BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CellCept 250 mg capsules. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Capsules, hard. CellCept capsules: langwerpige, blauw/bruine capsule met zwart opschrift "CellCept 250" op de kap van de capsule en het Roche-logo op het centrale deel van de capsule. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

CellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties. Toepassing bij niertransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag). CellCept capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 m². Bij patiënten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g). Bij patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen. Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen. Toepassing bij harttransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). 2

Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen. Toediening bij levertransplantaties: Volwassenen: CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen Toepassing bij ouderen (≥ 65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min-1•1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisoden: MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. 4.3

Contra-indicaties

Allergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8). Daarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur. CellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6). Voor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.

3

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden. Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen . Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ μl), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen. Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthineguanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmillersyndroom. Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).

4

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden. Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2). Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4). Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te 5

minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer. Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen. Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept. Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur: in de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPAblootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticumbehandeling. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5). Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen. Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).

6

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is. 4.8

Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Maligniteiten: Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier(2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Nonmelanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nieren harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%. Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiënten (≥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem. Andere bijwerkingen: Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ≥ 1/10 en bij ≥ 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.

7

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen

Bijwerkingen

Zeer vaak

Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid

Vaak

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer vaak Vaak

Psychische stoornissen

Zeer vaak Vaak

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak Vaak

Hartaandoeningen

Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak

Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak

Zeer vaak Vaak Zeer vaak

Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie Tachycardie Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie -

Vaak Zeer vaak

Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia 8

Systeem/orgaanklassen bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken

Bijwerkingen

Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak

Artralgie Nierinsufficiëntie Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname

Zeer vaak Vaak

N.B. 501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: tandvleeshyperplasie (≥1/100 tot <1/10), colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie. Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie. Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld. Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4). Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven PelgerHuët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een "left shift" in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.

9

Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen: Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. 4.9

Overdosering

Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel. Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4). Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06 Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, nietcompetitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de "salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is. Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende 10

volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie). Gestoorde nierwerking: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min–1•1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverwerking: Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late posttransplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): Bij oudere patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd. Orale contraceptiva: De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.

11

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg•kg-1•dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg•kg-1•dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie. In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg•kg-1•dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg•kg-1•dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Zie ook rubriek 4.6. De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastrointestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie.(zie rubriek 4.8) 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

CellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel 12

croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat. Capsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak. 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

3 jaar. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

CellCept 250 mg capsules: 6.6

1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept capsules niet te worden verkruimeld en niet te worden geopend. Vermijd inademing of direct contact van de huid of slijmvliezen met het poeder in de CellCept capsules. Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/005/001 CellCept (100 capsules) EU/1/96/005/003 CellCept (300 capsules) 13

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 14 februari 2006 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

14

1.


CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 2.


Iedere injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil (in de vorm van hydrochloridezout). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Vóór toediening aan de patiënt moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie worden gereconstitueerd en verder verdund met 5% glucose voor intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6.). 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier- of levertransplantatie ondergaan. 4.2


De behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties. CAVE: CELLCEPT I.V. OPLOSSING MAG NOOIT TOEGEDIEND WORDEN DOOR MIDDEL VAN EEN SNELLE OF BOLUS INTRAVENEUZE INJECTIE. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is een alternatieve doseringsvorm voor de orale vormen van CellCept (capsules, tabletten en poeder voor orale suspensie) die tot maximaal 14 dagen mag worden toegediend. De eerste dosis CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dient te worden gegeven binnen 24 uur na transplantatie. Na reconstitutie tot een concentratie van 6 mg/ml, moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie toegediend worden door middel van langzame intraveneuze infusie over een periode van 2 uur via een perifere of een centrale vene (zie rubriek 6.6). Toepassing bij niertransplantaties: de aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis). Toepassing bij levertransplantatie: de aanbevolen dosis van CellCept voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis). CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden voortgezet; daarna dient met CellCept oraal te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten tweemaal daags 1,5 g (3 g dagelijkse dosis).

