Bio-equivalentie: de vooroordelen voorbij ROGER VERBEECK. Professor of Pharmacology - Ecole de Pharmacie - UCL

Bio-equivalentie: de vooroordelen voorbij | ROGER VERBEECK

Mini-cv

ROGER VERBEECK

Current function Professor of Pharmacology - Ecole de Pharmacie - UCL ExpErience Roger Verbeeck left Belgium after obtaining his PhD in Pharmacy at the Katholieke Universiteit Leuven to pursue a post-doctoral education at the Vanderbilt Univertsity School of Medecine in Nashville (USA). He then stayed in the United States and became professor at the Faculty of Pharmacy of the University of Saskatchewan (Canada), before coming back to Belgium to teach at the Université Catholique de Louvain. He has also worked as an expert for the belgian Federal Agency for Medicines and Health Products, where he has worked on the evaluation of bioequivalence studies. He is also a visiting professor at the Rhodes University (South Africa). Dr Verbeeck published more than 13à articles in internationally renowned scientific journals. Areas of expertise Pharmacokinetics, bioequivalence studies DiplOMAs Ph D. in Pharmacy, School of Pharmacy, KUL

Bio-equivalentie: de vooroordelen voorbij | ROGER VERBEECK Goedemorgen, dames en heren. Hartelijk dank voor die mooie introductie. Ik ga vandaag spreken over bio-equivalentie en therapeutische equivalentie. Ik denk dat dat een zeer belangrijk onderwerp is, gezien het feit dat de generische geneesmiddelen wereldwijd, werkelijk, van jaar tot jaar neemt hun verbruik toe en ze spelen inderdaad een zeer belangrijke rol bij de behandeling van patiënten. Nu, als een geneesheer, een generisch geneesmiddel voorschrijft, dan denk ik dat hij wil verzekerd zijn van het feit dat hij te maken heeft met een geneesmiddel dat inderdaad therapeutisch equivalent is met het innovator geneesmiddel. Ik ga het woord innovator geneesmiddel telkens gebruiken als we spreken over het geneesmiddel dat ontwikkeld werd volgens een lange ontwikkelingsfase die ongeveer tien jaar duurt. Dus ik spreek over innovator geneesmiddelen en over generische geneesmiddelen. Ik ga eerst en vooral een tamelijk gedetailleerde inleiding geven, of misschien niet de inleiding maar toch een uitleg over hoe die geneesmiddelen, hoe die generische geneesmiddelen getest worden, de bio-equivalentie studie. Wat dat juist wil zeggen. En dan ga ik op het einde ook een paar publicaties tonen in verband met geneesmiddelen of generische geneesmiddelen met actieve stoffen, die een nauw therapeutische index hebben. Dus ik ben farmacokineticus van opleiding. Of farmacoloog farmacokineticus. Een bio-equivalentie studie is in feite een farmacokinetische studie. Ik ga uitleggen waarom de farmacokinetiek belangrijk is en dan ga ik een uitleg geven over hoe die bio-equivalentie studies worden uitgevoerd. Zoals jullie hier kunnen zien wordt een geneesmiddel voorgeschreven in een bepaalde dosis en de bedoeling is uiteraard dat de patiënt dat geneesmiddel en die dosis, of in de voorgeschreven dosis, gaat innemen en wat er dan gebeurt is tamelijk, of is standaard voor elk geneesmiddel dat oraal wordt toegediend, waarbij de werking gebaseerd is op de systemische concentraties. De concentraties in de bloedbaan, omdat die concentraties in de bloedbaan in feite in evenwicht gaan staan met de concentraties ter hoogte van de receptoren. Dus het geneesmiddel wordt voorgeschreven, het wordt toegediend en dan wordt dat actief bestanddeel geabsorbeerd in de bloedbaan. We krijgen dus die bloedconcentraties en die concentraties in de bloedbaan die gaan dan in evenwicht treden met de concentraties in wat wij noemen de biofase. De biofase dat is dan een gedeelte van weefsels, of een orgaan, waar de receptoren gelokaliseerd zijn en is de interactie van het actief bestanddeel met die receptoren dat aanleiding gaat geven tot farmacologisch effect en uiteraard uiteindelijk tot het therapeutisch effect.

