor de SUV geformuleerd. Zo stelt men een SUV-waarde van 2,5 voor als grens voor het beschouwen van maligniteit. Echter, omwille van de invloed die verscheidene factoren op de SUV-waarde kunnen uitoefenen, dient men zich bewust te zijn van het gevaar van deze veralgemening. (Thie, 2004 en Takalkar et al., 2007) Wang et al. (2007) halen in hun studie aan dat er zonder enige twijfel SUV-variabiliteit is, maar dat vergelijken van inter-institutionele waarden toch waardevol kan zijn wanneer deze oordeelkundig worden uitgevoerd. De vraag stelt zich of de intra- en interinstitutionele SUVvariabiliteit beperkt genoeg is opdat de semikwantitatieve analyse door middel van SUV een aanvulling kan betekenen in de beoordeling van de nucleaire specialist. De variabiliteit van de SUV-waarden en de factoren die hiertoe bijdragen, staan dan ook centraal in deze masterproef. 2.6
Onderzoek
2.6.1
Algemeen kader van het onderzoek
Ook in normale weefsels kan er sprake zijn van een significante FDG-opname. Wanneer dit niet als een fysiologisch fenomeen wordt herkend, kan dit leiden tot een afname van de sensitiviteit en specificiteit van FDG-PET/CT in wat de oncologische diagnostiek en staging betreft. Een kwaliteitsvolle FDG-PET/CT interpretatie vereist kennis van de normale
13
Inleiding fysiologische FDG-distributiepatronen en van de factoren die aanleiding kunnen geven tot fysiologische variatie. FDG-accumulatie in normale weefsels geeft dan ook stof tot onderzoek.
Verscheidene studies trachten SUV-intervallen voor diverse normale weefsels in kaart te brengen. In de literatuur wordt ook de nadruk gelegd op het ontwikkelen van een gestandaardiseerde virtuele FDG-PET-atlas met betrekking tot parameters zoals leeftijd en geslacht. (Wang et al., 2007; Nakamoto et al., 2005; Koga et al. 2003; Bagheri et al., 2004 …) Gezien de metabole activiteit vaak in eerste instantie visueel wordt beoordeeld en dus sterk afhankelijk is van de ervaring van de operator, kan deze atlas leiden tot een meer objectieve analyse en opvolging. In de kliniek kan men op deze wijze - door het rapporteren van de SUV-waarden en het toepassen van de atlas als leidraad voor de arts - komen tot een verbetering van de diagnostische accuraatheid en de reproduceerbaarheid.
Het idee was aanvankelijk om op basis van een grote studiepopulatie een weergave te geven van het bereik van de SUV-waarden voor de verschillende beschouwde normale organen en zo aansluiting te vinden bij het concept van de SUV-atlas. Door kennis te nemen van de verschillende intra- en interinstitutionele factoren (zie later) die de SUV-waarden kunnen beïnvloeden, werd besloten niet de absolute SUV-waarden te onderzoeken. De institutioneel beïnvloedende factoren en hun mogelijke invloed op de reproduceerbaarheid van de SUVwaarden vormt een onderzoeksvraag op zich en zal dan ook verder worden uitgewerkt. Hoewel door een aantal auteurs wordt voorgesteld de SUV-waarden voor normale weefsels interinstitutioneel te vergelijken, lijkt het interessanter om de evolutie van de SUV’s weer te geven in functie van parameters zoals leeftijd en therapievrije tijd. Op deze wijze is het mogelijk om, los van de precieze omstandigheden waarin de PET/CT-beelden werden verkregen, een algemeen aanvaardbare trend te onderzoeken.
14
Inleiding 2.6.2
De concrete onderzoeksvragen
Hoe varieert de metabole activiteit van normale weefsels in functie van de leeftijd? In de literatuur wordt voor verscheidene organen een negatieve correlatie met de leeftijd gesuggereerd. (Wang et al., 2007; Nakamoto et al., 2005; Kosuda et al., 1997; Kitajima et al., 2007; Fan et al., 2007; Blebea et al., 2007) Vele patiënten, die werden opgenomen in voorgaande studies, werden naar PET/CT verwezen voor opvolging van maligniteit. Daar deze studiepopulatie eerder werd gekenmerkt door een middelbare of oudere leeftijd, werd nog nooit een uitgebreide pediatrische populatie in beschouwing genomen. De vraagstelling in dit onderzoek luidt dan ook als volgt: zal een grotere steekproef en de inclusie van de pediatrische leeftijdscategorie de negatieve correlatie bekrachtigen? Is er sprake van eenzelfde trend voor de verschillende organen in beschouwing genomen?
In de oncologie wordt 18F-FDG PET/CT steeds frequenter ingezet in de opvolging van de therapierespons. Vooraleer men aan de hand van SUV’s criteria kan opstellen voor de objectieve evaluatie van het behandelingssucces of als hulpmiddel in de oncologische diagnostiek, dient echter verder onderzoek te worden verricht. Het is vooreerst nog steeds niet duidelijk hoe sterk de metabole activiteit van normale weefsels varieert binnen één individu. Deze studie tracht, aan de hand van sequentiële SUV-metingen in verschillende weefsels, enige uitspraak te doen over de variabiliteit in de tijd. Vervolgens wordt er stilgestaan bij de reproduceerbaarheid van SUV-waarden, zoals deze bij PET/CTonderzoeken in de kliniek kunnen worden geleverd. Er zal een bijdrage worden geleverd tot wat Nahmias and Wahl (2008) “een accurate kwantificatie van SUV-variabiliteit als kritische stap in de klinische interpretatie van longitudinale 18F-FDG PET resultaten” noemen.
Fluorodeoxyglucose PET/CT kent een toenemende populariteit en vindt recent ook toepassing in de pediatrische oncologie. Er zijn twee specifieke fenomenen in deze studiepopulatie die voor nader onderzoek in beschouwing worden genomen. In tegenstelling tot de volwassen populatie kan bij kinderen een fysiologisch activiteit t. h. v. de thymus waargenomen worden. Het is inderdaad een gekend fenomeen dat thymusweefsel een toegenomen fysiologische metabole activiteit kan vertonen en dat de thymale
18
F-FDG opname simultaan afneemt met de vetinfiltratie en involutie van het
15
Inleiding thymusweefsel rond de puberteit. Deze fysiologische FDG-opname in de thymus kan de evaluatie van mediastinale tumorinvasie bij kinderen of jong volwassenen bemoeilijken. Daar staat tegenover dat het niet herkennen van de thymale FDG-aviditeit als een fysiologisch fenomeen, aanleiding kan geven tot vals positieve diagnostiek van terugkerende of metastatische maligniteit, met overbodige onderzoeken tot gevolg. (Ferdinand et al., 2004 en Nakahara et al., 2001) Dan is er nog een tweede bijzonderheid die bij de interpretatie in acht dient te worden genomen, namelijk verhoogde FDG-opname ten gevolge van thymushyperplasie. Het gaat hierbij om een immunologisch herstel, ook wel het “rebound”fenomeen, dat optreedt gedurende en na het vervolledigen van een chemotherapeutische behandeling. (Ferdinand et al., 2004 en Brink et al., 2001)
Kinderen onderscheiden zich van de volwassene, zo kenmerken ze zich onder andere door een procentueel grotere hoeveelheid hematopoëtische rood beenmerg. De functionaliteit van het rode beenmerg kan echter worden beïnvloed door een verscheidenheid aan factoren die later besproken worden. (Fan et al., 2007)
Opname van
beenmerg wordt veroorzaakt door de actieve hematopoëse. De
18
18
F-FDG in het
F-FDG aviditeit van het
beenmerg varieert dus met de leeftijd en de bloedvormende functionaliteit. (Blebea et al., 2007) Een gekend fenomeen is dan ook de vaststelling van een toegenomen
18
F-FDG-
accumulatie in het beenmerg tijdens en na het voltooien van chemotherapie. Supplementair aan chemotherapie worden soms hematopoëtische cytokines toegediend, wat aanleiding geeft tot hypermetabolisme van het beenmerg resulterend in een diffuus homogene beenmerg
18
F-FDG aviditeit. Deze verhoogde achtergrondopname van
18
F-FDG in het
beenmerg, eigen aan de omvorming van vet beenmerg tot functioneel rood beenmerg, bemoeilijkt de evaluatie van de therapierespons of de vaststelling van beenmerginvasie. (Blebea et al., 2007 en Yao et al., 1995) Er werd waargenomen dat enige tijd na het beëindigen van de chemotherapie de 18F-FDG-opname in het beenmerg terug normaliseert. Over de precieze evolutie in de tijd is nog slechts weinig gedocumenteerd. Deze studie heeft tot doel na te gaan of er sprake is van een postchemotherapeutische verandering in de 18F-FDG opname ter hoogte van het beenmerg en de thymus. Indien een evolutie werd waargenomen, was het de bedoeling het tijdsverloop te karakteriseren en vast te stellen hoe lang het duurt vooraleer er opnieuw normale waarden werden waargenomen.
16
Inleiding 2.6.3
Doel van het onderzoek
Nakamoto el al. (2005) roept op om de normale patronen alsook de variabiliteit in FDGopname te karakteriseren voor een brede patiëntenpopulatie. Dit scriptieonderzoek heeft tot doel een bijdrage te leveren op beide vlakken. Enerzijds wordt getracht kennis bij te brengen over de fysiologische FDG-accumulatie in functie van de leeftijd of in relatie met de tijd na therapie. Anderzijds wordt een inschatting gemaakt van de omvang van de intraindividuele SUV-variabiliteit van normale weefsels in de institutionele setting. Uiteindelijk wil een antwoord worden geformuleerd op de vraag of heden ten dage het gebruik van SUV-metingen reeds een aanvulling in de interpretatie van de nucleaire specialist kan vormen.
17
Methodologie
3. Methodologie 3.1
Studiepopulatie
3.1.1
PET/CT-onderzoeksgroep
In deze retrospectieve studie werden de studiepersonen geselecteerd uit een hematooncologische patiëntenpopulatie die doorverwezen werd voor een whole body PET/CTonderzoek in het Universitair Ziekenhuis te Gent (UZGent). De indicatie voor de doorverwijzing kon variëren van een initieel stagingsonderzoek, een opvolging van de therapierespons, een evaluatie van de remissiestatus, tot een zoektocht naar aanwijzingen in de differentiaaldiagnose bij een onverklaard klinisch beeld. De totale studiegroep werd samengesteld uit twee subpopulaties bij wie in de periode tussen 1 februari 2005 en 31 september 2007 een whole body PET/CT-scan werd uitgevoerd. Enerzijds werd een populatie ingesloten van 136 volwassenen die variërend van één tot negen PET/CT-scans ondergingen in de deze periode. Anderzijds werden 93 patiënten uit een pediatrische oncologische populatie in de studie opgenomen, waarbij de kinderen voor minimum één en maximum 11 PET/CT-scans werden doorverwezen. Door deze twee verschillende leeftijdsgroepen samen te voegen, werd in totaal een onderzoeksgroep van 802 PET/CTstudies weerhouden. Het feit dat patiënten door middel van PET/CT werden opgevolgd over de tijd was voor dit onderzoek belangrijk. Het is dus een geschikte dataset om serieel in de tijd te worden geanalyseerd. Niet al deze PET/CT-studies voldeden echter aan de inclusiecriteria, de beschrijving van de resulterende studiepopulatie komt dan ook verder aanbod.
3.1.2
Klinische historiek
De klinische informatie betreffende de studiepersonen werd verzameld uit drie bronnen. Het elektronisch medisch dossier (EMD) van het UZGent werd
ι.
doorgenomen voor iedere patiënt die deel uitmaakte van het onderzoek. Op deze wijze
werd
toegang
verschaft
tot
de
briefwisseling,
testresultaten,
operatieverslagen, rapportage van de beeldvormingsonderzoeken en algemene persoonsgegevens zoals geboortedatum, geslacht en dergelijke meer. De informatie relevant voor de studie werd in een gegevensbestand samengebracht 18
Methodologie en omvatte de diagnose, het stadium, de locatie van de pathologie, het geslacht en de geboortedatum. De anatoompathologische diagnose (APD) werd ook in het dossier teruggevonden. Daarnaast werd er kennis genomen van het al dan niet overlijden binnen de studie- of opvolgingsperiode. Bovendien werden ook andere niet-oncologische aandoeningen in beschouwing genomen wanneer deze van belang waren voor de interpretatie van het PET-CT beeld. Een concreet voorbeeld is inflammatoir darmlijden (IBD). Wanneer deze ziekte werd vastgesteld, werd het colon van de patiënt niet opgenomen in de studie. Dit was ook van toepassing op relevante heelkundige procedures. Een tonsillectomie leidde bijvoorbeeld tot exclusie van de ring van Waldeyer. Tot slot werd ook informatie vergaard over voorafgaande chemo- of radiotherapie. Waar van toepassing werden de opeenvolgende chemotherapiekuren, de radiotherapeutische strategie en de daarmee samengaande behandelingstermijn genoteerd. Ondanks het feit dat de elektronische verslaggeving uitvoerig werd ingekeken, waren er nog hiaten op het gebied van de behandelingsdata. ιι.
Bij elk PET/CT-onderzoek werden de beelden geïnterpreteerd door enerzijds een nucleair geneeskundige arts en anderzijds een radioloog. Een eerst evaluatie van de respectievelijke PET- en CT-beelden gebeurde onafhankelijk van elkaar, waarna bij overleg de consensus werd gerapporteerd. Hierbij werden de bevindingen inzake de 18F-FDG-opname gecorreleerd met de interpretatie van de anatomische CT-gegevens, rekening houdend met de klinische informatie zoals meegedeeld door de verwijzende arts. Uit deze gerapporteerde consensus werd voor elke PET/CT-studie de informatie over de remissiestatus van de patiënt gedistilleerd. Daarnaast werden ook alle opmerkingen verzameld over het al dan niet aanwezig zijn van significante
18
F-FDG-opname en over op CT-verdachte
letsels in bepaalde weefsels. Deze aantekeningen kenden een brede variatie van aspecifieke inflammatie over tumorale
18
F-FDG-aviditeit tot aanwezigheid van
cysten. Gezien dit studieopzet gericht is op normale weefsels, kon zo bij het toepassen van de exclusiecriteria rekening worden gehouden met de vaststellingen van ervaren deskundigen. Ten slotte werd nog een laatste variabele weerhouden, namelijk de glycemie op het ogenblik van de scan.
19
Methodologie In laatste instantie werden de schriftelijke patiëntendossiers geraadpleegd
ιιι.
op de dienst hematologie en de afdeling pediatrische hemato-oncologie. Met het EMD alleen had men immers vaak te kampen met hiaten inzake de precieze samenstelling en het exacte tijdsverloop van de chemotherapeutische behandeling. Voor elke patiënt die in het UZGent werd behandeld of opgevolgd, kon het dossier worden ingekeken op de desbetreffende dienst. In deze dossiers werd
doelgericht
gezocht
naar
aanvullende
informatie.
Hieronder hebben we alle variabelen op een rij gezet:
bevestiging van de diagnose en het stadium
het vooropgestelde chemotherapieprotocol
de opeenvolgende chemotherapiekuren met de desbetreffende starten einddata, toediening van groeifactoren met de corresponderende dosis
een overzicht van de radiotherapeutische behandeling met de corresponderende bestralingsdosis, radiatieveld en de start- en einddata
de lengte van de patiënt bij de start van de chemotherapiekuren
het gewicht van de patiënt bij de start van de chemotherapiekuren
In de volwassen studiegroep werd bij één patiënt het dossier niet teruggevonden. Ook in de pediatrische populatie konden drie dossiers niet ingekeken worden aangezien deze zich op een andere dienst bevonden. In de drie laatste gevallen ging het om één neurologische casus en twee nefrologische casussen die bijgevolg geen chemotherapeutische antecedenten kenden. Omdat ook externe patiënten naar het UZGent verwezen werden voor een PET/CT-scan, konden in deze uitzonderlijke gevallen (7 studiepersonen uit de volwassenpopulatie, 2 personen uit de kinderpopulatie) geen dossiers ter beschikking gesteld worden. De diagnose of het klinisch beeld van deze patiënten kon wel nog achterhaald worden uit het EMD. De therapeutische antecedenten waren evenwel niet voorhanden.
Het geheel van de verworven informatie werd in een gegevensbestand bijgehouden. Op basis van de gestelde diagnose, de locatie van het letsel, de aanwezigheid van andere 20
Methodologie ziektebeelden, abnormaliteiten op CT-beeldvorming of voor maligniteit verdachte
18
F-FDG-
accumulatie werden bepaalde organen niet opgenomen voor analyse. Indien nodig werd een gehele PET/CT-studie uit het onderzoek uitgesloten. Van één volwassene en één pediatrische casus werden alle PET/CT-studies uitgesloten omwille van een te uitgebreide pathologie. Zeven volwassenen en drie pediatrische patiënten werden op hun beurt geëxcludeerd tengevolge van overlijden binnen de studietermijn of in de opvolgingsperiode. In vijf PET/CT-studies, waarvan twee behorend tot de volwassen- en drie tot de kinderpopulatie, was de onderliggende reden van uitsluiting een gedeeltelijke paraveneuze injectie van
18
F-FDG. Vier andere PET/CT-studies in de kindersubgroep werden niet in het
onderzoek opgenomen aangezien er in twee gevallen enkel een hersenscan werd uitgevoerd en er in de andere twee situaties sprake was van problemen bij reconstructie van de PET beelden. Ook PET/CT-studies met een glycemie hoger dan 140mg/dl werden uit de analyse weggelaten. Om dit alles te bereiken werd onder meer gebruik gemaakt van een filter bij de statistische verwerking, die later nader zal worden besproken. Een overzicht van de exclusiecriteria:
Glycemie >140mg/dl
Overlijden
Te uitgebreide pathologie
Verkeerde archivering van het PET/CT-studiebestand
Ontbreken van de SUV-schalingsfactor
Afwezigheid van een hoge-dosis-CT gebruikt voor diagnosestelling
Significante discrepantie in de positionering tussen de CT- en PET-scan door beweging van de patiënt
Onbetrouwbare SUV door een fout in de reconstructie
Paraveneuze 18F-FDG-toediening
Corrupt CT- of PET-bestand of softwareproblematiek
Mogelijke maligniteit in bepaalde organen
Organen waarvan het metabolisme mogelijk beïnvloed werd door een nietoncologische aandoening: Bv. Colitis ulcerosa of sigmoïd diverticulose leidde tot exclusie van het colon. Bv. Bij een longembolie in de rechter onderkwab werd de linker long geïncludeerd.
21
Methodologie Bv. Bij vermoeden op beeldvorming van inflammatie werd het desbetreffende orgaan uitgesloten.
3.1.3
Algemene kenmerken van de studiepopulatie.
Het uiteindelijke resultaat is een populatie van PET/CT-studies, waarbij de patiënten al dan niet in remissie waren op het ogenblik van de scan, maar waarvan enkel die weefsels zonder enig gekende pathologie of abnormaliteit werden bestudeerd.
Afhankelijk van de vooropgestelde onderzoeksvraag werd een subpopulatie, die aan specifieke criteria voldeed, geselecteerd uit de gehele studiepopulatie. Omwille van dit gegeven werd geoordeeld dat het geen zin heeft om een uitgebreide beschrijving van de totale populatie weer te geven. Opdat toch enig beeld kan worden gevormd van de algemene studiepopulatie, werden hierna enkele karakteristieken kort belicht. Wanneer de totale verzameling van 802 PET/CT-studies in beschouwing werd genomen, werden er twee opmerkingen gemaakt. Vooreerst is het mogelijk dat van één patiënt verscheidene (één tot elf) PET/CT-studies in deze populatie werden opgenomen. Ten tweede was het soms ook zo dat een patiënt over verscheidene jaren werd opgevolgd door middel van PET/CT-evaluatie. Hieruit volgde dan dat de leeftijd van die patiënt varieerde bij zijn opeenvolgende PET/CT-studies. Dit alles in overweging genomen, leek het dus het meest aangewezen om de gehele onderzoeksgroep van 802 PET/CT-studies te beschrijven, waarbij één studie een momentopname vormde van één bepaalde patiënt. Het totaal van 802 studies werd teruggebracht naar 622 studies omdat enkel die studies werden beschouwd die voldeden aan de volgende voorwaarden: -glycemie kleiner of gelijk aan 140mg/dl -geen paraveneuze 18F-FDG-injectie -geen overlijden binnen de studie- of opvolgingsperiode -gedefinieerd als een valide studie. Met het begrip “valide studie” werd een studie bedoeld zonder problemen in de soft- of hardware, zonder al te uitgebreide pathologie en de exclusiecriteria indachtig. Binnen deze 622 studies werd een onderscheid gemaakt tussen de pediatrische en de volwassen deelgroep bestaande uit respectievelijk 50 en 109 patiënten. De pediatrische subgroep werd
22
Methodologie opgebouwd uit 70 vrouwelijke (35%) en 132 mannelijke (65%) studies met als parameters een spreiding van de leeftijd tussen twee en achttien jaar en een gemiddelde leeftijd van 13 jaar (SD=2,96).
Figuur 3: Spreiding van de diagnoses in de pediatrische studiepopulatie.
Figuur 4: Spreiding van de diagnoses in de volwassen studiepopulatie.
23
Methodologie Er werd getracht om zo veel mogelijk informatie betreffende de hoofddiagnose van de patiënt te bundelen in een eenvoudige code gebaseerd op de WHO-ICD10-classificatie3. Hoe preciezer de verzamelde informatie was, des te specifieker de ICD-codering. Dit valt ook af te leiden uit het bijgevoegde taartdiagram (Figuur 3). De volledige frequentietabel van de diagnoses voor de pediatrische deelgroep was te uitgebreid om hier weer te geven. Ter volledigheid werd een gedetailleerd overzicht van de diagnoses volgens de WHO-ICD10classificatie als bijlage toegevoegd (Bijlage A).
