CHARCOTOVA NEUROOSTEOARTROPATIE

diabetologie

CHARCOTOVA NEUROOSTEOARTROPATIE CHARCOT NEUROPATHIC OSTEOARTHROPATHY ROBERT BÉM, ALEXANDRA JIRKOVSKÁ Centrum diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha SOUHRN Charcotova neuroosteoartropatie je chronické, progresivní onemocnění kostí a kloubů nohou vznikající na podkladě neuropatie. Nejčastější příčinou periferní neuropatie je diabetes mellitus. V akutním stádiu onemocnění je noha oteklá, zarudlá a se zvýšenou kožní teplotou. V tomto stádiu často není stanovena správná diagnóza, takže u řady pacientů dochází ke vzniku závažných deformit nohy. Základní diagnostickou metodou je čtyřfázová dynamická scintigrafie skeletu, popř. magnetická rezonance. Diagnostika pomocí RTG vyšetření je pozdní, často až ve stádiu komplikací (dislokace, fraktury). Léčba akutního stádia Charcotovy neuroosteoartropatie spočívá zejména v maximálním odlehčení postižené končetiny. Studie z posledních let ukazují příznivý efekt kalcitoninu a bisfosfonátů na průběh akutní fáze onemocnění. V chronickém stádiu onemocnění, zvláště pak u pacientů s deformitami, je nutno zajistit adekvátní ortopedickou obuv jako prevenci vzniku ulcerací. Klíčová slova: diabetes mellitus, Charcotova neuroosteoartropatie, kostní remodelace SUMMARY Charcot neuropathic osteoarthropathy is a chronic and progressive disease of bone and joints caused by diabetic neuropathy. Diabetes mellitus is the main cause of the peripheral neuropathy. In acute stage, the foot is warm, swollen, and tender and can be markedly erythematous. The acute reaction is often misdiagnosed and many patients present late with established deformity. The diagnosis is based on four-phase bone scan and MRI. The diagnosis by X-ray is late, often in advanced stage of the disease complications (dislocation, fractures). Treatment has traditionally involved the use of various methods to avoid weight bearing, especially in the acute phase. Recent work has begun to suggest that calcitonin and bisphosphonates might be able to arrest the acute process. In the chronic phase, treatment involves a multidisciplinary approach aimed at providing appropriate footwear to reduce plantar pressures and avoid foot ulceration. Key words: diabetes mellitus, Charcot neuropathic osteoarthropathy, bone remodelation

ÚVOD Charcotova neuroosteoartropatie (CNO) je neinfekční destrukce kostí a kloubů na podkladě neuropatie nejčastěji v oblasti nohy, viz obr. 1 (Rogers et al., 2011; Sanders et al., 1991). Onemocnění se v akutním stádiu projevuje zejména otokem a zarudnutím postižené nohy. Pokud není urgentně zahájena adekvátní terapie, pak často dochází k destrukci postižených kostí a kloubů, což vede ke vzniku deformit nohy (Chantelau, 2005). Ty jsou pak příčinou zvýšení rizika vzniku ulcerace a následně i amputace nohy. Prevalence tohoto onemocnění se v populaci pacientů s diabetem pohybuje mezi 0,3–0,5 % (Cavanagh et al., 1994). Radiologické změny skeletu nohy ve smyslu CNO se však objevují mnohem častěji, bývají přítomny u 1,4–29 % pacientů s diabetem (Cofield et al., 1983). Nejčastější výskyt onemocnění je mezi 5. a 6. dekádou života u pacientů s délkou trvání diabetu více než deset let. Oboustranné postižení bylo pozorováno u 9–39 % pacientů (Armstrong et al., 1997b). Onemocnění výrazně zvyšuje riziko DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4

vzniku ulcerace postižené končetiny, dále roste i riziko amputace a je prokázáno i zkrácené přežívání pacientů s CNO (Gazis et al., 2004). Studie hodnotící výskyt CNO po simultánní transplantaci pankreatu a ledviny se zatím rozcházejí. Matricali et al. (Matricali et al., 2007) poukazují na vyšší výskyt CNO (u 12 % pacientů) v průměrném sledování 18 měsíců po transplantaci. Naše výsledky, kdy jsme sledovali incidenci CNO před a po transplantaci u velkého souboru pacientů (193 pacientů), toto neprokázaly. Kumulativní 5letá incidence před i po transplantaci byla 6,7 % (Bem et al., 2010b).