Bekijk de volledige video op

www.g p s u m m i t . b e


Vandaar ook dat de farmacokinetiek nauw in verband staat met, wat in het Engels genoemd wordt, pharmaco dynamics. En wanneer een nieuw geneesmiddel ontwikkeld wordt, een innovator geneesmiddel, dan wordt er enorm veel aandacht besteed aan die PKPD-verhouding of dat verband dat daartussen bestaat. Dit is in een beetje meer detail wat er in feite gebeurt. Het geneesmiddel, het actief bestanddeel, komt in de bloedbaan terecht en vandaar gaat het zich distribueren naar een aantal weefsels en organen en ook uiteraard de weefsels en de organen waar de receptoren zich bevinden en het is de interactie van het bestanddeel, van het actief bestanddeel, met die receptoren dat dan aanleiding gaat geven tot het effect. Nu, dat effect en die distributie is niet het enige proces dat optreedt. We hebben ook, zoals zojuist al vermeld heb, distributie naar allerhande, naar de andere weefsels en organen, en we hebben ook eliminatie. Dus het farmacokinetisch gedrag wordt in feite beïnvloed door drie processen wanneer het geneesmiddel oraal wordt toegediend en die drie processen zijn: de absorptie, de distributie en de eliminatie. Dit heb ik daarjuist uitgelegd, maar nu toon ik het met een voorbeeld. Dit zijn de plasma theofylline concentraties en dit is een longfunctie parameter, die dus het effect, het farmarcologisch effect, van theofylline weergeeft. We zien dus wanneer die plasmaconcentraties stijgen dat dat effect ook gaat stijgen en uiteraard wordt er een maximum bereikt omdat er een gelimiteerd aantal receptoren aanwezig is. Maar dit is een typisch plasmaconcentratie effect curve, waarbij er een rechtstreeks verband of een zeer duidelijk verband bestaat tussen de concentraties in het bloed, in de circulatie, en het effect van het geneesmiddel. Wanneer het geneesmiddel oraal wordt toegediend, krijgen we, zoals ik daarjuist al gezegd heb… Ik geef dit tamelijk gedetailleerd omdat dit werkelijk de basis vormt waarom een bio-equivalentie studie uitgevoerd wordt en waarom die bio-equivalantie studie dan in feite aanleiding kan geven tot de conclusie dat twee geneesmiddelen therapeutisch equivalent zijn. Wanneer het geneesmiddel oraal wordt toegediend krijgen we absorptie. Distributie en eliminatie gaan ook zeer vlug beginnen, maar in het begin is het vooral de absorptiefase en het absorptieproces die die evolutie hier in die plasmaconcentraties gaan bepalen. We hebben ook het therapeutisch venster. Dat wordt vastgelegd, of men tracht dat te definiëren gedurende de ontwikkeling van die actieve stof als geneesmiddel. Wanneer die bloedconcentraties of plasmaconcentraties zich bevinden in dat therapeutisch venster dan hebben we effect. Een therapeutisch effect, een farmacologisch effect dat aanleiding geeft tot een therapeutisch effect. En in de meeste gevallen is het zo dat de intensiteit van dat farmacologisch effect nauw verbonden is met de plasmaconcentratie en in de meeste gevallen is het zelfs zo, wanneer die plasmaconcentraties een piek vertonen, dat op dat moment ook het effect een piek vertoont. Dus er is een zeer nauw verband tussen die plasmaconcentraties en het verloop van die plasmaconcentraties en het verloop van het effect van het geneesmiddel. Dus dit zijn zaken die ik gezegd heb, maar het is belangrijk, denk ik, om die toch een paar keer te herhalen. Het farmacokinetisch gedrag, met andere woorden absorptie, distributie, eliminatie, bepaalt de plasmaconcentratietijdscurve en die plasmaconcentratietijdscurve gaat het tijdsverloop en ook de intensiteit van het farmacologisch effect van dat actief bestanddeel bepalen. Wanneer een geneesmiddel oraal wordt toegediend, heb ik al uitgelegd dat er absorptie gaat optreden, maar dan krijgen we ook het belang van de doseringsvorm en de kwaliteit van die doseringsvorm. Ik ga als voorbeeld als altijd in mijn voordracht hier de tabletten nemen omdat tabletten in zeer veel gevallen gebruikt worden. Een tablet bevat het actief bestanddeel, maar het bevat ook een aantal inactieve bestanddelen: de excipientia die nodig zijn om dat tablet te kunnen produceren. Ook zijn er een aantal processen noodzakelijk om uiteindelijk te komen tot het tablet. En dat wil dus zeggen dat er gedurende de fabricage van dat tablet, wanneer twee geneesmiddelen gefabriceerd worden door twee verschillende firma’s dat daar verschillen in kunnen bestaan. En dan moeten we er uiteraard zeker van zijn dat die verschillen geen aanleiding kunnen geven tot verschillen in plasmaconcentraties en daardoor verschillen in het farmacologisch effect en het therapeutisch effect. Wanneer dat tablet dan ingenomen wordt, dan weten we, als dat een tablet is met een immediate release, onmiddellijke afgifte, dat dat tablet zeer vlug uiteenvalt in de maag, dat het actief bestanddeel in oplossing moet gaan. Die processen staan hier vermeld en dat uiteindelijk dat actief bestanddeel door de darmwand moet opgenomen worden in de circulatie. Dat zijn processen, bijvoorbeeld het passeren door de darmwand. We weten nu dat er efflux pompen bestaan die dat geneesmiddel trachten buiten te houden. Of buiten, in die zin trachten te houden in het gastro-intestinaal kanaal en niet in het lichaam. Dus ons lichaam heeft een aantal systemen ontwikkeld om zich te beschermen tegen stoffen die eventueel via de voeding in het lichaam zouden kunnen binnendringen en een geneesmiddel wordt door ons lichaam beschouwd als een lichaamsvreemde stof. Dus het is niet altijd zo eenvoudig om het geneesmiddel, wij noemen dat de biologische beschikbaarheid, na orale inname, om die biologische beschikbaarheid optimaal te krijgen of