De volwassenenpopulatie bestond uit 212 vrouwen (50,5%) en 208 mannen (49,5%). Ze werd gekenmerkt door een gemiddelde leeftijd van 49 jaar (SD=16,94) met een brede spreiding gaande van 19 tot 87 jaar. Ook voor deze volwassen deelgroep werd de spreiding van de diagnoses samengevat in een taartdiagram (Figuur 4) en kan de precieze diagnostische onderverdeling teruggevonden worden als bijlage (Bijlage B).
3.2
18F-FDG
PET/CT
Alle PET/CT-onderzoeken werden uitgevoerd volgens het standaardprotocol van het Universitair Ziekenhuis te Gent.
3.2.1
Voorbereiding
Voorafgaand aan de toediening van de radioactieve tracer werd van de patiënten vereist al minstens vier uren nuchter te zijn, met uitzondering voor glucosevrije hydratatie. Bij de volwassenen werd 18F-FDG toegediend via een intraveneuze injectie in een dosis van 1 mCi (37 MBq) per 10 kg lichaamsgewicht. De radioactieve dosis werd bij de kinderpopulatie berekend volgens de richtlijnen van de European Association of Nuclear Medicine (EANM)4. In het algemeen komt dit neer op een dosis van 7 MBq per kilogram lichaamsgewicht met een totale dosis van minimaal 75 MBq en maximaal 450 MBq.
3
ICD: ‘International Classification of Diseases’: beschikbaar op de website van de Wereldgezondheidsorganisatie (http://www.who.int/classifications/icd). 4 Website EANM: http://www.eanm.org/scientific_info/guidelines/gl_paed_fdg_pet.pdf
24
Methodologie Aangezien 18F-FDG en glucose eenzelfde competitief transportmechanisme (GLUT) gebruiken om te worden opgenomen in zowel de tumor- als normale cel, is een goede controle van de glycemie noodzakelijk. Dit werd op twee manieren verzekerd; enerzijds werd voorafgaand aan de 18F-FDG-injectie via een vingerprik de capillaire bloedglucosewaarde gemeten waarbij deze niet hoger was dan 140 mg/dl. Anderzijds werd zoals verder beschreven, een filter gebruikt bij de statistische verwerking van de gegevens waardoor enkel studies met een glycemie van 140 mg/dl of lager geïncludeerd werden. De patiënten kregen tevens de instructie om na de injectie rustig te blijven liggen en zo weinig mogelijk te praten in afwachting van de PET/CT-scan. Op deze wijze werd getracht de fysiologische FDG-opname in de dwarse spieren te beperken en aldus de eventuele FDG-opname in tumorweefsel beter te kunnen visualiseren. Er werd gestart met de uitvoering van de PET/CT-scan 45 tot 60 minuten na de
18
F-FDG-
injectie. Dit tijdsinterval was een gekozen compromis met aan de ene zijde de tijd, nodig voor FDG-opname door tumorweefsel met een daling van de activiteit in de bloedbaan en achtergrond, en aan de andere zijde het beperkte halfleven door het radioactief verval. 18F kent namelijk een halfleven van 110 minuten. Net voor de start van het onderzoek werd de patiënt gevraagd de blaas te ledigen, behalve in geval van katheterisatie. De patiënten werden vervolgens gepositioneerd met de armen langs het lichaam en kregen de instructie oppervlakkig te ademen tijdens de scan. 3.2.2
Dataregistratie
Alle patiënten ondergingen een gecombineerde PET/CT-scan. Hierbij werd gebruik gemaakt van het “Gemini PET/CT imaging system” (Philips Co., Cleveland, USA) zoals beschikbaar in het Universitair Ziekenhuis te Gent. De Gemini PET/CT-scanner is opgebouwd uit een 16sneden helicale CT-camera in combinatie met een GSO full-ring PET-camera. De PET-scanner is in tandem geplaatst met de CT-camera en maakt gebruik van hetzelfde bed. Bij benadering 60 minuten na de injectie werd gestart met de “whole-body” PET/CT-scan. In eerste instantie werd een CT-overzicht van de schedelbasis tot het midden van de dij gemaakt. De technische parameters voor de CT-opnames kunnen als bijlage terug worden gevonden (bijlage C). Na het topogram werd gestart met een lage-dosis-CT (ld CT) zonder contrast. De gegevens van deze ld CT zonder contrast werden gebruikt voor de
25
Methodologie attenuatiecorrectie van de PET-scan. Tot slot werd het CT-gedeelte van de PET/CT-scan beëindigd met de uitvoering van een hoge-kwaliteits-CT (hoge-dosis-CT (hd CT) of diagnostische CT). In afwezigheid van contra-indicaties werd voor de start van deze hd CT intraveneus contrast (Iohexol (Omnipaque®) 300 of Iomeprol (Iomeron®) 400) toegediend met behulp van een geautomatiseerd pompsysteem. De aanwezigheid van intraveneus contrast verhoogde de diagnostische accuraatheid van de CT. Deze hdCT werd gebruikt voor een diagnostisch radiologische evaluatie en voor de anatomische correlatie met de PET-data. De patiënten werden geadviseerd oppervlakkig te ademen gedurende de gehele opnames.
Zonder enige wijziging in de positionering van de patiënt werd, onmiddellijk na het verwerven van de CT-beelden, de PET-scan uitgevoerd. Voor deze emissiescan werd gebruik gemaakt van een gadolinium oxyorthosilicaat (GSO) “full-ring” 3D-PET-camera met spatiële resolutie van 5,0 mm. Vijf tot acht bedposities werden gepland waarbij de driedimensionale dataregistratie werd verricht aan een opnametijd van drie minuten per bedpositie. In het Gemini PET/CT-beeldvormingssysteem is voor de emissiescan enkel de 3D-modus beschikbaar voor de PET-camera. Dit bood de mogelijkheid om de ɣ-stralen uitgezonden door de patiënt, efficiënter te kunnen registreren. Op deze wijze kon de toegediende radioactieve dosis worden verlaagd ten opzichte van 2D PET. Anderzijds werd een specifiek iteratief
reconstructie
algoritme
(3D-RAMLA
cf.
Daube-Witherspoon)
in
de
beeldreconstructie toegepast. Tot slot dient opgemerkt te worden dat de CT- en PET-beelden sequentieel werden verkregen en niet simultaan zoals de PET/CT-benaming wel eens zou kunnen suggereren. Dit had tot gevolg dat veranderingen in de positionering van de patiënt tijdens de acquisitie, tot misregistratie aanleiding konden geven.
3.2.3
Beeldreconstructie
De reconstructie van de PET-beelden gebeurde door middel van een iteratief 3D-RAMLA (Row Action Maximum Likelihood Algorithm) algoritme. De gegevens van de lage-dosis-CT stonden hierbij in voor de attenuatiecorrectie. Na de reconstructie werden de hd CT-beelden en de attenuatiegecorrigeerde PET-beelden geselecteerd om geïntegreerd te worden weergegeven op het basiswerkstation met behulp
26
Methodologie van fusiesoftware (Syntegra, versie 2.1E, Philips Co., Cleveland, USA). Zowel voor de beeldreconstructie als de beeldverwerking werd beroep gedaan op de standaard parameters zoals geadviseerd door de fabrikant. PET-, CT- en gefusioneerde PET/CT-beelden konden zo weergegeven worden in het axiale, coronale en (para-)sagittale vlak. Daarnaast was er de mogelijkheid om de attenuatiegecorrigeerde PET-data in een roterende MIP (Maximum Intensity Projection) weer te geven voor een betere visuele beoordeling.
3.3
Beeldinterpretatie
In elf verschillende organen werd een “region of interest (ROI)” afgelijnd op de CT-beelden van de pediatrische studiegroep. Gezien de involutie van het thymusweefsel bij toenemende leeftijd van de patiënt, werd het aantal ROIs
bij de volwassen onderzoeksgroep
teruggebracht van elf naar tien. Opeenvolgend werden volgende weefsels in beeld gebracht voor de constructie van de ROI's: het cerebellum, de parotisklier, de ring van Waldeyer, de schildklier, de longen, de lever, de bijnier, de darmwand op niveau van het recto-sigmoïd, de testes, het beenmerg van de eerste lumbale wervel en tot slot de thymus bij het kind. Bij de manuele aflijning van de “region of interest” werd er steeds rekening gehouden met de opmerkingen die verzameld werden uit de onafhankelijke beoordeling van de nucleaire en radiologische specialist in het PET/CT-verslag. Aangezien het om een retrospectieve studie gaat, dienden de beeldvormingsgegevens ingeladen te worden vanuit het archiefmedium naar het SOLARIS©-systeem (UNIX-code). Vervolgens werden alle PET/CT-beelden geconsulteerd op een werkplaats voorzien van de nodige fusiesoftware.
3.3.1
Algemene beschouwingen bij de constructie van de ROI's
In eerste instantie werd gezocht naar de ideale positionering van het doelorgaan. Daarbij werd al naargelang de karakteristieken van het weefsel het optimale “window” geselecteerd op CT-beeld. Vervolgens werd de structuur gelijktijdig gevisualiseerd in het transversale, coronale en (para)sagittale vlak op de CT-beelden. Door middel van een programma dat onderdeel uitmaakte van de beschikbare Syntegra©-software was het mogelijk om de cursorplaatsing dynamisch in de drie vlakken weer te geven. Op deze wijze werd - vooraleer over te gaan tot het tekenen van de ROI - een goed beeld verkregen van het orgaan in de
27
Methodologie ruimte. Naast de CT-, PET- en fusiebeelden was ook de voorstelling van de PET-gegevens in een MIP beschikbaar voor een driedimensionale oriëntatie. Voor ieder orgaan werd een representatieve ROI getekend, dit wil zeggen dat een ROI telkens de maximale SUV bevatte van zijn axiale snede waarin hij werd getekend.
Wanneer het orgaan met zekerheid kon worden gelokaliseerd op de CT scan, werd het vlak uitgekozen waarin manueel een ROI werd getrokken rond het orgaan. Op deze wijze kon een gemiddelde weergave van het normale weefsel worden verkregen. De grootte van de ROI was bijgevolg afhankelijk van de omvang van de structuur in het geselecteerde vlak en van de aanwezigheid van eventueel te vermijden aberraties, zoals verder zal beschreven worden. Er werd geopteerd om de ROI te tekenen op basis van het CT beeld om maximaal gebruik te maken van de anatomische informatie. Met behulp van de software werd de ROI getekend op het CT-beeld, eveneens weergegeven op het overeenstemmende PET-beeld. Een uitzondering hierop werd gemaakt voor de visualisatie van de ring van Waldeyer. De ROI in deze regio werd eerst gelokaliseerd op geleide van de PET-beelden omdat op deze wijze de linguale tonsillen het best in beeld te brengen waren. Vervolgens werd de ROI op het CTbeeld rond de tongtonsillen getekend.
Ten derde werd bij de constructie van de ROI steeds getracht de anatomische abnormaliteiten in het weefsel te vermijden. Indien er bijvoorbeeld op CT in de thyroid een multinodulair struma zichtbaar was, werd deze uit de studie geëxcludeerd. In de long werd specifiek het longparenchym onderzocht. Omdat grote arteriën en venen in het PET-beeld eigen karakteristieken hebben, werden deze vermeden. Op analoge wijze wou men specifiek het leverparenchym analyseren, bijgevolg werden cysten, portaalvaten en de galblaas niet meegenomen in de ROI.
Vooraleer de gedefinieerde ROI op basis van CT te gebruiken voor analyse, werd in vierde instantie de PET-weergave geëvalueerd op aanwezigheid van “hot spots” in de ROI. Tevens werd op deze wijze voor elke PET/CT-studie geëvalueerd of er geen sprake was van een significante wijziging in de positionering van de patiënt tussen de CT- en de PET-scan want dit leidde tot exclusie uit de studie.
28
Methodologie 3.3.2
Specifieke beschrijving van de ROI-begrenzing in de elf structuren Cerebellum: De ROI werd getekend in het transversale vlak waarbij de hersenstam werd vermeden en de ROI werd doorgetrokken over de middellijn in beide hemisferen. Er is immers in normale omstandigheden geen verschillende FDGopname links versus rechts. (Figuur 5) Parotisklier: De ROI werd unilateraal in het transversale vlak getekend. De voorkeur ging uit naar de zijde waar de klier het duidelijkst te onderscheiden was van de omgevende weefsels (voornamelijk de kauwspieren). (Figuur 5) Ring van Waldeyer: De ROI werd getekend ter hoogte van de linguale tonsillen, dit is de plaats waar de hoogste waarde van FDG-opname kan gevonden worden. Op het PET-beeld konden, op basis van de maximale FDG-opname, deze tongtonsillen dus eenvoudig gelokaliseerd worden, waarna op het bijhorende anatomische CT-beeld een ROI rond de tongtonsil werd getekend. (Figuur 5)
Figuur 5: Printscreens van CT- en PET-beeld voor de ROI’s van cerebellum, parotis, ring van Waldeyer en thyroid.
Schildklier: Op basis van de informatie uit de CT-beelden werd het transversale vlak gekozen waarin het thyroïd weefsel de grootste oppervlakte vertoonde. Vervolgens
29
Methodologie werd unilateraal de structuur afgelijnd. De ROI omvatte hierbij geen cyste of nodules. (Figuur 5) Longen: De ROI werd unilateraal getekend in de lichaamshelft die het grootste oppervlak van parenchymweefsel - zonder interfererende grote arteriën of venen kon presenteren. De basale longdelen werden vermeden omwille van mismatch mogelijkheid tussen PET en CT door de ademhaling. (Figuur 6)
Figuur 6: Printscreens van CT- en PET-beeld voor de ROI’s van long, lever, bijnier, colon, testes en beenmerg.
Lever: De lever werd gevisualiseerd in het axiale vlak op niveau van de overgang van de rechter- in de linker leverkwab. Er werd een ROI van grote omvang getekend over de middellijn waarbij grote bloedvaten en cysten werden vermeden. De leverkoepel werd ook hier vermeden omwille een mogelijke mismatch tussen PET en CT door dademhaling. (Figuur 6)
30
Methodologie Bijnier: De locatie van de bijnier werd gezocht in het transversale vlak en gecontroleerd met behulp van de dynamische cursor in het coronale vlak. In de overgrote meerderheid was de linker bijnier het best in beeld te brengen. Er werd ingezoomd om de ROI te tekenen. De ROI werd unilateraal geconstrueerd. Wanneer de bijnier anatomisch niet met zekerheid kon gelokaliseerd worden, was dit reden voor exclusie. (Figuur 6) Colon: De CT-beelden, gevisualiseerd in het sagittale vlak, boden de mogelijkheid om het colon ter hoogte van het rectosigmoïd te identificeren. De ROI werd getekend over de darm en er werd op gelet geen lucht in het lumen mee te nemen. Bijkomend dient er op gelet te worden dat de ROI zich niet te dicht bij de blaas bevindt. Wanneer de blaas vlak naast de ROI in de darm ligt kan de activiteit in de blaas immers een weerslag hebben op de waarden in de darm door een verschil in resolutie tussen CT en PET. (Figuur 6) Testes: Omdat de PET-scan doorgaans bestond uit sneden vanaf de schedelbasis tot de pubis symphyse, werd in eerste instantie geëvalueerd of de testis zich bevond in de “field of view” van de PET acquisitie. Indien op de transversale doorsnede een beeld van
18
F-FDG-accumulatie in testiculair patroon te visualiseren was, werd de
corresponderende CT-snede geraadpleegd voor de begrenzing van een ROI. Niettegenstaande de testes vaak onvolledig weergegeven werden in het PET beeld, werd in de mate van het mogelijke getracht om bilateraal een ROI over de gehele testiculaire oppervlakte te definiëren. Dit leidt niet tot een methodologisch probleem omdat de FDG-opname in de testis homogeen verwacht wordt in normale fysiologische omstandigheden. (Figuur 6) Beenmerg L1: Om de plaats te bepalen van de eerste lumbale wervel werden de wervelcorpora geteld op de sagittale CT-doorsnede. Hierbij werden de CT-beelden geïnterpreteerd in een botvenster. De geselecteerde wervel werd vervolgens optimaal gevisualiseerd in het transversale vlak, waarna een ROI over de volledige oppervlakte van de wervel zonder cortex werd geconstrueerd om aldus het beenmerg in het corpus te bevatten. Met andere woorden, de ROI omvat enkel spongieus bot waartussen zich het merg bevindt. (Figuur 6)
31
Methodologie Thymus: Ter hoogte van het bovenste en anterieure mediastinum werd op de transversale doorsneden gezocht naar een retrosternale weke delen structuur met een overeenkomstig triangulair 18F-FDG-opnamepatroon op de emissiescan.
3.3.3
SUV als parameter voor de metabole activiteit
Om een kwantitatieve maat te krijgen van de metabole activiteit van de elf geobserveerde normale weefsels, werd beroep gedaan op de ‘standaard opname waarde’. Deze SUV (Standard Uptake Value) is een semikwantitatieve maat die gebruikt wordt om de relatieve opname van 18F-FDG uit te drukken. Voor elke getekende ROI werd zowel de minimale SUV (SUVmin), de gemiddelde SUV (SUVmean), de maximale SUV (SUVmax) als de standaarddeviatie van de SUV (SUVsd) berekend op basis van volgende formule: 18
SUV=
F-FDG concentratie in het weefsel (MBq/mL)
____________________________________
_____
Injectiedosis (MBq) / lichaamsgewicht (kg) In de afgebakende regio werd de lokale
18
F-FDG-concentratie van het specifieke weefsel
bepaald op basis van de PET-gegevens, berekend in functie van de injectiedosis en genormaliseerd voor het lichaamsgewicht van de patiënt. Aanvankelijk werden de RAW-data (RAWmin, RAWmean, RAWmax, RAWsd) voor elke “region of interest” berekend. Deze RAWwaarde gaf het aantal “counts” weer in de geselecteerde regio, waaruit door middel van de SUV-schalingsfactor de SUV-waarde voor de corresponderende regio kon berekend worden. Tot slot werd voor iedere ROI de oppervlakte (in cm2) gemeten. 3.3.4
Visuele analyse
Eén van de onderzoeksdoelen luidde een beeld te schetsen van de evolutie in metabole activiteit in de thymus en het beenmerg in functie van de verstreken tijd na succesvolle chemotherapeutische behandeling. Op basis van klinische ondervinding werd het idee geopperd dat deze evolutie in 18F-FDG-opname visueel duidelijk te karakteriseren was op de PET-beelden. Voor deze substudie werden op willekeurige wijze 30 patiënten geselecteerd uit de kinderpopulatie. De inclusie- en exclusiecriteria bleven dezelfde als voor de algemene populatie, met als bijkomende voorwaarde dat de patiënten een minimum van drie PET/CT-
32
Methodologie onderzoeken hadden ondergaan. Het verzamelen van de PET/CT-studies van de patiënten uit het archief voor analyse in dit scriptieonderzoek werd beëindigd in oktober 2007. De PET/CT-studies van de patiënten die na 31 september 2007 nog werden uitgevoerd, behoorden dus niet langer tot dit onderzoek. Gezien deze substudie voor de visuele beoordeling pas werd uitgevoerd in 2009, leek het een goed idee de bijkomende PET/CTstudies van de 27 patiënten in de subpopulatie te includeren om zo een eventuele correlatie te bekrachtigen. De substudie omvatte bijgevolg gegevens van PET/CT- scans die genomen werden tussen 01/03/2006 en 09/07/2008.
Voor de visuele beoordeling van de
18
F-FDG-opname werd gebruik gemaakt van een
roterende “Maximum Intensity Projection” wat neerkomt op een driedimensionale voorstelling van de PET-gegevens. Er werd zowel voor het beenmerg als de thymus een score gegeven al naargelang de mate van
18
F-FDG-aviditeit. Wanneer er visueel geen activiteit
zichtbaar was, werd een 0-waarde toegekend aan het geobserveerde orgaan. Bij de vaststelling van een lichte of matige aviditeit werd 1 gegeven en bij sterk verhoogde 18F-FDGaviditeit werd 2 als score toegekend. De beoordeling gebeurde in consensus tussen twee studenten tweede master geneeskunde en bij twijfel werd advies gevraagd aan de nucleaire geneeskundige. Als bijlage kan een videobestand teruggevonden worden ter illustratie van de waargenomen evolutie in 18F-FDG- aviditeit ter hoogte van het beenmerg en de thymus (Bijlage H). Ter volledigheid werd ook bij de additionele PET/CT-studies, verworven na september 2007, een “region of interest” getekend ter hoogte van het beenmerg en de thymus. Op analoge wijze als hoger beschreven kon dusdanig een semikwantitatieve maat verleend worden aan de metabole activiteit van deze twee weefsels.
3.4
Data-analyse
3.4.1
Gegevensbestanden
De verworven dossierkennis werd verzameld in een Excel©-bestand (Microsoft Corp., 2007) en de informatie van de getekende ROI's werd geëxporteerd naar een tekstbestand. Beide bestanden werden vervolgens samengebracht via een zelf geschreven script om op automatische wijze geïmporteerd te worden in een statistische database. Voor de
33
Methodologie verwerking van de gegevens werd beroep gedaan op het statistische softwarepakket SPSS 16.0© (SPSS Inc., 2007), zoals beschikbaar gesteld door de Universiteit Gent. Voor de statistische analyse werden drie verschillende gegevensbestanden opgesteld. Een eerste database werd opgebouwd uit alle 802 PET/CT-studies en bevat voor elke studie een hele reeks aan variabelen. Er werd een codeboek ontworpen waarin een compleet overzicht van alle variabelen met diens beschrijving en labels kon teruggevonden worden. Dit codeboek werd als bijlage toegevoegd en laat toe de diverse mogelijkheden van de database te belichten (Bijlage H). Leeftijd, glycemie, diagnose, stadium, type chemotherapie, radiotherapeutische dosis, aantal dagen postchemotherapie, SUV- en RAW-waarden van de geconstrueerde ROI's… vormden slechts een kleine greep uit het aanbod.