15

Toepassing bij kinderen: veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van CellCept voor infusie zijn niet vastgesteld. Er zijn geen farmacokinetische gegevens over CellCept voor infusie beschikbaar over het gebruik bij niertransplantaties bij kinderen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen na een levertransplantatie. Toepassing bij ouderen (≥ 65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij nier- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min–1•1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan 1 g, tweemaal daags, te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisoden: MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. 4.3

Contra-indicaties

Allergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8). Daarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is gecontraïndiceerd bij patiënten, die allergisch reageren op polysorbaat 80. CellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6). Voor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6. 4.4


Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden. Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop 16

bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ μl), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen. Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom. Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). 4.5


Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.

17

Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2). Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4). Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer. Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen. Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept. Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur: in de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 18

50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPAblootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticum behandeling. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6


Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5). Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen. Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3). 4.7



Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Het

19

is gebleken dat het bijwerkingenprofiel van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie hetzelfde is als is waargenomen na de orale toediening. Maligniteiten: Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nieren harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiënten (≥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem. Andere bijwerkingen: De volgende gegevens hebben betrekking op de ervaring ten aanzien van de veiligheid, opgedaan met oraal CellCept bij niertransplantatiepatiënten. De gegevens met betrekking tot levertransplantatiepatiënten zijn gebaseerd op i.v. toediening van CellCept tot 14 dagen gevolgd door orale toediening. Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ≥ 1/10 en bij ≥ 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens) en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel. Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nieren leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen

Bijwerkingen

Zeer vaak

Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster

20

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

Vaak

Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid


Zeer vaak Vaak


Zeer vaak Vaak


Zeer vaak Vaak

Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, hoofdpijn, paresthesie

Hartaandoeningen


Tachycardie Hypotensie, hypertensie Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie Hepatitis -


Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken


Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, anorexie Depressie, abnormaal denken, slapeloosheid

Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak

Rash, acne, alopecia Artralgie Nierinsufficiëntie Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname

Zeer vaak Vaak

N.B. 501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nieren levertransplantaat. 21

Bijwerkingen, toe te schrijven aan de perifere veneuze infusie, waren flebitis en trombose; beide werden waargenomen bij 4% van de patiënten, die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie kregen. De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: De bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, zijn vergelijkbaar met die in de vergelijkende nieren levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: tandvleeshyperplasie (≥1/100 tot <1/10) colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie. Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld. Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4). Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven PelgerHuët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een "left shift" in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij de immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6. Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen: Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. 4.9

Overdosering

Overdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel. Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).

22

Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). 5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06 Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de "salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 5.2


Na intraveneuze toediening wordt mycofenolaat mofetil snel en volledig gemetaboliseerd tot de werkzame metaboliet MPA. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. De moederstof, mycofenolaat mofetil is systemisch meetbaar gedurende de intraveneuze infusie; na orale toediening is het echter beneden de kwantificeerbare grens (0,4 μg/ml). Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is. Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie). De AUC-waarden van MPA, die worden verkregen na de intraveneuze toediening van 1 g tweemaal daags CellCept 500 mg aan niertransplantatiepatiënten in de vroege fase na de transplantatie, zijn vergelijkbaar met die, welke werden waargenomen na de orale dosering van 1 g CellCept. Bij levertransplantatiepatiënten resulteerde de toediening van 1 g intraveneus CellCept tweemaal daags, gevolg door 1,5 g CellCept oraal, in AUC-waarden van MPA die overeenkwamen met de waarden, gevonden bij niertransplantatiepatiënten die 1 g CellCept tweemaal daags kregen. Gestoorde nierwerking: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min-1•1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige 23

dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverwerking: Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): Bij oudere patiënten is het farmacokinetische gedrag niet formeel geëvalueerd. Orale contraceptiva: De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed. 5.3


In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteistonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg•kg-1•dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg•kg-1•dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.

24

In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg•kg-1•dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg•kg-1•dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag. Zie ook rubriek 4.6. De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie.(zie rubriek 4.8) 6.


6.1


CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: Polysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride. 6.2


CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden of via dezelfde catheter tezamen met andere intraveneuze geneesmiddelen of infusietoevoegingen worden toegediend. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3

Houdbaarheid

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 3 jaar. Gereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie: Indien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel. 6.4


Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 °C. Gereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie: bewaren bij 15-30 °C.