Bekijk de volledige video op www.gpsummit.be


optimaal te ontwikkelen. Dat heb ik hier wat uitgelegd. We hebben hier de darmwand waarin ook al enzymen aanwezig zijn die het geneesmiddel kunnen afbreken. Uiteraard is er nog een grotere enzymactiviteit in de lever. Maar het absorptieproces is een complex proces. Dat geeft dan aanleiding tot wat ik ga vertellen, een paar zaken uit het verleden, waarbij het zeer duidelijk is dat dat absorptieproces en de fabricage van de productie van tabletten bijvoorbeeld, op capsules, dat daar een grote variabiliteit in bestond en dat die variabiliteit in de kwaliteit van die geneesmiddelen aanleiding gaf tot enorme problemen. Maar ik spreek hier van de jaren zestig, zeventig en misschien ook nog een paar voorbeelden in de jaren tachtig. Dit is een voorbeeld dat vaak geciteerd wordt. In Australië, aan het einde van de jaren zestig, het werd gepubliceerd in 1970, ziet men ineens in een centrum in Brisbane bij patiënten met epilepsie wat men dan beschrijft als een outbreak of Phenytoin intoxication. Op een bepaald moment ziet men een aantal patiënten die blijkbaar intoxicatieverschijnselen vertonen, alhoewel zij al gedurende geruime tijd gestabiliseerd waren op fenytoïne. En de onderzoekers, de neurologen en de farmacologen hebben dan getracht na te gaan waarom dit opeens gebeurde en men heeft dan gevonden dat de firma op een bepaald moment, een paar maanden daarvoor, het besluit genomen om een inactief excipient, het calciumsulfaatdihydraat, te vervangen door lactose. Op dat ogenblik, in de jaren zestig en zeventig, was het niet noodzakelijk om dat te laten weten aan de autoriteiten. Dus zij vervingen een inactief bestanddeel door een ander inactief bestanddeel, maar zij wisten niet dat dit inactieve bestanddeel een gedeelte van de fenytoïne moleculen bindt, complexeert, zodat die fenytoïne moleculen niet kunnen worden opgenomen uit het maag-darmkanaal in de bloedbaan. Dat is maar een gedeelte en die dosis die werd toegediend aan die patiënten die was dan voldoende om een therapeutisch effect te garanderen. Op het moment dat zij het calciumsulfaatdihydraat gaan vervangen door lactose heeft men uiteraard een probleem, want lactose bindt niet die fenytoïne moleculen en dan krijgen die patiënten uiteraard een grotere dosis. Omdat met het originele preparaat een gedeelte van het fenytoïne in feite geïnactiveerd was door die complexatie. Nu, er zijn in die periode een aantal andere studies verschenen. Vele case reports die dus werkelijk aanduiden dat dat qua reproduceerbaarheid van die doseringsvormen, dat daar soms een groot probleem was. Dit was dan een studie die gepubliceerd werd in de New England Journal of Medicine, dus een topmedisch tijdschrift, waarbij men aan gezonde vrijwilligers tabletten toediende van drie verschillende firma’s en van één firma twee verschillende badges. Dit is zoals men een bio-equivalantie studie uitvoert, men gaat dan plasmaconcentraties meten. Het betrof dioxine tabletten, elk tablet bevatte een halve milligram dioxine en we zien dat die plasmaconcentraties sterk verschillen en uiteraard is dat niet aanvaardbaar. Vooral omdat men ook te doen heeft hier met een geneesmiddel met een nauw therapeutisch venster. Als men de literatuur nakijkt kan men zo tientallen voorbeelden vormen en zelfs van badge tot badge waren er in sommige gevallen intoxicatieverschijnselen of verschijnselen dat het geneesmiddel niet meer effectief was, niet meer efficiënt werkte. De FDA gaat dan daarover nadenken uiteraard, om te trachten die situatie, of die gevaarlijke situatie, te voorkomen. Er worden een aantal congressen, conferenties, symposia ingericht waarbij vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie en ook van universiteiten, klinisch farmacologen en neurologen worden uitgenodigd en uiteindelijk gaat men dan een aantal richtlijnen publiceren. Onder andere de eerste werkelijke richtlijn in verband met biologische beschikbaarheid die dateren van 1977. Zeer belangrijk voor de generische geneesmiddelen zijn de richtlijnen die dateren van 1984 omdat men op dat moment zei dat een genericum ontwikkeld kan worden en op de markt gebracht kan worden op basis van een bio-equivalentie studie. Men geeft in 1984 ook dezelfde richtlijnen ,of wetten gaan ook een grotere protectie geven aan het innovator geneesmiddel, dus de patenten worden gepreciseerd en duidelijk gedefinieerd. En dan als we wat verder gaan, in 1992 en dat is niet alleen de FDA – ik heb hier een paar data gezet – maar in 1992 heeft de FDA dan guidelines, richtlijnen, in verband met bio-equivalentie studies die grotendeels op dit moment nog worden gebruikt. Op sommige punten worden daar wel veranderingen in aangebracht, naar gelang onze kennis in verband met bio-equivalentie en farmacokinetiek en farmacodynamiek verbeterd. Dus in Europa ziet men een soortgelijke ontwikkeling, waarbij - en ik denk dat dat misschien de volgende dia is, of één van de volgende dia’s - ga ik de huidige richtlijnen, dus de eerste pagina van de huidige richtlijnen van het Europees agentschap, dus de huidige richtlijnen zijn in effect gekomen in 2010. Ik ga daar straks ook op terugkomen, wanneer ik dan meer details geef over die richtlijnen in verband met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster. Vooraleer over te gaan tot het uitleggen van die bio-equivalentie studies wil ik er toch op wijzen dat die bio-equivalentie studies niet alleen gebruikt worden voor de ontwikkeling van generische geneesmiddelen. Ook wanneer een innovator geneesmiddel ontwikkeld wordt… Jullie weten dat de