Om de gegevens van een welbepaalde ROI te vergelijken over de opeenvolgende PET/CTonderzoeken van een patiënt in de tijd, werd de bovenstaande database getransformeerd. In dit nieuwe gegevensbestand werden niet de PET/CT-studies onder elkaar opgesomd, maar de patiënten zelf, weliswaar afzonderlijk voor elk van de tien of elf ROI's. Concreet werd op deze wijze ROI1 van patiënt “x” met n aantal onderzoeken gekenmerkt door de volgende variabelen: SUV van ROI1 op tijdstip1, SUV van ROI1 op tijdstip2, …, SUV van ROI1 op tijdstip n. Op analoge wijze werden de SUV-waarden op tijdstip 1 tot n gedefinieerd als de nieuwe variabelen voor ROI2 van patiënt “x” met n aantal onderzoeken. Dit werd zo verder uitgewerkt voor de eerste tot de laatste ROI. De andere variabelen zoals leeftijd, glycemie en dergelijke meer, werden voor iedere patiënt mee overgenomen uit de eerste database. Ook deze nieuwe variabelen werden gedefinieerd in het codeboek en zijn terug te vinden als bijlage (Bijlage H).
In derde instantie werd een nieuwe database opgesteld voor de visuele beoordeling van de 18
F-FDG-accumulatie in het beenmerg en de thymus. Zoals hoger vermeld werden hiervoor
dertig patiënten uit de pediatrische leeftijd geselecteerd en werden tevens enkele bijkomende PET/CT-studies van die patiënten in de studie opgenomen. Opnieuw werden alle 142 PET/CT-studies van de 27 patiënten onder elkaar opgesomd. De scores die gegeven werden aan de visuele waarneming van de 18F-FDG-opname in het beenmerg en de thymus, werden de nieuwe variabelen in dit gegevensbestand. Daarnaast werd er ook genoteerd of er sprake was van toediening van groeifactoren in combinatie met de chemotherapie. 34
Methodologie
3.4.2
Statistische uitgangspunten
De gegevens werden geanalyseerd met SPSS© (Statistical Package for the Social Sciences) versie 16.00. Voor de resultaten van de statistische analyse werd het significantieniveau op 0.05 gelegd. Door een p-waarde van 0.05 als statistisch significant te beschouwen, werd een kans van 5% geaccepteerd om een foute conclusie te trekken uit de steekproef. Waar mogelijk werd er steeds tweezijdig getoetst. Gezien algemeen werd aangenomen dat een steekproef van 30 of meer entiteiten een Gaussiaanse distributie aanneemt en dit onderzoek kon terugvallen op steekproefgroottes van aanzienlijke omvang, werd het correct geacht parametrische testen toe te passen. Er werd besloten de resultaten te berekenen op basis van de SUVmean. De SUVmean vertegenwoordigt immers de gemiddelde SUV-waarde van alle pixels waaruit de ROI is samengesteld, terwijl de SUVmax de hoogste SUV-waarde representeert behorend tot één enkele pixel in de ROI. Gezien SUVmax slechts één pixelwaarde vertegenwoordigt, is deze statistische meer onderhevig aan variatie. (Paquet et al., 2004)
Frequent werd beroep gedaan op de Pearson-correlatiecoëfficiënt om een verband tussen twee factoren te becijferen. Daarnaast werd een lineaire regressie toegepast op de variabelen, wat exact hetzelfde resultaat opleverde als de p-waarde overeenstemmende met de Pearson-correlatiecoëfficiënt. Bijgevolg werd de uitkomst van de lineaire regressie achterwege gelaten bij de weergave van de resultaten en werd enkel de regressierechte afgebeeld in de grafische illustraties.
3.4.3
Algemeen toegepaste filters
Vooraleer de verworven SUVmean-gegevens te gebruiken om de onderzoeksvragen te onderbouwen, werden deze onderworpen aan voorwaarden. Om te verzekeren dat er geen gegevens in de studie werden opgenomen die afkomstig waren van een ROI die niet aan de inclusiecriteria voldeed of om te vermijden dat er gegevens opdoken wanneer er geen ROI kon worden geconstrueerd, werd een eerste filter toegepast. Deze filter hield in dat de SUVvariabele voor de bijhorende ROI werd herwerkt tot een nieuwe variabele die voldeed aan
35
Methodologie de voorwaarde “IF (excl_roi = 0 and gn_roi = 0)”, waarbij dit stond voor respectievelijk geen noodzaak tot exclusie en geen afwezigheid van de ROI. In de variabele “excl_roi”, die voor elke weefsel werd opgesteld, zat de essentie van de informatie uit patiëntendossiers vervat. Zoals hoger reeds nader werd verduidelijkt, werd vervolgens een tweede filter toegepast om alleen die studies te selecteren die voldeden aan de voorwaarde “glycemie ≤140 en paraven=0 en deceased=0 en study_valid=1”.
3.4.4
Statistische verwerking per onderzoeksvraag
Hoe varieert de metabole activiteit van normale weefsels in functie van de leeftijd? Voor deze onderzoeksvraag werden alle geldige PET/CT-studies geselecteerd, dit hield in dat er verschillende studies per patiënt in beschouwing werden genomen. De Pearsoncorrelatiecoëfficiënt werd berekend om het lineaire verband tussen de leeftijd en de SUVmean van het geobserveerde weefsel uit te drukken. Op deze wijze werd, voor enerzijds de pediatrische en anderzijds de volwassen steekproef, een correlatiecoëfficiënt becijferd voor elk van de elf geobserveerde organen. Het verband werd daarnaast afgebeeld in een scatterdiagram. Omdat het statistisch meer correct is één patient slechts één keer te includeren werd voor dezelfde onderzoeksvraag - enkel in de kinderpopulatie - slechts één PET/CT-studie per patiënt in de analyse opgenomen. Hierbij werden twee steekproeven opgesteld. Een eerste groep omvatte enkel die PET/CT-studies waarbij de patiënt de langste chemovrije periode kende. Bij de tweede groep werd voor elke patiënt willekeurig een PET/CT-studie geselecteerd. In beide steekproeven werd opnieuw de Pearson-correlatiecoëfficiënt berekend voor de elf verschillende weefsels, waarna het verband grafisch in een scatterdiagram werd uitgezet. Hoe sterk varieert de 18F-FDG-opname in normale weefsels over de tijd? In functie van deze vraagstelling werden de sequentiële metingen in de diverse weefsels in beschouwing genomen om de reproduceerbaarheid van de SUV-waarden te evalueren. Vooreerst werden de SUVmean-waarden aan een statistische test onderworpen, waarbij de vraag werd gesteld of er een verschil was tussen de opeenvolgende metingen van de patiënt. Het betrof hier een variantieanalyse tussen meer dan twee groepen voor
36
Methodologie gekoppelde gegevens. Er werd dan ook gekozen voor een MANOVA, meer bepaald een “general linear mixed-model (GLM)”-test voor herhaalde waarnemingen. In de populatie vertoonde een patiënt maximaal 8 opeenvolgende SUV-metingen. Voor ieder geobserveerd weefsel werd de test herhaald voor analyse van 3 tot maximaal 7 groepen5. Daarnaast werd per patiënt elk orgaan afzonderlijk geselecteerd en de variatiecoëfficiënt voor de SUVmean berekend. De patiënten werden hierbij gegroepeerd volgens hun aantal herhaalde waarnemingen. Om de reproduceerbaarheid van de SUVmean voor een welbepaalde ROI te kunnen besluiten, werden twee figuren opgesteld. Enerzijds, werd er een lijndiagram waarbij de evolutie van de SUVmean uitgezet in functie van de tijd. Anderzijds werd een tweede lijndiagram getekend die de variabiliteit van de variatiecoëfficiënt trachtte weer te geven voor de verschillende ROI's binnen eenzelfde studiepersoon. Ter illustratie werden slechts een beperkt aantal patiënten uitgekozen aangezien het onoverzichtelijk was om alle patiënten te visualiseren. Om uiteindelijk een besluit te kunnen vormen over de variabiliteit in metabole activiteit tussen de verschillende weefsels, werd een grafiek ontworpen die de gemiddelde variatiecoëfficiënt voor ieder weefsel uitzet. Was er sprake van een postchemotherapeutische verandering in 18F-FDG-opname ter hoogte van beenmerg en thymus? Indien er een evolutie werd geconstateerd, hoe lang duurde het vooraleer er opnieuw normale waarden van FDG-opname werden waargenomen? Aangezien in de thymus enkel een ROI werd getekend bij de pediatrische patiënt, werden voor deze onderzoeksvraag enkel de PET/CT-studies van de kinderpopulatie in beschouwing genomen. De Pearson-correlatiecoëfficiënt werd berekend om na te gaan of er een mogelijk verband kon worden waargenomen tussen respectievelijk de SUVmean van het beenmerg, de SUVmean van de thymus en de tijd verstreken sinds de laatste chemotherapie. Om dit grafisch te illustreren werd beroep gedaan op een scatterdiagram die de SUVmean weergeeft in functie de chemovrije tijd.
5
Met groepen werd hier gerefereerd naar de opeenvolgende tijdstippen waarop een PET/CT-studie bij de patiënt werd uitgevoerd (groep1=SUV-bepaling op het eerste studietijdstip, groep2=SUV-bepaling op het tweede studietijdstip,…).
37
Methodologie Er werd eerst een visuele interpretatie gedaan van de
18
F-FDG-opname in beenmerg en
thymus. Hierbij werd in een populatie van 27 pediatrische patiënten een score van 0 tot 2 gegeven voor de FDG-opname in het beenmerg en de thymus op alle beschikbare PET/CTstudies. Ook de SUVmean van de ROI's in het beenmerg en de thymus, evenals de chemovrije tijd op het ogenblik van de scan, waren voor elke studie van de patiënt voorhanden. Voor de analyse werd een glijdend gemiddelde techniek toegepast op alle bovenstaande variabelen. Deze berekening hield in dat het gemiddelde werd genomen van de eerste 21 waarden van een variabele om dit als eerste nieuwe waarde te beschouwen van de herwerkte variabele, namelijk het glijdend gemiddelde – ook wel moving average genoemd - van de desbetreffende variabele. Het aantal van 21 is arbitrair gekozen, maar te rechtvaardigen vanwege het grote aantal observaties. Door gebruik te maken van het moving average worden uitschietende waarden uitgemiddeld zodat een trend ondanks de variatie duidelijker zichtbaar wordt. Uiteindelijk werd op deze wijze een getransformeerde versie van de oorspronkelijke variabele bereikt. De getransformeerde waarden zijn telkens uitgezet in een scatterplot met het glijdend gemiddelde van de chemotherapeutische vrije periode als onafhankelijk variabel.
3.5
Literatuuronderzoek
Vooraleer het werkelijk experimentele onderzoek aanving, werd basiskennis verworven aan de hand van relevante hoofdstukken in het naslagwerk van “Murray en Ell (1998)”. Voor het vergaren van relevante publicaties met betrekking tot dit studieopzet werd beroep gedaan op literatuurdatabases als Pubmed, Web of Science en de Cochrane Library. Kort samengevat werd een zoektocht gevoerd naar vijf thema’s:
18
Tumormetabolisme
Standardized Uptake Value
18
F-FDG-opname in normale weefsels
18
F-FDG-aviditeit versus chemotherapie.
F-FDG PET/CT
38
Methodologie Om enig overzicht te bieden werd gebruik gemaakt van Reference Manager©, wat op zich ook toegang tot nieuwe publicaties met zich meebracht. Aangezien de essentie van het scriptieonderzoek zich grotendeels in het experimentele gedeelte bevond, werd de schets van het literatuuronderzoek tot hiertoe beperkt.
39
Resultaten
4. Resultaten 4.1
Correlatie tussen leeftijd en SUVmean
4.1.1
Correlatie beschouwd over alle studies De eerste onderzoeksvraag was de correlatie tussen de leeftijd en de metabole activiteit, uitgedrukt in de SUVmean,
van
normale
weefsels.
De
onderzoekspopulatie werd opgedeeld
in
twee
subgroepen:
de
pediatrische studies (n = 202)
en
volwassenen
studies (n = 420). In deze onderzoeksvraag meerdere patiënt
werden
studies (tot
8
per
studies)
betrokken
in
onderzoek.
Bij
het de
verwerking van de SUV's werd per onderzoek en per orgaan rekening gehouden met
eventuele
exclusiecriteria
zoals
in
methode beschreven. De
beschrijvende
parameters (Tabel 2) van de subpopulaties werden Tabel 2: Beschrijvende parameters voor de volledige populatie. Opgedeeld per subpopulatie en orgaan.
40
Kind.: Pearson correlatie = 0,208; Sig. (2-zijdig) = 0,007; n = 170 Volw.: Pearson correlatie = -0,165; Sig. (2-zijdig) = 0,002; n = 355
Kind.: Pearson correlatie = 0,294; Sig. (2-zijdig) = 0,000; n = 190 Volw.: Pearson correlatie = -0,042; Sig.(2-zijdig) = 0,399; n = 406
Kind.: Pearson correlatie = 0,017; Sig. (2-zijdig) = 0,845; n = 141 Volw.: Pearson correlatie = -0,092; Sig. (2-zijdig) = 0,085; n = 351
Kind.: Pearson correlatie = 0,088; Sig. (2-zijdig) = 0,226; n = 189 Volw.: Pearson correlatie = 0,108; Sig. (2-zijdig) = 0,031; n = 400
Kind.: Pearson correlatie = 0,014; Sig. (2-zijdig) = 0,848; n = 193 Volw.: Pearson correlatie = 0,010; Sig. (2-zijdig) = 0,840; n = 399
Kind.: Pearson correlatie = 0,278; Sig. (2-zijdig) = 0,000; n = 192 Volw.: Pearson correlatie = 0,191; Sig. (2-zijdig) = 0,000; n = 412
Kind.: Pearson correlatie = 0,256; Sig. (2-zijdig) = 0,000; n = 196 Volw.: Pearson correlatie = -0,003; Sig. (2-zijdig) = 0,949; n = 413
Kind.: Pearson correlatie = 0,129; Sig. (2-zijdig) = 0,073; n = 192 Volw.: Pearson correlatie = 0,222; Sig. (2-zijdig) = 0,000; n = 396
Kind.: Pearson correlatie = 0,479; Sig. (2-zijdig) = 0,000; n = 77 Volw.: Pearson correlatie = -0,157; Sig. (2-zijdig) = 0,257; n = 54
Kind.: Pearson correlatie = 0,138; Sig. (2-zijdig) = 0,073; n = 171 Volw.: Pearson correlatie = -0,003; Sig. (2-zijdig) = 0,953; n = 397
Tabel 3: Scatterplot en correlatie SUV gemiddelde van het orgaan met de leeftijd per groep (Kinderen (n = 202) of volwassenen (n = 420)). Significante correlaties zijn onderlijnd (α = 0,05). Per grafiek is telkens een regressierechte getekend zodanig dat de totale residuele afwijking (afwijking van de puntenwolk tegenover de rechte) minimaal is.
Kind.: Pearson correlatie = 0,136; Sig. (2-zijdig) = 0,065; n = 185
Resultaten berekend per deelgroep en per orgaan in tabel NR. Het lage aantal valide n bij testes valt te verklaren doordat er bij veel PET/CT-onderzoeken een bedpositie minder werd gescant en natuurlijk ook door de verhouding tussen man en vrouw: 340 (54,7%) van de 622 onderzoeken zijn mannen. Men ziet bij kinderen en volwassenen een hoger gemiddelde van de SUVmean van het cerebellum (resp. 3,00 en 3,69) en de ring van Waldeyer (resp. 2,39 en 2,12), Deze organen vertoonden daarnaast een grote standaarddeviatie. Bij de volwassenen is er opvallend een sterkere FDG-opname in de lever (SUVmean = 1, 32) dan bij de kinderen (SUVmean = 0,89). Zowel het gemiddelde van de SUVmean als de standaarddeviatie van de long zijn laag. Het grote bereik (range) tussen het minimum van de SUVmean en het maximum van de SUVmean bij ieder orgaan is opvallend. Het bereik blijft ook groot tussen de percentielen van 5% en 95%. Bij de pediatrische populatie zijn algemeen de gemiddelden van de SUVmean bij ieder orgaan lager dan bij de volwassenen. Maar bij de ring van Waldeyer is het gemiddelde van SUVmean hoger bij de kinderen. Als men de scatterplots (Tabel 3) over alle studies (n = 622) beschouwt, ziet men een positieve Pearson-correlatie tussen de leeftijd en de SUVmean van ieder orgaan bij de kinderen. Deze is zelfs sterk significant in het cerebellum (p = 0.007), de parotis (p = 0.000), de lever (p = 0.000), de bijnier (p = 0.000) en de testes (p = 0.000). Maar er is zeer weinig correlatie met de leeftijd bij de ring van Waldeyer en de long. Bij de volwassenen daarentegen ziet men algemeen een negatieve correlatie, behalve bij het thyroid, de long, de lever en het colon. De negatieve correlatie is enkel sterk significant in het cerebellum (p = 0.002). De positieve correlatie is aan de andere kant wel significant in het thyroid (p = 0,031) en zelfs sterk significant in de lever (p = 0.000) en het colon (p = 0.000). Bij de volwassenen is er amper een correlatie te vinden met de leeftijd bij de parotis, de long, de bijnier, de testes en het beenmerg. 4.1.2
Correlatie beschouwd voor de langste polychemotherapievrije periode
Per patiënt werd de grootste polychemotherapievrije periode bepaald door de datum van het PET/CT-onderzoek af te tellen van de laatste toediening van chemotherapie, zodat er slechts één onderzoek per patiënt werd opgenomen in de studie. Opnieuw werd er een onderscheid gemaakt tussen een subpopulatie van kinderen (n = 50 onderzoeken) en
43
Resultaten volwassenen (n = 109 onderzoeken).
Deze
therapievrije
periode
varieerde tussen de 0 en 4 jaar bij de kinderen en bij de volwassenen tussen de 0 en 8 jaar. Per orgaan en per studie werd er ook rekening gehouden met de
beschreven
exclusiecriteria zoals bij alle
andere
onderzoeksvragen. De hoogste gemiddelden van de SUVmean werden gevonden
in
het
cerebellum
(kinderen:
3,13; volwassenen: 3,71) en de ring van Waldeyer (kinderen:
2,12;
volwassenen: 2,22). Ook de lever had een zeer sterke hogere opname bij volwassenen (1,35) dan bij kinderen (0,89). Tabel 4: Beschrijvende parameters voor de populatie met langste chemotherapievrije periode. Opgedeeld per subpopulatie en orgaan.
zelfs tussen de percentielen. De
18
In deze populatie valt tevens de grote range op,
F-FDG-opnames in het longweefsel en de
standaarddeviaties ervan zijn bij beide populaties laag. In de volwassen populatie liggen de
44
Kind.: Pearson correlatie = 0,249; Sig. (2-zijdig) = 0,126; n = 39 Volw.: Pearson correlatie = -0,119; Sig. (2-zijdig) = 0,239; n = 100
Kind.: Pearson correlatie = 0,367; Sig. (2-zijdig) = 0,012; n = 46 Volw.: Pearson correlatie = 0,135; Sig.(2-zijdig) = 0,168; n = 106
Kind.: Pearson correlatie = 0,109; Sig. (2-zijdig) = 0,667; n = 18 Volw.: Pearson correlatie = -0,034; Sig. (2-zijdig) = 0,741; n = 95
Kind.: Pearson correlatie = 0,230; Sig. (2-zijdig) = 0,120; n = 47 Volw.: Pearson correlatie = 0,271; Sig. (2-zijdig) = 0,005; n = 104
Kind.: Pearson correlatie = 0,075; Sig. (2-zijdig) = 0,619; n = 46 Volw.: Pearson correlatie = 0,087; Sig. (2-zijdig) = 0,383; n = 102
Kind.: Pearson correlatie = 0,257; Sig. (2-zijdig) = 0,085; n = 46 Volw.: Pearson correlatie = 0,321; Sig. (2-zijdig) = 0,001; n = 106
Kind.: Pearson correlatie = 0,266; Sig. (2-zijdig) = 0,067; n = 48 Volw.: Pearson correlatie = 0,216; Sig. (2-zijdig) = 0,025; n = 107
Kind.: Pearson correlatie = 0,240; Sig. (2-zijdig) = 0,100; n = 48 Volw.: Pearson correlatie = 0,284; Sig. (2-zijdig) = 0,004; n = 101
Kind.: Pearson correlatie = 0,324; Sig. (2-zijdig) = 0,204; n = 17 Volw.: Pearson correlatie = -0,071; Sig. (2-zijdig) = 0,793; n = 16
Kind.: Pearson correlatie = 0,300; Sig. (2-zijdig) = 0,107; n = 30 Volw.: Pearson correlatie = 0,192; Sig. (2-zijdig) = 0,050; n = 104
Tabel 5: Scatterplot en correlatie SUV gemiddelde van het orgaan met de leeftijd per groep (Kinderen (n = 50) of volwassenen (n = 109)). Significante correlaties zijn onderlijnd (α = 0,05). De populatie bestaat uit de onderzoeken met langste periode zonder chemotherapie. Per grafiek is telkens een regressierechte getekend zodanig dat de totale residuele afwijking (afwijking van de puntenwolk tegenover de rechte) minimaal is.