25

6.5


20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiding van de oplossing voor infusie (6 mg/ml) CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet in twee stappen bereid worden: de eerste stap is een reconstitutiestap door middel van 5% glucose voor intraveneuze infusie en de tweede stap is een verdunningsstap met 5% glucose voor intraveneuze infusie. Een uitgebreide beschrijving van de bereiding volgt hieronder. Stap 1 a.

Voor het bereiden van elke 1 g dosis worden twee injectieflacons CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruikt. Reconstitueer de inhoud van elke injectieflacon door 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie te injecteren.

b.

Schud de injectieflacon zachtjes om het geneesmiddel op te lossen hetgeen een enigszins gele oplossing oplevert.

c.

Inspecteer de verkregen oplossing op partikels en verkleuring alvorens tot verdere verdunning over te gaan. Gooi de injectieflacon weg als partikels of verkleuring wordt waargenomen.

Stap 2 a.

b.

Verdun de inhoud van de twee gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie. De uiteindelijke concentratie van de oplossing is 6 mg/ml mycofenolaat mofetil. Inspecteer de oplossing voor infusie op partikels of verkleuring. Gooi de oplossing voor infusie weg als er partikels of verkleuring worden waargenomen.

Indien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel. Bewaar de oplossing bij 15-30 °C. Vermijd direct contact van de bereide oplossingen van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie met de huid of slijmvliezen, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond. Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

26

7.




EU/1/96/005/005 CellCept (4 injectieflacons) 9.

DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning: 14 februari 2006 10.



27

1.


CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik. 2.


Elke fles bevat 35 g mycofenolaat mofetil in 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik. 5 ml van de gereconstitueerde suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor orale suspensie. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting, bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan. 4.2


De behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties. Toepassing bij niertransplantaties: Volwassenen: de toediening van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie is 600 mg/m² tweemaal daags toegediend (tot een maximum van 2 g/10 ml orale suspensie per dag). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen. Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen. Toepassing bij harttransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.

28

Toediening bij levertransplantaties: Volwassenen: CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen. Toepassing bij ouderen (≥ 65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min-1•1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisoden: MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. Opmerking Indien gewenst kan CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik door middel van een maagslang via de neus met een minimum grootte van 8 French (een minimale inwendige diameter van 1,7 mm) toegediend worden. 4.3

Contra-indicaties



Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.

29

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden. Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieël, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ μl), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen. Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden. (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom. Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam. Daarom moet voorzichtigheid betracht worden als CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend aan patiënten met fenylketonurie (zie rubriek 6.1). De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). 30

Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5


Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden. Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2). Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).

31

Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer. Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen. Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept. Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur: in de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPAblootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticumbehandeling. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6


Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5). Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen. Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

32

Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3). 4.7



Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Maligniteiten: Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nieren harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%. Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiënten (≥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiëntendie CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.

33

Andere bijwerkingen: Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ≥ 1/10 en bij ≥ 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel. Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen

Bijwerkingen

Zeer vaak


Vaak


Zeer vaak Vaak


Zeer vaak Vaak


Zeer vaak Vaak

Hartaandoeningen




Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie Tachycardie Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen 34

Systeem/orgaanklassen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken

Bijwerkingen

Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak

Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia Artralgie Nierinsufficiëntie Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname

Zeer vaak Vaak


De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: tandvleeshyperplasie (≥1/100 tot <1/10), colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie. Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie. Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld. Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4). Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven PelgerHuët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een "left shift" in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij de immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.

35

Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6. Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen: Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. 4.9

Overdosering



5.1


Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06 Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de "salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 5.2


Na orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.

36

Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie). Gestoorde nierfunctie: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min–1•1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverfunctie: Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late posttransplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): Bij oudere patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd. Orale contraceptiva: De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de

37

ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed. 5.3


In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg•kg-1•dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg•kg-1•dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie. In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg•kg-1•dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg•kg-1•dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Zie ook rubriek 4.6. De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastrointestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie.(zie rubriek 4.8)

38

6.