klinische ontwikkelingsfase ongeveer vijf jaar duurt, gedurende de welke men begint met het toedienen van dat geneesmiddel, eerst en vooral aan gezonde vrijwilligers. Dan in fase twee aan patiënten, maar zeer nauwkeurig geselecteerde patiënten. En dan in fase drie gaat men het ook aan een grotere patiëntenpopulatie toedienen, die al meer overeenkomt met het werkelijk gebruik van het geneesmiddel, waarbij er eventueel patiënten het geneesmiddel toegediend krijgen die ook andere geneesmiddelen toegediend krijgen, die andere ziektebeelden vertonen dan hetgene waarvoor zij met dat geneesmiddel gaan behandeld worden. Dus werkelijk een meer typische situatie. Die klinische ontwikkeling neemt ongeveer vijf jaar in beslag en het is typisch dat men in het begin van die periode, dat men niet onmiddellijk de doseringsvorm gaat ontwikkelen op een industriële schaal. Het risico dat de ontwikkeling van zulk kandidaat geneesmiddel nog stopgezet wordt is tamelijk groot. En het zou dus een verspilling zijn, in feite, van geld en van tijd, onmiddellijk wanneer die fase één begint, om dan de formulering te gaan ontwikkelen op een industriële schaal. Men gaat op dat moment werken met, wat men noemt, klinische badges. Dat zijn dus kleine badges die men dan toedient, eerst aan de gezonde vrijwilligers en als alles goed verloopt aan geselecteerde patiënten en zo verder. Wanneer alles goed verloopt gedurende die ontwikkeling, dan wordt er op het eind van die ontwikkeling gevraagd aan de farmaceutische experts om de doseringsvorm op punt te stellen die uiteindelijk in de handel gebracht zal worden op industriële schaal en dan gebruikt men andere technieken, andere fabricageprocedés, eventuele andere excipienten en men moet dan een bio-equivalentie studie uitvoeren. Men noemt dat bridging studies die werkelijk de brug maken tussen de formulering waarmee men de veiligheid van dat geneesmiddel heeft aangetoond en ook het effect, het klinisch effect, of het farmacologisch effect en dan uiteindelijk het product, het geneesmiddelproduct, dat in de handel zal verschijnen. Dus die bridging studies zijn bio-equivalentie studies die volledig op dezelfde manier verlopen als de bio-equivalentie studies voor generische geneesmiddelen. Ook, en dit is vooral het geval voor de innovator geneesmiddelen, wanneer die innovator geneesmiddelen in de handel gebracht worden, in sommige gevallen gaat men die fabricageprocedés nog aanpassen, veranderen om de een of andere reden, excipientia vervangen, dat noemt men een post approval change. Post approval, het geneesmiddel werd al geregistreerd, maar men gaat nog een verandering aanbrengen. Welnu, die veranderingen moeten nu gemeld worden aan het federaal agentschap, bijvoorbeeld, of het Europees agentschap hier in Europa of in België, en dan gaan experts kijken naar de verandering die heeft plaatsgevonden en in een aantal gevallen gaat men dan ook een bio-equivalentie studie vragen om werkelijk er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat voordien in de handel was en het geneesmiddel dat nu dat vorige geneesmiddel gaat vervangen, dat er werkelijk bio-equivalentie bestaat tussen die twee. Dus dit komt nu uit de Europese richtlijnen, maar als men kijkt naar de Canadese of de Amerikaanse richtlijnen, dan gaat men definities vinden die praktisch identiek hetzelfde zijn. Dus hier ziet men de definitie van bio-equivalentie en wat belangrijk is, is dat men zegt dat de biologische beschikbaarheid, en dat is de snelheid waarmee en de hoeveelheid van het actief bestanddeel dat in de bloedbaan terecht komt. Het zijn die twee aspecten die belangrijk zijn. Welnu, die biologische beschikbaarheid die moet, als je die al bekijkt die tekst, die moet dus vallen binnen gedefinieerde limieten. Dus daar kan een variabiliteit op zitten, maar die moet beperkt blijven, die moet zich bevinden, die moet werkelijk gelegen zijn tussen gepredefinieerde limieten. Ik ga direct daar wat meer over zeggen. Men kan niet eisen dat die biologische beschikbaarheid identiek is. Dus daar is een fenomeen dat jullie kennen, variabiliteit, en zelfs bij dezelfde patiënt, of dezelfde gezonde vrijwilliger; als we vandaag een geneesmiddel toedienen, en hetzelfde geneesmiddel wordt een week later toegediend, hetzelfde geneesmiddel, of bijvoorbeeld heel simpel een oplossing, het simpelste orale doseringsvorm, welnu dan gaan we verschillen zien in die plasmaconcentraties. Bij dezelfde patiënt, bij hetzelfde individu. En dat is een variabiliteit die we nooit kunnen uitschakelen. En dat is ook de reden waarom we nooit gaan zeggen dat we identiek dezelfde plasmaconcentraties willen zien in een bio-equivalentie studie. We willen vergelijkbare plasmaconcentraties zien binnen bepaalde limieten. En dit om aan te tonen, zeer vlug, dat zowel de snelheid van absorptie belangrijk is, als de hoeveelheid actief bestanddeel. Hier zien we bijvoorbeeld drie curves, dat kunnen plasmaconcentratietijdscurven zijn voor drie verschillende tabletten die hetzelfde actief bestanddeel bevatten, dezelfde hoeveelheid, maar die door drie verschillende firma’s in de handel wordt gebracht, of worden gebracht. En dan zien we hier dat de oppervlakte onder de curve - en dat is een belangrijke parameter - de oppervlakte onder de curve geeft weer hoeveel van het actief bestanddeel in de bloedbaan is terechtgekomen. En dat is een van de twee belangrijke bio-equivalentie parameters. En we zien hier dat die oppervlakte onder de curve verschilt omdat gewoonweg niet dezelfde hoeveelheid geabsorbeerd werd. Dus hier zijn die zeker en vast niet bioequivalent omwille van het probleem in de hoeveelheid absorptie. Tmax en Cmax zijn twee andere belangrijke bio-equivalentie parameters en we zien hier dat Tmax, dat is de



