Biohasonló Gyógyszerek Fejlesztési Kihívásai

Biohasonló Gyógyszerek Fejlesztési Kihívásai MEDinPROT Április 9, 2016

Dr. Bogsch Erik Főosztályvezető, Biotechnológiai Főosztály Richter Gedeon Nyrt.

Tíz legnagyobb forgalmú gyógyszer a világon - 2014 Termék

Gyártó

Indikáció

2014 eladások (Millió USD)

1

Humira

AbbVie

Rheumatoid arthritis / autoimmun betegségek

12,543

2

Sovaldi

Gilead

Hepatitis C

10,283

3

Remicade

J&J / Merck & Co.


9,240

4

Enbrel

Pfizer/Amgen


8,538

5

Lantus

Sanofi

Diabétesz

8,433

6

Rituxan

Roche

Rheumatoid arthritis/ NHL

7,550

7

Avastin

Roche

Vastagbél rák

7,021

8

Advair

GSK

Asztma

6,971

9

Herceptin

Roche

Emlő rák

6,866

10

Januvia

Merck & Co.

Diabétesz

6,002

Forrás: firstwordpharma

Biotechnológia – Magas belépési küszöb

3

Globális biotechnológiai verseny

Source: EU R&D Scorecard 2014

K+F Beruházások – Hol áll a Richter?

Source: EU R&D Scorecard 2014

Biotechnológia publikációs ‘top list’

Source: Scientific American – Worldview, 2015

Biotechnológia – Magas belépési küszöb

Bioszimiláris fejlesztési időtávok és költségek

Originális termék NCE-NBE Generikus

Bioszimiláris

Időtáv - év

Költség – M €

Ár (% index)

10 - 15

1000 – 2000

100

5-7

<5

2 - 70

Időtáv - év

Költség – M €

Ár (% index)

7-10

50 - 100

???

Szabadalmi ‘szakadék’ 2015-2020

Biohasonló - Bioszimiláris Biohasonló (biosimilar) gyógyszerek • szerkezeti bonyolultság miatt nincs generikus lehetőség • a fehérjék változatossága és komplexitása okán teljes

szerkezet azonosság nem megállapítható • mivel azonosság nem megállapítható, hasonlóságot kell definiálni • fiziko-kémiai hasonlóság, biztonságosság és terápiás hasonlóság kell a referencia termékhez viszonyítva • drága termékek és új formulációs feladatok (PFS, pen…)

Hatósági Követelmények

EMA (European Medicine Agency) •

•

A biosimilar is a biological medicinal product that contains a version of the active substance of an already authorised original biological medicinal product (reference medicinal product) in the European Economic Area (EEA). Similarity to the reference medicinal product in terms of quality characteristics, biological activity, safety and efficacy based on a quality characteristics, biological activity, safety and efficacy comprehensive comparability exercise needs to be established. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1

FDA (Food and Drug Administration) 



Biosimilar or biosimilarity means that “the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components,” There are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference productand in terms of theof safety, purity, and safety, purity, potency the product potency of the product

WHO (World Health Organisation) •

A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product.

quality, safety and efficacy

Monoklonális antitestek

2x6x4x4x5x5x2=9600 lehetséges állapot fél mAb-onként Összesen 96002=6x108 lehetséges állapot, vagy sokkal több!! S. Kozlowski, P. Swann / Advanced Drug Delivery Reviews 58 (2006) 707–722 nyomán

Biohasonlóság megállapítása

McCamish M and Woollett G. The state of the art in the development of biosimilars. 91(3):405–417)

Bioszimiláris fehérjék karakterizálása Elsődleges szerkezet LC-UV-MS (intakt) LC-UV-MS/MS (emésztmény) Peptidtérkép analízis Szennyezők CEX, cIEF (savas, bázikus var.) Affinitás krom. (glikáció) Peptidtérkép analízis (deam, ox, stb.) SEC/AUC (aggregáció)