Kind.: Pearson correlatie = 0,070; Sig. (2-zijdig) = 0,646; n = 46
Resultaten gemiddelden van de SUVmean hoger dan bij de kinderen. Dit is ook het geval bij de ring van Waldeyer. (Tabel 4) Bij het nader bekijken van de correlaties op de scatterplots (Tabel 5) ziet men bij de kinderen opnieuw een positieve correlatie tussen de gemiddelde SUVmean en de leeftijd. Maar de correlatie is nu enkel significant in de parotis (p = 0.012). Bij de kinderen is er amper een correlatie bij de long en de thymus. Bij de volwassenen is er een positieve correlatie behalve bij het cerebellum, de ring van Waldeyer en testes, maar nergens is die negatieve correlatie significant. De positieve correlatie daarentegen is wel significant bij het beenmerg (p = 0,050), de lever (p = 0.025), het thyroid (p = 0.005), het colon (p = 0,004) en de lever (p = 0.001). Er is geen sprake van een correlatie bij de volwassenen in het cerebellum, parotis, ring van Waldeyer, de long en de testes. 4.1.3
Correlatie beschouwd voor een willekeurige studie per patiënt
Er werd per patiënt één willekeurig onderzoek genomen uit de consecutieve reeks. Het willekeurig onderzoek kan zich dus dicht bij de laatste chemotherapiebehandeling bevinden of juist ver van. Opnieuw is er een onderverdeling gemaakt per orgaan tussen kinderen (n = 50) en volwassenen (n = 111). Op vlak van beschrijvende parameters (tabel 6) ziet men dezelfde trends in de waarnemingen als in de twee vorige onderzoeksvragen. Opnieuw heeft het cerebellum bij kinderen (3,15) en volwassen (3,63) de hoogste gemiddelde SUVmean. Hetzelfde kan men vermelden over de ring van Waldeyer. De standaarddeviatie van de long is opnieuw het kleinst, maar de range blijft groot bij alle organen.
47
Resultaten De
Pearson-correlatie
(Tabel 7) is bij de kinderen positief,
overal waarvan
de
correlatie significant is in de lever (p = 0.022), bijnier (p = 0.036) en testes (p = 0.021). Bij de volwassen populatie is de correlatie negatief uitgezonderd
in
het
thyroid, de lever en het colon. Het colon is zelfs sterk significant positief gecorreleerd met de leeftijd (p = 0.007). Het cerebellum is bij de volwassen
populatie
significant
negatief
gecorreleerd
(p
=
0.017).
Tabel 6: Beschrijvende parameters voor een populatie van één willekeurig onderzoek per patiënt. Opgedeeld per subpopulatie en orgaan.
48
Kind.: Pearson correlatie = 0,227; Sig. (2-zijdig) = 0,139; n = 44 Volw.: Pearson correlatie = -0,252; Sig. (2-zijdig) = 0,017; n = 90
Kind.: Pearson correlatie = 0,266; Sig. (2-zijdig) = 0,065; n = 49 Volw.: Pearson correlatie = -0,065; Sig.(2-zijdig) = 0,502; n = 108
Kind.: Pearson correlatie = 0,218; Sig. (2-zijdig) = 0,239; n = 31 Volw.: Pearson correlatie = -0,038; Sig. (2-zijdig) = 0,716; n = 94
Kind.: Pearson correlatie = 0,028; Sig. (2-zijdig) = 0,852; n = 48 Volw.: Pearson correlatie = 0,070; Sig. (2-zijdig) = 0,477; n = 105
Kind.: Pearson correlatie = 0,115; Sig. (2-zijdig) = 0,441; n = 47 Volw.: Pearson correlatie = -0,122; Sig. (2-zijdig) = 0,219; n = 103
Kind.: Pearson correlatie = 0,331; Sig. (2-zijdig) = 0,022; n = 48 Volw.: Pearson correlatie = 0,067; Sig. (2-zijdig) = 0,489; n = 108
Kind.: Pearson correlatie = 0,298; Sig. (2-zijdig) = 0,036; n = 50 Volw.: Pearson correlatie = -0,055; Sig. (2-zijdig) = 0,571; n = 109
Kind.: Pearson correlatie = 0,108; Sig. (2-zijdig) = 0,465; n = 48 Volw.: Pearson correlatie = 0,262; Sig. (2-zijdig) = 0,007; n = 104
Kind.: Pearson correlatie = 0,587; Sig. (2-zijdig) = 0,021; n = 15 Volw.: Pearson correlatie = -0,289; Sig. (2-zijdig) = 0,297; n = 15
Kind.: Pearson correlatie = 0,255; Sig. (2-zijdig) = 0,128; n = 37 Volw.: Pearson correlatie = -0,051; Sig. (2-zijdig) = 0,604; n = 104
Tabel 7: Scatterplot en correlatie SUV gemiddelde van het orgaan met de leeftijd per groep (Kinderen (n = 50) of volwassenen (n = 111)). Significante correlaties zijn onderlijnd (α = 0,05). De populatie bestaat uit een willekeurig onderzoek per patiënt. Per grafiek is telkens een regressierechte getekend zodanig dat de totale residuele afwijking (afwijking van de puntenwolk tegenover de rechte) minimaal is.
Kind.: Pearson correlatie = 0,174; Sig. (2-zijdig) = 0,236; n = 48
Resultaten 4.2
Variatie van de SUVmean tussen verscheidene studies
4.2.1
Variatie van de SUVmean: de variatiecoëfficiënt
De hoofdvraag van dit onderzoek is hoeveel de opname van
18
F-FDG varieert in de tijd bij
verschillende organen. Om de variatie tussen de verscheidene onderzoeken bij eenzelfde patiënt te bepalen, werd de variatiecoëfficiënt (percentage) berekend. Dit is een manier om de zogenaamde interpersoonlijke en intrapersoonlijke variabiliteit uit te drukken. De formule is de standaarddeviatie van alle SUVmean's van een aantal PET/CT-onderzoeken van één patiënt, gedeeld door het gemiddelde van dezelfde SUVmean's vermenigvuldigd met honderd. Dat aantal onderzoeken varieert tussen de drie en de acht
18
F-FDG PET/CT-
onderzoeken. Deze variatiecoëfficiënten werden dus per patiënt telkens voor drie, vier, vijf ... onderzoeken berekend, naargelang de beschikbaarheid van de gegevens. Uit de overzichtstabel van de variatiecoëfficiënten (Tabel 8, deel 1 en deel 2) blijkt een enorme groot bereik van de variatiecoëfficiënt bij ieder orgaan, zowel bij volwassenen als bij kinderen, alsook bij ieder aantal consecutieve onderzoeken (3 tot en met 8). De standaarddeviatie en het betrouwbaarheidsinterval (α = 0,05) werden iedere keer vermeld en wijzen tevens op een zeer grote variatie. Om een duidelijker beeld te krijgen van mogelijke variaties in
18
F-FDG-opname, werden hieronder de variatiacoëfficiënten verder
uitgewerkt. De grafieken infra (Figuren 7 en 8) verduidelijken als voorbeeld de grote variatie van zes opeenvolgende onderzoeken voor de lever, long en colon. De SUVmean van ieder PET/CTonderzoek is uitgezet op de grafiek voor zowel de minimale en maximale berekende variatiecoëfficiënt van de willekeurig geselecteerde organen (lever, long en colon). De grote verschillen in de variatiecoëfficiënten zelf vallen op bij zowel kinderen als volwassenen.
51
[ zie bestand THESIS_pg52_53.xls tabblad 1]
52
[ zie bestand THESIS_pg52_53.xls tabblad 2]
53
Resultaten
Figuur 7: Variatie van de SUVmean die berekend wordt door de variatiecoëfficiënt (telkens het minimum en maximum) voor lever, long en colon bij kinderen.
Figuur 8: Variatie van de SUVmean die berekend wordt door de variatiecoëfficiënt (telkens het minimum en maximum) voor lever, long en colon bij volwassenen.
4.2.2
De variatie vergeleken tussen het aantal consecutieve onderzoeken
Per patiënt waren consecutief, zoals supra beschreven, eens per drie, per vier, per vijf ... samengezet. Het aantal patiënten daalde logischerwijs al naargelang het stijgend aantal onderzoeken. Dit hing ook af van de exclusiecriteria en de aanwezigheid van het orgaan op
54
Resultaten het PET-beeld. Zo was het aantal patiënten (n) bij acht opeenvolgende studies van het cerebellum gelijk aan nul, omdat het cerebellum niet altijd registreerd was in de PET- of CTscan, terwijl er bij de lever nog altijd patiënten waren die meededen in deze steekproef. Indien men de boxplots beschouwt (figuur 9) van het cerebellum, ziet men bij de kinderen een kleiner betrouwbaarheidsinterval van de variatiecoëfficiënten al naargelang het stijgend aantal PET/CT-onderzoeken dan de volwassenen. De spreidingen zijn bij de volwassen populatie groter en de gemiddelden nemen met de stijging in opdeling van het aantal consecutieve onderzoeken. Dit betekent dat er meer variatie is tussen de onderzoeken bij de volwassenen. Hetzelfde beeld ziet men bij de andere organen (zie later en tabel 8).
Figuur 9: Spreiding van de variatiecoëfficiënt per patiënt van het cerebellum vergeleken tussen aantal samengenomen opeenvolgende studies.
55
Resultaten 4.2.3
Variatie van de variatiecoëfficiënt per orgaan
Figuur 10: De variatiecoëfficiënt van ieder onderzocht orgaan uitgezet voor vijf willekeurige kinderen die minstens vijf consecutieve onderzoeken hadden ondergaan.
Op de bovenstaande figuur zijn er vijf willekeurige patiënten van de kinderenpopulatie weergeven die minstens vijf opeenvolgende onderzoeken ondergaan hebben, waarvan telkens ieder bestudeerd orgaan vijfmaal opgenomen is in dit onderzoek. Patiënt 582 heeft bij ieder orgaan een grotere variatie dan de rest van de patiënten. Patiënten 529, 545 en 560 kennen een lagere trend van de variatiecoëfficiënten. Bij patiënt 577 daarentegen verschillen de onderlinge variacoëfficiënten tussen de organen enorm. Uit de grafiek kan men wel afleiden dat bij het colon nooit over een lage variatie (patiënt 577 op de grafiek als minimum: 26,7%) kan worden gesproken. De activiteit van het beenmerg en de thymus wordt later nog besproken. Als men de gemiddelden van de variatiecoëfficiënt van de organen per aantal opeenvolgende onderzoeken uitzet, bekomt men onderstaande grafieken. (Figuren 11 en 12) Uit de figuur en de algemene overzichtstabel (tabel 8) blijkt dat variatie redelijke constant blijft per orgaan al naargelang het aantal onderzoeken. (Behalve bij vijf opeenvolgende PET/CT-onderzoeken van de testes is er een uitschieter te bespeuren.) Deze
56
Resultaten figuren bevestigen zoals hierboven gezegd, opnieuw een zeer grote variatie van de FDGopname in het colon. De lever en het cerebellum hebben daarentegen de laagste variatie in FDG-opname tussen de verscheidene PET/CT-onderzoeken. Men merkt ook op de grafiek dat een lagere variatiecoëfficiënt niet betekent dat er weinig variatie is tussen de variatiecoëfficiënten onderling per aantal consecutieve onderzoeken: in lever en cerebellum respectievelijk
een
range
van
21,3-30,1%
en
21,3-31,1%
van
gemiddelde
variatiecoëfficiënten bij de pediatrische populatie.
Figuur 11: De gemiddelde variatiecoëfficiënten van de organen per aantal opgedeelde consecutieve onderzoeken van de kinderen.
Figuur 12: De gemiddelde variatiecoëfficiënten van de organen per aantal opgedeelde consecutieve onderzoeken van de volwassenen.
57
Resultaten
4.2.4
Het effect van normalisering op de variatie
Omdat de variatie in de tijd het laagst is bij de lever en de lever als referentieorgaan wordt gebruikt in de PET-diagnostiek, leek het interessant om alle weefsels te normaliseren met de lever. De lever wordt immers, net zoals het mediastinum, als referentie genomen omdat het als regio het best aanleunt bij het plasma 18F-FDG-gehalte. (Allen-Auerbach en Weber, 2009) Door normalisatie zijn de waarden van verschillende variabelen beter te interpreteren. Per orgaan werd de SUVmean voor de volledig dataset herberekend door te delen door de SUVmean van de lever.
Figuur 13: Het effect van normalisatie op de variatiecoëfficiënt van alle onderzochte organen.
In figuur 13 werd telkens het gemiddelde genomen van de gemiddelde consecutieve variatiecoëfficiënten (zie ook Algemene gemiddelden in overzichtstabel 8) voor iedere subpopulatie: de gewone seriële kinder populatie, de genormaliseerde seriële kinder populatie, de gewone seriële en de genormaliseerde seriële volwassen populatie. De volwassen populatie hebben over ieder orgaan, behalve de ring van Waldeyer, de grootste gemiddelde variatiecoëfficiënt. De algemene globale variatiecoëfficiënt over alle populaties (kinderen en volwassenen) bedraagt 34,2%. De globale gemiddelde variatiecoëfficiënt voor de niet-genormaliseerde volwassen populatie bedraagt 37,5%. Deze is bij de kinderenpopulatie 31,1%. Enkel het colon bij kinderen (40,8%) benadert nog de
58
Resultaten gemiddelde variatiecoëfficiënt van het volwassen colon (42,7%). Het effect van normalisatie naar de FDG-opname is vrij drastisch zoals blijkt uit figuur 13 en overzichtstabel 8. Zo daalt de globaal gemiddelde variatiecoëfficiënt bij kinderen tot 24,5% (-6,6%). Bij volwassen is dit ongeveer het driedubbele (-18,1%). De algemene globale variatiecoëfficiënt over alle populaties daalt van 12,1% tot 22,1%. De reden en gevolgen van normalisatie naar de lever worden verder besproken in discussie. De variantieanalyses (General Lineair Model) werden getoetst op deze steekproeven per orgaan, per subpopulatie (kinderen en volwassenen, al dan niet genormaliseerd) en per opeenvolgend genomen steekproef. Deze analyse werd dus eens op 3 opeenvolgende, 4 opeenvolgende … tot 7 opeenvolgende onderzoeken berekend zoals beschreven in methode. Uit de bekomen p-waarden konden echter geen conclusies worden getrokken in kader van de variabiliteit doordat deze per orgaan soms zeer ver uit elkaar lag. Dit kwam ondermeer door de statistisch berekenende observed power die ver uit elkaar lag. Ter volledigheid is een resultatenoverzicht van de significanties en hun observed power toegevoegd in bijlage D. 4.3
Relatie met de tijd van beenmerg en thymus na polychemotherapie
De populatie van deze onderzoeksvraag bestond uit 27 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 12,4 jaar (SD = 3,3 jaar) en met een range van 8 tot 18 jaar. Van de 27 kinderen waren er negen meisjes. Bij het selecteren van de patiënten en de PET/CT-onderzoeken werd hier specifiek gekeken naar de radiotherapie (incluis bestralingsveld) die de kinderen hadden gekregen. Indien het mediastinum bestraald was voor het PET/CT-onderzoek, werd het PET/CT-onderzoek alsnog geëxcludeerd uit de onderzoekspopulatie. In beide weefsels zijn de visuele scores 0 (=geen opname), 1 (= opname) en 2 (= zeer sterke opname) geregistreerd. Er is een duidelijke variatie in tijd voor zowel de thymus als het beenmerg. Semikwantitatief gaat de SUVmean van het beenmerg en thymus van respectievelijk 0,08 tot 2,00 en 0,26 tot 2,08.
59
Resultaten
Figuur 14: Het glijdend gemiddelde van de visuele scores van beenmerg en thymus versus het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste polychemotherapie.
In de eerste grafiek (figuur 14) zijn de glijdende gemiddelden (zoals beschreven in methode) van de visuele scores van beenmerg en thymus de afhankelijke variabelen. Het glijdend gemiddelde van de tijd na het succesvol beëindigen van de polychemotherapie is de onafhankelijke variabele. De hoogste score van het beenmerg wordt onmiddellijk toegekend vlak na het beëindigen van de chemotherapie in de postpolychemotherapeutische populatie (glijdend gemiddelde van de visuele score = 1,48) Op de grafiek ziet men onmiddellijk een grote daling in de eerste maanden tot ongeveer 5,8 maanden (glijdend gemiddelde) met een gemiddelde van 0,29 qua visuele activiteit. Nadien blijft de activiteit verder afnemen in het beenmerg tot er bijna geen activiteit meer zichtbaar is, maar deze trend is minder snel. Uit de grafiek (figuur 14) blijkt ook duidelijk het verschillend verloop van activiteit in de thymus na het beëindigen van polychemotherapie. De activiteit is zeer laag bij het beëindigen van de chemotherapie (glijdend gemiddelde van 0,19). Uiteindelijk ziet men een maximale activiteit in de thymus op tien maanden (glijdend gemiddelde van 9,9 maanden en visuele score van 1,86). Vanaf dan neemt de activiteit zeer geleidelijk af tot het einde van de follow-up van deze studie (glijdend gemiddelde van 40,3 maanden postpolychemotherapie) met een glijdend gemiddelde van de visuele score van 0,64.
60
Resultaten Onderstaande grafiek (figuur 15) geeft dezelfde trend weer voor het glijdend gemiddelde van de SUVmean van beenmerg en thymus. Op het einde van de polychemotherapie is de SUVmean van het beenmerg het grootst (0,93) met nadien een snelle daling. De laagste gemiddelden worden zoals bij de gemiddelde visuele scores op het einde gevonden van de follow-up (0,53). In de thymus ziet men de glijdende gemiddelden semikwantitatief reeds na 6,6 maanden naar een maximum van de SUVmean gaan (SUV = 1,15) om daarna weer geleidelijk af te nemen.
Figuur 15: Het glijdend gemiddelde van de SUVmean van beenmerg en thymus versus het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste polychemotherapie.
61
Resultaten
Figuur 16: Het glijdend gemiddelde van de visuele score van beenmerg en thymus als afhankelijke variabele en het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste chemotherapie voor de studies met groeifactoren.
Figuur 17: Het glijdend gemiddelde van de visuele score van beenmerg en thymus als afhankelijke variabele en het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste chemotherapie voor de studies zonder groeifactoren.
De bestudeerde populatie werd vervolgens opgedeeld in een populatie die hematopoëtische groeifactoren (G-CSF) kreeg (n = 52 van het totaal van 142 studies), en een populatie die geen groeifactoren kreeg (n = 90 studies). Om te besluiten waren in beide subpopulaties de trends gelijklopend voor zowel beenmerg als thymusweefsel. (Figuren 16 en 17)
62
Discussie
5. Discussie 5.1
De SUVmean-correlatie met de leeftijd
Tabel 9: Overzichtstabel van de Pearson-correlatiecoëfficiënten en de p-waarde per subpopulatie en per orgaan.
Uit de overzichtstabel (Tabel 9) kan men veel besluiten nemen. Zo wijzigt de glucoseopname van het longweefsel niet met de leeftijd, zowel in alle studies van de pediatrische en volwassen populatie als in de gerandomiseerde populatie en die met de langste chemotherapievrije periode. De variatie (zie de standaarddeviaties in tabellen 2, 4 en 6) in opname is ook constant met de tijd in alle subpopulaties van de long waarin de PET/CTonderzoeken werden opgedeeld. De ring van Waldeyer is, zoals in het longweefsel, niet gecorreleerd met de leeftijd in alle subpopulaties van dit onderzoek. Maar in de ring van Waldeyer is er in iedere subpopulatie wel een grotere standaarddeviatie die in de volwassen populatie iets lager ligt dan bij de pediatrische populatie (Tabellen 2, 4 en 6). Deze opmerking betreffende het verschil tussen de variatie bij kinderen en volwassenen in de ring van Waldeyer, ken men ook terugvinden in de tweede onderzoeksvraag (zie later en tabel 8). In het parotisweefsel ziet men daarentegen een significante correlatie in de pediatrische populatie, maar deze correlatie met de leeftijd verdwijnt in de volwassen populatie. In de bijnier ziet men significante correlatie bij de kinderen. Bij de volwassenen is er geen correlatie met de leeftijd als men alle onderzoeken samen en de gerandomiseerde populatie beschouwt, maar deze is wel significant als men de onderzoeken met het langste chemotherapeutisch vrije interval bekijkt. In het colon is er in de pediatrische populatie bijna
63
Discussie een positieve correlatie met de leeftijd. Deze is pas sterk significant in de volwassen populatie waar de correlatie tevens positief is. Fan et al. (2007) vonden in het beenmerg van het axiaal skelet een dalende trend met de leeftijd. Deze bevindingen kunnen niet bevestigd worden. Integendeel, in de populatie met de langste chemotherepautisch vrije periode ziet men zelfs een significante positieve correlatie in de volwassenen leeftijd. Bij de kinderen populatie ziet men hier telkens een niet significante positieve correlatie. Kitajima et al. (2007) vond een zeer sterk significante negatieve correlatie (r = - 0,284, p<0,001) tussen de SUVmax van de bilaterale testes en de leeftijd. Tien jaar eerder had Kosuda et al. dit ook al opgemerkt. In aanvulling van Kitajima et al. leek het interessant om de pediatrische populatie eens van naderbij te bekijken omdat deze populatie niet werd onderzocht door Kitajima et al. Aangezien dezelfde gegevens ook in deze studie voor een jonge populatie werd behandeld (max. 18 jaar), vormde dit een goede gelegenheid om het artikel van Kitajima et al. aan te vullen met een letter to editor (Goethals et al., 2009), die in de bijlage (Bijlage E) kan worden teruggevonden. Dit onderzoek kan de bevonden zeer sterke negatieve correlatie in de volwassen populatie niet confirmeren. Er is wel een sterk positieve significantie bij de pediatrische populatie te vinden (r = 0,479, p = 0.000). Dit blijkt niet het geval te zijn bij langste chemotherapievrije periode (Tabel 9), maar dit valt te verklaren door een te kleine steekproefgrootte (n = 17; Tabel 4). Nakamoto et al. en Wang et al. hadden in respectievelijk 2005 en 2007 een negatieve correlatie gevonden voor de palatiene tonsillen bij jonge kinderen. Hun interessante hypotheses verklaarden dat het volume van lymfefollikels en parenchym daalde met de leeftijd en dat het parenchym vervangen werd door fibreus -en/of vetweefsel. Hun bevindingen qua weefselactiviteit in relatie met de leeftijd zijn hier niet reproduceerbaar. Dit is mogelijk te verklaren door de zeer grote variabiliteit van activiteit in de ring van Waldeyer (SUVmean range: 0,53-6,21). De meest representatieve populatie om conclusies uit te trekken is de subpopulatie met langste polychemotherapievrije periode. De weefsels van deze populatie ondervinden de minste invloed van de chemotherapie die ze ooit ondergaan hebben. Zo toonde Cook et al.
