Bortezomib Pharmacenter

Nyilvános Értékelő Jelentés

Gyógyszernév:

Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz (bortezomib) Nemzeti eljárás

A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Pharmacenter Europe Kft.

Kelt: 2015. június 9.

Országos Gyógyszerészeti és Élelmezésegészségügyi Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság Budapest

Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz Nyilvános értékelő jelentés

TARTALOM

NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ ................................................... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ.................................................. ....................................................... 12 I. Bevezetés .................................................................................................................................... 13 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés ....................................................................................................................... 14 II.2 Hatóanyag ...................................................................................................................... 14 II.3 Gyógyszerkészítmény .................................................................................................... 15 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése .................................. 16 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés ...................................................................................................................... 17 III.2 Farmakológia ................................................................................................................ 17 III.3 Farmakokinetika ........................................................................................................... 18

III.4 Toxikológia ....................................................................................................... 19 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés ................................................................... 19 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése ......................................................... 19 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés ..................................................................................................................... 20 IV.2 Farmakokinetika ........................................................................................................... 20 IV.3 Farmakodinámia ........................................................................................................... 21 IV.4 Klinikai hatásosság ....................................................................................................... 22 IV.5 Klinikai biztonságosság ................................................................................................ 22 IV.6Farmakovigilancia IV.6.1 A Farmakovigilancia rendszer összefoglalója ................................................. 23 IV.6.2 Kockázatkezelési terv .................................................................................... 23 IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések ...................................................... 24 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése ............................................................................ 24 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás ................................................................................................................. 25 V.2 Osztályozás .................................................................................................................... 25 V.3Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával ................................................. 25 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT

2



NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharmacenter Europe Kft. A készítmény hatóanyaga a bortezomib. Egy injekciós üveg 3,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában). Egyéb összetevők: mannit (E421) és nitrogén. Oldat intravénás alkalmazáshoz: elkészítés után 1 ml injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz. Oldat szubkután alkalmazáshoz: elkészítés után 1 ml injekciós oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz. A Bortezomib Pharmacenter por oldatos injekcióhoz fehér-törtfehér korong vagy por. Minden Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény doboza egy 10 ml-es szürke brómbutil gumidugóval, alumínium zárral és műanyag kupakkal lezárt injekciós üveget tartalmaz. A bortezomib úgynevezett „proteaszóma inhibitor”. A proteaszómák a sejtműködésben és a sejtszaporodásban játszanak szerepet. Működésük gátlásával a bortezomib el tudja pusztítani a daganatsejteket. A Bortezomib Pharmacenter-t a csontvelő daganatos megbetegedésében (mielóma multiplex) szenvedő 18 évesnél idősebb betegek kezelésére alkalmazzák: önmagában (monoterápiában) vagy a pegilált liposzomális doxorubicinnek vagy a dexametazonnak nevezett gyógyszerekkel együtt olyan betegeknél, akik állapota rosszabbodott legalább egy korábbi terápiás kezelést követően, és akiknél a vér eredetű őssejtátültetés sikertelen volt, vagy akik arra alkalmatlanok; melfalánnak és prednizonnak nevezett gyógyszerekkel kombinációban olyan betegeknél, akiknek a betegségét korábban még nem kezelték, és akik nagy adagú kemoterápiás kezeléssel kombinált vér eredetű őssejt-átültetésre alkalmatlanok; a nagy adagú kemoterápiás kezeléssel kombinált, vér eredetű őssejt-átültetést megelőzően, dexametazonnal vagy dexametazon és talidomid tartalmú gyógyszerekkel kombinációban (indukciós kezelés), olyan betegeknél, akiknek a betegségét korábban nem kezelték.