tijd waarop we de maximale concentratie observeren, we zien dat die identiek is. Tmax geeft een gedachte van de snelheid van absorptie. Hier is er dus geen verschil in snelheid maar er is een verschil in hoeveelheid, en de twee, of de drie zijn niet bio-equivalent. Hier hebben we nu een situatie waar de oppervlakte onder de curve identiek is. Dus de hoeveelheid actief geabsorbeerde stof is dezelfde, maar de snelheid verschilt. We zien dat die Tmax verschillend is en ook daardoor kunnen we hier niet besluiten dat de drie tabletten bio-equivalent zijn. We zien dat die curves inderdaad niet overlappen en vandaar dat we in zo’n geval moeten besluiten dat er geen bio-equivalentie werd aangetoond. Maar dit om aan te tonen dat er twee aspecten zijn: de snelheid van absorptie en de hoeveelheid geabsorbeerd materiaal. Dit is enorm belangrijk en dit heeft aanleiding gegeven tot heel wat verwarring en misinterpretatie van wat een bio-equivalentie studie in feite beoogt en wat het aantoont. Dus in de jaren ‘70 en ‘80, wanneer men over die bio-equivalentie en die biologische beschikbaarheid is beginnen na te denken om die zoveel mogelijk te beperken, of die variabiliteit zoveel mogelijk te beperken, dan hebben we - en dit is op basis van het advies van clinici, van klinische experts, klinisch farmacologen, cardiologen, neurologen en zo verder, dan heeft men gezegd: een verschil in plasmaconcentraties tussen twee toedieningen van twee verschillende geneesmiddelen bijvoorbeeld die hetzelfde actief bestanddeel bevatten, als dat verschil kleiner is dan -20%, of als het verschil tussen het een en het andere positief is, aan de hogere kant ligt, als die vergrote plasmaconcentraties minder zijn dan 25%, dan nemen we aan dat dat geen enkel belang heeft voor dat therapeutisch effect van dat geneesmiddel. En dit wordt verkeerd geïnterpreteerd door een aantal mensen die dan zeggen: er kan een verschil zijn van 45% in de plasmaconcentraties van het actief bestanddeel tussen het genericum en het innovator. En dat is geen juiste interpretatie. Ik ga daar direct verderop in. Dus dit is, wat ik daarstraks al vermeldde, een gedeelte van de eerste pagina van de Europese richtlijnen. Dat zijn ongeveer een twintigtal pagina’s die richtlijnen geven aan firma’s hoe die bio-equivalentie studies moeten worden uitgevoerd. En zoals ik al gezegd heb, dat geldt zowel voor de innovator firma’s als voor de generische firma’s die die bio-equivalentie studies moeten uitvoeren. Die studies worden uitgevoerd… En ik ga terugkomen op dat 45, die misinterpretatie - wanneer ik een beetje uitleg ga geven over de statistische methode die gebruikt wordt. Maar wanneer die studies uitgevoerd worden, worden die praktisch in alle gevallen uitgevoerd op gezonde vrijwilligers. En de reden daarvan is opnieuw die variabiliteit. Als we die studies zouden uitvoeren op patiënten dan zitten we met een enorm probleem van variabiliteit. Een patiënt die ziek is - dat ziektebeeld is niet constant, dat evolueert, dat kan op en af gaan dat ziektebeeld, die patiënt neemt ook andere geneesmiddelen in - en men gaat dan een situatie hebben waarbij het zeer moeilijk wordt of we inderdaad een verschil, een klein verschil, kunnen gaan aantonen in plasmaconcentraties, wanneer we twee geneesmiddelen gaan toedienen aan die patiënt en die twee geneesmiddelen bevatten uiteraard hetzelfde actief bestanddeel… Dus men doet bio-equivalentie studie in principe niet op patiënten. Er zijn uitzonderingen. Als een geneesmiddel ontwikkeld wordt met een tamelijk hoge toxiciteit, zoals bijvoorbeeld een aantal antikanker geneesmiddelen, welnu, dan is het ethisch niet verantwoord om die geneesmiddelen te gaan testen bij gezonde vrijwilligers, en dan moeten we dat uiteraard testen bij patiënten met kanker. Ik ga hier verder niet veel over zeggen. Alleen het feit dat het dus gezonde vrijwilligers zijn, die zeer gedetailleerd gescreend worden, dat ze werkelijk in goede gezondheid zijn. En om opnieuw die variabiliteit te beperken. Ik heb hier ook nieuwe variabiliteit vermeld en daar ga ik een paar woordjes over zeggen. Ook de richtlijnen zeggen: ten minste twaalf. In de meeste gevallen moet het aantal vrijwilligers hoger liggen dan twaalf. Dat heeft te maken met het onderscheidingsvermogen in die statistische test. En daarop wordt het aantal gebaseerd. In de meeste gevallen is dat 24, 36, in sommige gevallen zelfs meer. Dat hangt af van de variabiliteit. Die variabiliteit is een zeer belangrijk gegeven. We hebben twee soorten variabiliteiten. Variabiliteit tussen verschillende patiënten, of tussen verschillende vrijwilligers. En de variabiliteit bij dezelfde vrijwilliger van dag tot dag. Dus dat is die inter-individuele variabiliteit en die intra-individuele variabiliteit. De inter-individuele variabiliteit wordt uitgeschakeld in een bio-equivalentie studie door het gebruik van een crossover design. Dus elke vrijwilliger krijgt beide producten toegediend op twee verschillende tijdstippen. Vandaar dat we die inter-individuele variabiliteit uitschakelen. En dit is het design, het studiedesign dat werkelijk in de meeste gevallen wordt gebruikt. Dit heb ik jullie al uitgelegd, oppervlakte onder de curve. Is dus een primaire parameter, het bioequivalentie parameter. Cmax is de tweede belangrijke parameter. Tmax is ook een belangrijke parameter, maar wordt in de meeste gevallen niet statistisch bestudeerd. Ik ga daar ook wat meer uitleg over geven, omdat dat veel moeilijker is. Maar AUC en Cmax, daar gaan we een statistische test op uitvoeren en ik ga