64
Discussie in 1999 reeds aan dat er toename was van de metabole activiteit ter hoogte van het beenmerg na chemotherapie. De invloed van chemotherapie op specifiek beenmerg en thymus wordt later nog besproken. Algemeen kan men voor de klinische praktijk besluiten dat niet-pathologische weefsels van kinderen een positieve correlatie hebben met de leeftijd waarbij deze significant is bij de parotis. De weefsels bij de volwassenen correleren sterk positief behalve in het cerebellum (sterke significantie alsook negatieve correlatie) en parotis. In de long en de ring van Waldeyer kan men nauwelijks een verband aantreffen met de leeftijd. Deze gegevens zijn van groot belang voor een goede sensitiviteit en specificiteit bij kinderen en volwassenen. Hieromtrent is ook een abstract (De Vriendt et al., 2008) geschreven dat ingestuurd was voor het 6th Eur Symposium on pediatric nuclear medicine dat plaatsvond van 22 tot 25 mei 2008 in het Spaanse Girona (Bijlage F). De masterproef is een goede aanvulling op de resultaten die beschreven waren door de aangehaalde auteurs omdat deze studie ondermeer een grotere populatie (n) bevat. Daarentegen kon ze niet altijd de bevindingen van de auteurs bevestigen zoals hoger beschreven. 5.2
Reproduceerbaarheid van SUV
5.2.1
Voorwoord
Volgens Alavi et al. (2004) heeft “de introductie van PET/CT – als een functioneel én structureel beeldvormende techniek - een vooruitgang teweeg gebracht in de oncologische praktijk, wat op zich dan weer heeft geleid tot een uitbreiding van het nucleair geneeskundige domein.” Men kan stellen dat PET/CT algemeen aanvaard wordt als een vitaal hulpmiddel in het stagingsproces bij maligniteit. Daarnaast kent het ook een toenemend gebruik in de diagnostiek en de therapeutische opvolging. (Allen-Auerbach en Weber, 2009; Nahmias en Wahl, 2008) In navolging van Juweid en Cheson (2006) hebben ook Allen-Auerbach en Weber (2009) recentelijk het gebruik van FDG-PET/CT in de opvolging van de therapierespons belicht. “Na afwerking van een radio- of chemotherapeutische behandeling wordt verondersteld dat een visuele interpretatie van de tumorale
18
F-FDG opname
volstaat. Wanneer PET/CT evenwel wordt aangewend om de tumorrespons tijdens de behandelingstermijn te evalueren, lijkt een kwantitatieve analyse van het
65
Discussie tumormetabolisme noodzakelijk. Kwantitatieve evaluatie aan de hand van SUVmetingen zou toelaten vroegtijdig het antwoord op de therapie te registreren. Ondanks de kritiek op het gebruik van SUV voor de kwantitatieve analyse, wordt geargumenteerd dat deze methodologie voor therapieopvolging aanvaardbaar is, daar registratie van relatieve veranderingen in FDG-opname fundamenteel verschillend is van de bepaling van absolute metabole waarden.”
Samenvattend komt dit neer op het feit dat een kwantitatieve interpretatie van PET/CT tot doel heeft een meer objectieve - minder observatorafhankelijke – beoordeling aan te bieden. Hierdoor zou PET/CT een potentieel belangrijke rol kunnen spelen in het reeds vroegtijdig objectiveren van de tumorrespons met mogelijkheid tot therapeutische aanpassing. (Juweid en Cheson, 2006; Allen-Auerbach en Weber, 2009) Om de maat van het glucosemetabolisme exact te kwantificeren, dienen in feite dynamische FDG-PET-studies te worden verricht. Aangezien het geen haalbare kaart is om dit in de praktijk aan te bieden, werd gebruik gemaakt van een vereenvoudigde methodiek die het mogelijk maakte het glucosemetabolisme bij benadering kwantitatief weer te geven op basis van statische FDGPET/CT whole body studies. (Hamberg et al, 1994 en Huang, 2000) Standardized Uptake Value is waarschijnlijk wereldwijd de meest gebruikte methode voor semikwantitatieve analyse van de metabole activiteit. (Takalkar, 2007) Tal van factoren kunnen echter een invloed uitoefenen op de SUV-waarden. Hoewel reeds 14 jaar terug Keyes (1995) kritiek uitte op het ondoordacht gebruik van SUV-metingen, werd recent de discussie, over de multifactoriële bron van SUV-variabiliteit en diens resulterende impact op het hanteren van SUV-metingen in de praktijk, duidelijk heropend. (Thie, 2004; Boellaard et al., 2004; Westerterp et al., 2007; Boellaard et al., 2008)
Met dit scriptieonderzoek wil men de hand in eigen boezem steken en een blik werpen op de intra-individuele variabiliteit van de SUV-waarden in eigen huis. Uiteindelijk zal de problematiek in de interinstitutionele context worden gekaderd om conclusies voor de toekomst te kunnen trekken. In mei 2009 is in The Journal of Nuclear Medicine een artikel gepubliceerd van de hand van Boellaard (2009). Hierin komt hij ondermeer tot conclusies, analoog aan wat uit de resultaten hier kan worden afgeleid. Het is immers een karakteristieke eigenschap van 66
Discussie onderzoek dat verschillende onderzoekers in hetzelfde tijdsbestek een analoog onderzoeksdomein
bestuderen.
Boellaard
kan
worden
beschouwd
als
een
ervaringsdeskundige in het vak met een ruime kennis van de stand van zaken in het beschouwde onderzoeksdomein. In de loop der jaren heeft hij zijn argumenten aan de hand van verschillende studies kunnen onderbouwen. Met dit literatuuroverzicht levert hij een klare kijk op wat de voorbije jaren, gelijktijdig met het uivoeren van deze masterproef, door andere onderzoekers werd aangekaart. In concreto wordt een bondig, doch allesomvattend overzicht aangeboden van wat tot op de dag van vandaag over kwantitatieve PET/CT-analyse door middel van SUV is gekend en een rol kan spelen voor de toekomst. Om onze interpretatie te onderbouwen, wordt dan ook herhaaldelijk naar zijn overzichtswerk verwezen. Het spreekwoord luidt namelijk dat vele kleintjes één groot maken, met andere woorden hoe meer stemmen, hoe luider de boodschap zal klinken.
5.2.2
SUV-variabiliteit 5.2.2.1
Intra-individuele SUV-variabiliteit 5.2.2.1.1 Algemeen
Indien de gehele steekproef van deze studie in beschouwing wordt genomen, kan een algemene gemiddelde intra-individuele SUV-variabiliteit van 34% - uitgedrukt als variatiecoëfficiënt - worden waargenomen. In dit cijfer wordt de variatiecoëfficiënt voor elk orgaan bij elk individu in rekening gebracht. Men zou hier kunnen uitweiden over de intrasubject variatie van de SUV-waarde voor ieder orgaan afzonderlijk, maar dit zou deze studie te ver leiden. Als men en blik werpt op tabel 8, wordt de essentie zonder meer duidelijk. Wanneer de SUV-waarden voor verschillende normale weefsels bij een individu worden bepaald en men de metingen gaat vergelijken tussen de verscheidene PET/CT-scans in de tijd, komt men tot de conclusie dat er een onbetwistbare variabiliteit is. Deze intra-subject variabiliteit in SUV-metingen kan het gevolg zijn van verschillende factoren. Een overzicht van deze factoren wordt aangeboden in tabel 10. Een drift op de elektronica van de PET-scan of een relatief verschil in kalibratie tussen de dosismeter en de PET-camera zijn elementen die eenzelfde fout veroorzaken voor de SUV-berekening van alle organen bij alle individuen gedurende een bepaalde periode. Wanneer deze systematische
67
Discussie fout na verloop van tijd wordt gecorrigeerd, zullen de SUV-metingen bij de volgende PET/CTscans van de patiënt deze invloed niet meer in rekenschap brengen. De mogelijkheid bestaat dus dat dergelijke systematische fout een belangrijke bijdrage levert tot de intra-individuele SUV-variabiliteit. Er werd getracht dit effect te minimaliseren door alle SUV-metingen te normaliseren naar de gemeten SUV-waarde voor de lever. Door alle SUV-waarden uit te drukken als een ratio ten opzichte van de SUV waargenomen in de lever, kon de algemene gemiddelde variatiecoëfficiënt terug gebracht worden van 34 naar 22%, wat al meer in het verhoopte gebied valt.
Een gemiddelde variatiecoëfficiënt van 22% blijft echter een grote SUV-variabiliteit weerspiegelen tussen de opeenvolgende PET/CT-scans. Zoals kan worden afgeleid uit tabel 10, is het aantal factoren dat hier aandeel kan in nemen niet min. Enkele van de meest waarschijnlijke beïnvloedende elementen zijn het tijdsinterval van de injectie tot de PETscan en de glycemie op het ogenblik van het onderzoek. Wat de bloedglucosewaarde betreft, werd al enige beperking in variabiliteit opgelegd door enkel patiënten met een glycemie van maximaal 140mg/dl in deze studie om te nemen. Ondanks dit alles wordt er nog een ruime range in de glycemische waarden waargenomen (40-140mg/dl, gemiddelde van 93,46mg/dl en een SD van 13,89). Keyes gaf reeds in 1995 aan dat de intrasubjectvariaties in de glycemie een significante invloed op de gemeten SUVwaarden kunnen hebben. De variabiliteit in deze studie doet niets anders vermoeden. Een andere, niet te onderschatten bron van variabiliteit is het tijdsinterval tussen de
18
F-FDG-
injectie en de eigenlijke PET-scan. Waarom deze tijdsfactor een effect kan hebben op de 18FFDG-opname en dus op de SUV-methodologie, werd door Hamberg et al. reeds in 1994 geduid. Hij stelde zich immers vragen bij het gebruik van SUV als een vereenvoudigde parameter voor het glucosemetabolisme: “Het gebruik van SUV wordt gerechtvaardigd op basis van de veronderstelling dat de 18
F-FDG concentratie in het weefsel, gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht van de
patiënt en de injectiedosis, gecorreleerd is aan de graad van het glucosemetabolisme. Deze hypothese is correct indien de SUV wordt bepaald op het ogenblik dat de
18
F-
FDG-concentratie in het weefsel de plateaufase heeft bereikt. De tijd noodzakelijk om deze plateaufase te bereiken is echter afhankelijk van de specifieke biologie van de tumor of het weefsel. Op populatieniveau is het inderdaad mogelijk dat de SUV 68
Discussie metingen op een vast ogenblik in de tijd, zoals bijvoorbeeld 60 minuten na de
18
F-
FDG-injectie, correleren met het glucosemetabolisme. Wanneer de SUV echter wordt gemeten indien de radioactiviteit in het tumorweefsel nog steeds veranderingen aan het ondergaan is, dan kan dit leiden tot verkeerde conclusies inzake diagnose of prognose. Bijgevolg is er op individueel niveau sprake van een risico op onderschatting van de SUV-waarde.” Bijna vijftien jaar later werd nog steeds dezelfde stelling geopperd door Cook (2007): “Hoewel 18F-FDG-opname in sommige tumoren nog kan toenemen tot enkele uren na de injectie, worden de meeste PET-scans uitgevoerd na 60 minuten. Bij seriële metingen is het uiterst belangrijk de patiënt na exact dezelfde tijd te scannen omdat een verschil in timing, onafhankelijk van het therapie-effect, reeds een verschil in SUV-waarden kan betekenen.” Als men de praktijk bekijkt, kan er waargenomen worden dat de wens om de opeenvolgende PET/CT-onderzoeken op de dienst vlot te laten verlopen, variabiliteit kan introduceren inzake de duur van de opnameperiode. De tijdsfactor speelt dus ongetwijfeld een belangrijke rol in de variabiliteit van deze studieresultaten. Allen-Auerbach en Weber (2009) benadrukken dat alle inspanningen moeten worden geleverd om het verschil in de duur tot de opnameperiode terug te brengen naar een maximum van 5 à 10 minuten. Ook Boellaard (2009) ziet het haalbaar de duur tot opnameperiode van 60 minuten met een tolerantie van 5 tot 10 minuten variatie aanvaardbaar te vinden voor semikwantitatieve analyse in de praktijk. De studieresultaten kunnen deze oproep tot hantering van een nauwkeurig tijdsbestek alleen maar bekrachtigen. Echter om dit plan op kosteneffectieve wijze in de praktijk toe te passen, wordt waarschijnlijk nog investering van tijd en energie vereist.
5.2.2.1.2
Onderling verschil in SUV-variabiliteit
Wat opvalt uit de resultaten is het uiteenlopende verschil in intra-individuele SUVvariabiliteit tussen sommige patiënten. In de figuren 7 en 8 werden, respectievelijk voor de pediatrische- en de volwassen studiepopulatie, twee patiënten weergegeven om dit verschil tussen individuen te illustreren. Zo ziet men dat bij het ene individu de SUV-variabiliteit over de tijd voor de verschillende organen rond de 15% schommelt, bij het andere individu ziet men daarentegen een variatiecoëfficiënt voor de verschillende organen van 50% of meer.
69
Discussie Opnieuw kunnen dezelfde factoren uit tabel 10 een rol in de verklaring spelen. Factoren als de duur van de opnameperiode en de suikerspiegel zijn ook hier sterke kandidaten voor de bijdrage tot dit interindividueel verschil in SUV-variabiliteit. Bij individuen met een geringere SUV-variabiliteit over de tijd lijkt het waarschijnlijk dat de beïnvloedende factoren consistenter en in dezelfde mate aanwezig of afwezig waren bij de opeenvolgende PET/CTscans. Ook kunnen mogelijks verscheidene factoren elkaar opheffen, zodat er een lagere variabiliteit ontstaat. Een factor die ook zeker niet uit het oog mag verloren worden, is de tijd van de scan na chemo- of radiotherapie. Sommige studiepersonen waren reeds geruime tijd in remissie bij hun opeenvolgende PET/CT-scans of hadden helemaal geen (radio)chemotherapeutische behandeling ondergaan. Terwijl andere studiepersonen daarentegen werden opgevolgd tijdens hun behandeling, is het zeer waarschijnlijk dat dit ook een mogelijke bijdrage tot de interindividuele variatie in SUV-variabiliteit heeft geleverd. Om dit met zekerheid te kunnen stellen, is het mogelijk om onze dataset op te splitsen al naargelang het al dan niet ondergaan van therapie tijdens de opeenvolgende scans. Men kan zelfs de invloed analyseren van de verschillende behandelingsstrategieën op de SUVvariabiliteit. Door de lijvigheid van dit masterproefonderzoek werd deze invloed niet verder onderzocht. De verzamelde dataset biedt wel nog mogelijkheid voor een verdere analyse. In conclusie kan men stellen dat, door een variatiecoëfficiënt van slechts 2% voor een bepaald weefsel bij een welbepaalde patiënt waar te nemen, het inderdaad mogelijk is dat intraindividuele reproduceerbaarheid van de SUV-waarden na standaardisatie van de verschillende factoren mogelijk wordt. Om de waarheid van deze hypothese te achterhalen dienen intra-institutioneel gestandaardiseerde studies te worden uitgevoerd. Vooraleer dit onderzoek kan worden aangevangen, dient men eerst een consensus te bereiken over hoe men optimaal alle factoren kan standaardiseren en hoe dit bovendien praktisch haalbaar is voor uitvoering.
5.2.2.1.3 SUV-variabiliteit volgens orgaan Het is niet de bedoeling hier alle weefsels - opgenomen in het onderzoek - afzonderlijk te beschouwen. Er wordt eerder stilgestaan bij de algemene trend zoals in figuur 11 en 12 wordt geïllustreerd.
70
Discussie Zoals verwacht, kent het colon de grootste intra-individuele variatie in metabole activiteit. De opname van 18F-FDG in de darmen kent immers een zeer flexibel karakter, variërend van niets tot een diffuus intense FDG-accumulatie. Het meest frequent is de FDG-opname aanwezig ter hoogte van het caecum of het recto-sigmoïd. Het mechanisme van opname is nog niet helemaal opgeklaard, maar recent werd door middel van studies op ratten aangetoond dat eerder de mucosa en de luminale inhoud dan het gladde peristaltische spierweefsel verantwoordelijk zijn voor de FDG-opname. (Cook, 2007) Een tweede trend die in de lijn der verwachtingen loopt, is het feit dat de lever gemiddeld genomen de kleinste intra-individuele variabiliteit in 18F-FDG-opname vertoont. Zoals AllenAuerbach en Weber (2009) reeds aangaven op basis van de resultaten van Paquet et al (2004), kunnen de SUV-waarden van de normale lever relatief stabiel blijven in de tijd, waardoor de
18
F-FDG-opname in de lever kan worden gebruikt ter oriëntatie bij visuele
interpretatie van PET-beelden. Men stelt dat aanwezigheid van significante verschillen in FDG-opname ter hoogte van de lever een fout suggereert in de berekening van de SUVwaarden. Deze stelling komt op drievoudige wijze in deze onderzoeksresultaten aan bod. Vooreerst worden de SUV’s genormaliseerd naar de lever, wat een daling in de intraindividuele variabiliteit met zich meebracht zoals te verwachten was uit bovenstaande stelling. Ten tweede blijkt de lever in deze studie evenzeer als de andere weefsels onderhevig aan variabiliteit wat de SUV-waarden in de tijd betreft. Dit strookt met de hypothese dat vele factoren de SUV-waarden in de studie konden beïnvloeden. Tot slot is het inderdaad zo dat de SUV-waarden van de lever het meest stabiel in de tijd blijven ten opzichte van de andere beschouwde weefsels.
In het algemeen vertoont de onderlinge verhouding van de organen, voor wat betreft de mate van SUV-variabiliteit in de tijd, min of meer het te verwachten patroon. Een structuur als de ring van Waldeyer, gelegen ter hoogte van het bovenste gedeelte van de aerodigestieve tractus, kenmerkt zich door een variabele fysiologische FDG-opname en wordt dan ook in de bovenste regionen qua variabiliteit verwacht. Anderzijds kunnen organen als de long of de bijnier eerder in het gebied van de lagere variabiliteit gevisualiseerd worden.
71
Discussie 5.2.2.1.4 Verloop van de SUV-variabiliteit van de verschillende organen bij één individu Men kan zich de vraag stellen of de waargenomen variatie in de tijd van de SUV-waarden in een weefsel, zich op analoge wijze gedraagt in de verschillende organen van het individu. Om dit na te gaan, werden op willekeurige wijze een aantal patiënten geselecteerd om hun variatiecoëfficiënten voor hun verschillende weefsels uit te zetten in figuur 10. Wanneer men tracht door de bomen het bos te zien, kan men toch enigszins een trend waarnemen. Lever, long en bijnier kennen op een uitzondering na over nagenoeg de volledige lijn het laagste niveau van variabiliteit, terwijl toch min of meer een piek kan worden waargenomen in de variabiliteit ter hoogte van het recto-sigmoïd en de testes. De mate van variabiliteit van de SUV-waarden, gemeten in een individu op verschillende ogenblikken in de tijd, verloopt dus niet op constante wijze voor de verschillende organen.
In wat volgt, wordt naar een hypothetische verklaring voor dit grillig patroon met pieken en dalen gezocht. Een eerste mogelijkheid is dat niet alle factoren op eenzelfde wijze de SUVwaarden van de verschillende weefsels beïnvloeden. De meerderheid van de factoren opgesomd in overzichtstabel 10, zullen wanneer ze een effect uitoefenen op de SUVwaarden, dat in het algemeen in dezelfde mate doen voor de verschillende weefsels. De duur van de opnameperiode zou mogelijk wel in verschillende mate invloed kunnen uitoefenen, omdat de metabole plateaufase van het weefsel - zoals hoger beschreven – afhankelijk is van de biologie van het weefsel. Ook verandering in de positionering van de patiënt gedurende de PET/CT-scan zou op specifieke plaatsen afwijkingen in de SUVwaarden kunnen geven. Dit laatste is echter weinig waarschijnlijk omdat bij het tekenen van de ROI’s nauwgezet werd gelet op een discrepantie tussen de CT- en PET-beelden. De strategie in ROI-definiëring kan over het algemeen nagenoeg geen verschil in effect introduceren ter hoogte van de verschillende weefsels, omdat in alle organen op dezelfde consistente wijze een ROI werd getekend. Indien er daarentegen sprake was van inflammatie ter hoogte van een weefsel op een bepaald ogenblik in de tijd, dan zal dit sterk bijdragen tot de variabiliteit. Zo is het een gekend fenomeen dat een verkoudheid kan leiden tot een verhoogde FDG-opname in de ring van Waldeyer, waardoor bij een bepaald individu de SUV-variabiliteit in de tijd groter kan zijn in de ring van Waldeyer dan in andere weefsels. Ook aanwezigheid van inflammatoire cellen na chemo- of radiotherapie kan een effect
72
Discussie hebben op de SUV-waarden in de tijd, dit wordt nader toegelicht in de bespreking van de volgende onderzoeksvraag. Tot slot kan het verschil in intra-individuele SUV-variabiliteit tussen de weefsels te wijten zijn aan een verschil in variatie van de fysiologische FDGopname van deze verscheidene weefsels.