3



Tudnivalók a Bortezomib Pharmacenter alkalmazása előtt Nem alkalmazzák a Bortezomib Pharmacenter-t olyan betegen aki allergiás a bortezomibra, a bórra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, akinek bizonyos súlyos tüdő- vagy szívbetegsége van. Figyelmeztetések és óvintézkedések Tájékoztassa kezelőorvosát, akire az alábbiak közül bármelyik vonatkozik: - alacsony vörösvértest- vagy fehérvérsejtszám, - vérzéssel kapcsolatos problémák és/vagy alacsony vérlemezkeszám a vérben, - hasmenés, székrekedés, hányinger vagy hányás, - ájulás, szédülés vagy korábban előfordult szédülékenység, - vesebetegség, - közepesen súlyos vagy súlyos fokú májbetegségek, - neuropátia, azaz végtagi bizsergéssel, viszketéssel, zsibbadással vagy fájdalommal járó idegbántalom korábbi előfordulása, - szívpanaszok vagy vérnyomással kapcsolatos problémák, - légszomj vagy köhögés, - görcsrohamok - övsömör (helyi, beleértve a szemek körülit, vagy a szervezet egészére kiterjedőt), - a tumor lízis szindróma tünetei, mint például az izomgörcsök, izomgyengeség, zavartság, látásvesztés vagy látászavar és légszomj, - emlékezetkiesés, gondolkodási zavar, járás nehézsége vagy látásvesztés. Ezek az agy súlyos fertőzésének jelei lehetnek, kezelőorvosa további vizsgálatokat és ellenőrzést javasolhat. A Bortezomib Pharmacenter-kezelés előtt és alatt rendszeresen vérvizsgálatokat fognak végezni a betegen, hogy ellenőrizzék vérsejtjeinek számát. A Bortezomib Pharmacenter-kezelés elkezdése előtt a betegnek el kell olvasnia minden olyan gyógyszer betegtájékoztatóját, amelyet a Bortezomib Pharmacenter-rel együtt szed, hogy tájékozódjon ezekről a gyógyszerekről. Amennyiben talidomidot is szed, fokozott körültekintés szükséges a terhességi teszt, illetve a terhesség megelőzésére vonatkozó előírásokkal kapcsolatban (lásd a terhesség és szoptatás fejezetet). Gyermekek és serdülők A Bortezomib Pharmacenter-t nem szabad alkalmazni gyermekeknél és serdülőknél, mert nem ismert, hogy a gyógyszer milyen hatással van rájuk. Egyéb gyógyszerek és a Bortezomib Pharmacenter Feltétlenül tájékoztatni kell a kezelőorvost a jelenleg vagy nemrégiben szedett valamint szedni tervezett egyéb gyógyszerekről, főleg, ha ezek a következő hatóanyagok bármelyikét tartalmazzák: 4


-


ketokonazol, melyet gombás fertőzések kezelésére használnak; a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott ritonavir; rifampicin: antibiotikum, melyet bakteriális fertőzések kezelésére használnak; karbamazepin, fenitoin vagy fenobarbitál, melyeket epilepszia kezelésére használnak; az orbáncfű (Hypericum perforatum) készítménye, melyet depresszió vagy egyéb betegségek kezelésére használnak; szájon át alkalmazott vércukorszint-csökkentők.

Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A Bortezomib Pharmacenter-t terhesség alatt nem szabad használni, csak nagyon indokolt esetben. A Bortezomib Pharmacenter-kezelésben részesülő férfiaknak és nőknek egyaránt hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és az azt követő 3 hónapon át. Ha ezen intézkedések ellenére terhesség fordulna elő, azonnal tájékoztatni kell a kezelőorvost. A Bortezomib Pharmacenter terápia ideje alatt nem szabad szoptatni. A kezelőorvos döntheti el, hogy mikor biztonságos újra elkezdeni a szoptatást a kezelés befejezése után. A talidomid születési rendellenességeket és magzati halált okoz. Amennyiben a Bortezomib Pharmacenter-t talidomiddal együtt adják, a betegnek a talidomidra vonatkozó terhesség-megelőző programot kell követnie (lásd a talidomid betegtájékoztatóját). A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Bortezomib Pharmacenter fáradtságot, szédülést, ájulást vagy homályos látást okozhat. Aki e mellékhatások bármelyikét észleli, ne vezessen gépjárművet, továbbá kerülje szerszámok és gépek kezelését. Aki nem érzi ezeket a hatásokat, annak is óvatosnak kell lennie. Hogyan kell alkalmazni a Bortezomib Pharmacenter-t? Az adagot a testsúly és a magasság (testfelszín) ismeretében a kezelőorvos fogja meghatározni. A Bortezomib Pharmacenter szokásos kezdő adagja 1,3 mg/testfelület m2 hetente kétszer. Az adagot és a kezelési ciklusok teljes számát a kezelőorvos változtathatja attól függően, hogy a beteg hogyan reagál a kezelésre, valamint bizonyos mellékhatások előfordulása és alapbetegségei (pl. májbetegségek) függvényében. Előrehaladott mielóma multiplex