nu uitleggen wat die statistische test is in zeer eenvoudige bewoordingen. Men gaat een verhouding berekenen. Men noemt dat in het Engels point estimate, een verhouding van de oppervlakte onder de curve, de gemiddelde oppervlakte onder de curve na het toedienen van het testpreparaat, het genericum bijvoorbeeld, dus dat gemiddelde wordt gedeeld door het gemiddelde oppervlakte onder de curve na het referentieproduct innovator. Ideaal zal dat één moeten zijn. Als we gemiddeld dezelfde oppervlakte onder de curve gevonden hebben na het genericum en het referentiepreparaat, dan hebben we een waarde van één. We doen exact hetzelfde voor Cmax en dat is de point estimate. Maar daarop baseren we ons niet om die twee bio-equivalenten te gaan verklaren. We gaan een 90% confidentie interval berekenen rond dat point estimate. En dat 90% confidentie interval moet gelegen zijn tussen 80 en 125%. Nu, de FDA publiceert regelmatig een overzicht van hun bio-equivalentie studies die ze dus geëvalueerd hebben op basis van registratiedossiers. Zowel voor innovator geneesmiddelen als voor generische geneesmiddelen. En daaruit blijkt - en dat zijn dus honderden studies, ze publiceren dit om de paar jaar daaruit blijkt telkens dat de gemiddelde afwijking in die oppervlakte onder de curve, dat die gemiddelde afwijking enorm gering is. En dat dat point estimate altijd zeer dicht bijeen ligt. De gemiddelde-afwijking is 3½ voor de oppervlakte onder de curve, en ongeveer 4½ voor de Cmax. En dat is dus werkelijk gebaseerd op al die bio-equivalentie studies die zij geëvalueerd hebben. En dat is ook zo in Europa. Dat kan niet anders. Als we een afwijking moesten hebben op die gemiddelde van 10% of 15%, dan hebben we ons point estimate ergens hier gelegen of aan de andere kant. Als we dan het 90% confidentie interval gaan berekenen dan gaat dat uiteraard onder de 0,8 of onder de 80% vallen. Of in het andere geval boven de 125. Dus in een bio-equivalentie studie die bio-equivalentie aantoont heeft men gemiddelde oppervlakte onder de curve, en dus het gemiddelde plasmaconcentraties die zeer, zeer dicht bij elkaar liggen en zeker en vast geen 45% verschillen. Om een beetje verder te gaan met die statistiek. Wat wil dat nu juist zeggen, zo’n 90% confidentie interval? Wel, in dit geval hier zien we een point estimate, dus een verhouding van die gemiddelde voor oppervlakte onder de curve of Cmax, die ideaal is, één. En daar rond wordt dan dat 90% confidentie interval berekend. En wat het wil zeggen is als we die studie honderd keer moesten herhalen met die twee producten bij andere vrijwilligers, dat dat point estimate in dat interval zou gelegen zijn in 90% van de gevallen. In 5% zal het hier gelegen zijn, dus juist erbuiten aan de hoge kant en in 5% juist daarbuiten aan de lage kant. Maar dat is dus statistiek en dezelfde statistiek, en dezelfde alfa, dat is dus de probabiliteit, dat, waar we een fout maken is die inderdaad 5% aan elke kant, maar dat zijn dezelfde statistische procedures die gebruikt worden bij het testen van innovator geneesmiddelen in klinische testen bijvoorbeeld. Ik ga nog even iets zeggen. Dus hier hebben we ook een point estimate van één, en we zien een enorm breed confidentie interval. Dus we kunnen hier geen bio-equivalentie aantonen, alhoewel dat de gemiddelde oppervlakte onder de curve is na het toedienen van het testpreparaat en referentiepreparaat, dat die gemiddelde identiek dezelfde zijn en dat de verhouding één is. Waarom hebben we zo’n breed confidentie interval, dat is intra-individuele variabiliteit. Variabiliteit bij hetzelfde individu van dag tot dag. En sommige actieve stoffen hebben inherent een hoge variabiliteit. En dat geeft ook problemen bij het uitvoeren van bio-equivalentie studies en het interpreteren van bioequivalentie studies bij stoffen of geneesmiddelen die een actieve stof bevatten, die dus een hogere intraindividuele variabiliteit vertoont. Dit is Tmax. Er is hier een verschil in Tmax. In deze studie was er geen verschil in AUC. Of statistisch gezien wanneer AUC behandeld werd dan was dat bio-equivalent. 90% confidentie interval was dus wel gelegen tussen 80 en 125%. Hetzelfde voor Cmax. Maar we hebben een verschuiving in Tmax. Dit is het innovator geneesmiddel, de zwarte cirkels, de gevulde zwarte cirkels, de open cirkels is het genericum. En we zien dan, wat er hier besloten werd, is van de twee niet bio-equivalent te verklaren omdat het genericum trager geabsorbeerd werd, het is een niet- steradiaal anti-inflatoir geneesmiddel. Met als een van de indicaties acute pijn. En in acute pijn is het zeer belangrijk om de snelheid van absorptie, uiteraard een geneesmiddel dat wat snelle geabsorbeerd wordt… gaat ook vlugger de pijn doen verminderen. Dus die twee zijn niet therapeutisch equivalent. En ondanks het feit dat op de klassieke manier AUC, Cmax bio-equivalent zouden kunnen verklaard worden, gaat men hier toch ook therapeutische en klinische consideraties in acht nemen. Dit is een gepubliceerde bio-equivalentie studie. Want normaal gezien zijn die gegevens confidentieel, maar in een aantal gevallen worden die gepubliceerd. En we zien hier inderdaad dat die curves overlappen. En dan - ook belangrijk, want een overlappende curve wil niet alles zeggen hè, de variabiliteit daarop is zeer belangrijk - maar we zien hier inderdaad dat zowel voor AUC als voor Cmax er bio-equivalentie werd aangetoond. Dan ga ik nu nog een paar woorden zeggen. Ik zie dat ik nog maar 4 minuten heb, ik hoop dat ik een paar