5.2.2.1.5 Verschil in spreiding van de variabiliteit bij kinderen en volwassenen In deze paragraaf wordt nagegaan hoe in welke mate van intra-individuele SUV-variabiliteit – uitgedrukt als variatiecoëfficiënt – zich spreidt in de pediatrische en volwassen studiepopulatie al naargelang het aantal opeenvolgende PET/CT-studies die in beschouwing werden genomen (Figuur 9). Een eerste fenomeen kenmerkt zich door de kinderpopulatie die een dalende trend vertoont inzake de intra-individuele SUV-variabiliteit met toenemend aantal in beschouwing genomen PET/CT-studies. Dit in tegenstelling tot de volwassen studiepopulatie waarbij men een stijgende trend kan waarnemen. Daarenboven wordt vastgesteld dat de kinderen een veel nauwere spreiding vertonen ten opzichte van de volwassenen. Een verklaring voor deze waarneming kan niet onmiddellijk met zekerheid vooropgesteld worden. Daarnaast wordt nog een tweede fenomeen naar voor gebracht. Gemiddeld is de intra-individuele SUV-variabiliteit bij de volwassenen groter dan bij de kinderen (37,5% versus 31%). Wanneer men echter de SUV-waarden normaliseert naar de SUV waarden van de lever en daardoor enkele systematische fouten tracht uit te middelen, keert de situatie zich om. De kinderen kennen gemiddeld een hogere intra-individuele SUVvariabiliteit ten opzichte van de volwassenen (24,5% versus 19,5%). 5.2.2.2
Institutionele SUV-variabiliteit
In de institiutionele SUV-variabiliteit kan men de huidige situatie van de variabiliteit in SUVwaarden weer geven respectievelijk op inter- en intra-institutioneel niveau.
5.2.2.2.1
Inter-institutionele SUV-variabiliteit
Het overzicht van factoren die mogelijkerwijs een invloed kunnen uitoefenen op de absolute SUV-waarden (Tabel 10), verplicht te stellen dat men - zelfs bij normale weefsels - de absolute SUV-waarden niet mag vergelijken tussen onderzoekscentra onderling. Daar er 73
Discussie tegenwoordig nog geen interinstitutionele uniformiteit bestaat, kunnen er immers te veel factoren variëren naargelang het instituut. Een andere geïnjecteerde dosis per lichaamsgewicht, een verschil in duur van opnameperiode, een verschil in PET-resolutie … Al deze factoren resulteren in een verschillende SUV bij eenzelfde normaal orgaan. Kortom, inter-institutionele vergelijking van de absolute SUV-waarden voor normale weefsels of voor ziektebeelden is voorlopig nog uit den boze.
5.2.2.2.2
Intra-institutionele SUV-variabiliteit
A. Intersubject variabiliteit In deze paragraaf wordt stilgestaan bij de vraag waarom SUV-waarden voor normale weefsels kunnen verschillen tussen verscheidene individuen binnen dezelfde institutionele setting. (Tabellen 2, 4 en 6) Variatie in SUV-waarden - bepaald in normale weefsels tussen de studiepersonen in dezelfde institutionele setting- kan vooreerst toe te schrijven zijn aan een effectieve variatie in fysiologische metabole activiteit van bepaalde organen. Zo is dit een gekend fenomeen voor weefsels als de ring van Waldeyer en het recto-sigmoïd. Zoals hoger beschreven bevindt de ring van Waldeyer - bestaande uit de linguale, palatiene en pharyngeale tonsillen - zich aan het begin van de respiratoire tractus en is deze ring van lymfatisch weefsel gevoelig voor inflammatoire reactie op exogene prikkels, wat zich kan vertalen in een variabele
18
F-FDG-
aviditeit. (Chen et al., 2007) Op analoge wijze kan de luminale inhoud ter hoogte van de darm verantwoordelijk zijn voor prikkeling van de mucosa en variabiliteit in
18
F-FDG-
opname. (El-Haddad et al., 2004) Daarnaast kunnen weefsels als beenmerg en thymus nog lang
een
effect
ondervinden
op
hun
metabolisme
na
een
voorafgaande
chemotherapeutische behandeling, al dan niet in combinatie met groeifactoren. Deze invloed komt in wat volgt nog nader aanbod.
In tweede instantie kan de variatie in SUV-waarden het gevolg zijn van de gevoeligheid van de SUV-berekeningen voor beïnvloeding door factoren. Vele kleine factoren samen kunnen een belangrijk effect hebben op de gemeten absolute SUV-waarden. (Tabel 10) Kortom, wanneer bij verschillende individuen dezelfde metabole waarden voor een weefsel zouden worden vastgesteld, dan kan dit zich toch uiten in verschillende SUV-waarden door de
74
Discussie onderhevigheid aan factoren die variëren al naargelang een bepaald individu. Zo kan onder meer de morfologie van de patiënt een factor zijn die een verschil in SUV’s kan creëren. Een geblokte zwaardere studiepersoon geeft ten opzichte van een tengere persoon, immers aanleiding tot meer strooistralen met effect op de accuraatheid van de attenuatiecorrectie, aldus een variatie in “counts” en ruis. Zo wordt op deze wijze enige bias geïntroduceerd in de SUV-waarden. (Boellaard et al., 2004) Ook een inadequate fusie tussen de PET- en CTbeelden ten gevolge van een gewijzigde houding van de patiënt tijdens het PET/CTonderzoek, kan aanleiding geven tot incorrecte ROI’s en bijgevolg onjuiste SUV-waarden. Een andere factor die aan de basis van een incorrecte SUV-meting kan liggen, is de onderschatting van het gewicht van een individu waardoor een inadequate
18
F-FDG-dosis
wordt toegediend met een slechte beeldkwaliteit door te lage “counts” als resultaat. Het is dan ook belangrijk de
18
F-FDG-dosis te berekenen in functie van het correcte
lichaamsgewicht. Tot slot wordt ook hier nogmaals de aanzienlijke invloed van variatie in het tijdsinterval tussen injectie en emissiescan benadrukt. Voor een overzicht van mogelijke SUV-beïnvloedende factoren en hun precieze effect wordt verwezen naar tabel 10. Recent werd praktisch advies aangeboden in de vorm van multifactoriële richtlijnen door Boellaard et al. (2008).
B. Intrasubject variabiliteit De observaties in verband met dit onderwerp werden reeds uitgebreid aanbod gebracht in bovenstaande paragrafen. Het onderwerp wordt hier enkel vermeld om een duidelijke structuur aan te bieden van de niveaus waarop SUV-variabiliteit zich kan afspelen. Hier moet worden opgemerkt dat de wijziging van morfologie en vooral het gewicht van de patiënt ook hier een rol kan spelen in de intrasubject variabiliteit van de SUV-waarden. Wanneer een patiënt ten gevolge van een therapie sterk zou vermageren, is het aannemelijk dat, omwille van de invloed van het gewicht op de hoeveelheid “counts” en ruis (attenuatie, strooistralen, toevallige coïncidenties…), variatie in de SUV kan ontstaan. Deze gewichtsfactor kan meespelen in de variatie van de absolute SUV-waarden in de tijd bij dit individu. Bij de toepassing van semikwantitatieve analyse van PET/CT op basis van SUV’s voor de opvolging van de therapierespons dient men zich rekenschap te geven van deze mogelijk beïnvloedende factor.
75
Discussie Paquet et al. (2004) onderzocht analoog met ons uitgevoerde onderzoek, wat de “testretest”-variabiliteit was in de SUV-waarden gemeten in normale weefsels. In deze studie werden echter slechts twee SUV-metingen per individu geobserveerd en was het aantal studiepersonen veel beperkter (70 patiënten). Voor weefsels als de lever en het mediastinum werd een variatiecoëfficiënt waargenomen van respectievelijk 11% en 12,3%. Dit is min of meer in dezelfde aard als de resultaten hier voor de gemiddelde variatiecoëfficiënten na normalisatie (algemene gemiddelde variatiecoëfficiënt van 22,1%). De resultaten hier vertonen dus een iets grotere variabiliteit. Men dient er wel rekening mee te houden dat naast de volwassen populatie, hier ook een pediatrische populatie in de studie werd ingesloten en dat een voorafgaande behandeling nog een bijdrage kan leveren in de waargenomen variabiliteit ten opzichte van de resultaten van Paquet et al. (2004).
Boellaard et al. (2004) besluit dat men niet ondoordacht gebruik mag maken van SUVwaarden, maar dat het wel aanvaardbaar lijkt om intra-institutionele, intra-individuele vergelijkingen te maken. Uit de resultaten hier met een gemiddelde variabiliteit - na normalisatie naar de lever - van 22%, lijkt het aangewezen de uitvoering van PET/CTonderzoek voor semikwantitatieve analyse op basis van SUV eerst verder te standaardiseren om het effect van een aantal beïnvloeden factoren te minimaliseren.
5.2.2.3
Factoren en hun invloed
Zoals weergegeven kunnen een verscheidenheid aan factoren de SUV-resultaten beïnvloeden. Boellaard (2009) geeft dan ook aan dat verschillende kleine factoren samen kunnen leiden tot een aanzienlijke variatie in SUV’s, waarbij waarden van 50% of meer genoemd worden. Categorie
Voorbereiding patiënt
Factor
Invloed
Residuele activiteit in de injectiespuit 18
Paraveneuze FFDG injectie
Intra-institutioneel
Interinstitutioneel
Intraindividueel
Interindividueel
Lagere netto F-FDG-dosis resulterend in een lagere FDG-opname.
x
x
x
Afname van hoeveelheid 18 en snelheid waarmee FFDG beschikbaar is, leidt tot incorrecte en lage SUV’s.
x
x
x
18
76
Discussie Glycemie
Omwille van competitie met glucose voor opname 18 in de cel, daalt de FDGopname met toenemende bloedglucosewaarde.
Stress kan resulteren in extra FDG-opname t.h.v. de spieren of het bruin vet en aldus de SUV-waarde beïnvloeden. Duur van de Een toenemend opnameperiode tijdsinterval geeft (tijd tussen aanleiding tot hogere injectie en start SUV’s (voornamelijk t.v.h. PET-scan) tumorweefsel en in mindere mate t.h.v. de normale weefsels). Dataregistratie, PET Relatieve Systematische fout in de registratie kalibratie tussen SUV-waarden parameters de PET-scanner en overeenkomend met het de dosiskalibrator verschil in kalibratie. Incorrecte Incorrect tijdsinterval en synchronisatie van bijgevolg inadequate de uurwerken op correctie van het verval de PET/CT-camera van het toegediende en de isotoop. dosiskalibrator
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Comfort van de patiënt
Verschil in tijdsinterval en dus verschil in vervalcorrectie voor de toegediende dosis. Er worden dagelijks kwaliteitscontroles, zoals aangeboden door de fabrikant, uitgevoerd, maar het is mogelijk dat er gedurende een bepaalde periode sprake is van een drift op de elektronica van de PET-camera. Dataregistratie Deze factoren kunnen de parameters voor beeldkwaliteit een PET-studie, beïnvloeden. Toename van o.a.: de ruis en daling van de “counts” geven een *Registratieslechtere beeldkwaliteit, modus wat kan resulteren in een *Duur van de scan opwaartse bias van de SUV-waarden. Ook een per bedpositie onderschatting van het *18 gewicht levert een te lage F-FDG dosis dosisberekening op met te weinig activiteit en lage “counts”.
x
x
Gebruik van de injectietijd dan wel de kalibratietijd Het al dan niet correct functioneren van de PET-scanner
x
x
x
x
x
77
Discussie Attenuatiecorrectie Houdingsverander Mismatch in positie tussen -artefacten ing van de patiënt CT- en PET-scan. Roi in dit gebied leidt tot een foutieve SUV. Ademhalingsbewe Respiratoire bewegingen gingen kunnen leiden tot een verlies in resolutie en lagere SUV’s. Gebruik van oraal Kan in de reconstructie of intraveneus leiden tot een contrast overschatting van de attenuatie, wat leidt tot hogere SUVs. Positionering van Ten gevolge van het de patiënt, armen inperken van het beeld langs de torso door CT, kunnen de armen langsheen de torso aanleiding geven tot attenuatieartefacten met beïnvloeding van de SUV’s in het volledige axiale vlak. Beeldreconstructie Instellingen Een lagere PETparameters gebruikt in de beeldresolutie leidt tot een beeldreconstructi lagere SUV en een e zoals o.a. het toename van het “partial gebruikte volume effect” wat reconstructiealgor resulteert in een itme, de grootte onderschatting van de van de matrix, … SUV’s voor kleine beïnvloeden de structuren. beeldresolutie Data-analyse
Normalisatiefacto r in de SUVberekening
Gebruik van glycemiecorrectie in de SUVberekening
Strategie in ROI definiëring
Afhankelijk van normalisatie naar lichaamsgewicht, vetvrije lichaamsmassa of lichaamsoppervlakte worden andere SUV’s verkregen. Het al of niet toepassen van deze correctie levert een verschil in SUVwaarden op. Bovendien kan deze correctie op zijn beurt SUV-variatie introduceren wanneer de glycemiebepalingen niet op gestandardiseerde wijze worden verricht. Een verschil in methodologie (grootte, vorm, SUVmean of SUVmax,…) voor het tekenen van de region of interest brengt een verschil in kwantitatieve uitkomst
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
78
Discussie met zich mee. Karakteristieken van de patiënt
Inflammatie
Aanwezigheid van inflammatoire processen in nabijheid van de ROI kunnen vals positieve SUVwaarden geven.
Voorafgaande behandeling en het tijdsinterval tussen scan en therapie
Voorafgaande chemo- of radiotherapie kan inflammatoire processen teweegbrengen en aldus de SUV-waarden beïnvloeden. Morfologie van de De morfologie van de patiënt patiënt heeft een invloed, zo zal een dikkere patiënt meer strooistraling geven en dus een variatie in ruis en “counts” veroorzaken met een opwaartse bias van de SUV-waarde. Plasmaklaring van Verschil in plasmaklaring 18 F-FDG tussen individuen levert gedurende de een variatie op van de opnameperiode FDG-beschikbaarheid in het plasma voor opname.
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Tabel 10: overzichtstabel van de factoren met hun invloed op de variabiliteit
5.2.2.4 1.
Besluiten over SUV-variabiliteit
Omdat er sprake is van een significante interinstitutionele variabiliteit is het
vandaag de dag nog steeds uitgesloten om universele criteria op te stellen aan de hand van SUV’s voor de differentiaal diagnostiek tussen goed- en kwaadaardige letsels. Het is dus onaanvaardbaar om de in de literatuur gepostuleerde SUV-drempelwaarden (Wang et al., 2007) te veralgemenen voor het gebruik in de diagnostiek en de opvolging in de verschillende centra. Keyes (1995) gaf reeds een decennium geleden aan dat de gepubliceerde data over de SUV-waarden weinig betekenis hebben buiten het instituut waar het onderzoek werd uitgevoerd. Tot slot vatten Allen-Auerbach en Weber (2009) de essentie goed samen: “Om de resultaten van verschillende studies - veelal uitgevoerd in verschillende centra - te kunnen vergelijken, moeten vooreerst richtlijnen voor PET- en PET/CTbeeldverzameling en verwerking worden opgesteld. Vervolgens zijn grotere
79
Discussie studies noodzakelijk om algemeen aanvaardbare metabole SUV-criteria voor de verschillende maligniteiten op te stellen.”
2.
De intra-institutionele SUV-variabiliteit die voor deze setting uit de
onderzoeksresultaten blijkt, leert ons dat het voorlopig nog niet op punt staat om intrainstitutionele SUV-criteria te hanteren in de interpretatie van de PET/CT-beelden voor diagnostische doeleinden. Misschien wordt het naar de toekomst toe wel mogelijk om binnen eenzelfde setting criteria te hanteren indien alle factoren die de absolute SUVwaarden kunnen beïnvloeden meer gestandaardiseerd worden. Of dit haalbaar is voor de praktijk (en de kosteneffectiviteit) zal moeten blijken. Zeker is wel dat dit nog veel investering van tijd en energie zal vergen. Om Cook (2004) te citeren: “De sleutel tot een succesvolle PET-beeldvorming voor semikwantitatieve analyse van het metabolisme, is het adequaat voorbereiden van de patiënt.” Voeg er daarbij ook de eis van een adequaat en consistent werkende PET/CT-scanner aan toe.
Een andere toepassing van SUV-waarden is de monitoring van de therapierespons door de patiënt met behulp van PET/CT op te volgen in de tijd. Boellaard et al. (2004) stelde dat men bij multipele scans van een individu minder invloed ondervindt van factoren zoals ruis, beeldresolutie en ROI definiëring. Uit de resultaten blijkt hier dat er ondanks dit alles toch nog een relatief belangrijke graad van intra-individuele variabiliteit naar voor wordt gebracht. De vraag is dus of op deze wijze in eenzelfde setting de SUVwaarden kunnen worden gehanteerd in de opvolging van de therapierespons of de remissiestatus van een patiënt. Het antwoord blijkt vandaag nog negatief. Eigenlijk wordt er nog te veel intra-individuele variatie in SUV-waarden van de normale weefsels vastgesteld om accurate conclusies inzake de therapierespons en remissiestatus mogelijk te maken op basis van de SUV-metingen. Omdat men intra-individueel werkt en er minder factoren een rol spelen ten opzichte van de inter-individuele vergelijkingen, lijkt standaardisatie hier een haalbare kaart. Door de duur van de opnameperiode nauwgezet te uniformiseren, kan de strijd tegen de variabiliteit al vooruit helpen. In de intraindividuele opvolging op basis van SUV’s lijkt een toekomstperspectief te zitten. Van evenzeer belang als een éénduidige patiëntenvoorbereiding, is het verzamelen van de voorgeschiedenis van de patiënt zowel van recente chirurgische interventies als 80
Discussie chemo(radio)therapeutische data. (Cook, 2007) Men moet immers met deze gegevens rekening houden, zowel in de visuele interpretatie van de PET/CT-beelden als in de planning van het PET/CT-onderzoek voor kwantitatieve analyse doormiddel van SUV’s. Immers zoals in de uitwerking van de volgende onderzoeksvraag aanbod komt, speelt de tijd een belangrijke rol voor de normalisatie van de metabole waarden van de weefsels na een therapeutische interventie.
3.
Uit wat in bovenstaande werd gepostuleerd, kan men zich de vraag stellen
waar men precies belang mag aan hechten in de literatuur wat betreft de SUV-waarden. Men kan de literatuur gebruiken om zo veel mogelijk basiskennis op te doen over de patronen en variaties van metabole activiteit in de normale en pathologische weefsels. Ook trends inzake de SUV-waarden bij normale of pathologische weefels kunnen helpen om een betere interpretatie in de praktijk waar te maken. Hiermee wordt bedoeld dat relaties zoals het verband tussen de SUV-waarden en de leeftijd of de tijd na chemotherapie, kunnen veralgemeend worden in tegenstelling tot de documentatie van absolute SUV-waarden. Deze laatste zijn immers bij gebrek aan interinstitutionele standaardisatie momenteel waardeloos. Het is dus terecht dat sommige vooropgestelde SUV-criteria in vraag worden gesteld. Men is op dat vlak soms te voorbarig geweest met conclusies te trekken. Samenvattend kan men stellen dat men bij het beschouwen van een studie over SUV’s, akte moet nemen van de onderzoeksmethodiek en de mogelijke SUV-beïnvloedende factoren. Reeds een vijftien tal jaar terug riepen een aantal auteurs op om zo uitgebreid mogelijk het gevolgde PET/CT-protocol met de daarbij horende institutionele karakteristieken te documenteren bij publicatie. (Keyes, 1995; Thie, 2004) De methodologie in deze masterproef heeft getracht deze raad zo strikt mogelijk op te volgen.
Recent kon Boellaard (2009) in zijn literatuuroverzicht tot algemene conclusies komen inzake het gebruik van semikwantitatieve SUV-analyse van de metabole activiteit bij PET/CT-beeldvormingsonderzoek. “Wanneer
18F
-FDG PET/CT wordt uitgevoerd in het
kader van staging, volstaat een optimale beeldkwaliteit en visuele interpretatie.” In een tussentijdse analyse van dit scriptieonderzoek werden gegevens samengebracht met een eerder uitgevoerd fantoomonderzoek op de dienst nucleaire geneeskunde, deze studie 81
Discussie vormde de basis voor een abstract, voorgesteld op het ‘6th European Symposium on pediatric nuclear medicine’ te Girona en is in bijlage terug te vinden (Bijlage G). De conclusie luidt dat de tellingen (counts) per voxel – waarop de SUV wordt berekend - bij kinderen vergelijkbaar zijn met de waarden bij volwassenen, maar dat dit meestal onvoldoende blijkt om een goede beeldkwaliteit te garanderen. Er is dus ook hier nog enige aanpassing en standaardisatie te wensen voor optimale interpretatie. (Hoste et al., 2008)
Boellaard (2009) wijst daarnaast nog op het feit dat kwantitatieve analyse bij PET/CTbeeldvorming voor opvolging van de therapierespons, voor inschatting en voorspelling van het antwoord op behandeling en voor diagnostiek, een potentieel belangrijke rol kan spelen, maar dat men om dit doeleinde te bereiken strikte richtlijnen in een interinstitutionele setting dient op te stellen.”