Biológiai aktivitás Kötési assay ADCC assay CDC assay

Magasabb rendű szerkezet NMR CD FT-IR HDX-MS

Poszt-transzlációs módosítások (PTM) NP-HPLC-FL/MS/MS HPEAC-PAD MALDI-TOF RP-HPLC-MS/MS

Molekula specifikus módszerek

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AdvisoryCommitteeforPhar maceuticalScienceandClinicalPharmacology/UCM315764.pdf

Biológiai gyógyszerek éves terápiás költségei - USA

Termék

2010 - fő/év (USD)

2015 – fő/év (USD)

Humira

23,300

40,000

Avastin

126,000

147,000

Rituxan

48,000

60,000

Forrás: Evaluate Pharma

Nem minden beteg fér hozzá a legmodernebb terápiákhoz

Forrás: Putrik P, Ramiro S, Kvien TK, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:198–206.

Potenciális költségmegtakarítások bioszimiláris termékek következtében

Biotechnológiai fejlesztési folyamat Klónozás Klón Kiválasztás Upstream / Fermentáció Fejlesztés

0,01 L

Downstream / Tisztítás Fejlesztés

Drug Substance / Hatóanyag Formuláció Fejlesztés Drug Product / Késztermék

10 000 L

Transzfekciós technikák M12 2008

• az ipari CHO-s gyakorlatban a stabil transzfekció (B) terjedt el (beépülés homológ rekombinációval, vagy transzpozonos technikával)

• előzetes vizsgálatokra alkalmas a tranziens transzfekció (A) is

https://www.genwaybio.com/services/protein-expression/mammalian-expression

Omikák fontossága

Omikák fontossága

Empirical development

genotype and process parameters Production clone Media composition Process variables

I. Tools to generate physiological knowledge

Current practice in biopharmaceutical industry

physiological phenotype & product quality Cell growth Productivity Product CQAs

Physiological knowledge integrated in development and control

II. Tools to use physiological knowledge

cell physiology Transcriptional level Protein expression level Metabolic level

Zalai et al. (Current Pharmaceutical Biotechnology, 2015, Vol. 16, No. 10)

mAb cukormintázatának fontossága M12 2008

http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n8/fig_tab/nbt.1932_F3.html

Volumetrikus produktivitás

€

M12 2008

• a volumetrikus produktivitás befolyásolható a feed stratégiával • az egy sejtre vonatkoztatott (specifikus) termékképzés viszont a minőséget befolyásolhatja

‘Downstream’ Sor

Fermentációs műveletek (Upstream) Szeparátor Mélységi szűrés

Megközelítés: nem a célmolekulát nyerjük ki, hanem a szennyezőket távolítjuk el. Alkalmazott elvek: •Egységműveletek közötti összekapcsolás (szakaszos és folyamatos) és a fokozatosság elve

•(In)stabilitási kérdések (fehérje és bioburden) •Elválasztás, különbségek alapján (méret, töltés, hidrofobicitás, sűrűség)

Előtisztító kromatográfia

Affinitás kromatográfia (proteinA)

Savas inaktiválás ?

Kationcserélő kromatográfia (CEX)

Anioncserélő kromatográfia (AEX)

Ultraszűrés/Diaszűrés (UF/DF)

Vírusvisszatartó ? szűrés (SVRF)

Aszeptikus műveletek Készítmény előállítás

Szeparálás










Fermentációs műveletek (Upstream)

Mélységi Szűrés

Szeparátor nagyméretű szemcsék felszíni visszatartása

Mélységi szűrés

széles mátrix pórus

áramlás iránya



adszorbeálódott részecskék

mélységi szűrt részecskék

ülepítő zónák kanyargó mátrix pórus


• • • •

vizuális tisztaság zavarosság oldatlan szárazanyag (sejt/sejttörmelék) HCP és HCDNS tartalom






Kromatográfiás Műveletek

Fermentációs műveletek (Upstream) Szeparátor

Szelektivitás: • SEC: (SizeExclusion)