PATOGENEZE Souvislost mezi onemocněním páteře a akutní artropatií v oblasti nohy poprvé pozoroval J. K. Mitchell v roce 1831 (Mitchell, 1831). J. M. Charcot od roku 1853 studoval pacienty s tabes dorsalis a jako první v roce 1868 publikoval článek popisující vznik akutní artropatie v závislosti na postižení senzomotorických nervů (Charcot, 1868). O téměř 70  let

181

diabetologie

Obr. 1: Akutní Charcotova neuroosteoartropatie (CNO) u pacienta se syndromem diabetické nohy (a), rentgenologický nález CNO s typickým postižením skeletu (b)

později W. R. Jordan poprvé poukázal na souvislost mezi diabetem a CNO (Jordan, 1936). J. M. Charcot věřil, že příčinou onemocnění je destrukce trofických center centrálního nervového systému, která kontrolují nutriční zásobení kostí a kloubů. Později byly diskutovány dvě hlavní teorie patogeneze CNO. První, neurotraumatická teorie, předpokládala, že porucha senzorické zpětné vazby a opakované mechanické trauma způsobují progresivní destrukci kostí a kloubů (Eloesser, 1917). Druhá, neurovaskulární teorie, kladla důraz na změny cévního zásobení způsobené neuropatií – především poruchu sympatiku. Při ní dochází k vazodilataci a hyperémii, které podporují kostní resorpci. Správnost obou teorií je podpořena řadou klinických i laboratorních pozorování (Gough et al., 1997; Young et al., 1995), přičemž ztráta propriocepce se zdá být jedním z nejvýznamnějších příčinných faktorů v patogenezi CNO (Rix et al., 1999). V poslední době je také diskutována úloha ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) v patogenezi CNO. Dříve se předpokládalo, že pro rozvoj CNO je nezbytné intaktní cévní zásobení dolních končetin. V naší studii (Bem et al., 2011) jsme však ICHDK diagnostikovali u 35 % pacientů s CNO a současně s ulcerací na noze. U 60 % z nich došlo k rozvoji akutní fáze CNO po úspěšné revaskularizaci. Pacienti s CNO a současně ICHDK byli signifikantně starší než pacienti s CNO bez ICHDK, avšak stejně staří jako pacienti s ICHDK bez CNO v kontrolní skupině. Zdá se tak, že se může jednat buď o koincidenci obou těchto komplikací, bez vzájemného vztahu, nebo určitou roli může hrát i mediokalcinóza. Pro praxi však vyplývá nutnost bedlivého sledování starších pacientů s ICHDK, kteří podstupují revaskularizaci, stran rozvoje CNO. Schéma patogeneze je zobrazeno obr. 2. V současné době přibývá prací, které se zabývají problematikou patogeneze CNO na celulární a molekulární úrovni. Významnou roli v kostní remodelaci hraje OPG/RANK-L (osteoprotegerin/ligand receptorového aktivátoru nukleárního faktoru kappa β) signalizační systém (Mabilleau et al., 2008a), viz obr. 3. RANK-L je transmembránový protein podobný TNF (tumor necrosis factor), který interaguje s RANK receptorem na pre-osteoklastu, tím aktivuje jeho nukleární transkripční faktor kappa β, který zajišťuje maturaci pre-osteoklastu na zralý (funkční) osteoklast. RANK-L je exprimován řadou