6.1


CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam* (E951) methyl-p-hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur. * bevat fenylanaline equivalent aan 2,78 mg per 5 ml suspensie. 6.2


Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3

Houdbaarheid

De poeder voor orale suspensie is gedurende twee jaar houdbaar. De houdbaarheid van de gereconstitueerde suspensie is twee maanden. 6.4


Poeder voor orale suspensie en gereconstitueerde suspensie: bewaren beneden 30 °C. 6.5


Elke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik. Na reconstitutie is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert. Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Vermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder als ook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond. Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water. Het wordt aanbevolen dat CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd voordat het wordt afgeleverd aan de patiënt. Bereiding van de suspensie 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Tik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken. Meet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling. Voeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut. Voeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut. Verwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles. Bevestig de kindveilige sluiting stevig op de fles. Dit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en dat deze kindveilig is. 39

7.

Schrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles. (De gereconstitueerde suspensie is twee maanden houdbaar.)

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.




EU/1/96/005/006 (1 fles met 110 g) 9.

DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning: 14 februari 2006 10.



40

1.


CellCept 500 mg tabletten. 2.


Iedere tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten. CellCept-tabletten: lavendelblauwe tablet met de indruk "CellCept 500" aan de ene en het “Bedrijfslogo” aan de andere kant. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


CellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan. 4.2


De behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties. Toepassing bij niertransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag). CellCept tabletten dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak groter dan 1,5 m2 in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen. Kinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen. Toepassing bij harttransplantaties: Volwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.

41

Toediening bij levertransplantaties: Volwassenen: CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g). Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen. Toepassing bij ouderen (≥ 65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen. Toepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min–1•1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie. Toepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Behandeling tijdens afstotingsepisoden: MPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat. 4.3

Contra-indicaties



Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.

42

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Tot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML). Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ μl), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen. Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8). . Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Omdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Op theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom. Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. Met het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. De baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). 4.5


Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. Aciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de 43

farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden. Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida Colestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept. Ciclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. Ganciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Orale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2). Rifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt. Sirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4). Sevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer. Trimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.

44

Norfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept. Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur: in de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPAblootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticum behandeling. Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4). Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd. Levend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4). 4.6


Aanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken. Effectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5). Patiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Het gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is. CellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen. Echter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen. Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3). 4.7


Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.

45

4.8

Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies: De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Maligniteiten: Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nieren harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Opportunistische infecties: Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%. Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): In het algemeen kunnen oudere patiënten (≥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem. Andere bijwerkingen: Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ≥ 1/10 en bij ≥ 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.

46

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen

Bijwerkingen

Zeer vaak


Vaak


Zeer vaak Vaak


Zeer vaak Vaak


Zeer vaak Vaak

Hartaandoeningen



Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en


Leukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie Tachycardie Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia -

Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak 47

Systeem/orgaanklassen bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken

Bijwerkingen

Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak

Artralgie Nierinsufficiëntie Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname

Zeer vaak Vaak


De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen: De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend. Gastro-intestinaal: tandvleeshyperplasie (≥1/100 tot <1/10), colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie. Aandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie. Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld. Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4). Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven PelgerHuët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een "left shift" in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij de immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen. Allergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Congenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.

48

Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen: Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. 4.9

Overdosering



5.1


Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06 Mycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, nietcompetitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de "de novo"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van "de novo"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de "salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen. 5.2


Na orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is. Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende 49

volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG. MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie). Gestoorde nierwerking: Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml•min–1•1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis. Vertraagde niertransplantaatfunctie: Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn. Gestoorde leverwerking: Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen. Kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late posttransplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): Bij oudere patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd. Orale contraceptiva: De farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.

50

5.3


In onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag. Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien. Mycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg•kg-1•dag-1. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg•kg-1•dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie. In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg•kg-1•dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg•kg-1•dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Zie ook rubriek 4.6. De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8). 6.


6.1


CellCept tabletten: microkristallijne cellulose 51

polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat. Buitenlaag (coating) van de tablet: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijnaluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172). 6.2


Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

3 jaar. 6.4


Bewaren beneden 30 ºC. De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. 6.5


CellCept 500 mg tabletten: 6.6

1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Vanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept tabletten niet te worden verkruimeld. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.




EU/1/96/005/002 CellCept (50 tabletten) EU/1/96/005/004 CellCept (150 tabletten)

52

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 14 februari 2006 10.



53

BIJLAGE II A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

54

A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte -

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik:

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland. Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte -

CellCept 250 mg capsules CellCept 500 mg tabletten:

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland. B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing.

55

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

56

A. ETIKETTERING

57

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1.


CellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil 2.

GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL

Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil. 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

100 capsules 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Behandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in 8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 30 °C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht

58

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften 11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN



EU/1/96/005/001 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16

INFORMATIE IN BRAILLE

cellcept 250 mg

59





Elke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil. 3.


4.


300 capsules 5.






Behandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in 8.


EXP 9.


Bewaren beneden 30 °C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht

60

10.






EU/1/96/005/003 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16


cellcept 250 mg

61

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING 1.



NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Ltd. 3.


EXP 4.

PARTIJNUMMER

Lot 5.

OVERIGE

62



CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil 2.


Elke injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil als het hydrochloridezout. 3.


Bevat ook polysorbaat 80, citroenzuur, zoutzuur en natriumchloride. 4.


4 injectieflacons 5.


Uitsluitend voor intraveneuze infusie Vóór gebruik reconstitueren en verdunnen Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6.




Vermijd contact van de oplossing voor infusie met de huid 8.


EXP 9.


Bewaren beneden 30 °C

63

10.






EU/1/96/005/005 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16.


64

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil 2.

WIJZE VAN TOEDIENING

Uitsluitend voor intraveneuze infusie Voor het gebruik de bijsluiter lezen 3.


EXP 4.

PARTIJNUMMER

Charge 5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

6.

OVERIGE

65

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING 1.


CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil 2.

GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEELSTOF(FEN)

5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie. 3.


Bevat ook aspartaam (E951) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218). 4.


1 fles met 110 g poeder voor orale suspensie Het bruikbare volume van de gereconstitueerde suspensie is 160-165 ml Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening zijn bijgesloten 5.


Voor orale toediening na reconstitutie De fles goed schudden vóór gebruik Het wordt aanbevolen dat de suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6.




Adem vóór reconstitutie het poeder niet in of laat het niet in contact komen met de huid Vermijd huidcontact met de gereconstitueerde suspensie

66

8.


EXP 9.


Bewaren beneden 30 °C De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar 10.






EU/1/96/005/006 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16.


cellcept

67

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLESETIKET 1.


CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil 2.


5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie. 3.


Bevat E951 en E218. 4.


110 g 5.


Oraal gebruik Goed schudden vóór gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6.




Adem het poeder niet in Vermijd huidcontact

68

8.


EXP 9.


Bewaren beneden 30 °C Houdbaarheid na reconstitutie: 2 maanden Te gebruiken vóór 10.


11.


12.


EU/1/96/005/006 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16.


69



CellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil 2.


Elke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil. 3.


4.


50 tabletten 5.






Behandel de CellCept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken 8.


EXP 9.


Bewaren beneden 30 °C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht

70

10.






EU/1/96/005/002 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16.


cellcept 500 mg

71





Elke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil. 3.


4.


150 tabletten 5.






Behandel de Cellcept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken 8.


EXP 9.


Bewaren beneden 30 °C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht

72

10.






EU/1/96/005/004 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16.


cellcept 500 mg

73

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING 1.



NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Ltd. 3.


EXP 4.

PARTIJNUMMER

Lot 5.

OVERIGE

74

B. BIJSLUITER

75

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CellCept 250 mg capsules mycofenolaat mofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3. Hoe wordt CellCept ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u CellCept 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Immunosuppressief middel. CellCept capsules worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam. CellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden. 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT

Neem CellCept niet in: -

Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van de andere bestanddelen van CellCept.

-

Als u borstvoeding geeft.

Wees extra voorzichtig met CellCept: U dient direct uw arts te raadplegen: -

Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of bloedingen.

-

Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.

CellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam. Daardoor is er een verhoogd risico op huidkanker. Daarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.

76

Inname in combinatie met andere geneesmiddelen: Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Als het antwoord op één van de volgende vragen “ja” is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt: -

-

Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere stoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is? Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)? De arts zal u moeten vertellen wat voor u geschikt is.

Inname van CellCept met voedsel en drank: Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept. Zwangerschap en borstvoeding: Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft. Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept. Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren. Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt. 3.

HOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN

Volg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 8 capsules (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 4 capsules inneemt en 's avonds 4 capsules. Kinderen (2 tot 18 jaar): De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind. Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht). De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m². Harttransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules. 77

Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad. Levertransplantatie Volwassenen: De eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen. De aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules. Kinderen: Er zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad. De wijze van innemen Neem de capsules in hun geheel in met een glas water. Maak ze niet open en neem geen capsule in die is opengebarsten. Vermijd contact met poeder dat uit een beschadigde capsule is gekomen. Als een capsule per ongeluk openbreekt, was dan het poeder van uw huid af met water en zeep. Als er poeder in uw ogen of in uw mond terechtkomt, spoel dan grondig met een ruime hoeveelheid gewoon schoon water. De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Wat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen: Als u meer capsules hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen: Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen. Als u stopt met het innemen van CellCept: Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken. Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol. Kinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes. CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan. Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal. Als u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen. Zoals kan 78

gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld. Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen. Andere ongewenste effecten kunnen zijn: Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk. Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen. Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid, zwelling van het tandvlees en mondzweren. Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen. Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten. Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Stop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken. 5.

HOE BEWAART U CELLCEPT

Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik de capsules niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP). Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat CellCept -

Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil. De andere bestanddelen zijn:

79

CellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat. Capsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak. Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking CellCept 250 mg capsules:

1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)

Capsules, hard: CellCept capsules zijn langwerpig en blauw/bruin van kleur. Aan de ene kant staat in zwart op de capsule vermeld "CellCept 250" en op de andere kant staat het Roche-logo. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk. Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

80

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

81

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mycofenolaat mofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter 1. Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u CellCept gebruikt 3. Hoe wordt CellCept gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u CellCept 6. Aanvullende informatie

1.


Immunosuppressief middel. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier of lever door uw lichaam. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden. 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT GEBRUIKT

Gebruik CellCept niet: -

Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur, polysorbaat 80 of voor één van de andere bestanddelen van CellCept. Neem contact op met uw arts als dit voor u van toepassing is.

-




-



82

Inname in combinatie met andere geneesmiddelen: Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Als het antwoord op één van de volgende vragen “ja” is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept gebruikt: -

-


Zwangerschap en borstvoeding: Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft. Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept. Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren. Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt. 3.

HOE WORDT CELLCEPT GEBRUIKT

De intraveneuze infusie zal bij u worden toegediend volgens het voorschrift van de arts. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie De eerste dosis dient binnen 24 uur na de transplantatie te worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijks). Levertransplantatie De eerste intraveneuze dosis CellCept zal zo spoedig mogelijk na de transplantatie worden toegediend en zal ten minste 4 dagen worden voortgezet. De aanbevolen dosis van CellCept poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijkse dosis). Met orale toediening van CellCept zal begonnen worden zodra u de orale toediening kunt verdragen. De aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten 1,5 g tweemaal daags (3 g dagelijkse dosis). De wijze van gebruiken CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.

83

De inhoud van een injectieflacon CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) worden in 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie. Een verdere verdunning met 5% glucose voor intraveneuze infusie is vereist tot een uiteindelijke concentratie van 6 mg/ml is bereikt. Dat betekent dat om een dosis van 1 g mycofenolaat mofetil te bereiden, de inhoud van 2 gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder verdund moet worden in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie. Als de oplossing voor infusie niet direct vóór de toediening wordt klaargemaakt, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te gebeuren binnen 3 uur na het klaarmaken van de oplossing. Vermijd huidcontact met de bereide oplossing. Als zo’n contact plaatsvindt, grondig met water en zeep wassen; de ogen met gewoon helder water spoelen. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie worden toegediend. De infusiesnelheid dient overeen te komen met een periode van 2 uur. CellCept i.v. oplossing mag nooit snel of ineens als intraveneuze injectie toegediend worden. Zodra u in staat bent om CellCept in de vorm van tabletten, capsules of orale suspensie te verdragen, zal de arts daartoe overgaan. De duur van de behandeling wordt door uw arts beslist. Wat u moet doen als u meer van CellCept i.v. oplossing heeft gebruikt dan u zou mogen: Als de u toegediende dosis CellCept i.v. oplossing naar uw weten groter is dan de door de arts aanbevolen dosis, win dan onmiddellijk medisch advies in. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept te gebruiken: Als een dosis CellCept wordt overgeslagen, moet deze dosis zo spoedig mogelijk worden toegediend. De verdere doseringen moeten daarna op de gebruikelijke tijd worden toegediend. Als u stopt met het gebruik van CellCept: Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met de toediening van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken. Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol. CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier of lever tegen te gaan. Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal. Mensen die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruiken, kunnen daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen. Zoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld. Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem, koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen. 84