5.2.2.5
Eindconclusie SUV-variabiliteit
Het gebruik van SUV als semikwantitatieve analyse van de metabole activiteit op PET/CT levert in een tijdperk van automatisatie een mooi toekomstperspectief. Het biedt potentieel om de interpretatie van de nucleaire specialist aan te vullen. Vooraleer dit plan (SUV-atlas, therapiemonitoring,…) werkelijkheid kan worden, dient de huidige gedachtegang enigszins te wijzigen. Hopelijk ziet men unaniem de noodzaak tot inter-institutionele uniformiteit in en komt er een verschuiving in het onderzoek. Er is vooral behoefte aan een gestandaardiseerde documentatie van de studies en een voorstel tot interinstitutionele protocolstrategie. Boellaard et al. (2008) hebben hierin het voortouw genomen en publiceerden een gedetailleerd plan als voorstel tot uniformisatie. Men zou dus op de goede weg kunnen zijn, maar de eindstreep is nog niet in zicht. De bekomen studieresultaten proberen dit een duwtje in de rug te geven en de oproep naar standaardisatie kracht bij te zetten. Het zou immers zonde zijn dat een techniek als PET/CT, met tal van klinische toepassingen, niet ten optimale benut kan worden. De raad die in afwachting kan gegeven worden: -
Standaardiseer de procedure institutioneel.
82
Discussie -
Maak geen vergelijking met de literatuur voor wat de absolute SUV-waarden betreft, beschouw liever algemeen aanvaardbare trends.
5.3
Beenmerg en thymus postpolychemotherapie
De reactie na polychemotherapie bij kinderen van het beenmerg en thymus is duidelijk verschillend. De activiteit in het beenmerg wordt beïnvloed door een verscheidenheid van factoren door goedaardige en kwaadaardige aandoeningen. Therapeutische interventies zoals groeifactoren, radiatie en chemotherapie wijzigen de metabole activiteit van het beenmerg (Fan et al., 2007). Men merkt weinig verschil op na het al dan niet toedienen van hematopoëtische groeifactoren (G-SCF). Deze zorgen voor proliferatie, differentiatie en activatie van de neutrofielen cellijn. Vet beenmerg kan onder de invloed van de groeifactoren dan omgezet worden in rood beenmerg dat weerslag heeft op de metabole activiteit. (Hollingshead, 1991) Uit de resultaten blijkt immers dat het verloop van deze activiteit van het beenmerg eenzelfde trend kennen bij met en zonder groeifactoren (Figuur 16 en 17). Klinisch moet men dus rekening houden met een sterk verhoogde activiteit de eerste maanden tot (ongeveer) zes maanden na polychemotherapie waarbij vooral in de eerste maanden een sterke activiteit merkbaar is. Nadien is activiteit nog altijd beetje hoger dan normaal, maar deze normaliseert langzaam verder in de tijd. Bijkomend zou men ook in gedachte moeten houden of andere groeicytokines werden toegediend bij de patiënt. Er werd immers in de literatuur ook melding gemaakt van verhoogde
18
FDG-opname in het beenmerg door
erythropoëtine (Blodgett et al.,2004). In het thymusweefsel liggen de kaarten anders. Zichtbare aviditeit in de thymus kan differentiaal diagnostisch moeilijkheden geven in het mediastinum, want het zou thymushyperplasie, lymfomateuse invasie, primair thymoom of een metastase kunnen zijn (Ferdinand, 2004). Bovendien had Nakahara et al. in 2001 reeds bij een jonge populatie een normale fysiologische opname opgemerkt in de thymus bij een normaal CT-uitzicht. Brink et al. toonden in 2001 aan dat bij kinderen en jonge volwassenen thymushyperplasie kan ontstaan na chemotherapie. Over de pathofysiologie heeft Brink et al.(2001) de volgende stelling: eerst ontstaat aplasie van de thymus door steroïde gerelateerde apoptosis en 83
Discussie inhibitie van de lymfocytenproliferatie. Die inhibitie begint bijvoorbeeld na stress, acute infectie, intoxicatie, cortisone, radiatie en chemotherapie (Cook et al., 1999). Als antwoord ontstaat hierop een immunologisch rebound-fenomeen van de thymus die lymfefollikels met grote celkernen en infiltratie van plasmacellen bevat. Het ontstaan van deze hyperplasie is hier duidelijk bevestigd bij de pediatrische populatie die chemotherapie kregen voor een hemato-oncologische aandoening. Uit deze studie blijkt dat de verhoogde metabole activiteit van de thymus niet onmiddellijk optreedt na het beëindigen van de polychemotherapie, maar pas een maximum bereikt op ongeveer tien maanden bij visuele analyse van de beelden. Semikwantitatief kan men reeds op 6,5 maanden een maximale verhoogde metabole activiteit vinden. Na deze piekactiviteit van de thymus ziet men echter een zeer langzame afname van de metabole activiteit die vermoedelijk pas volledig normaliseert buiten het tijdsbestek van de follow-up van deze studie (>40 maanden).
5.4
Beperkingen en voordelen van de studie
5.4.1
Beperkingen
1. Organen werden in deze studie opgenomen wanneer deze voldeden aan drie voorwaarden: 1) Geen abnormaliteiten of pathologische FDG-opname in het specifieke weefsel (afgeleid uit het PET/CT-verslag) 2) Geen interfererende ziektebeelden ter hoogte van het orgaan of patiënt 3) Geen te visualiseren hot spot binnen de ROI op PET Ondanks deze drieledige controle, staat een klinisch/radiologische ziektevrije status niet altijd gelijk aan een histologisch normale status. 2. Aangezien het hier om patiënten gaat die werden verwezen naar PET/CT omwille van een hemato-oncologische pathologie of een onverklaard klinisch beeld is deze populatie niet representatief voor de algemene populatie. Wel is deze studiegroep in
84
Discussie overeenstemming met de algemene patiënten-populatie die naar PET/CT wordt verwezen. 3. De meerderheid van deze patiënten hebben een chemotherapeutisch en/of radiotherapeutisch behandelingsplan doorlopen. Pauwels et al. (1998) geeft aan dat er tijdens het proces van tumorbehandeling allerlei lysosomale zure hydrolasen kunnen vrijgesteld worden in de necrotische verwikkelingen. Deze enzymen kunnen mogelijk een verdere metabolisering van glucose-6-fosfaat veroorzaken. Ook de relatieve activiteit van hexokinase en aldus de mate van fosforylisatie kan veranderen gedurende de behandeling. Dit alles kan dus een effect hebben op de seriële FDGopname in patiënten die opgevolgd worden met PET/CT over de periode van hun behandeling.
5.4.2
Voordelen
Zowel een pediatrische als een volwassen populatie werd bestudeerd. Men kan dus stellen dat nagenoeg alle leeftijdsgroepen vertegenwoordigd zijn in de studie. Door van de gehele populatie gebruik te maken om een correlatie aan te tonen, zoals bijvoorbeeld voor de leeftijd werd gedaan, is dit dus correcter dan speculatief te werk te gaan in het veralgemenen van een vaststelling voor de gehele populatie. Dergelijke speculaties werden immers soms onterecht in de literatuur geformuleerd. Deze studie beschikte over een voldoende grote steekproef. In tegenstelling tot sommige andere studies in de literatuur was deze studie meestal niet beperkt in omvang. De dataset die voor dit onderzoek werd opgesteld, biedt nog veel mogelijkheden om verdere analyse te verrichten. Men kan dus stellen dat er nog meer capaciteit in het gegevensbestand zit dan nu werd benut. Het huidig onderzoek nam hier echter al ruim plaats in.
85
Discussie 5.5
Algemene slotconclusie
Uit dit onderzoek blijkt dat de berekende correlatiecoëfficiënten van orgaan met de leeftijd een duidelijk positieve trend tonen bij kinderen uitgezonderd in de ring van Waldeyer en de long. Bij interpretatie van PET/CT-opnamen bij kinderen dient men er dus rekening mee te houden. Bij de volwassen ziet men een significante afname in aviditeit van het cerebellum met de leeftijd. Deze studie bevestigt bij de andere organen niet altijd de correlatie met de leeftijd die verschenen is in de literatuur. Na het beëindigen van polychemotherapie treedt er een specifiek metabool verschijnsel op in beenmerg en thymus die de interpretatie van PET-beelden kunnen bemoeilijken. Het beenmerg is de eerste maanden direct na het beëindigen van chemotherapie zeer metabool actief tot een paar maand. De thymus bereikt op visuele analyse pas zijn hoogste metabole activiteit na 10 maanden. Het is belangrijk om dit te kaderen in de differentiaaldiagnose: normaal verschijnsel na chemotherapie of (nieuw) pathologisch verschijnsel (bv. lymfoom). Qua variatie in de SUV is er een belangrijke graad van intra-individuele SUV-variabiliteit. Er wordt gesuggereerd dat dit in grote mate toe te schrijven is aan een onvoldoende standaardisatie van de voorbereiding, de uitvoering en analytische verwerking van het PET/CT-onderzoek. Mits verdere intra-institutionele standaardisatie en in de toekomst hopelijk ook interinstitutionele uniformisatie zou reproduceerbaarheid van SUV-metingen haalbaar moeten blijken voor verder onderzoek op multicentrisch niveau. Karidioula et al. (2006) noemde de reproduceerbaarheid van SUV metingen een belangrijke uitdaging voor de oncologie. Daarboven kan men stellen dat de reproduceerbaarheid van SUV metingen en een universeel gestandaardiseerd protocol, de revolutie in de klinische bijdrage van PET/CT kan betekenen. In een wereld van automatisatie, kan enige kwantificatie niet achter blijven. Daarom is het noodzakelijk dat de Standardized Uptake Value (SUV) uitgroeit tot een volwaardige standaardwaarde. Laten we daarom streven dat de Standardized Uptake Value (SUV) uitgroeit tot een volwaardige standaardwaarde.
86
Referentielijst
6. Referentielijst ABOUZIED M.M., CRAWFORD E.S., NABI H.A. : 18F-FDG imaging: pitfalls and artifacts. J. Nucl. Med. Technol., 2005, 33, 145-155. ALAVI A., KUNG J.W., ZHUANG H. : Implications of PET based molecular imaging on the current and future practice of medicine. Semin. Nucl. Med., 2004, 34, 56-69. ALLEN-AUERBACH M., WEBER W.A. : Measuring response with FDG-PET: methodological aspects. Oncologist, 2009, 14, 369-377. BAGHERI B., MAURER A.H., CONE L., DOSS M., ADLER L. : Characterization of the normal adrenal gland with 18F-FDG PET/CT. J. Nucl. Med., 2004, 45, 1340-1343. BLEBEA J.S., HOUSENI M., TORIGIAN D.A., FAN C., MAVI A., ZHUGE Y., IWANAGA T., MISHRA S., UDUPA J., ZHUANG J., GOPAL R., ALAVI A. : Structural and functional imaging of normal bone marrow and evaluation of its age-related changes. Semin. Nucl. Med., 2007, 37, 185194. BLODGETT T.M., MELTZER C.C., TOWNSEND D.W. : PET/CT: form and function. Radiology, 2007, 242, 360-385. BLODGETT T.M., CASAGRANDA B., TOWNSEND D.W., MELTZER C.C. : Issues, controversies, and clinical utility of combined PET/CT imaging: what is the interpreting physician facing? Am. J. Roentgenol., 2005a, 184, S138-S145. BLODGETT T.M., AMES J.T., TOROK F.S., MCCOOK B.M., MELTZER C.C. : Diffuse bone marrow uptake on whole-body F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in a patient taking recombinant erythropoietin. Clin. Nucl. Med., 2004, 29, 161-163. BLODGETT T.M., FUKUI M.B., SNYDERMAN C.H., BRANSTETTER B.F., MCCOOK B.M., TOWNSEND D.W., MELTZER C.C. : Combined PET-CT in the head and neck: part 1. Physiologic, altered physiologic, and artifactual FDG uptake. Radiographics, 2005b, 25, 897912. BOELLAARD R. : Standards for PET Image Acquisition and Quantitative Data Analysis. J. Nucl. Med., 2009, 50, 11S-20S. BOELLAARD R., KRAK N.C., HOEKSTRA O.S., LAMMERTSMA A.A. : Effects of noise, image resolution, and ROI definition on the accuracy of standard uptake values: a simulation study. J. Nucl. Med., 2004, 45, 1519-1527. BOELLAARD R., OYEN W.J., HOEKSTRA C.J., HOEKSTRA O.S., VISSER E.P., WILLEMSEN A.T., ARENDS B., VERZIJLBERGEN F.J., ZIJLSTRA J., PAANS A.M., COMANS E.F., PRUIM J. : The Netherlands protocol for standardisation and quantification of FDG whole body PET studies in multi-centre trials. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2008, 35, 2320-2333.
87
Referentielijst BRINK I., REINHARDT M.J., HOEGERLE S., ALTEHOEFER C., MOSER E., NITZSCHE E.U. : Increased metabolic activity in the thymus gland studied with 18F-FDG PET: age dependency and frequency after chemotherapy. J. Nucl. Med., 2001, 42, 591-595. CHEN Y.K., SU C.T., CHI K.H., CHENG R.H., WANG S.C., HSU C.H. : Utility of 18F-FDG PET/CT uptake patterns in Waldeyer's ring for differentiating benign from malignant lesions in lateral pharyngeal recess of nasopharynx. J. Nucl. Med., 2007, 48, 8-14. COOK G.J., MAISEY M.N., FOGELMAN I. : Normal variants, artefacts and interpretative pitfalls in PET imaging with 18-fluoro-2-deoxyglucose and carbon-11 methionine. Eur. J. Nucl. Med., 1999, 26, 1363-1378. COOK G.J. : Pitfalls in PET/CT interpretation. Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2007, 51, 235243. DE VRIENDT C., HOSTE P., SMEETS P., DOBBELEIR A., HAM H., GOETHALS I. : F-18 FDG PET in children: standard uptake values (SUV) in normal tissue. 6th Eur. Symposium on pediatric nuclear medicine, 2008. EL-HADDAD G., ALAVI A., MAVI A., BURAL G., ZHUANG H. : Normal variants in [18F]fluorodeoxyglucose PET imaging. Radiol. Clin. North. Am., 2004, 42, 1063-81. FAN C., HERNANDEZ-PAMPALONI M., HOUSENI M., CHAMROONRAT W., BASU S., KUMAR R., DADPARVAR S., TORIGIAN D.A., ALAVI A. : Age-related changes in the metabolic activity and distribution of the red marrow as demonstrated by 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucosepositron emission tomography. Mol. Imaging. Biol., 2007, 9, 300-307. FERDINAND B., GUPTA P., KRAMER E.L. : Spectrum of thymic uptake at 18F-FDG PET. Radiographics, 2004, 24, 1611-1616. FLETCHER J.W., DJULBEGOVIC B., SOARES H.P., SIEGEL B.A., LOWE V.J., LYMAN G.H., COLEMAN R.E., WAHL R., PASCHOLD J.C., AVRIL N., EINHORN L.H., SUH W.W., SAMSON D., DELBEKE D., GORMAN M., SHIELDS A.F. : Recommendations on the use of 18F-FDG PET in oncology. J. Nucl. Med., 2008, 49, 480-508. GANONG, W.F. : Endocrine Functions of the Pancreas and Regulation of Carbohydrate Metabolism. In : Review of Medical Physiology. Lange medical books/McGraw-Hill, NewYork, 2005, 338-355. GOEL A., MATHUPALA S.P., PEDERSEN P.L. : Glucose metabolism in cancer. Evidence that demethylation events play a role in activating type II hexokinase gene expression. J. Biol. Chem., 2003, 278, 15333-15340. GOETHALS I., DE VRIENDT C., HOSTE P., SMEETS P., HAM H. : Normal uptake of F-18 FDG in the testis as assessed by PET/CT in a pediatric study population. 2009.
88
Referentielijst HAMBERG L.M., HUNTER G.J., ALPERT N.M., CHOI N.C., BABICH J.W., FISCHMAN A.J. : The dose uptake ratio as an index of glucose metabolism: useful parameter or oversimplification? J. Nucl. Med., 1994, 35, 1308-1312. HOLLINGSHEAD L.M., GOA K.L. : Recombinant granulocyte colony-stimulating factor (rGCSF). A review of its pharmacological properties and prospective role in neutropenic conditions. Drugs, 1991, 42, 300-330. HOSTE P., DE VRIENDT C., SMEETS P., DOBBELEIR A., HAM H., GOETHALS I. : F-18 FDG PET in children: do we have enough counts? 6th Eur. Symposium on pediatric nuclear medicine, 2008. HUANG S.C. : Anatomy of SUV. Standardized uptake value. Nucl. Med. Biol., 2000, 27, 643646. JUWEID M.E., CHESON B.D. : Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N. Engl. J. Med., 2006, 354, 496-507. KAPOOR V., MCCOOK B.M., TOROK F.S. : An introduction to PET-CT imaging. Radiographics, 2004, 24, 523-543. KARIDIOULA I., DE FREITAS D., CACHIN F., GEISSLER B., JULLIEN P.H., MAUBLANT J. : Utilization of CT images for the quantification of FDG uptake. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A, 2006, 569, 477-480. KEYES J.W. JR. : SUV: standard uptake or silly useless value? J. Nucl. Med., 1995, 36, 18361839. KITAJIMA K., NAKAMOTO Y., SENDA M., ONISHI Y., OKIZUKA H., SUGIMURA K. : Normal uptake of 18F-FDG in the testis: an assessment by PET/CT. Ann. Nucl. Med., 2007, 21, 405410. KOGA H., SASAKI M., KUWABARA Y., HIRAKA K., NAKAGAWA M., ABE K., KANEKO K., HAYASHI K., HONDA H. : An analysis of the physiological FDG uptake pattern in the stomach. Ann. Nucl. Med., 2003, 17, 733-738. KOSUDA S., FISHER S., KISON P.V., WAHL R.L., GROSSMAN H.B. : Uptake of 2-deoxy-2[18F]fluoro-D-glucose in the normal testis: retrospective PET study and animal experiment. Ann. Nucl. Med., 1997, 11, 195-199. MURRAY I.P.C., ELL P.J. : Section 8 Basic Sciences. In : Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment, Churchill Livingstone, Oxford, 1998, 1545-1624. NAHMIAS C., WAHL L.M. : Reproducibility of standardized uptake value measurements determined by 18F-FDG PET in malignant tumors. J. Nucl. Med., 2008, 49, 1804-1808. NAKAHARA T., FUJII H., IDE M., NISHIUMI N., TAKAHASHI W., YASUDA S., SHOHTSU A., KUBO A. : FDG uptake in the morphologically normal thymus: comparison of FDG positron emission tomography and CT. Br. J. Radiol., 2001, 74, 821-824.
89
Referentielijst
NAKAMOTO Y., TATSUMI M., HAMMOUD D., COHADE C., OSMAN M.M., WAHL R.L. : Normal FDG distribution patterns in the head and neck: PET/CT evaluation. Radiology, 2005, 234, 879-885. PAQUET N., ALBERT A., FOIDART J., HUSTINX R. : Within-patient variability of (18)F-FDG: standardized uptake values in normal tissues. J. Nucl. Med., 2004, 45, 784-788. PAUWELS E.K., RIBEIRO M.J., STOOT J.H., MCCREADY V.R., BOURGUIGNON M., MAZIERE B. : FDG accumulation and tumor biology. Nucl. Med. Biol., 1998, 25, 317-322. SCHODER H., ERDI Y.E., LARSON S.M., YEUNG H.W. : PET/CT: a new imaging technology in nuclear medicine. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2003, 30, 1419-1437. TAKALKAR A.M., EL-HADDAD G., LILIEN D.L. : FDG-PET and PET-CT - Part 1. Indian J. Radiol. Imaging, 2007, 17, 169-180. THIE J.A. : Understanding the standardized uptake value, its methods, and implications for usage. J. Nucl. Med., 2004, 45, 1431-1434. TOWNSEND D.W. : Positron emission tomography/computed tomography. Semin. Nucl. Med., 2008, 38, 152-166. WANG Y., CHIU E., ROSENBERG J., GAMBHIR S.S. : Standardized uptake value atlas: characterization of physiological 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose uptake in normal tissues. Mol. Imaging. Biol., 2007, 9, 83-90. WESTERTERP M., PRUIM J., OYEN W., HOEKSTRA O., PAANS A., VISSER E., VAN LANSCHOT J., SLOOF G., BOELLAARD R. : Quantification of FDG PET studies using standardised uptake values in multi-centre trials: effects of image reconstruction, resolution and ROI definition parameters. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2007, 34, 392-404. YAO W.J., HOH C.K., HAWKINS R.A., GLASPY J.A., WEIL J.A., LEE S.J., MADDAHI J., PHELPS M.E. : Quantitative PET imaging of bone marrow glucose metabolic response to hematopoietic cytokines. J. Nucl. Med., 1995, 36, 794-799.