minuten over mijn tijd mag gaan. Dus voor narrow therapeutic index drugs hebben we een situatie waarbij die plasmaconcentraties - ik heb dat in het begin getoond - dat therapeutisch venster is zeer nauw. Het probleem is dat er geen echte universele definitie bestaat van wat een narrow therapeutic index drug is. En dat is een probleem uiteraard, en dat wordt ook aangehaald in de huidige Europese guidelines. Zij zeggen bijvoorbeeld dat er geen universele definitie bestaat, maar dat ze voor sommige geneesmiddelen toch striktere guidelines gaan toepassen, striktere criteria. Nu, het probleem in Europa is dat men niet zegt voor welke. Dus tegenover de huisartsen, tegen de geneesheren die voorschrijven, is dat uiteraard informatie die belangrijk zou kunnen zijn. Wat zeggen de Europese guidelines? Welnu, voor bepaalde geneesmiddelen die zij beschouwen als zijnde geneesmiddelen bij de narrow therapeutic index gaan zij striktere criteria gebruiken, namelijk het 90% confidentie interval dat moet gelegen zijn tussen 90 en 111%. Zij kunnen dat vragen voor AUC en Cmax, of eventueel alleen voor AUC. Dus Cmax is altijd wat moeilijker omdat daar een grote variabiliteit op zit. Op dit moment weten we in Europa dat er voor twee geneesmiddelen striktere guidelines worden toegediend, en dat zijn: ciclosporine en tacrolimus. Voor ciclosporine, zowel voor AUC en Cmax; voor tacrolimus alleen voor AUC. Maar - en ik weet dat zeer goed - er zijn nog andere actieve stoffen in Europa waarvoor men die striktere criteria toepast, en dat is dus niet publiek gekend. Men leest enorm veel, men hoort enorm veel over die narrow therapeutic index drugs en is bio-equivalentie dan wel werkelijk een indicatie van therapeutische equivalentie. Het grote probleem - en ik ga u een paar zaken tonen - maar het grote probleem is dat in de meeste gevallen, of praktisch in alle gevallen, is de kritiek op bio-equivalentie in verband met narrow therapeutic index geneesmiddel, die is gebaseerd op case reports, waarbij een bepaalde patiënt op een bepaald moment wordt overgeschakeld van het innovator geneesmiddel - een anti-epilepticum bijvoorbeeld, maar in dat gebied is er tamelijk wat discussie, een anti-epilepticum - hij wordt overgeschakeld naar het genericum ervan, en een paar dagen daarna heeft hij een epileptische aanval. Dat wordt beschreven als een case report. Wat is daarvan nu de werkelijke wetenschappelijke waarde? We moeten daar zeer voorzichtig mee zijn. En ik ga in een paar studies aantonen waar men getracht heeft, op een meer objectieve manier, na te gaan of die generica werkelijk therapeutisch equivalent zijn. En ik ga hier gewoon twee of drie studies vermelden waarin men gekeken heeft naar randomized clinical trials. En randomized clinical trials, dat is dus wat men in het Engels noemt the gold standard om dus klinische studies te doen om twee producten, om twee geneesmiddelen bijvoorbeeld, klinisch te gaan vergelijken. Nu, voor generische geneesmiddelen worden er niet veel van die randomized clinical trials uitgevoerd, omdat dat niet noodzakelijk is. Het is gebaseerd op bio-equivalentie en dus klinische studies moeten niet worden uitgevoerd. Een paar jaar geleden heeft een onderzoeksgroep van Harvard University - dat is werkelijk een topuniversiteit - ze hebben een studie gedaan. Ze zijn gaan kijken naar de literatuur vanaf midden jaren ‘80 tot 2008, en ze hebben dan voor cardiovasculaire geneesmiddelen een aantal randomized clinical trials gevonden. En dat waren er 38. En daar zijn zij dan zeer nauwkeurig gaan zien of er daar evidentie was dat er een verschil was in therapeutisch effect van het innovator geneesmiddel ten opzichte van het genericum. Dat kon niet worden aangetoond. De gegevens toonden duidelijk aan… Dit is de studie. Dus het is gebaseerd op randomized clinical trials, en men ziet hier de details, bètablokkers, diuretica, calciumantagonisten, statines, ace-indicatoren, alfablokkers. Ook bijvoorbeeld warfarine zat daarbij, een geneesmiddel waarvan men aanneemt dat het een narrow therapeutic index heeft, een paar anti-aritmica. En voor al die geneesmiddelen kon men met behulp van die zeer degelijke studies een verschil aantonen. Op hetzelfde moment kijken zij ook gedurende die periode in de literatuur naar editorials. Dat zijn dus korte publicaties in wetenschappelijke tijdschriften, waarbij de editor, ofwel een expert vraagt om zijn gedachten te geven over een bepaald onderwerp, ofwel kan de editor zelf een bepaald onderwerp aankaarten in zo’n editorial. Welnu, in dezelfde periode in die editorials, zien we dat in 53% van de gevallen, wanneer de editorial spreekt over generica, dat er een negatieve perceptie is in verband met de kwaliteit en de therapeutische equivalentie tussen het genericum en het innovator geneesmiddel. Dus volledig niet gesteund, of ondersteund. Door de klinische en de wetenschappelijke bewijzen bestaat er toch een negatieve, grotendeels negatieve, perceptie tegenover die generica. Om het hier wat korter te maken, in feite dezelfde groep heeft ook een studie gedaan op anti-epileptische geneesmiddelen. Er is hier misschien toch een kleine bijkomende opmerking die ik zou willen maken. Hier hebben zij zeven randomized clinical trials gevonden - dat zijn dus dubbelblinde testen tussen het genericum en het innovator geneesmiddel - en zij konden dus ook weer geen verschil vaststellen. Maar zij