182

Obr. 2: Schéma patogeneze Charcotovy neuroosteoartropatie

buněk, např. monocyty, makrofágy, osteoblasty a aktivovanými T-lymfocyty. OPG funguje jako ‚decoy‘ receptor pro RANK-L, kompetitivně ho inhibuje při jeho excesivní produkci. Koordinovaná syntéza RANK-L a OPG je zásadní pro kostní remodelaci. Pokud vznikne relativní či absolutní nadbytek RANK-L nad OPG, převáží osteoresorpce nad kostní novotvorbou. Jedna z patogenetických teorií CNO předpokládá, že ke zvýšené expresi RANK-L u pacientů s CNO vede vystupňovaná, nekontrolovaná zánětlivá reakce. Monocyty pacientů s CNO ve srovnání s diabetickými pacienty s neuropatií, ale bez CNO produkují signifikantně více cytokinů (např. TNFα, IL-1β) (Jeffcoate et al., 2005; Petrova et al., 2007; Uccioli et al., 2010), které vedou ke zvýšené expresi RANK-L a vystupňované osteolýze. Dále bylo zjištěno, že osteoklasty u pacientů s akutní CNO vykazují in vitro větší aktivitu na odbourávání kostní hmoty ve srovnání s diabetiky a zdravými kontrolami (Mabilleau et al., 2008b). Možnou příčinou mohou být signifikantně nižší hodnoty endoteliální NO syntázy u pacientů s CNO, která jinak suprimuje osteoklastickou aktivitu (La Fontaine et al., 2008). Určitou roli v patogenezi CNO mohou také hrát genetické faktory, např. polymorfizmus genu pro OPG (Korzon-Burakowska et al., 2011; Pitocco et al., 2009). Následkem výše zmíněných procesů je vystupňovaná osteoresorpce, která převládne nad kostní novotvorbou, dochází k poruše mikroarchitektury kosti a ke zvýšenému riziku vzniku mikrofraktur. RANK-L/OPG systém navíc reguluje expresi kostní matrix v hladkých svalových buňkách a jeho aktivace může vést ke vzniku mediokalcinózy. Regulace tohoto systému je složitá, zahrnuje např. neuropeptidy jako kalcitonin-gene-related peptid, vitamín D, kalcitonin a další hormony. Významným spojením mezi RANK-L/OPG systémem a autonomní neuropatií je aktivace RANK-L/OPG zvýšeným intravaskulárním tlakem, typickým pro autonomní neuropatii. RANK-L/ OPG systém u CNO představuje modelovou situaci, protože toto onemocnění je charakteristické neuropatií, osteolýzou i mediokalcinózou. Vazodilatace v kosti u osob s autonomní neuropatií je prokázána histologicky rozšířením Haverských kanálků, protože arterioly v kostech mají bohatou sympatickou inervaci a porucha sympatiku může vést k jejich dilataci, dochází k aktivaci osteolýzy a vzniku mediokalcinózy. DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4

diabetologie Tab. 1: Příklady markerů kostní remodelace Markery kostní novotvorby

Markery kostní resorpce

Osteokalcin v séru

Kostní sialoprotein v séru

Kostní frakce ALP v séru

Pyridinolinové příčné spojky kolagenu v séru a moči

Propeptidy kolagenu I (N-terminální propeptid prokolagenu I, C-terminální propeptid prokolagenu I) v séru

Telopeptidy kolagenu I (N-terminální telopeptid, C-terminální telopeptid) Hydroxyprolin v moči Glykosidy hydroxylyzinu v moči Osteoklastická (tartar rezistentní) kyselá fosfatáza v séru Kathepsin K

Obr. 3: Kostní remodelace na celulární úrovni a její ovlivnění kalcitoninem a bisfosfonáty (BPs). OPG/RANK-L (osteoprotegerin/ligand receptorového aktivátoru nukleárního faktoru kappa β) signalizační systém

DIAGNOSTIKA Diagnostika CNO je založena na klinickém obrazu onemocnění a na pomocných vyšetřeních. Neuropatie hraje zásadní roli v patogenezi CNO, proto její diagnostika je velmi důležitá. Stupeň neuropatie bývá zjišťován pomocí monofilament, ladičky nebo biothesiometru (VPT – vibration perception threshold – práh vibrační citlivosti); u pacientů s CNO je v drtivé většině případů přítomna těžká periferní polyneuropatie (VPT > 25 V). K diagnostice autonomní neuropatie jsou využívány testy kardiovaskulárních reflexů. Tyto testy hodnotí reakce tepové frekvence nebo krevního tlaku na jednoduché fyziologické manévry. Nejvíce rozšířena je metodika publikovaná Ewingem, která spočívá v provedení souboru testů, jako je reakce tepové frekvence na hluboké dýchání a na Valsalvův manévr – výdech proti odporu, reakci krevního tlaku na izometrickou svalovou zátěž na dynamometru a reakci tepové frekvence a krevního tlaku na změnu polohy z lehu do stoje (Ewing et al., 1985). Další možností je využití měření spektrální analýzy variability srdeční frekvence – SA VSF. Pacienti s CNO mají v drtivé většině těžkou autonomní neuropatii dle SA VSF (Jirkovska et al., 2006). Měření kožní teploty spočívá v měření teploty nad nejvíce postiženou oblastí nohy a tuto teplotu srovnáváme se stejným místem na druhé noze (Armstrong et al., 1997a). Pokud je rozdíl teplot o 2 a více stupňů Celsia, tak se jedná o aktivaci onemocnění – akutní fázi. Tato metoda je využívána i  k  monitoraci aktivity onemocnění během léčby. Problém nastává v případě oboustranného postižení, kdy není možné správně posoudit aktivitu onemocnění. Diagnostika pomocí rentgenologického (RTG) vyšetření je velice pozdní. RTG zobrazí až výrazné změny skeletu – CNO až ve stádiu komplikací (dislokací a fraktur). K posouzení aktivity onemocnění a efektu léčby je RTG nevhodné, dá se využít jen k lokalizaci změn. CT (počítačová tomografie) vyšetření může pomoci k zpřesnění lokalizace změn, má však podobné limitace jako RTG vyšetření (Gold et al., 1995). Spolehlivou diagnostickou metodou je naopak čtyřfázová dynamická scintigrafie skeletu (Palestro et al., 1998; Seabold et al., 1990). K tomuto vyšetření není třeba pacienta DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4