5



Ha a Bortezomib Pharmacenter-t önmagában adják, a beteg 4 Bortezomib Pharmacenter adagot fog kapni intravénásan vagy szubkután (a bőr alá) az 1., 4., 8. és 11. napon, melyet egy 10 napos szünet követ, amikor nem részesül kezelésben. Ez a 21 napos (3 hét) időszak egy kezelési ciklusnak felel meg. A beteget kezelhetik akár 8 kezelési ciklussal is (24 hét). Lehet, hogy a Bortezomib Pharmacenter-t a pegilált liposzomális doxorubicinnek vagy dexametazonnak nevezett gyógyszerekkel együtt adják. Amikor a Bortezomib Pharmacenter-t pegilált liposzomális doxorubicinnel adják együtt, a Bortezomib Pharmacenter-t intravénásan illetve szubkután (a bőr alá) 21 napos kezelési ciklusnak megfelelően adják és intravénás infúzióban 30 mg/m2 pegilált liposzomális doxorubicint adnak a 21 napos Bortezomib Pharmacenter kezelési ciklus 4. napján, a Bortezomib Pharmacenter injekció után. A beteget kezelhetik akár 8 kezelési ciklussal is (24 hét). Amikor a Bortezomib Pharmacenter-t dexametazonnal adják együtt, a Bortezomib Pharmacenter-t intravénásan vagy szubkután (a bőr alá) 21 napos kezelési ciklusnak megfelelően adják és a dexametazont 20 mg-os adagban szájon át adják a 21 napos Bortezomib Pharmacenter kezelési ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján. A beteget kezelhetik akár 8 kezelési ciklussal is (24 hét). Korábban nem kezelt mielóma multiplex Akinek korábban még nem kezelték mielóma multiplex betegségét, és aki nem alkalmas vér eredetű őssejt átültetésre, az a Bortezomib Pharmacenter-t két másik, melfalánnak és prednizonnak nevezett gyógyszerrel együtt fogja kapni. Ebben az esetben egy kezelési ciklus időtartama 42 nap (6 hét) és a beteg 9 kezelési ciklust (54 hét) fog kapni:  Az 1-4. ciklusban a Bortezomib Pharmacenter-t hetente kétszer adják az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon;  Az 5-9. ciklusban a Bortezomib Pharmacenter-t hetente egyszer adják az 1., 8., 22. és 29. napon. A szájon át szedendő melfalánt (9 mg/m2) és prednizont (60 mg/m2) minden ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4 napján adják. Akit korábban még nem kezelték mielóma multiplex miatt, és aki alkalmas a vérből származó őssejt transzplantációra, az úgynevezett indukciós kezelésként fog Bortezomib Pharmacenter-t intravénásan vagy szubkután (a bőr alá) kapni más gyógyszerekkel, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal együtt. Amikor a Bortezomib Pharmacenter-t dexametazonnal adják együtt, a Bortezomib Pharmacenter-t intravénásan vagy szubkután (a bőr alá) 21 napos kezelési ciklusnak megfelelően adják és a beteg a dexametazont 40 mg-os adagban, szájon át, a 21 napos Bortezomib Pharmacenter kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján kapja. A beteg 4 kezelési ciklust (12 hét) kap. Amikor a Bortezomib Pharmacenter-t talidomiddal és dexametazonnal adják együtt, a kezelési ciklus hossza 28 nap (4 hét). 40 mg dexametazont adnak szájon át a Bortezomib Pharmacenter 6



28 napos kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján és a talidomidot 50 mg-os adagban, szájon át adják, legfeljebb az első ciklus 14. napjáig. Amennyiben a beteg ezt jól tűri, akkor a talidomid adagot a 15-28. napon 100 mg-ra emelik, amit a második kezelési ciklustól tovább emelhetnek napi 200 mg-ra. A beteg akár 6 kezelési ciklust (24 hét) is kaphat. Hogyan alkalmazzák a Bortezomib Pharmacenter-t Ez a gyógyszer intravénás vagy szubkután (bőr alá) alkalmazásra való. A Bortezomib Pharmacenter-t olyan egészségügyi szakember fogja alkalmazni, akinek a citotoxikus gyógyszerek használatában tapasztalata van. Az alkalmazás előtt a Bortezomib Pharmacenter port fel kell oldani. Ezt egy egészségügyi szakember fogja elvégezni. Az elkészített oldatot ezt követően vagy a vénájába injektálják vagy a bőre alá adják be. A vénába injektálás gyors, 3-5 másodpercet vesz igénybe. A bőr alá injektálás vagy a comb vagy a has területén történik. Mi a teendő, ha a beteg túl sok Bortezomib Pharmacenter-t kapott Mivel ezt a gyógyszert a kezelőorvos vagy a gondozást végző egészségügyi szakember adja be, nem valószínű, hogy a beteg e szerből túl sokat kapna. Abban a kevéssé valószínű esetben, ha túladagolás történne, a kezelőorvos ellenőrizni fogja a mellékhatásokat.

Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Bortezomib Pharmacenter is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ezen mellékhatások közül néhány súlyos lehet. Haladéktalanul közölje kezelőorvosával, aki az alábbi tünetek bármelyikét észleli: - izomgörcsök, izomgyengeség; - zavartság, látásvesztés vagy látászavar, vakság, görcsrohamok, fejfájás; - légszomj, a lábak feldagadása vagy a szívverés megváltozása, magas vérnyomás, fáradtság, ájulás; - köhögés és légzési nehézség vagy mellkasi szorító érzés. A Bortezomib Pharmacenter-kezelés nagyon gyakran okozhatja a vörösvértestek és fehérvérsejtek, valamint a vérlemezke számának csökkenését a vérben. Ezért a Bortezomib Pharmacenter-kezelés előtt és alatt rendszeresen vérvizsgálatokat fognak végezni, hogy ellenőrizzék a vérsejtek számát. A beteg tapasztalhat: - vérlemezkeszám-csökkenést, mely miatt hajlamosabb lehet bőrbevérzésekre és vérzésekre, nyilvánvaló sérülések nélkül (pl. vérzés a bélben, gyomorban, szájban, ínyvérzés, vérzés az agyban vagy a májban); - vörösvértestszám-csökkenést, mely tünetekkel, pl. fáradtsággal és sápadtsággal járó vérszegénységet (anémiát) okozhat; - fehérvérsejtszám-csökkenést, mely miatt fogékonyabbá válhat a fertőzések vagy influenza