• • •

IEX: (IonExchange) AEX: (AnionExchange) CEX: (CationExchange)

• •

HIC: (HidrophobicInteraction) RPC: (ReversePhase)

• Affinitás: (Ion+Hidrophobicity+Alak) Példa: proteinA + antitestek •

Mélységi szűrés





MM-AEX: (Ion+Hidrophobicity) Ultraszűrés/Diaszűrés (UF/DF)





Affinitás kromatográfia Szelektivitás: • robusztus (natív sajátosság)

Felbontás: • járulékos hatás • csapdázási lépés (koncentrálás)

Mélységi szűrés





Hatás a produktivitásra: • terhelés • ciklusszám • élettartam • lúg-, enzimtolerancia




Szerepe: • koncentrálás • HCP, HCDNS eltávolítás




Ioncserélő kromatográfia Szelektivitás: • töltéssűrűség különbség • pH • vezetőképesség Felbontás: • áramlási sebesség • oszlopmagasság • terhelés

Mélységi szűrés






Hatás a produktivitásra: • lassabb • költségesebb eljárás



Szerepe: • töltésvariánsok elválasztása • HCP/HCDNS, vírus, aggregátum, endotoxin csökkentés


Töményítés - Ultraszűrés






Ultraszűrés: • egységművelet előkészítése • töményítés • szennyezők eltávolítása • formulálás





Vírus Eltávolítás



Vírusmentesség: • savas inaktiválás • kromatográfiás lépések (járulékos hatás ) • vírusvisszatartó szűrés








Bioszimiláris fehérjék karakterizálása Elsődleges szerkezet LC-UV-MS (intakt) LC-UV-MS/MS (emésztmény) Peptidtérkép analízis Szennyezők CEX, cIEF (savas, bázikus var.) Affinitás krom. (glikáció) Peptidtérkép analízis (deam, ox, stb.) SEC/AUC (aggregáció)

Biológiai aktivitás Kötési assay ADCC assay CDC assay

Magasabb rendű szerkezet NMR CD FT-IR HDX-MS

Poszt-transzlációs módosítások (PTM) NP-HPLC-FL/MS/MS HPEAC-PAD MALDI-TOF RP-HPLC-MS/MS

Molekula specifikus módszerek

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AdvisoryCommitteeforPhar maceuticalScienceandClinicalPharmacology/UCM315764.pdf

Biohasonló molekulák karakterizációja Sugar structure

Effect

Biantennary Bisecting GlcNAc

CD16a binding h ADCC h

Terminal galactose

C1q binding h CDC h MBL-1 binding i

Hybrid

CDC i

High mannose

CDC i Clearance h

Core fucose

CD16a binding i ADCC i

Terminal sialic acid

CD16a binding i ADCC i Efficacy of IVIG therapy (Fab)

33

Bioszimilaritás - esettanulmány

Safety

Safety

Efficacy

Schiestl et al, Biologicals (2013) 42(2)

Bioszimilaritás - esettanulmány

Hasonló? Terápiás szempontból releváns?

35

„Biotechnológia” szó eredete

Ereky Károly

36

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!!!

39

Budapest

40

Németország - Richter-Helm Biologics Mikrobiális K+F+T 

JV partner: Helm AG



Helye: Németország



Hamburg, Hannover, Bovenau



Vegyes vállalati konstrukció



100+ ember



CMO tevékenység is



Felhalmozódott tudás és tapasztalat alkalmazása Magyarországon 41

Debrecen • Emlőssejtes gyártási kapacitás • Zöldmezős beruházás, szünetmentes energiákkal • 2 x 5000 l bővíthető kapacitás • Automatizált, kvalifikált

42

Debrecen - Pharmapolis • Késztermék gyártási kapacitás • Több kiszerelési forma is tölthető • Jelentős elsődleges és másodlagos csomagolási kapacitás • Világszínvonalú analitikai támogatás (DS&DP)

43

Biohasonló Gyógyszerek Fejlesztési Kihívásai

Recommend Documents