speciálně připravovat. Po intravenózním podání 99mTc metylendifosfonátu (99mTc MEDP) nebo hydroxymetylendifosfonátu je posuzována časná perfúzní fáze a časná fáze vychytávání radiofarmaka, zejména v měkkých částech nohy. Ve třetí fázi, s odstupem 2–3 hodin od podání radiofarmaka, bývá měřeno jeho vychytávání ve skeletu. Čtvrtá fáze vyšetření probíhá s odstupem 24 hodin od podání. Tato čtvrtá fáze pomáhá odlišit CNO od osteomyelitidy (OM). Pokud není odlišení od OM zcela zřejmé, bývá vyšetření doplněno leukocytárním (granulocytárním) skenem. Stanovení kvantitativních parametrů perfúzní i vychytávací fáze může pomoci ve sledování aktivity onemocnění (Bem et al., 2010a). Nejperspektivnější metodou v diagnostice CNO se zdá být magnetická rezonance (MRI), která dokáže odhalit i raná stádia onemocnění a může se využít i k monitoraci onemocnění (Zampa et al., 2011). Limitací MRI je však její dostupnost a problémem může být i odlišení mezi CNO a OM. Ve výzkumu jsou používány i další metody, např. vyšetření markerů kostní remodelace a denzitometrie. V posledních letech byla izolována a definována celá řada buněčných i nebuněčných složek kostní matrix, které poměrně specificky vypovídají o stupni kostní remodelace. Tyto markery kostního obratu se často klasifikují podle jejich metabolické úlohy v kosti a rozdělují se na markery kostní novotvorby a kostní resorpce. Jednotlivé markery nejsou specifické pro určité kostní onemocnění, vypovídají o změně kostní remodelace nezávisle na její příčině. Příklady markerů kostní remodelace jsou uvedeny v tab. 1. U pacientů s CNO se vyšetření markerů kostní remodelace (např. ICTP – C terminální telopeptid kolagenu I; KALP – kostní isomer alkalické fosfatázy) používá zejména k posouzení efektu terapie (Jude et al., 2001; Pitocco et al., 2005). Další metodou, kterou lze použít k diagnostice CNO, je kvantitativní ultrazvuková kostní denzitometrie. Tato metoda se zdá být vhodnou metodou k posouzení rizika vzniku neuropatických fraktur (Jirkovska et al., 2001; Petrova et al., 2005).

DIFERENCIÁLNÍ

DIAGNOSTIKA

U pacientů s diabetem a oteklou nohou je třeba kromě CNO zvažovat též přítomnost OM (u OM je postižená kost

183

diabetologie většinou v dosahu ulcerace, postiženy jsou nejčastěji hlavičky metatarsů; u CNO jsou nejčastěji postiženy tarsální kosti), flegmóny (může pomoci CRP – pacienti s CNO mají většinou CRP jen lehce zvýšen i při rozsáhlém kostním postižení) nebo flebotrombózy (stanovení D dimerů + sonografie). Složitá situace vzniká při podezření na OM u pacienta s ulcerací v terénu CNO. V těchto případech může pomoci kombinace čtyřfázové MDP scintigrafie a leukoscanu. Nezřídka je pak nutné pacienta léčit jak pro CNO, tak antibiotiky pro osteomyelitidu, a diagnóza může být pak stanovena až zpětně, dle průběhu léčby.

TERAPIE Léčba pacientů s CNO, zejména v akutním stádiu, musí být zahájena co nejdříve, jen tak se dá předejít komplikacím – dislokacím, deformitám (Chantelau, 2005). Terapie se liší v jednotlivých stádiích podle aktivity onemocnění. Léčba je často zdlouhavá (nejčastěji trvá 3–12 měsíců) a klade velké nároky na spolupráci pacienta (de Souza, 2008; Kimmerle et al., 2007). Neodmyslitelnou součástí komplexní léčby jak v akutní, tak v chronické fázi CNO, je dobrá kompenzace diabetu. Navíc některé studie naznačují, že vysoká hodnota glykovaného hemoglobinu je rizikovým faktorem pro vznik CNO (Matricali et al., 2007). V akutním stádiu musí být neprodleně zajištěno maximální odlehčení postižené končetiny (Armstrong et al., 1997c). Používá se celá řada různých typů odlehčovacích ortéz; zlatým standardem je nesnímatelná semirigidní fixace (TCC – Total Contact Cast). Ke zvýšení efektu léčby a zajištění stability pacienta je doporučováno současné používání podpažních berlí. Odlehčení je zcela zásadním opatřením a nelze ho nahradit žádnou jinou terapií. Typ odlehčení by měl být konzultován se zkušeným protetikem a pacienti by měli být pravidelně kontrolováni, zda dodržují léčbu, zejména pacienti se snímatelnými ortézami. Nezbytnou součástí je tedy i pečlivá edukace pacienta s vysvětlením možných rizik nedodržování léčby (prodloužení terapie, vznik deformity, ulcerace, amputace). Délka terapie ortézou závisí na aktivitě onemocnění (obvykle 3–6 měsíců); před úplným vysazením odlehčovací pomůcky musí předcházet období částečné a postupně se zvyšující zátěže postižené končetiny (Sinacore, 1998). Rizikem předčasného zatěžování může být reaktivace onemocnění. Rizikem odlehčení končetiny s CNO je také možnost aktivace onemocnění v druhé, dosud nepostižené končetině. Studie z poslední doby ukazují, že léčba pomocí kalcitoninu nebo bisfosfonátů může výrazně přispět ke zlepšení průběhu akutní fáze CNO. Randomizované studie s pamidronátem a aledronátem prokázaly signifikatně větší snížení osteoklastické aktivity měřené markery osteomodelace u intervenovaných skupin ve srovnání s placebem (Jude et al.; 2001, Pitocco et al., 2005). Nevýhodou většiny bisfosfonátů je jejich kontraindikace u pacientů s renální insuficiencí, kteří tvoří až 1/3 pacientů s CNO (Herbst et al., 2004). Oproti tomu kalcitonin, který rovněž působí antiresorpčně, je možné podávat i u pacientů s renální insuficiencí (Bem et al., 2006). Navíc kalcitonin působí více fyziologicky;

184

snižuje pouze funkci osteoklastů a nevede k aktivaci jejich apoptózy, která narušuje proces remodelace kosti (Stepan et al., 2003), obr. 3. K monitoraci efektu léčby akutní fáze CNO v těchto studiích byly použity zejména markery kostní remodelace (KALP, ICTP apod.) a měření rozdílu kožních teplot. Tyto metody však mají celou řadu nevýhod. Markery kostní remodelace nejsou specifické pouze pro změny kostního metabolismu v oblasti nohou a mohou být ovlivněny celou řadou faktorů (stravou, fyzickou aktivitou, diurnálním rytmem apod.). Měření rozdílu kožních teplot je nepoužitelné u pacientů s oboustranným výskytem CNO, který byl pozorován u 9–39 % pacientů (Armstrong et al., 1997b). Klinický efekt na délku hojení či recidívy onemocnění byl hodnocen zřídka. Randomizovaná studie s kalcitoninem prokázala signifikantně kratší dobu imobilizace postižené končetiny ve srovnání s kontrolami a trend ke sníženému výskytu recidivy CNO během 3 let po ukončení odlehčení (Bém et al., 2006b). Naopak podávání zolendronátu dobu imobilizace nezkrátilo (Pakarinen et al., 2011). Perspektivními léky pro terapii CNO jsou denosumab (monoklonální protilátka proti RANKL), teriparatid (rekombinantní parathormon) a stroncium ranelát; výsledky randomizovaných studií však zatím nejsou k dispozici. U pacientů v chronickém stádiu onemocnění se musí dbát zejména na prevenci vzniku ulcerací, zvláště pak u pacientů s deformitami. Za předpokladu včasné diagnózy a vhodné terapie se může deformitám zcela předejít. U těchto pacientů je indikována profylaktická obuv, u pacientů s  deformitami speciální ortopedická, která nemá za cíl korigovat deformitu, ale redukovat plantární tlaky na plosce (Cavanagh et al., 2000). Pokud vznikne ulcerace, případně OM v terénu akutní či chronické CNO, jedná se vždy o velmi závažnou komplikaci, z důvodu vysokého rizika vysoké amputace. Tito pacienti musí být léčeni komplexně – odlehčením, antibiotiky a lokálními prostředky. U těchto pacientů je nutné včas indikovat revaskularizaci a kompenzovat diabetes. V ojedinělých případech může CNO postihnout kteroukoliv část skeletu – kolenní kloub, páteř, kyčelní kloub apod. (Bém et al., 2006a; Jones et al., 2000). Léčebnou eventualitou je náhrada postiženého kloubu endoprotézou, největší zkušenosti jsou s náhradou kolenního kloubu (Kucera et al., 2011).

ZÁVĚR Charcotova neuroosteoartropatie je onemocnění, které je často poddiagnostikováno nebo diagnostikováno pozdě. U všech pacientů s diabetem a otokem nebo zarudnutím nohy musíme na tuto diagnózu pomýšlet, případně urgentně zahájit léčbu. Ta spočívá zejména v maximálním odlehčení postižené končetiny, efektivní je i léčba kalcitoninem a  bisfosfonáty. V chronickém stádiu musí být pacienti dále dispenzarizování pro možnou reaktivaci onemocnění a musí mít adekvátní profylaktickou obuv. Práce je podporována MZO 00023001. LITERATURA 1. Armstrong DG, Lavery LA. Monitoring healing of acute Charcot‘s arthropathy with infrared dermal thermometry. J Rehabil Res Dev 1997a; 34: 317-21.

DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4

diabetologie 2. Armstrong DG, Todd WF, Lavery LA, Harkless LB, Bushman TR. The natural history of acute Charcot‘s arthropathy in a diabetic foot specialty clinic. Diabet Med 1997b; 14: 357-63. 3. Armstrong DG, Todd WF, Lavery LA, Harkless LB, Bushman TR. The natural history of acute Charcot‘s arthropathy in a diabetic foot specialty clinic. J Am Podiatr Med Assoc 1997c; 87: 272-8. 4. Bém R, Fejfarová V, Jirkovská A. Neuropatické fraktury v oblasti kolenního kloubu u pacientů s diabetem. DMEV 2006a; 9: 63-67. 5. Bem R, Jirkovska A, Dubsky M, Fejfarova V, Buncova M, Skibova J, Jude EB. Role of Quantitative Bone Scanning in the Assessment of Bone Turnover in Patients with Charcot Foot. Diabetes Care 2010a; 33: 348-349. 6. Bem R, Jirkovská A, Dubský M, Fejfarová V, Kožnarová R, Skibová J, Adamec M, Bouček P, Saudek F. 5-year incidence of and risk factors for Charcot neuroosteoarthropathy after pancreas transplantation (Abstract). Diabetes 2010b; 59: A323. 7. Bem R, Jirkovská A, Dubský M, Wosková V, Fejfarová V, Skibová J. Peripheral arterial disease is not rare in diabetic patients with ulcerated charcot foot (Abstract). The Diabetic Foot Abstract Book 2011; 6: 104. 8. Bém R, Jirkovská A, Fejfarová V, Skibova J. Long-term effects of intranasal calcitonin on healing times and recurrence of acute Charcot foot: a randomized controlled trial (Abstract). Diabetologia 2006b; 49: 99-100. 9. Bem R, Jirkovska A, Fejfarova V, Skibova J, Jude EB. Intranasal calcitonin in the treatment of acute Charcot neuroosteoarthropathy: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2006; 29: 1392-4. 10. Cavanagh PR, Ulbrecht JS, Caputo GM. New developments in the biomechanics of the diabetic foot. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16 Suppl 1: S6-S10. 11. Cavanagh PR, Young MJ, Adams JE, Vickers KL, Boulton AJ. Radiographic abnormalities in the feet of patients with diabetic neuropathy. Diabetes Care 1994; 17: 201-9. 12. Cofield RH, Morrison MJ, Beabout JW. Diabetic neuroarthropathy in the foot: patient characteristics and patterns of radiographic change. Foot Ankle 1983; 4: 15-22. 13. de Souza LJ. Charcot arthropathy and immobilization in a weight-bearing total contact cast. J Bone Joint Surg Am 2008; 90: 754-9. 14. Eloesser L. On the nature of neuropathic affections of the joint. Ann Surg 1917; 66: 201. 15. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985; 8: 491-8. 16. Gazis A, Pound N, Macfarlane R, Treece K, Game F, Jeffcoate W. Mortality in patients with diabetic neuropathic osteoarthropathy (Charcot foot). Diabet Med 2004; 21: 1243-6. 17. Gold RH, Tong DJ, Crim JR, Seeger LL. Imaging the diabetic foot. Skeletal Radiol 1995; 24: 563-71. 18. Gough A, Abraha H, Li F, Purewal TS, Foster AV, Watkins PJ, Moniz C, Edmonds ME. Measurement of markers of osteoclast and osteoblast activity in patients with acute and chronic diabetic Charcot neuroarthropathy. Diabet Med 1997; 14: 527-31. 19. Herbst SA, Jones KB, Saltzman CL. Pattern of diabetic neuropathic arthropathy associated with the peripheral bone mineral density. J Bone Joint Surg Br 2004; 86: 378-83. 20. Chantelau E. The perils of procrastination: effects of early vs. delayed detection and treatment of incipient Charcot fracture. Diabet Med 2005; 22: 1707-12.

DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4

21. Charcot JM. Sur quelques anthropathies qui paraissent dépendre dune lesion du cervean ou de la moelle épindere. Arch Physiol Norm Pathol 1868; 1: 161-178. 22. Jeffcoate WJ, Game F, Cavanagh PR. The role of proinflammatory cytokines in the cause of neuropathic osteoarthropathy (acute Charcot foot) in diabetes. Lancet 2005; 366: 2058-61. 23. Jirkovska A, Boucek P, Wu S, Hosova J, Bem R, Fejfarova V, Skibova J. Power spectral analysis of heart rate variability in patients with Charcot‘s neuroarthropathy. J Am Podiatr Med Assoc 2006; 96: 1-8. 24. Jirkovska A, Kasalicky P, Boucek P, Hosova J, Skibova J. Calcaneal ultrasonometry in patients with Charcot osteoarthropathy and its relationship with densitometry in the lumbar spine and femoral neck and with markers of bone turnover. Diabet Med 2001; 18: 495-500. 25. Jones EA, Manaster BJ, May DA, Disler DG. Neuropathic osteoarthropathy: diagnostic dilemmas and differential diagnosis. Radiographics 2000; 20 Spec No: S279-93. 26. Jordan WR. Neuritic manifestations in diabetes mellitus. Arch Intern Med 1936; 57: 307-358. 27. Jude EB, Selby PL, Burgess J, Lilleystone P, Mawer EB, Page SR, Donohoe M, Foster AV, Edmonds ME, Boulton AJ. Bisphosphonates in the treatment of Charcot neuroarthropathy: a double-blind randomised controlled trial. Diabetologia 2001; 44: 2032-7. 28. Kimmerle R, Chantelau E. Weight-bearing intensity produces charcot deformity in injured neuropathic feet in diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115: 360-4. 29. Korzon-Burakowska A, Jakobkiewicz-Banecka J, Fiedosiuk A, Petrova N, Koblik T, Gabig-Ciminska M, Edmonds M, Malecki MT, Wegrzyn G. Osteoprotegerin gene polymorphism in diabetic Charcot neuroarthropathy. Diabet Med 2011 (v tisku). 30. Kucera T, Urban K, Sponer P. Charcot arthropathy of the knee. A case-based review. Clinical rheumatology 2011; 30: 425-8. 31. La Fontaine J, Harkless LB, Sylvia VL, Carnes D, Heim-Hall J, Jude E. Levels of endothelial nitric oxide synthase and calcitonin gene-related peptide in the Charcot foot: a pilot study. J Foot Ankle Surg 2008; 47: 424-9. 32. Mabilleau G, Petrova NL, Edmonds ME, Sabokbar A. Increased osteoclastic activity in acute Charcot‘s osteoarthopathy: the role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand. Diabetologia 2008a; 51: 1035-40. 33. Mabilleau G, Petrova NL, Edmonds ME, Sabokbar A. Increased osteoclastic activity in acute Charcot‘s osteoarthropathy: the role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand. Diabetologia 2008b; 51: 1035-40. 34. Matricali GA, Bammens B, Kuypers D, Flour M, Mathieu C. High rate of charcot foot attacks early after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 2007; 83: 245-6. 35. Mitchell JK. On a new practice in acute and chronic rheumatism. Am J Med Sci 1831; 8: 55. 36. Pakarinen TK, Laine HJ, Maenpaa H, Mattila P, Lahtela J. The effect of zoledronic acid on the clinical resolution of Charcot neuroarthropathy: a pilot randomized controlled trial. Diabetes Care 2011; 34: 1514-6. 37. Palestro CJ, Mehta HH, Patel M, Freeman SJ, Harrington WN, Tomas MB, Marwin SE. Marrow versus infection in the Charcot joint: indium-111 leukocyte and technetium-99m sulfur colloid scintigraphy. J Nucl Med 1998; 39: 346-50. 38. Petrova NL, Foster AV, Edmonds ME. Calcaneal bone mineral density in patients with Charcot neuropathic osteoarthropathy:

185

diabetologie differences between Type 1 and Type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22: 756-61. 39. Petrova NL, Moniz C, Elias DA, Buxton-Thomas M, Bates M, Edmonds ME. Is there a systemic inflammatory response in the acute charcot foot? Diabetes Care 2007; 30: 997-8. 40. Pitocco D, Ruotolo V, Caputo S, Mancini L, Collina CM, Manto A, Caradonna P, Ghirlanda G. Six-month treatment with alendronate in acute Charcot neuroarthropathy: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2005; 28: 1214-5. 41. Pitocco D, Zelano G, Gioffre G, Di Stasio E, Zaccardi F, Martini F, Musella T, Scavone G, Galli M, Caputo S, Mancini L, Ghirlanda G. Association between osteoprotegerin G1181C and T245G polymorphisms and diabetic charcot neuroarthropathy: a case-control study. Diabetes Care 2009; 32: 1694-7. 42. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P. Impact of peripheral neuropathy on bone density in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 827-31. 43. Rogers LC, Frykberg RG, Armstrong DG, Boulton AJ, Edmonds M, Van GH, Hartemann A, Game F, Jeffcoate W, Jirkovska A, Jude E, Morbach S, Morrison WB, Pinzur M, Pitocco D, Sanders L, Wukich DK, Uccioli L. The Charcot foot in diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2123-9. 44. Sanders LJ, Frykberg RG. (1991) Diabetic neuropathic osteoarthropathy: Charcot foot in The High Risk Foot in Diabetes Mellitus (Levin, M. E., O’Neal, L. W. & Bowker, J. H., eds) pp. 297–338, Churchill Livingstone, New York. 45. Seabold JE, Flickinger FW, Kao SC, Gleason TJ, Kahn D, Nepola JV, Marsh JL. Indium-111-leukocyte/technetium-99m-MDP bone

186

and magnetic resonance imaging: difficulty of diagnosing osteomyelitis in patients with neuropathic osteoarthropathy. J Nucl Med 1990; 31: 549-56. 46. Sinacore DR. Acute Charcot arthropathy in patients with diabetes mellitus: healing times by foot location. J Diabetes Complications 1998; 12: 287-93. 47. Stepan JJ, Alenfeld F, Boivin G, Feyen JH, Lakatos P. Mechanisms of action of antiresorptive therapies of postmenopausal osteoporosis. Endocr Regul 2003; 37: 225-38. 48. Uccioli L, Sinistro A, Almerighi C, Ciaprini C, Cavazza A, Giurato L, Ruotolo V, Spasaro F, Vainieri E, Rocchi G, Bergamini A. Proinflammatory modulation of the surface and cytokine phenotype of monocytes in patients with acute Charcot foot. Diabetes Care 2010; 33: 350-5. 49. Young MJ, Marshall A, Adams JE, Selby PL, Boulton AJ. Osteopenia, neurological dysfunction, and the development of Charcot neuroarthropathy. Diabetes Care 1995; 18: 34-8. 50. Zampa V, Bargellini I, Rizzo L, Turini F, Ortori S, Piaggesi A, Bartolozzi C. Role of dynamic MRI in the follow-up of acute Charcot foot in patients with diabetes mellitus. Skeletal Radiol 2011; 40: 991-9.

MUDr. Robert Bém, Ph.D. Centrum diabetologie IKEM Vídeňská 1958/9 140 21 Praha 4 e-mail: [email protected]

DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4