7



vagy influenzaszerű tünetek iránt. Nagyon gyakori mellékhatások (10 betegből több mint 1-et érinthet) - érzékenység, zsibbadás, bizsergő, égető érzés a bőrön vagy fájdalom a végtagokban idegkárosodás miatt; - vörösvértestszám- és/vagy fehérvérsejtszám-csökkenés (lásd fent); - láz; - hányinger vagy hányás, étvágycsökkenés; - székrekedés puffadással vagy anélkül (súlyos is lehet); - hasmenés: fontos, hogy ilyenkor a szokásosnál több vizet igyon a beteg. Lehetséges, hogy a kezelőorvos rendel a betegnek egy gyógyszert a hasmenés megszűntetésére; - fáradtság, gyengeség; - izomfájdalom, csontfájdalom. Gyakori mellékhatások (10 betegből legfeljebb 1-et érinthet) - alacsony vérnyomás, felálláskor bekövetkező hirtelen vérnyomásesés, mely ájuláshoz vezethet; - magas vérnyomás; - csökkent veseműködés; - fejfájás; - általános betegségérzet, fájdalom, szédülés, ájulásérzés, gyengeségérzet vagy öntudatvesztés; - hidegrázás; - fertőzések, beleértve a tüdőgyulladást, légutak fertőzését, hörghurutot, gombás fertőzéseket, köpetürítéssel járó köhögést, influenza-szerű megbetegedést; - övsömör (beleértve a szemkörüli vagy testszerte szétszórtan megjelenő formákat); - mellkasi fájdalom vagy légszomj erőkifejtéskor; - bőrkiütés különböző típusai; - bőrviszketés, csomók a bőrön, száraz bőr; - az arc kipirulása, elpattant apró hajszálerek; - a bőr kivörösödése; - kiszáradás; - gyomorégés, puffadtság, böfögés, szélgörcsök, gyomorfájdalom, a bélből vagy gyomorból kiinduló vérzés; - a májműködés megváltozása; - pállott száj vagy ajak, szájszárazság, a szájnyálkahártya kifekélyesedése, torokfájdalom; - a testsúly csökkenése, ízérzés elvesztése; - izomrángások, izomgörcsök, izomgyengeség, végtagfájdalom; - homályos látás; - a szem legkülső rétegének és a szemhéjak belső felületének fertőzése (kötőhártya-gyulladás); - orrvérzés; - alvászavarok és problémák, izzadás, szorongás, hangulatváltozások, depressziós hangulat, nyugtalanság vagy izgatottság, az elmeállapot megváltozása, tájékozódási zavar; - a test duzzanata, beleértve a szem körül és a test más részein. Nem gyakori mellékhatások (100 betegből legfeljebb 1-et érinthet)

8


-


szívelégtelenség, szívroham, mellkasi fájdalom, mellkastáji eredetű rossz közérzet vagy lassú szívverés; veseműködési zavar; vénagyulladás, vérrögök kialakulása a vénákban és a tüdőben; vérrögképződési problémák; keringési elégtelenség; szívburokgyulladás vagy folyadékgyülem a szív körül; fertőzések, beleértve a húgyúti fertőzést, influenzát, herpesz vírus okozta fertőzést, fülfertőzést és a bőr alatti kötőszövet gyulladását (cellulitisz); véres széklet vagy nyálkahártya-vérzés, pl. szájüreg, hüvely; agyi érbetegségek; bénulás, görcsrohamok, elesés, mozgászavarok, rendellenes vagy megváltozott, vagy csökkent érzékelés (tapintás, hallás, íz, szaglás), figyelemzavar, remegés, izomrángás; ízületi gyulladás, beleértve a kézujjak, a lábujjak és az állkapocs ízületeinek gyulladásait is; tüdőt érintő zavarok, melyek megakadályozzák, hogy szervezete elég oxigénhez jusson. Néhány ezek közül a légzési nehézség, légszomj, légszomj nyugalomban, felszínessé vagy nehézzé váló légzés, mely légzésmegálláshoz vezethet, zihálás; csuklás, beszédzavarok; megnövekedett vagy csökkent vizelettermelődés (vesekárosodás következtében), fájdalommal járó vizeletürítés, vér vagy fehérje jelenléte a vizeletben, folyadék-visszatartás; az öntudat megváltozott szintje, zavartság, az emlékezőképesség károsodása vagy elvesztése; túlérzékenység; halláskárosodás, süketség vagy fülcsengés, kellemetlen érzés a fülben; kóros hormonszintek, melyek befolyásolhatják a só és víz felszívódását; pajzsmirigy túlműködés; képtelenség elegendő inzulin termelésére vagy az inzulin normális szintjeivel szembeni rezisztencia; szemirritáció vagy gyulladt szemek, túlzottan nedves szem, szemfájdalom, szemszárazság, szemfertőzések, váladékozó szem, látászavar, a szem bevérzése; nyirokcsomók duzzanata; ízületi- vagy izommerevség, nehézség érzet, lágyékfájdalom; hajhullás és abnormális hajszerkezet; allergiás reakciók; az injekció helyén kialakuló vörösség vagy fájdalom; szájüregi fájdalom; a száj fertőzései vagy gyulladása, szájfekélyek, nyelőcső, gyomor és belek fertőzése vagy gyulladása, néha fájdalommal vagy vérzéssel együtt, renyhe bélmozgások (beleértve az elzáródást is), kellemetlen érzés a hasban vagy a nyelőcsőben, nyelési nehézség, vérhányás; bőrfertőzések; bakteriális és vírusfertőzések; fogfertőzés; hasnyálmirigy-gyulladás, az epevezeték elzáródása; a külső nemi szervek fájdalma, merevedés elérésének zavara; testsúlynövekedés; szomjúság;

