CISZTÁS FIBRÓZIS GYÓGYÍTHATÓ?! Ujhelyi Rita 2012. November Gyermekpulmológiai Konferencia
Cisztás fibrózis
Öröklődő betegség Nem gyógyítható Klorid ion transzport zavar Légutak és emésztőrendszert érinti leginkább
Kezelés: Nyákoldók Antibiotikum: p.o. i.v, inh Emésztőenzim pótlás Fizioterápia
Élettani alap: klorid transzportot szabályozó CFTR membrán fehérje zavara
Észak –Amerikai Cisztás Fibrózis Konferencia 2012
Reversing the Basic Defect: A Vision for the Future Steven M. Rowe, M.D., M.S.P.H. University of Alabama at Birmingham William Skach, M.D. Oregon Health & Science University
A cisztás fibrózis patomechanizmusa
CFTR gene defect
CFTR Modulators
Abnormal CFTR protein Abnormal CFTR
Protein Defective ion transport
Defective Ion Transport2
Airway surface liquid depletion Delayed mucociliary clearance
Mucus Obstruction
Scarring Cycle of Destruction
Infection
Inflammation End Stage Lung Disease
Felfedezések, amelyek a CF mutáción alapuló gyógyítását lehetővé tették
CF gén megtalálása 1989. CFTR fehérjeszerkezetének és működésének meghatározása Sejttenyészetek kialakítása, melyekben a CFTR nem működik. CFTR működésnek jelölése színváltozással
Lehetővé vált sokféle anyag , gyors tesztelése
VX-770 – IVACAFTOR - KALYDECO
Vertex cég 75 Millió dollár + ? Ár: 294 000 dollár/év
CFTR fehérje lehetséges hibás képződése és hibás működései a mutációk szerint
PATHOPHYSIOLOGY OF CYSTIC FIBROSIS
VX-770 hatása sejttenyészeten G551D CFTRre
Change from Baseline in Sweat Chloride 5
-5 -10
Placebo Ivacaftor
-20
Treatment effect through Week 24
Treatment effect through Week 48
-25
– 47.9 mmol/L
– 48.1 mmol/L
-30
P < 0.0001
P < 0.0001
-15 mmol/L (mean, 95% CI)
Change in sweat chloride concentration
0
-35 -40 -45 -50 -55 -60 Day 15
Week 8
Week 16
Week 24
Week 32
Ramsey et al., N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1663-72
Week 40
Week 48
FEV1 % Predicted Absolute Change from Baseline Placebo Ivacaftor
10
(mean, 95% CI)
Absolute change in % predicted FEV1
15
5
Treatment effect through Week 24
Treatment effect through Week 48
+ 10.6 %
+ 10.5 %
P < 0.0001
P < 0.0001
0
-5 Day 15
Week 8
Week 16
Week 24
Week 32
Ramsey et al., N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1663-72
Week 40
Week 48
Combination Approach: CFTR Potentiator Ivacaftor Doubled the In Vitro Activity of VX-809 F508del-CFTR
CFTR corrector
CFTR potentiator
F508del-CFTR Activity (% wt-CFTR)
40
VX-809 + Ivacaftor
30
20
VX-809 alone 10
0 -9
-8
-7
-6
Log M [VX-809] Van Goor et al. Pediatr Pulmonol 2009;44(S32):154absS9.4
-5
-4
Summary of Change in Absolute Percent Predicted FEV1 in F508del Homozygotes VX-809 200 ivacaftor 250
VX-809 400 ivacaftor 250
VX-809 600 ivacaftor 250
Placebo (pooled)
Change in FEV1 % predicted mmol/L (mean ± 95%CI)
P<0.001 within group and vs PBO
P=0.025 vs PBO
P=0.033 vs PBO
Monotherapy (Day 1-28) Combination (Day 28-56)
See Abstract 260
PBO, placebo
Összefoglalás A cisztás fibrózis jövőbeni terápiája egyénre szóló lesz, a beteg genetikai mutációja szerint. Az Ivacaftor néven forgalomba került tabletta formájú gyógyszer bizonyítottan hatásos a G551/D mutációval rendelkező betegeknél. Ez a betegek kb 5 %-a. Még klinikai vizsgálat folyik a leggyakoribb, deltaF508 mutáció kombinált szerrel való kezelésére
Génterápia
1993-tól folynak a vizsgálatok CF-nél jó eredmény várható, mert egy gént kell helyettesíteni könnyen hozzáférhető helyen (a tüdőben légúti sejtek a betegek ép szervvel születnek, hosszú idő áll rendelkezésre a kezeléshez.
Génterápia Az egészséges gént el kell juttatni a kijavítandó sejtbe. A hordozót nevezik vektornak. eljusson a sejtbe a sejt befogadja ne legyen káros hatása: gyulladás, daganatkeltő
Génterápia
Jelenleg sikeresnek tartott kísérletekben a vektor egy vírus (adeno-associated virus AAV) Bejut a légúti hámsejtekbe, Ott saját magát termeli újra Nem okoz betegséget, nem rákkeltő Klinikai I-II kipróbálások folynak
Őssejt 1960 óta vizsgálják Minden élőlényben megtalálhatók Különleges tulajdonságuk, hogy a sejtosztódás során különféle sejtté tudnak átalakulni Fajtái : embrionális szedercsíra állapotú embrióban ill. köldökvérbenminden szövet ki tud alakulni belőle felnőtt– vagy szöveti – általános javító Klinikai felhasználás: csontvelő pótlás Csontvelő bankok- fagyasztás?!
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !
