2008.06.24.
Merre tovább gyógyszerkutatás? Gyógyszertechnológia és biofarmácia a gyógyszerészeti gyakorlatban
• a klasszikusfarmakológia lehetőségei beszűkültek • a génekhez kötődő fehérjék, genetikai programokat módosító gyógyszerek még nincsenek piacképes állapotban
Dr. Antal István, Ph.D. egyetemi docens
•új terápiás előnyök innovatív technológiájú gyógyszerformával!
Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet
K+F
Koncepcióváltás (1960-as évek): szabályozott/célzott hatóanyagleadás Alejandro Zaffaroni
Originális hatóanyagot tartalmazó készítmény: ≈ 10-12 év és 1 milliárd USD
1922 Montevideo 1951 Ph.D (University of Rochester) 1968 ALZA Corp. (Palo Alto, California) 1995 National Medal of Technology.
a member of the Johnson & Johnson Company
„The human spirit is always in the search for new ideas.”
Felfedezés
Preklinika
Klinika
Törzskönyv
Marketing
Generikus (lejárt szabadalmú hatóanyagot tartalmazó) készítmény BE
≈3-5 év és néhány millió USD
Törzskönyv
Marketing
több mint 30 termék
„It seemed to me quite evident that the way in which we administer the agents to the body are wrong, and if it is wrong for the hormones, why is it not also wrong for every compound that we throw all at once into the body?”
kémia
fizika gyógyszertechnológia
Mérnöki tudomány, Farmakológia, és technika
biológia
Gyógyszertechnológiai innováció alapja I. biofarmácia/farmakokinetika/farmakodinámia összefüggései
1
2008.06.24.
Gyógyszertechnológiai innováció alapja II. biofarmácia/farmakokinetika/farmakodinámia függvényei
A gyógyszertechnológia fejlődése, A gyógyszertechnológia jelentısége fontosabb kutatási eredmények és fıbb eredményei gyógyszerformák Hatékonyság növelése, hatástartam szabályozása
Gyógyszerforma vizsgálatok
technológiai műveletek és eljárások Eljárások könnyítése Gyártásközi ellenőrzés
KORSZERŰ SEGÉDANYAGOK
A gyógyszertechnológia fejlődése, fontosabb kutatási eredmények
1995: Biofarmáciai Osztályozási Rendszer szemlélete A hatóanyagok oldékonysági és permeabilitási tulajdonságaik szerint négy osztályba sorolhatók: Felszívódást korlátozó folyamat
Új technológiák • műveletek és eljárások • vizsgálati módszerek
Oldékonyság Permeabilitás
jó
jó
oldódás
rossz
jó
membrántranszport
jó
rossz
rossz
rossz
gyomorürülés illetve tartózkodási idı
• gyógyszerformák
VIZSGÁLATI MÓDSZEREK
oldódás és membrántranszport
Osztály I. propanolol, teofillin
II. grizeofulvin, ibuprofen
III. aszpirin, cimetidin
IV. furoszemid
9
OLDÓDÁSI SEBESSÉG JELENTŐSÉGE → HATÓANYAG KIOLDÓDÁS A Nernst és Brunner által módosított Noyes-Whitney egyenlet alapján számbavehetők a kioldódási sebességet meghatározó tényezők:
X dX AD = cs − d dt h V ahol D a diffúziós állandó, A a szilárd hatóanyag oldószerrel érintkező aktív felülete, h a felületet körülvevő diffúziós burok rétegvastagsága, cs a telítési koncentráció a helyi fiziológiás körülmények között, V a kioldóközeg térfogata, és Xd a már oldatba került hatóanyag mennyisége. Paraméter Felület (A) Diffúziós állandó (D) Diffúziós filmréteg vastagsága (h) Oldékonyság (cs) Oldott hatóanyagkoncentráció (dX/V) Térfogat (V)
Fizikai kémiai jellemző szemcseméret, nedvesíthetőség molekulatömeg
hidrofil-lipoid jelleg, kristályszerkezet, szolubilizáltság
Transzcelluláris
Paracelluláris
Karrier-
Passzív
vezérelt
diffúzió
Fiziológiás körülmény Fiziológiás felületaktív anyagok (epe), gázok Lumentartalom viszkozitása Motilitás, hidrodinamikai viszonyok pH, pufferkapacitás, táplálék összetevők, epe Permeabilitás Emésztőnedv elválasztás és bevételhez használt folyadék térfogat
2
2008.06.24.
Transzcelluláris
Paracelluláris
Karrier-
Passzív
vezérelt
diffúzió
gyógyszerformák I Módosított/nyújtott hatóanyagleadás II Felszívódás elősegítése III Célzott hatóanyagfelszabadítás IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás
Efflux transporter
IIIb Célzott hatóanyagfelszabadítás/szállítás
IV Új/alternatív adagolási módok, gyógyszerformák
Szilárd gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyag-leadás típusa szerint Hagyományos hatóanyagleadású (- - - -)
Módosított hatóanyag-leadású
I Módosított/nyújtott hatóanyagleadás
hatóanyag oldódása
III Célzott hatóanyagfelszabadítás IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás IIIb Célzott hatóanyagfelszabadítás/szállítás
hagyományos késleltetett
Hatóanyagleadás (%)
II Felszívódás elősegítése
2.1 késleltett 2.2. nyújtott 2.3. szakaszos (pulzatív)
szakaszos (pulzatív)
IV Új/alternatív adagolási módok, gyógyszerformák késleltetési idő (tlag)
Hatékonyság, hatástartam, adagolási rend Hagyományos hatóanyagleadás, napi pl. 3 x napi 1 adag Hagyományos hatóanyagleadás, 3 x 1 adag Nyújtott/hosszantartó hatóanyagleadás, Nyújtott/lassú hatóanyagleadás, pl. napi napi22xx1 1adag adag
Plazma koncentráció
Nyújtott/nulladrendű hatóanyagleadás (pl. GITS), napi 1 adag Nyújtott/állandósebességű hatóanyagleadás (GITS),
napi 1 adag
MAXIMÁLIS TOLERÁLHATÓ KONCENTRÁCIÓ
Idő
Kezdő és fenntartó adag Amennyiben nagyobb első kezdeti dózist alkalmazunk és később kisebb fenntartó adagokat,akkor hamarabb biztosítható az egyensúlyi vérszint kialakulása. Ez a megoldás különösen előnyős lehet nyújtott hatóanyagledású, például napi egyszeri adagolású készítmények esetében.
esetleges mellékhatások gyakoribb előfordulása
MINIMÁLIS HATÉKONY KONCENTRÁCIÓ
0 0
24
48
Idő
3
2008.06.24.
Módosított/nyújtott hatóanyagleadás
Nyújtott hatóanyagleadás eredménye: felszívódási sebesség által meghatározott elimináció
A nyújtott hatóanyagleadású készítményeknél a hatóanyagleadás lassabb, mint az azonos módon
t½
alkalmazott hagyományos hatóanyagleadású készítményeké.
Az egyenletesebb vérszint lehetővé teszi az adagok gyakoriságának ritkítását, új adagolási rend (pl. napi egyszeri) bevezetését a hatóanyag konvencionális gyógyszerformában történő alkalmazásához képest.
A (ka=1,2 1/óra)
plazmaszint (mg/l)
Mivel a felszívódás is elhúzódóvá válik, így a változtatás eredménye általában a hatástartam növelése illetve a mellékhatások veszélyének csökkentése.
10
t½
B (ka=0,12 1/óra)
t½
1 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
idő (óra)
Farmakoökönómiai előny
Gyógyszertechnológiai innováció: nyújtott hatóanyagleadás Egyéb 2% Transdermális 8%
- 1989-ben hozták forgalomba - 1992-ben eléri az 1 milliárd USD forgalmat
Implantátum 10%
p.o p.o.. 60% A hatóanyag (nifedipin) generikus, mégis új technológia....
Inhalációs 27%
Forrás: IMS America - Drug delivery based products
Kevesebb mellékhatás, a beteg együttműködése (compliance) javul. Saks, S.R., Gardner, L.B.:The pharmacoeconomic value of controlled release dosage forms. J. Control. Rel., 48, 237-242, 1997. Powers-Cramer, M., Saks, S.R.: Translating Safety, Efficacy and Compliance into Economic Value for Controlled Release Dosage Forms, Pharmacoeconomics, 5, 482-, 1994.
A nifedipin készítmények esetében a túl alacsony vérnyomás valamint a szív vérellátási zavarainak kockázata jelentősen csökkent.
• egyenletes hatékonyság hosszú időtartamon át • egyszerűbb adagolási rend („once a day”),
A nitroglicerin-tartalmú transzdermális tapaszok az 1980-as években kerültek forgalomba és azóta az anginás rohamok veszélye számottevően kisebb.
• jobb tolerálhatóság (plazmaszint ingadozás csökkentése)
Szerkezet-funkció a gyógyszerformában
MEMBRÁN VEZÉRLÉS (rezervoár típus: bevonatos, mikrokapszulált formák) A hatóanyagot a készítmény egy meghatározott része raktározza, elkülönül egy membránburok, amely a hatóanyagleadást szabályozza.
A GYÓGYSZERFORMA INTEGRITÁSA
STRUKTÚRA és FUNKCIÓ Összetétel Szerkezet, felépítés Jellemzők
Hatóanyag-hordozás (stabilitás) és felszabadítás
MEMBRÁN
Ha. raktár (REZERVOÁR )
MÁTRIX DIFFÚZIÓ ÁLTALI VEZÉRLÉS A monolitikus mátrix rendszerekben a hatóanyag egyenletesen eloszlatva található az egységes és összetartó vázszerkezetben.
Ha. diszpergálva mátrixot adó polimerben
Géldiffúzió (mozgó front) (kémiai is!)
erózió
4
2008.06.24.
Szabályozott duzzadás és erózió
Étkezés hatása Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, talkum,
nátrium-alginát, nátrium-kalcium-alginát.
indapamide kioldódása mátrixtablettából
povidon, poliszorbát 80,
Bevonat: kinolinsárga (E 104), propilénglikol, talkum,titán-dioxid (E 171), hipromellóz.
mozgó gélfront
mag
mag
kiiindulás
duzzadás
Felszívódás A klaritromicint azonnali és a módosított kioldódású tablettában adva az utóbbi alkalmazásakor lassúbb a hatóanyag felszívódásának üteme, a mértéke azonban azonos. A maximális koncentráció valamivel alacsonyabb és a kialakulásához is hosszabb idő (tmax) szükséges. A plazmaszint tetőzése után azonban nem különbözik az azonnali, ill. módosított kioldódású készítményben adott klaritromicin farmakokinteikája. A steady-state farmakokinetikai viszonyok kialakulásához 3 nap szükséges. A
módosított kioldódású tablettát éhgyomorra bevéve 30%-kal alacsonyabb a biohasznosulás, ezért ezt a készítményt étkezés közben kell bevenni.
duzzadás, erózió, kioldódás
DDS (Drug Delivery Systems) technológiájának rövidítései
.
TS: Therapeutical System DS: Delivery System
Módosított hatóanyagleadású készítmények: gyorsított hatóanyagleadás????
FDDS: Fast Dissolving Delivery System TDDS: Transdermal Drug Delivery System GITS: Gastrointestinal Delivery Sytem
Egyéb, mechanizmusra utaló nevek Pl.
Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
• a szájban másodperceken belül elolvad vagy szétesik • növelik a betegek compliance-ét, mivel • nem kell nyelni • nincs szükség folyadékra • meghosszabbítható vele a hagyományos tablettákra vonatkozó szabadalom • a hatóanyag kioldódásáig vezetı folyamatból a szétesés is kontrollált idıben
OROS (Osmotic Release Oral System)
Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
Szájon át történő alkalmazás. Mivel a szájban diszpergálódó tabletták törékenyek, nem szabad összenyomni őket a buborékfóliában, mert az a tabletta károsodását okozza. A buborékfólia csomagolást a fólia sarkának felhúzásával kell kinyitni. Azután a tablettát ki kell venni a buborékfóliából. A kivételt követően azonnal be kell venni. A tabletta nyelvre helyezése után pár másodperc múlva elkezd szétesni, víz használata nélkül. A tablettát nem szabad kettétörni.
Másodperceken belül elkezd szétesni a szájban, következtetésképpen vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető. Szájának üresnek kell lennie, amikor beveszi a tablettát.
5
2008.06.24.
Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések I Rövidít és
Módosított hatóanyagleadású készítmények rövidítései
Utalt angol kifejezés
Jelentése
Példa
Szokáso s adagolá s naponta
controlled dose/delivery
szabályozott (nyújtott) adagolás/hatóanyagleadás
Ceclor CD*
2x1
CR
controlled release
szabályozott (nyújtott) hatóanyagleadás
Sinemet CR
2x1
Duo
-
hatóanyag kétféle pellet formájában
Diclofenac Duo Pharmavit
1-2 x
EC
enteric coated
enteroszolvens (gasztrorezisztens) bevonattal
Videx EC
1-2x
ER
extended release
nyújtott hatóanyagleadás
Efectin ER
1x
GITS
gastrointestinal therapeutic system
gasztrointesztinális terápiás rendszer (nyújtott/állandó sebességű hatóanyagleadás)
Adalat GITS
1x
HBS
hydrodynamically balanced system
hidrodinamikailag kiegyensúlyozott rendszer (úszó gasztroretentív gyógyszerforma)
Madopar HBS
3x
LA
long acting
nyújtott hatás
Inderal LA*
1x
CD
*külföldön forgalmazott készítmény
Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések II Rövidít és MR
Utalt angol kifejezés
Jelentése
modified release
módosított hatóanyagleadás
OD
once daily
napi egyszeri adagolást lehetıvé tevı nyújtott hatóanyagleadás nyújtott hatóanyagleadás
SR
sustained release/slow release
TR
time release/ timed release
nyújtott/idızített hatóanyagleadás
Uno/ Duo
-
Példa
Preductal MR Ciplox OD* Flugalin SR
napi egyszeri/ kétszeri adagolású
Szokásos adagolás naponta 2x 1 1x 1x
Magyarországon forgalomban lévő felezhető és nem felezhető készítmények az alkalmazási előiratok alapján. (Gyógyszer Kompendium 2005.)
Felezhető
Nem felezhető
Betaloc ZOK
Adalat GITS
Isoptin SR (kivéve E)
Cardura XL
Sinemet CR
Contramal retard
Convulex retard
Ceclor retard
Theospirex retard
Corinfar (UNO) retard
Metoprolol Z
Diaprel MR
Tegretol CR
Kálium-R
Rondec TR*
2x
Klacid UNO Augmentin DUO
1x 2x
Cardura XL
1x
Klacid UNO, XL
1x
Pretanix retard
XL
extended liberation extra long (release)
nyújtott hatóanyagleadás
XR
extended release
nyújtott hatóanyagleadás
Glucophage XR*
ZOK, Z
zero order kinetics
nulladrendő kinetikájú (állandó sebességő) nyújtott hatóanyagleadás
Betaloc ZOK 1x Metoprolol Z Hexal
Kaldyum
Trental Nitromint retard
*külföldön forgalmazott készítmény
Milyen esetben felezhető a módosított hatóanyagleadású készítmény?
Olicard
GYÓGYSZERFORMA
Gasztrorezisztens filmbevonatú tabletta
Elvi feltétel: ha a hatóanyagleadást módosító mechanizmus működésének nem feltétele a gyógyszerforma szerkezeti integritása Gyakorlati feltétel: az alkalmazási előírat megengedje
MECHANIZMUS
HATÓANYAGLEADÁS TÍPUS
Gasztrorezisztens bevont pelletek kapszulában
késleltetett hatóanyagleadás
Nyújtott hatóanyagleadású bevont pelletek kapszulában Nyújtott hatóanyagleadású bevont pelletek tablettában
nyújtott hatóanyagleadás - lassú vagy - állandó sebességű (nulladrendű kinetika)
Nyújtott hatóanyagleadású mátrixtabletta Nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus tabletta (OROS) Nyújtott hatóanyagleadású bevont pelletek kapszulában
nyújtott hatóanyagleadás állandó sebességű (nulladrendű kinetika)
szakaszos hatóanyagleadás (pulzatív)
6
2008.06.24.
A multipartikuláris gyógyszerforma előnyei
A multipartikuláris gyógyszerforma előnyei
- A gasztrointesztinális traktusban az egységek eredeti állapotukban felszabadulnak és kis méretük révén egyenletesen oszlanak el továbbhaladásuk során. - A hatóanyag által kiváltott nyálkahártya irritáció csökkenthető (lokalizált kioldódás)
- Egyenletesebb a felszívódás. - mérsékelhetők a plazmaszintek ingadozásai, - az esetlegesen fellépő mellékhatások. - elkerülhető a dózis-felhalmozódás a vérben, - kisebb a plazmaszintek inter- és intraperszonális variabilitása.
Gyógyszerforma feltérképezése
A többegységes gyógyszerforma előnyei 1. A dózis alegységekben elosztva
mikrorezervoár
mikrorezervoár pelletek tablettában
d1
d13
A dózis egyetlen egységben
d2 d8
d7
d14
d4
d3
d9
d10 d15
d6
d5 d11
d16
d12 d17
(pl. Betaloc ZOK, Metoprolol Z ) Felezhető, de nem porítható, nem összerágható!
Tablettává préselt pelletek (belül multipartikuláris)
A DÓZIS több egységben n
D = ∑ di i=1
Hatóanyagleadás szabályozása bevont pelletekkel
A bevonás és bevonóanyagok fejlődése
hatóanyag préseléses elektrosztatikus
Vizes
polimer bevonat
olvadékképzéses
Szerves oldószeres
XIX. sz. közepe: Cukros (hagyományos) XX. sz. közepe: film (lakk) Vizes polimer diszperzió (1970-es évektől)
Oldószeres
7
2008.06.24.
II Felszívódás elősegítése OLDHATÓSÁG magas
I Módosított/nyújtott hatóanyagleadás
alacsony (>250 ml) II. osztály
oldódás elősegítése
IIIb Célzott hatóanyagfelszabadítás/szállítás
IV Új/alternatív adagolási módok, gyógyszerformák
szilárd diszperzió, amorf forma, sóképzés, önemulgeáló rendszerek, komplexek, pufferek
permeabilitás fokozása III. osztály felszívódást fokozó segédanyagok, effluxgátlók, olajos kapszulák, GI motilitást szabályozók
oldódás elősegítése
permeabilitás fokozása
IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás
magas
PERMEABILITÁS
III Célzott hatóanyagfelszabadítás
mikronizált szemcsék, nanorészecskék és/vagy szolubilizáló szer,
I. osztály
alacsony
II Felszívódás elősegítése
IV. osztály szolubilizáló szerek és szubmikronos szemcsék, nanorészecskék, koszolvensek, sóképzés, szilárd diszperzió, amorf forma önemulgeáló rendszerek, kompexek, pufferek
Célzott hatóanyag-szállítás I Módosított/nyújtott hatóanyagleadás II Felszívódás elősegítése III Célzott hatóanyagfelszabadítás
A célzott gyógyszerhatás előnyei: • • •
A célzott hatóanyag-felszabadítás típusai: •
IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás IIIb Célzott hatóanyagfelszabadítás/szállítás
IV Új/alternatív adagolási módok, gyógyszerformák
dózis csökkenthető csökkent mellékhatás, hatékonyság fokozható csökken a terápia összköltsége
helyspecifikus pl. gasztroretentív, intesztinoszolvens, colon-specifikus Madopar HBS kapszula
vízbe helyezés előtt és 5 órával utána
•
célszervbe/célszövetbe (tumor!)
IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás I Módosított/nyújtott hatóanyagleadás II Felszívódás elősegítése III Célzott hatóanyagfelszabadítás IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás IIIb Célzott hatóanyagfelszabadítás/szállítás
IV Új/alternatív adagolási módok, gyógyszerformák
Madopar HBS kapszula vízbe helyezés előtt és 5 órával utána
8
2008.06.24.
Állandó sebességű (nulladrendű) hatóanyagleadás
I Módosított/nyújtott hatóanyagleadás
Hatóanyagleadás (%)
II Felszívódás elősegítése III Célzott hatóanyagfelszabadítás IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás IIIb Célzott hatóanyagfelszabadítás/szállítás
IV Új/alternatív adagolási módok, gyógyszerformák Idő (óra)
Nanomedicina: citosztatikum célzott hatóanyag-szállítása
Nanomedicina: célzott hatóanyag-szállítás 2005-ben FDA engedély: Abraxane® (Abraxis BioScience, Inc)
PEG
Bilipid-réteg
Doxil (Caelyx Európában) ~ 15,000 molekula doxorubicin/liposzóma
Doxorubicin
Szelektív felhalmozódás a Kaposi-szarkómás léziókban
Alternatív adagolási módok keresése I Módosított/nyújtott hatóanyagleadás II Felszívódás elősegítése III Célzott hatóanyagfelszabadítás IIIa Helyspecifikus hatóanyagfelszabadítás IIIb Célzott hatóanyagfelszabadítás/szállítás
Az alternatív adagolási módok a korábban csak invazív módon alkalmazható hatóanyagok szervezetbe juttatására kínálnak lehetőséget más beviteli kapun (száj-, orr-, és tüdőnyálkahártya, bőr) át.
IV Új/alternatív adagolási módok, gyógyszerformák
9
2008.06.24.
Alternatív adagolás: transzdermális
Alternatív adagolási módok keresése
Pulmonális alkalmazás
Dózis-felület-hatás
Összefoglalás • A biofarmáciai szempontok egyre inkább érvényesülnek a gyakorlatban • Számos gyógyszerkészítményben a FUNKCIÓ számos új gyógyszerforma esetén rendkívül összetett és különleges SZERKEZETHEZ kötött.
10