9


-


májgyulladás; az injekció beadási helyével vagy az injekciós eszközzel kapcsolatos problémák; bőrreakciók és bőrbetegségek (amelyek súlyosak és akár életet veszélyeztetőek is lehetnek), bőrfekély; zúzódások, esések és sérülések; érgyulladás vagy érvérzés, ami a bőrön kicsi, vörös vagy bíborszínű pontoktól (általában a lábon) a bőr alatt vagy szövetekben megjelenő véraláfutásra hasonlító foltokig jelentkezhet; jóindulatú ciszták; súlyos, visszafordítható agyi állapotok, beleértve a görcsöket, magas vérnyomást, fejfájást, fáradtságot, zavartságot, vakságot vagy más látásproblémákat.

Ritka (1000 betegből legfeljebb 1-et érinthet) - szívproblémák, beleértve a szívrohamot, mellkasi szorító érzést (angina); - kipirulás; - a vénák elszíneződése; - a gerincvelői ideg gyulladása; - fülproblémák, vérzés a fülből; - a pajzsmirigy alulműködése; - Budd-Chiari szindróma (a májból kivezető vénák elzáródása által okozott klinikai tünetek); - változások a bélműködésben vagy rendellenes bélműködés; - vérzés az agyban; - szem és a bőr sárga elszíneződése (sárgaság); - súlyos allergiás reakció (anafilaxiás sokk) jelei, melyek lehetnek nehézlégzés, mellkasi fájdalom vagy mellkasi nyomásérzés, és/vagy szédülés/ájulás, a bőr erős viszketése vagy kiemelkedő bőrhólyagok, az arc, ajkak, nyelv és/vagy torok duzzanata, amely nyelési nehézséget okozhat, összeesés; - az emlő megbetegedései; - hüvelyfolyás; - a külső nemi szervek duzzanata; - alkoholfogyasztás tolerálásának képtelensége; - a testtömeg csökkenése vagy elvesztése; - fokozott étvágy; - sipoly; - ízületi folyadékgyülem; - ciszták az ízületi hártyában; - törések; - izomrostok szétesése, mely egyéb szövődményekhez vezet; - májduzzanat, vérzés a májból; - vesedaganat; - a bőr pikkelysömör- (pszoriázis) szerű állapota; - bőrrák; - bőrsápadtság; - a vérlemezkék vagy a plazmasejtek (a fehérvérsejt egyik típusa) számának növekedése a vérben; - vérátömlesztésre adott kóros válasz; - a látás részleges vagy teljes elvesztése;

10


-


csökkent szex iránti vágy; nyáladzás; kidagadó szemek; fényérzékenység; gyors légzés; végbélfájdalom; epekövek; sérv; sérülések, kemény vagy gyenge körmök; kóros fehérje felhalmozódás az életfontosságú szervekben; kóma; bélfekély; több szervet érintő elégtelenség; halál.

Hogyan kell a Bortezomib Pharmacenter-t tárolni? Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Az elkészített oldatot az elkészítés után azonnal fel kell használni. Ha az elkészített oldatot nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási idők és feltételek betartása a felhasználó felelőssége. Mindazonáltal ismert, hogy az elkészített oldat 25°C-on 8 órán át stabil az eredeti injekciós üvegben és/vagy a fecskendőben tartva. Ezért a beadást megelőzően az elkészített gyógyszer teljes tárolási ideje nem haladhatja meg a 8 órát.

11



Tudományos összefoglaló

Ez a modul a Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2015. május 21-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a “Módosítások” modulban.

12



I. BEVEZETÉS

A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10 cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. § (6) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet engedélyezte a Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharmacenter Europe Kft., Telki. A forgalomba hozatali engedély a kérelemnek megfelelően (generikus eljárás) került kiadásra. A készítmény hatóanyaga a bortezomib. A készítmény javallatai: a Bortezomib Pharmacenter  monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt (≥ 18 éves) betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok;  melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt (≥ 18 éves) betegeknek;  dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek (≥ 18 éves) indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban (SmPC) található.

13



II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz gyógyszerkészítmény bortezomibot tartalmaz hatóanyagként mannit-boronsav-észter formájában. A kérelemben hivatkozott referens készítmény a Velcade por oldatos injekcióhoz (JanssenCilag International NV). A referens gyógyszerrel való kémiai-gyógyszerészeti egyenértékűséget megfelelő vizsgálatokkal igazolták.

II.1 Hatóanyag A bortezomib hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): bortezomib Kémiai név: N-((1S)-1-benzil-2-(((1R)-1-(dihidroxiboranil)-3-methilbutil)amino)2-oxoetilpirazinkarboxamid Szerkezet:

A bortezomib fehér vagy csaknem fehér por, tetrahidrofuránban oldódik, vízben pH 2.0 és 6.5 között kevéssé, acetonban gyakorlatilag nem oldódik. A molekula két kiralitás-centrumot tartalmaz, enyhén higroszkópos és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag nem hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur.), ezért a hatóanyaggyártó saját minőségi követelményrendszert dolgozott ki, mely a következőket tartalmazza: küllem,

14



azonosítás, nehézfém-tartalom, hatóanyag-tartalom, szerves szennyezők, enantiomer-tisztaság, maradékoldószerek, víztartalom, mikrobiológiai tisztaság, bakteriális endotoxinok mennyisége. A szennyezésprofilt – összhangban a Ph. Eur általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval – részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta.

II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerkészítményben a hatóanyag mannit-boronsav-észter formájában van jelen.

A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális/referens készítményhez alapvetően hasonló gyógyszer kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A gyógyszerkészítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a gyógyszer a következő segédanyagokat tartalmazza: mannit, nitrogén.

15



A gyógyszerkészítmény külleme: fehér-törtfehér korong vagy por. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A gyógyszer mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától – összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével – garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A gyógyszerkészítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A gyógyszerkészítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A gyógyszerkészítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. Csomagolása: 10 ml-es, I. típusú üvegből készült, szürke brómbutil gumidugóval, alumínium zárral és műanyag kupakkal lezárt, 3,5 mg bortezomibot tartalmazó injekciós üveg. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A gyógyszer stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A gyógyszer tárolási körülménye: ”Legfeljebb 25°C-on tárolandó, a fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa dobozában”. A gyógyszer alkalmazási előírása (SmPC), betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható.

II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a gyógyszerkészítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának.

16



III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A bortezomib farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, ennek megfelelően nem volt szükséges további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálat elvégzése a hatóanyagra vonatkozóan a készítmény kockázat-haszon arányának eldöntéséhez. A beadvány forgalomban lévő gyógyszerrek való bioegyenértékűségre hivatkozik. Ezen túl a szakirodalmon alapuló értékelésben összegzi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A bortezomib proteoszóma-inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje- komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet. A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 µM koncentrációnál nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát. A bortezomib-mediált proteaszóma-gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével. Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta pro-apoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo nem-klinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

17



A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték. III.3 Farmakokinetika A bortezomib intravénás adagolás utáni felszívódását. eloszlását, metabolizmusát és eliminációját patkányokban és majmokban vizsgálták. Az intravénásan, subcutan és oralisan adagolt bortezomib farmakokinetinetikáját majmokon végzett egyszeri és ismételt dózisú, több ciklusú toxicitási vizsgálatokban értékelték; a vér 20S proteasoma-gátlást mérték. Az intravénásan ill. subcutan beadott bortezomib beadását követően a Tmax érték 0,1 ill. 0,4 óra volt. A Cmax átlagérték 57,4 ill. 35,2 ng/ml volt. Az első intravénás, subcutan és per os dózis beadását követően mért AUC0-72 értékek 35,5, 64,2 and 15,1 h*ng/ml voltak. A negyedik intravénás, subcutan és per os dózis beadását követően mért AUC0-72 értékek 76,6, 107 and 23,8 h*ng/ml voltak. A Cmax és AUC által „reprezentált” bortezomib-expozició nagysága csökkenő sorrendben a subcutan, intravénás és oralis adagolás. Az azonos dózis adása után észlelt, az intravénás adagoláshoz képest magasabb subcutan expozíció oka nem ismert. A megoszlási térfogat nagy (majmok: 30 l/kg a 38. héten; emberek: 600 liter a 2. héten). Ismételt dózisok esetén, mint tendencia, csökkent clearance és akkumuláció volt észlelhető. A bortezomib 70-85 %-a kötődik a plazmafehérjékhez. A bortezomib-koncentráció magasabb a plazmában, mint a vörösvérsejtekben. A szövet/plazma koncentráció arány értéke a legtöbb szövetben >1, jelezve a 14C-bortezomib eredetű radioaktivitás áthelyeződését a vaszkuláris kompartmentből a májba, a mellékvesébe és vesébe. Fontos kivétel az agy, a herék, a szem bizonyos részei és a látóideg. Több, mint 30 metabolitot azonosítottak, a bórmentes M1 és M2 metabolit képezi a metabolitok több, mint 90%-át. A bórmentes metabolitok farmakológiailag inaktívak. Az M1 és M2 hydroxilezéssel M5, M6 és M8 metabolittá, vagy dealkilálással M3-á, majd deaminációval M4é alakul. A bortezomibbal kezelt majmokból származó epe nem mutatott 20S-proteasoma gátlást. A bortezomib nagy részben a CYP 3A4 és CYP 2C19 enzimeken metabolizálódik.