zeggen, daar waar observational studies - dat zijn dus geen dubbelblinde studies, maar zijn dus ook zoals die case reports - men ziet op een bepaald moment iets en men interpreteert dat. Welnu, die interpretatie van die observational studies is zo dat deze onderzoekers denken dat het de perceptie is van de neuroloog bijvoorbeeld, want dit zijn anti-epileptica, de negatieve perceptie van de neuroloog die een invloed heeft op hoe de patiënt reageert op het genericum. Uiteraard wanneer de voorschrijvende arts niet overtuigd is dat het genericum inderdaad therapeutisch equivalent is met het innovator geneesmiddel, uiteraard kan dan de patiënt daar eventueel op reageren door, ofwel zelfs neveneffecten te gaan vertonen - dat is ook aangetoond in de literatuur - ofwel eventueel een te sterk effect; een epileptische aanval. En dan uiteindelijk de laatste studie die ik wil aanhalen. Is ook weer door Harvard Medical School gedaan, dat is zoals ik al gezegd heb een van de topuniversiteit ter wereld. Dus dit zijn niet zomaar case reports of zoiets, maar zeer degelijk uitgevoerde studies. Hier heeft men gaan trachten na te gaan wat er gebeurt wanneer er refill - in het Engels - is, wanneer er een voorschrift opnieuw aangeboden wordt aan de apotheker en de patiënt gaat dan bijvoorbeeld verder met het nieuwe doosje, of blister van tabletten. Dus ze hebben trachten na te gaan wat er gebeurt gedurende die periode van een refill, en ze hebben gevonden dat er een groter aantal, men noemt dat breakthrough seizures, doorbraak epileptische aanvallen was rond die periode. Men heeft dan getracht om te zien of het te maken had met substitutie. Het substitueren van het originele naar het genericum. Welnu, men heeft gevonden dat er in alle gevallen, zelfs wanneer er niet gesubstitutioneerd wordt, wanneer het een voorschrift betreft dat hernieuwd wordt voor het innovator, dat er ook een grotere kans is op een epileptische aanval. En blijkbaar heeft dat te maken met vertragingen. Dus ofwel moet de patiënt terug gaan naar de geneesheer voor een voorschrift, ofwel heeft hij het voorschrift liggen maar moet hijzelf of iemand in de familie naar de apotheek gaan. Dus in beide gevallen wanneer men doorgaat met het innovator, of wanneer men switcht, in beide gevallen verhoogt het risico op een epileptische aanval. En er is dus geen verschil tussen de situatie waarin geswitcht wordt en de situatie waarin doorgegaan wordt met een vernieuwing van het voorschrift van het innovator geneesmiddel. En dat staat dan hier. Dus refillingthe same prescription was dus werkelijk geassocieerd met een verhoogd risico op die breakthrough seizures en dat staat volkomen los van het feit of er werkelijk een switch gebeurde na een genericum. En dit werd dan geschreven in de editorial van dat tijdschrift, Clinical Pharmacology & Therapeutics, opnieuw hèt toptijdschrift in klinische farmacologie. Dus die editorial schrijft dan dat, wat er daar gepubliceerd wordt, zal de bezorgdheid van de artsen moeten verminderen. En dat is werkelijk een zeer belangrijke boodschap. En ga ik nu over tot een paar conclusies. Ik zie dat ik een beetje over mijn tijd ben, maar in 2 minuten kan ik dit nu afhandelen. Bio-equivalentie studies worden werkelijk beschouwd als de beste manier, en ook de meest wetenschappelijke manier om therapeutische equivalentie aan te tonen tussen twee geneesmiddelen. Dus daar is geen enkele discussie over. Wanneer men bio-equivalentie kan aantonen dan leidt men daaruit af dat de twee stoffen, of de twee producten beter gezegd, de twee geneesmiddel producten, de twee geneesmiddelen, dat die inderdaad therapeutisch equivalent zijn. De normale richtlijnen die gebruikt worden, dus dat 90% confidentie interval moet gelegen zijn tussen 80 en 125%, is een zeer strikte regel. Dus men mag dat niet… Zoals ik dat al in het begin gezegd heb, dat is dus geen 45% verschil. Dat is een verschil in gemiddelde oppervlakte onder de curve en Cmax van een paar percenten. Maar dan, dat confidentie interval moet binnen die 80-125% gelegen zijn. En men mag aannemen - en ik denk dat men moet aannemen - wanneer er zoals in Europa striktere guidelines gebruikt worden, striktere normen gebruikt worden, voor bepaalde geneesmiddelen met een zogezegd narrow therapeutic index, dat men dan ook kan substitueren. In België bijvoorbeeld, het agentschap heeft daar op zijn website een aantal geneesmiddelen, een dertigtal, hetgeen een zeer groot aantal is… Ik heb onlangs nog contacten gehad met de FDA die ook nu aan het denken zijn om misschien toch die richtlijnen strikter te maken voor bepaalde geneesmiddelen, omdat er een bezorgdheid is bij de artsen. En om die bezorgdheid weg te nemen, want er is geen ech klinisch wetenschappelijk bewijs dat er een probleem is, maar zij zeggen dat ze… Nu, het probleem dat zij hebben bij de FDA, is een lijst samen te stellen van geneesmiddelen met een narrow therapeutic index. Ik ben er praktisch zeker van dat dat geen lijst is van 30 geneesmiddelen, misschien 10 geneesmiddelen, misschien 15 geneesmiddelen, maar daar zijn zij op dit moment mee bezig. Dus op het moment in Europa hier, zelfs voor die geneesmiddelen met een narrow therapeutic index, die aangenomen werden op basis van striktere guidelines, moet substitutie mogelijk zijn. Dus dat heb ik hier allemaal uitgelegd.




Dit is zeer belangrijk. Het is zeer belangrijk dat de arts die voorschrijft, dat die overtuigd is van de kwaliteit van het genericum. Anders kan hij de patiënt onbewust beïnvloeden, en dat kan aanleiding geven tot inderdaad problemen. Dit is mijn laatste dia. En dit heb ik genomen uit, wat men noemt, de bible van farmacotherapie en de klinische farmacologie, de Goodman en Gilman. En zoals u ziet wordt daar ook zeer duidelijk in gesteld dat er geen problemen zijn met die bio-equivalentie en therapeutische equivalentie. Maar zij zeggen hier, en dit is zeer interessant, zij zeggen dat er inderdaad een bezorgdheid is, dat heeft te maken met ook de bezorgdheid van de arts voor zijn patiënt. De arts wil het beste voor de patiënt en hij is in feite overbezorgd. En hij is niet overtuigd voor een aantal van die narrow therapeutic index drugs, dat er inderdaad therapeutische equivalentie is tussen het innovator geneesmiddel en het genericum. En dat zijn de redenen, zeggen ze ook in Goodman en Gilman, dat dit onderwerp dus altijd een topic van discussie zal blijven.



Bio-equivalentie: de vooroordelen voorbij ROGER VERBEECK. Professor of Pharmacology - Ecole de Pharmacie - UCL

Recommend Documents