90
Overzicht figuren
Overzicht figuren Figuur 1: Annihilatieproces........................................................................................................4 Figuur 2: FDG: 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose……………………………………………………………………………8 Figuur 3: Spreiding van de diagnoses in de pediatrische studiepopulatie…………………………….23 Figuur 4: Spreiding van de diagnoses in de volwassen studiepopulatie……………………………….23 Figuur 5: Printscreens van CT- en PET-beeld voor de ROI’s van cerebellum, parotis, ring van Waldeyer en thyroid……………………………………………………………………………………………………………29 Figuur 6: Printscreens van CT- en PET-beeld voor de ROI’s van long, lever, bijnier, colon, testes en beenmerg…………………………………………………………………………………………………………….30 Figuur 7: Variatie van de SUVmean die berekend wordt door de variatiecoëfficiënt (telkens het minimum en maximum) voor lever, long en colon bij kinderen…………………………………….54 Figuur 8: Variatie van de SUVmean die berekend wordt door de variatiecoëfficiënt (telkens het minimum en maximum) voor lever, long en colon bij volwassenen………………………………55 Figuur 9: Spreiding van de variatiecoëfficiënt per patiënt van het cerebellum vergeleken tussen aantal samengenomen opeenvolgende studies……………………………………………………….55 Figuur 10: De variatiecoëfficiënt van ieder onderzocht orgaan uitgezet voor vijf willekeurige kinderen die minstens vijf consecutieve onderzoeken hadden ondergaan………………………….56 Figuur 11: De gemiddelde variatiecoëfficiënten van de organen per aantal opgedeelde consecutieve onderzoeken van de kinderen………………………………………………………………………..57 Figuur 12: De gemiddelde variatiecoëfficiënten van de organen per aantal opgedeelde consecutieve onderzoeken van de volwassenen…………………………………………………………………57 Figuur 13: Het effect van normalisatie op de variatiecoëfficiënt van alle onderzochte organen……………………………………………………………………………………………………………………………….58 Figuur 14: Het glijdend gemiddelde van de visuele scores van beenmerg en thymus versus het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste polychemotherapie…………………………………….60 Figuur 15: Het glijdend gemiddelde van de SUVmean van beenmerg en thymus versus het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste polychemotherapie…………………………………………..61 Figuur 16: Het glijdend gemiddelde van de visuele score van beenmerg en thymus als afhankelijke variabele en het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste chemotherapie voor de studies met groeifactoren………………………………………………………………………………………………62 Figuur 17: Het glijdend gemiddelde van de visuele score van beenmerg en thymus als afhankelijke variabele en het glijdend gemiddelde van de tijd na laatste chemotherapie voor de studies zonder groeifactoren………………………………………………………………………………………….62
91
Overzicht tabellen
Overzicht tabellen Tabel 1: Voornaamste glucosetransporteiwitten…………………………………………………………………..7 Tabel 2: Beschrijvende parameters voor de volledige populatie. Opgedeeld per subpopulatie en orgaan…………………………………………………………………………………………………………………………….40 Tabel 3: Scatterplots en correlaties voor alle studies……………………………………………………..41-42 Tabel 4: Beschrijvende parameters voor de populatie met langste chemotherapievrije periode. Opgedeeld per subpopulatie en orgaan…………………………………………………………………44 Tabel 5: Scatterplots en correlaties voor de populatie met langste chemotherapievrije periode…………………………………………………………………………………………………………………………..45-46 Tabel 6: : Beschrijvende parameters voor een populatie van één willekeurig onderzoek per patiënt. Opgedeeld per subpopulatie en orgaan…………………………………………………………………48 Tabel 7: Scatterplots en correlaties voor een populatie van één willekeurig onderzoek per patiënt……………………………………………………………………………………………………………………………49-50 Tabel 8: Overzichtstabel variatiecoëfficiënten………………………………………………………………..52-53 Tabel 9: Overzichtstabel van de Pearson-correlatiecoëfficiënten en de p-waarde per subpopulatie en per orgaan…………………………………………………………………………………………………63 Tabel 10: Overzichtstabel van de factoren met hun invloed op de variabiliteit………………76-79
92
Overzicht bijlagen
Overzicht bijlagen Bijlage A: Diagnoses pediatrische populatie volgens WHO-ICD10 Bijlage B: Diagnoses volwassen populatie volgens WHO-ICD10 Bijlage C: CT-parameters Bijlage D: Significanties variantieanalyses met observed power Bijlage E: Letter to editor: Normal uptake of F-18 FDG in the testis as assessed by PET/CT in a pediatric study population. (Goethals et al., 2009) Bijlage F: Abstract: F-18 FDG PET in children: standard uptake values (SUV) in normal tissue. (De Vriendt et al., 2008) Bijlage G: Abstract: F-18 FDG PET in children: do we have enough counts? (Hoste et al., 2008) Bijlage H: CD met bestanden masterproef
93
Bijlage A
Overzicht diagnoses in de pediatrische onderzoeksgroep. Diagnoses (conform WHO-ICD10)
Frequentie
Percentage (in %)
Toxoplasmosis
1
0,5
Malignant neoplasm of floor of mouth -Floor of mouth, unspecified
1
0,5
Malignant neoplasm of nasopharynx
2
1
Malignant neoplasm of colon -Ascending colon Malignant neoplasm of bone and articular cartilage of other and unspecified sites -Mandible Malignant neoplasm of other connective and soft tissue Malignant neoplasm of other connective and soft tissue -Connective and soft tissue, unspecified Malignant neoplasm of testis
5
2,5
1
0,5
1
0,5
4
2
2
1
Malignant neoplasm of brain -Brain, unspecified
5
2,5
Malignant neoplasm of adrenal gland
8
4
Hodgkins disease
36
17,8
Hodgkins disease -Lymphocytic predominance
5
2,5
Hodgkins disease -Nodular sclerosis
46
22,8
Hodgkins disease -Mixed cellularity
8
4
Diffuse non-Hodgkins lymphoma -Large cell (diffuse)
7
3,5
Diffuse non-Hodgkins lymphoma -Burkitts tumour
28
13,9
Peripheral and cutaneous T-cell lymphomas
4
2
Peripheral and cutaneous T-cell lymphomas -Peripheral T-cell lymphoma Other and unspecified types of non-Hodgkins lymphoma -B-cell lymphoma, unspecified Lymphoid leukaemia-Acute lymphoblastic leukaemia
9
4,5
8
4
8
4
Acquired haemolytic anaemia -Other autoimmune haemolytic anaemias Other disorders involving the immune mechanism, not elsewhere classified ... Pervasive developmental disorders Encephalitis,myelitis and encephalomyelitis in diseases classified elsewhere... Nonspecific lymphadenitis
1
0,5
1
0,5
1
0,5
1
0,5
1
0,5
Juvenile arthritis -Juvenile arthritis with systemic onset
2
1
Polyarteritis nodosa and related conditions Phakomatoses, not elsewhere classified -Neurofibromatosis (nonmalignant) Fever of other and unknown origin
1
0,5
1
0,5
1
0,5
Enlarged lymph nodes -Enlarged lymph nodes, unspecified
2
1
202
100
Totaal
Bijlage B
Overzicht diagnoses in de volwassen onderzoeksgroep. Diagnoses (conform WHO-ICD10)
Frequentie
Percentage (in %)
Malignant neoplasm of thymus
3
0,7
Malignant neoplasm of prostate
2
0,5
Hodgkins disease
66
15,7
Hodgkins disease -Lymphocytic predominance
17
4
Hodgkins disease -Nodular sclerosis
81
19,3
Hodgkins disease -Mixed cellularity
17
4
Follicular [nodular] non-Hodgkins lymphoma
50
11,9
Diffuse non-Hodgkins lymphoma
15
3,6
Diffuse non-Hodgkins lymphoma -Small cell (diffuse)
4
1
Diffuse non-Hodgkins lymphoma -Small cleaved cell (diffuse)
9
2,1
Diffuse non-Hodgkins lymphoma -Large cell (diffuse)
95
22,6
Diffuse non-Hodgkins lymphoma -Immunoblastic (diffuse)
8
1,9
Diffuse non-Hodgkins lymphoma -Other types of diffuse non-Hodgkins lymphoma
7
1,7
Peripheral and cutaneous T-cell lymphomas
10
2,4
Peripheral and cutaneous T-cell lymphomas -Peripheral T-cell lymphoma
14
3,3
Other and unspecified types of non-Hodgkins lymphoma
9
2,1
4
1
3
0,7
3
0,7
420
100
Other and unspecified types of non-Hodgkins lymphoma -B-cell lymphoma, unspecified Multiple myeloma and malignant plasma cell neoplasms -Plasmacytoma, extramedullary Lymphoid leukaemia-Acute lymphoblastic leukaemia Totaal
Bijlage C
CT-parameters High dose CT Topogram CT helicaal limiet (max.) dosismodulatie (mAs) acquisitie configuratie rotatietijd pitch FOV acquisitie* Reconstructie slice increment FOV acquisitie
Kinderen 100 kV 20 mAs 120 kV 100-200 mAs On 16 x 1.5 0,5 s 0,813 600 mm 5 mm ax 3 mm sag./cor. 5 mm 5 mm continue beelden ~topogram
Volwassenen 120 kV 30 mAs 120-140 kV 250 mAs On 16 x 1.5 0,5 s 0,813 600 mm 5 mm axiaal 3 mm sagitaal/coronaal 5 mm 5 mm continue beelden ~topogram
Tabel: Huidige technische parameters voor de high dose CT bij het PET/CT-onderzoek *Voor de PET attenuatie correctie Bron: Dr. P. Smeets, Dienst Radiologie UZGent
Low dose CT 120 kV 250 mAs 5x5 0,5 s 0,813 600 mm
acquisitie configuratie rotatie tijd pitch FOV acquisitie Tabel: CT-parameters voor ldCT Bron: Dr. P. Smeets, Dienst Radiologie UZGent
Bijlage D
Overzicht significanties en observed power van variantieanalyses
Bijlage E
Normal uptake of F-18 FDG in the testis as assessed by PET/CT in a pediatric study population. Ingeborg Goethals1, Ciel De Vriendt1, Pieter Hoste1, Peter Smeets2, Hamphrey Ham1 1
Department of Nuclear Medicine
2
Department of Radiology
Ghent University Hospital
Corresponding author:
Ingeborg Goethals, MD, PhD
Department of Nuclear Medicine, Polikliniek 7
Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, B-9000 Gent, BELGIUM
Tel: + 32 9 332 30 28
Fax: + 32 9 332 38 07
E-mail:
[email protected]
Short title: FDG uptake in the pediatric testis
Article type: letter to the editor
Bijlage E
Abstract
Objective: To investigate the correlation between the F-18 FDG uptake in the normal testis as assessed by PET/CT and age in a pediatric study population.
Methods: our study population consisted of 22 subjects aged between 9 and 17 years. For these subjects 42 PET/CT scans were available for analysis. The testis was identified on the CT images and mean standard uptake values were calculated in a manually drawn region-of-interest over the organ bilaterally.
Results: a strong and statistically significant positive correlation between the FDG uptake in the testis and age was documented. The correlation coefficient was 0.406 in the analysis based on 42 PET/CT studies (p = 0.005). We recalculated the correlation between uptake and age if only one PET/CT study per patient was included in the analysis. The correlation coefficient was 0.409 (p = 0.05).
Conclusion: whereas it was previously shown that in adult men there was a weak but statistically significant negative correlation between FDG uptake in the testis and age, we found a strong and statistically significant positive correlation in children and teenage boys.
Key words: FDG PET – testis – pediatric
Bijlage E Letter to the editor
Dear Sir,
We read with interest the technical note by Kitajima et al. in Annals of Nuclear Medicine 2007, 21:405-410. The authors reported on the uptake of F-18 FDG in the normal appearing testis in 203 adult men as assessed by PET/CT and the correlation with age, blood glucose level and testicular volume. They found a statistically significant negative correlation between the maximum standard uptake value (SUV) of bilateral testes and age (r = -0.284, p < 0.0001). Yet, because there was a weak but significant negative correlation between testicular volume and age, the authors corrected their findings for the effect of testicular volume. The reported partial correlation coefficient between SUV and age adjusted for volume was -0.206 (1).
Although the findings of a negative correlation between F-18 FDG uptake in the normal testis and age were based on a large number of cases, young adults and teenagers were not investigated. Out of 203 men in the study by Kitajima et al. only six were aged below 40. The authors stated that this was a major limitation of their study. Yet, interestingly, they speculated that the negative correlation between SUV and age would only strengthen if more young subjects were included.
At our department, we previously investigated the F-18 FDG uptake in normal appearing organs on CT in patients who underwent PET/CT scanning at our hospital for (re)staging of cancer (unpublished data). Because our hospital is a tertiary referral site for pediatric patients with hematological malignancies, we frequently get referrals of children and teenagers. Moreover, because PET/CT scanning is a part of the
Bijlage E follow-up in these patients, sequential PET/CT images at different time points during follow-up were available for analysis.
PET/CT scanning in our study population was performed in fasting conditions. Blood glucose levels were checked and were not allowed to exceed 140 mg/dL. Patients were injected with 37 MBq/kg body weight of F-18 FDG. PET/CT scanning was performed on a Gemini PET/CT camera (Philips, Cleveland, Ohio, USA) after the intravenous injection of iodinated contrast for the CT part. PET scanning was performed immediately after the acquisition of the CT images without changing the patient position. Acquisition time was 3 minutes per bed position. PET images were iteratively reconstructed by using the algorithm provided by the manufacturer (2). CT data were used for attenuation correction.
To investigate the correlation between F-18 FDG uptake in the testis and age in young individuals, we selected our pediatric cases. The testis was identified on the axial CT slices. A region-of-interest was manually drawn over the organ bilaterally on the slice that contained the maximum F-18 FDG uptake. Subsequently, the mean SUV in the testis was calculated. SUV was expressed as the ratio of the activity in tissue per milliliter to the activity in the injected dose per patient body weight in kilograms.
Our pediatric study population consisted of 22 patients between 9 and 17 years of age (mean age ± SD, 14.3 ± 2.2 years). They were diagnosed with Hodgkin’s disease or non-Hodgkin lymphoma. However, for inclusion in the analysis, only patients in complete remission were included. Moreover, at the time of the PET/CT scan, the patients were off treatment for at least 180 days (mean duration 554 days, range 197-1408).
Bijlage E Because some patients had several PET/CT scans during follow-up, we first based our analysis on all images available. As such, we included 42 PET/CT studies in 22 subjects (12 patients had a single scan, 5 patients had 2 scans, 2 patients had 3 scans, 2 patients had 4 scans and 1 patient had 6 scans). The mean ± SD SUV of bilateral testes was 0.61 ± 0.32 (range 0.08-1.36). As shown in figure 1, the correlation between the mean SUV and age was statistically significant positive (r = 0.406, p = 0.005).
Yet, because it may be argued that sequential PET scans of one individual are correlated, we recalculated the F-18 FDG uptake in the testis and the correlation with age in the 22 subjects with only one scan per patient for inclusion in the analysis. In the patients who were scanned several times, the PET scan with the longest time interval from the end of treatment was included. The mean ± SD SUV of bilateral testes was 0.62 ± 0.30 (range 0.08-1.36). The correlation between the mean SUV and age based on 22 PET/CT studies was positive (r = 0.409). It should be noted that because the total number of scans included in the analysis decreased from 42 to 22, the p-value was only borderline significant (p = 0.05).
We believe that these results add valuable information to previous findings in the literature. The uptake values as such, however, may not be comparable between our analysis and the analysis by Kitajima et al. First, Kitajima et al. based their calculations on the maximum SUV in a volume-of-interest whereas we calculated mean SUV in a single slice. More importantly however, numerous factors of data acquisition and processing have an impact on semi-quantification measures so that absolute uptake values may differ substantially between institutions (3;4). Yet, the most striking finding was that the correlation between F-18 FDG uptake in the normal
Bijlage E testis and age was positive in children and teenagers whereas it was shown to be negative in adult men.
References
1. Kitajima K, Nakamoto Y, Senda M, Onishi Y, Okizuka H, Sugimura K. Normal uptake of 18F-FDG in the testis: an assessment by PET/CT. Ann Nucl Med 2007;21:405-410.
2. Daube-Witherspoon M, Matej S, Karp J, Lewitt R. Application of the row action maximum likelihood algorithm with spherical basis functions to clinical PET imaging. IEEE Trans Nucl Sci 2001;48:24-30.
3. Boellaard R, Krak NC, Hoekstra OS, Lammertsma AA. Effects of noise, image resolution, and ROI definition on the accuracy of standard uptake values: a simulation study. J Nucl Med 2004;45:1519-1527.
4. Westerterp M, Pruim J, Oyen W, Hoekstra O, Paans A, Visser E, et al. Quantification of FDG PET studies using standardised uptake values in multi-centre trials: effects of image reconstruction, resolution and ROI definition parameters. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:392-404.
Bijlage E
Figure legend
Figure 1: Correlation between mean SUV of bilateral testes and age in a pediatric study population based on 42 PET/CT studies in 22 subjects. A strong and statistically significant positive correlation is observed (r = 0.406, p = 0.005).
Bijlage F
F-18 FDG PET in children: standard uptake values (SUV) in normal tissue. Ciel De Vriendt, Pieter Hoste, Peter Smeets, André Dobbeleir, Hamphrey Ham, Ingeborg Goethals Department of Nuclear Medicine, Ghent University Hospital, Belgium Introduction and Aim In F-18 fluorodeoxyglucose (FDG) PET, standard uptake values (SUV) are widely used to distinguish between benign and malignant disease and in the follow-up of patients to evaluate therapeutic response or recurrence. As FDG also accumulates in normal tissues, several authors investigated SUV in normal tissues in adults. Hence, it was shown that there was a negative correlation between SUV and age. The aim of this preliminary work was to evaluate SUV in normal tissues in children and to investigate whether likewise SUV was negatively correlated with age. Materials and Methods: From our pediatric database of oncologic hematology, we randomly selected 28 children between 4 and 17 years of age. Per year of age 2 children were selected. All children were in complete remission state at the time of the PET scan. Ten adults were included for comparison. Seven MBq of FDG per kg body weight with a minimum of 75 MBq and a maximum of 450 MBq was injected. Image acquisition started between 45 and 60 minutes after tracer injection. Acquisition time was 3 minutes per bed position on a Philips Gemini PET/CT camera. Standard software recommended by the manufacturer was used for image acquisition and processing. Eleven volumes of interest (VOIs) were delineated on the CT image including cerebellum, parotid gland, the Waldeyer ring, thyroid, lung, liver, adrenal gland, bowel wall, testicle/ovary, thymus and lumbar bone marrow. Maximum SUV (SUVmax) was noted. Results: Variability of SUVmax between organs was large. The highest SUVmax was found in the cerebellum (up to 5.0) and the lowest value in the lung (down to 0.1). However, in every organ, SUVmax in children was lower than the values observed in adults. Also, contrary to a negative correlation between SUV and age in adults, in children there was a tendency of a positive relationship between SUVmax and age, which was statistically significant in the cerebellum, parotid gland, liver and adrenal gland. Conclusion: SUVmax in normal tissues in children is lower than that in adults and there is tendency of a positive correlation with age. Knowledge of these values is necessary to obtain an optimal sensitivity and specificity of F-18 FDG PET in children.
Bijlage G
F-18 FDG PET in children: do we have enough counts? Pieter Hoste, Ciel De Vriendt, Peter Smeets, Andre Dobbeleir, Hamphrey Ham, Ingeborg Goethals Department of Nuclear Medicine, Ghent University, Belgium Introduction and Aim In nuclear medicine, image quality is influenced by many factors, among which the total number of counts acquired. The question therefore arises whether in F-18 FDG PET in children we have enough counts to obtain a good image quality without submitting patients to unnecessary radiation. Materials and methods: All examinations were performed on a Gemini PET/CT system (Philips, Cleveland, USA). Standard software recommended by the manufacturer was used for image acquisition and processing. Phantom study: A Jaszczak phantom was filled with 1 mCi of F-18 and emission data were acquired in list mode for a total scan duration of 20 minutes. Reconstruction in 2 and 4 mm3 voxels was performed on data acquired during 1, 2, 3, 5, 10 and 20 minutes. Patients: From our pediatric database of oncologic hematology, we randomly selected 28 children between 4 and 17 years of age. Per year of age 2 children were selected. All children were in complete remission at the time of the PET scan. Ten adult patients were included for comparison. Seven MBq of FDG per kg body weight with a minimum of 75 MBq and a maximum of 450 MBq was injected. Image acquisition started between 45 and 60 minutes after tracer injection. Acquisition time was 3 minutes per bed position. Standard software recommended by the manufacturer was used for image acquisition and processing. Reconstruction was performed in 4 mm3 voxels. Eleven volumes of interest (VOIs) were delineated on the CT image including cerebellum, parotid gland, the Waldeyer ring, thyroid, lung, liver, adrenal gland, bowel wall, testicle/ovary, thymus and lumbar bone marrow. Maximum counts per voxel in each volume was noted. Results: The results of the Jaszczak phantom showed that the spatial resolution was positively correlated to the total number of counts and that a significant degradation of image quality was observed when counts were < 5000 per voxel for the 4 mm3 and < 2000 per voxel for the high-resolution 2 mm3 images. Variability of the number of counts per voxel between regions was large. The highest counts were found in the cerebellum (up to 10000 when using 4 mm3 voxel). With the exception of the cerebellum and the Waldeyer ring, the counts per voxel were usually lower than 3750. There was no relation between the number of counts per voxel and age. Moreover, the counts in children were comparable with those in adults. Conclusion: In our study, the counts per voxel in FDG PET in children were comparable to those in adults. However, counts were usually lower that the minimum required for good quality images. An increase of the injected dose and/or the acquisition time may help to obtain a higher count rate. However, this is often not feasible for practical, ethical and/or economical reasons.
Bijlage H
CD Bestanden masterproef
Zie