18



Patkányban az epével történő kiválasztás az elimináció fő útja; a beadott radioaktivitás 39%-a ill. 21 %-a a székletben ill. vizeletben mutatható ki. Az elimináció lassú a patkányokban és a majmokban: a beadott radioaktivitás 20-30%-a 72 ill. 144 óra múlva volt kimutatható a tetemekben. Az állatkisérletes vizsgálatok szerint a bortezomib vér-agy gáton történő penetrációjára vonatkozó adatok limitáltak, emberre vonatkozó relevanciája nem ismert. Az állatkisérletek során nyert adatok azt mutatják, hogy a szubkután és intravénásan alkalmazott, hasonló dózisokkal (0.1 mg/kg [1.2 mg/m2]) végzett farmakokinetikai, farmakodinámiás és toxikológiai vizsgálatok eredményei összehasonlíthatóak.

III.4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázatbecslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját nem-klinikai vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a bortezomib farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságaira vonatkozóan megfelelőek. A Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható.

19



IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A beadvány a referencia-készítménnyel való gyógyszerészeti egyenértékűségre alapozott. A bortezomib ismert daganatellenes szer (proteaszóma-inhibitor). A Bortezomib Pharmacenter monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt (≥ 18 éves) betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok. A Bortezomib Pharmacenter melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmatlan felnőtt (≥ 18 éves) betegeknek. A Bortezomib Pharmacenter, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek (≥18 éves) indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak. IV.2 Farmakokinetika A dokumentáció összehasonlító farmakokinetikai/bioegyenértékűségi vizsgálatot nem tartalmaz. Az EMA ajánlása szerint (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr**) a már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező készítménnyel azonos hatóanyagot tartalmazó vizes intravénás oldatok esetén bioegyenértékűségi vizsgálatot nem kell végezni, amennyiben a segédanyagok mennyisége és minősége nem befolyásolja a hatóanyag farmakokinetikáját. Ennek alapján a bioegyenértékűségi vizsgálat elvégzése nem volt szükséges a Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény esetén. A hivatkozott (referens) készítmény a Velcade 3,5 mg por oldatos injekcióhoz (Janssen-Cilag International Nv., EU/1/04/274/002). A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 26). A beadvány összefoglalta a hatóanyag farmakokinetikájára vonatkozó irodalmi adatokat. Bortezomib 1,0 mg/m2 és 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11 myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112 ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67106 ng/ml között változott az 1,0 mg/m2-es, illetve 89-120 ng/ml között az 1,3 mg/m2-es dózis 20



esetén. A myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) betegeknek adott 1,3 mg/m2 dózisú intravénás bólusz vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a Cmax értéke alacsonyabb (20,4 ng/l) volt, mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUCutolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt 80,18% - 122,80% konfidencia intervallumokkal. A bortezomib átlagos megoszlási térfogata 1659-3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 1,0 mg/m2 vagy 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0 μg/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő. Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimeken. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib-metabolitok, így a 26S proteaszóma-gátlók, inaktívak. A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest-clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első, 1,0 mg/m2-es, ill. 1,3 mg/m2-es dózisok esetén, és 15-32 l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m2-es, ill. az 1,3 mg/m2-es ismételt dózisok esetén. A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3 mg/m2 adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy fázis I vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, változó fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták. A bortezomib adagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell. Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján soroltak csoportokba. Normál (CrCl ≥60 ml/min/1,73 m2, n = 12), enyhe (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), közepesfokú (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) és súlyos (CrCl <20 ml/min/1,73 m2, n = 3) csoportokat képeztek. Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n = 8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m2 dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomib-expozíció (dózis-normalizált AUC- és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt.

21



IV.3 Farmakodinámia A bortezomib proteaszóma-inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérjekomplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet. A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 µM koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát. A bortezomib-mediált proteaszóma-gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével. Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumorsejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett. A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték. IV.4 Klinikai hatásosság A klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját vizsgálati eredményeket nem nyújtottak be, mely generikus beadvány esetében elfogadható. A kérelmező megfelelő szakirodalmi összefoglalóval bizonyította a készítmény alkalmazása esetén elvárt klinikai hatást. IV.5 Klinikai biztonságosság A hatóanyag biztonsága jól ismert, a klinikai biztonságosságot közvetlenül igazoló saját vizs-

22



gálatot a kérelmező nem nyújtott be, mely generikus beadvány esetén nem követelmény. IV.6 Farmakovigilancia

IV.6.1 A Farmakovigilancia rendszer összefoglalója A kérelmező által benyújtott Farmakovigilancia rendszer összefoglaló a hatályos szabályozásban (az Európai Bizottság 520/2012-es végrehajtási rendelete által) előírt követelményeknek megfelel. IV.6.2 Kockázatkezelési Terv

Fontos azonosított kockázatok

Fontos lehetséges kockázatok

Hiányzó információ

A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása  hepatotoxicitás  szívelégtelenség  a szívburok betegségei  akut diffúz infiltratív tüdőbetegség  pulmonális hipertenzió  herpes zoster fertőzés (beleértve a vírus reaktivációt)  posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)  perifériás motoros neuropátia (beleértve a paralízist/bénulást is)  autonom neuropathia  optikus neuropathia, különböző fokozatú látásromlás (egészen a vakságig)  tumor lízis szindróma  akut túlérzékenységi reakciók  hematológiai toxicitások (beleértve trombocitopéniát és a trombocitopéniához társuló vérzést és a neutropéniát illetve a neutropéniához társuló fertőzéseket)  kamrai ritmuszavarok  Guillain-Barré szindróma  progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)  egyéb központi idegrendszeri rendellenességek  gyógyszerelési/gyógyszer adagolási hiba  az alkalmazási előírástól eltérő, indikáción túli gyógyszeralkalmazás (off-label use)  New York-i Szívbetegséggel Foglalkozó Társaság (NYHA - New York Heart Association) stádiumbeosztása szerint a III. vagy IV. osztályba sorolt szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében történő biztonságos alkalmazás  tumoros betegek általános állapotát leíró ECOG-rendszer szerint a 2-nél magasabb pontértékű betegek esetében történő biztonságos alkalmazás

23



A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása  a BTD (bortezomib–talidomid–dexametazon) indukciós terápia hatására kialakuló második elsődleges daganat kialakulása

Rutin farmakovigilancia tevékenység (mellékhatás-bejelentések gyűjtése, és rendszeres szignál-detekció) elegendő a készítmény alkalmazásával összefüggésbe hozható gyógyszerbiztonsági aggályok további jellemzésére, illetve az ezen aggályokkal kapcsolatos farmakovigilancia adatok gyűjtésére. A rutin kockázatcsökkentő intézkedések (pl. a készítmény alkalmazási előírásában, illetve betegtájékoztatójában található utasítások és információk) elegendőek a generikus készítménnyel kapcsolatos gyógyszerbiztonsági aggályok előfordulásának és súlyosságának minimalizálásához. A kockázatcsökkentés érdekében meghatározott pontos információk és instrukciók a készítmény kísérőirataiban találhatók. IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések A forgalomba hozatali engedély jogosultja az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VIII.22.) EMMI rendelet 9. § (3) bekezdése értelmében az EMA által az európai internetes gyógyszerportálon közzétett uniós referencia-időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. Jelenleg a bortezomib tartalmú generikus készítményekre a jogosultaknak nem kell jelentést benyújtaniuk.

IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A Bortezomib Pharmacenter 3,5 mg por oldatos injekcióhoz generikus készítmény, így emberen végzett vizsgálatokat nem kell megismételni. A referens készítmény a Velcade 3,5 mg por oldatos injekcióhoz (Janssen-Cilag International Nv.) volt. A készítmény intravénás alkalmazásra kerülő vizes koncentrátum, ezért bioegyenértékűségi vizsgálat elvégzése nem volt szükséges. A kérelmező által benyújtott és szakirodalmi közleményekkel alátámasztott dokumentáció bizonyítja a készítmény klinikai biztonságosságát és hatásosságát a referencia-készítményhez viszonyítva.

24



V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a bortezomib generikus készítménye. A kért javallatok:  monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt (≥ 18 éves) betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok;  melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt (≥ 18 éves) betegeknek;  dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek (≥ 18 éves) indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak. A benyújtott dokumentáció formailag megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. § (1) bekezdése által előírt követelményeknek és tudományosan alátámasztott. A kérelmező megfelelő átfogó irodalmi áttekintést nyújtott a bortezomib nem-klinikai és klinikai tulajdonságairól. További vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A bortezomidra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. § (4) bekezdése előírásai szerint.

25



VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza.

Tárgy

Iktatószám

A termékinformációt érinti:

Az eljárás megkezdésének kelte

Az eljárás befejezésének kelte

Engedélyezve vagy elutasítva

Értékelő jelentés csatolva:

Bortezomib Pharmacenter

Recommend Documents