Andere ongewenste effecten kunnen zijn: Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, haaruitval, uitslag, jeuk. Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen. Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid, zwelling van het tandvlees en mondzweren. Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen. Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk en abnormale hartslag. Andere ongewenste effecten, veroorzaakt door de intraveneuze infusie, omvatten ontsteking van de aders ter plaatse. Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.


Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik het poeder voor oplossing voor infusie niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de injectieflacons (EXP). Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 °C. Gereconstitueerde oplossing en verdunde oplossing: bewaren bij 15 – 30 °C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.



Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil. De andere bestanddelen zijn: CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: polysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride.

85

Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking 20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons. Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) en verder verdund worden met 5% glucose voor intraveneuze infusie, voordat het als infuus wordt toegediend. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk. Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11





Malta (See United Kingdom)









Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

86

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00












87

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie mycofenolaat mofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3. Hoe wordt CellCept ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u CellCept 6. Aanvullende informatie

1.


Immunosuppressief middel. CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt om te voorkomen dat uw lichaam een getransplanteerde nier, hart of lever afstoot. CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden. 2.




-




-


-

Indien u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte).


88


-


Inname van CellCept met voedsel en drank: Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept. Zwangerschap en borstvoeding: Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft. Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept. Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren. Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam. Als u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte) bespreek dit dan met uw arts voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel. Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Dit is een suiker. Als u verteld is dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, bijvoorbeeld sorbitol, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3.


Volg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden gegeven. De aanbevolen dagelijkse dosis is 10 ml suspensie (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 5 ml suspensie inneemt en 's avonds nog eens 5 ml suspensie.

89

Kinderen (2 tot 18 jaar): De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind. Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht). De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m². Harttransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie. Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad. Levertransplantatie Volwassenen: De eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen. De aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie. Kinderen: Er zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad. De wijze van innemen Het wordt aanbevolen dat de apotheker CellCept orale suspensie klaarmaakt voor gebruik, voordat het aan u afgeleverd wordt. Om de suspensie te bereiden, zal de apotheker als volgt handelen Bereiding van de suspensie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Tik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken. Meet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling. Voeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut. Voeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut. Verwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles. Sluit de kindveilige sluiting stevig. Dit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en deze kindveilig is. Schrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles. (De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar).

Vermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder alsook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid. Als zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.

90

Handel als volgt om de suspensie met het spuitje voor oraal gebruik uit de fles te halen.

1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9.

Voor elk gebruik de gesloten fles gedurende ongeveer 5 seconden goed schudden. Verwijder de kindveilige sluiting. Alvorens de punt van het spuitje in het flessentussenstuk wordt gestoken, de zuiger helemaal naar beneden richting de punt van het spuitje duwen. Steek de punt stevig in de opening van het flessentussenstuk. Draai het geheel (fles en spuitje) ondersteboven. Trek de zuiger langzaam terug tot de gewenste hoeveelheid geneesmiddel in het spuitje zit (zie afbeelding).

Draai het geheel weer rechtop en neem het spuitje langzaam uit de fles. De suspensie rechtstreeks in de mond spuiten en doorslikken. Voor toediening niet mengen met enige andere vloeistof. Sluit na gebruik de fles met de kindveilige sluiting. Direct na de toediening: Haal het spuitje uit elkaar, spoel het onder stromend water schoon en laat het aan de lucht drogen vóór het volgende gebruik.

Voorzichtigheid moet betracht worden om te voorkomen dat de huid in contact komt met de suspensie. Als contact met de huid optreedt, grondig met water en zeep wassen. De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Wat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen: Als u meer suspensie hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is, of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen: Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen. 91

Als u stopt met het innemen van CellCept: Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken. Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol. Kinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes. CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan. Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal. Als u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen. Zoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld. Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen. Andere ongewenste effecten kunnen zijn: Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk. Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen. Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid, zwelling van het tandvlees en mondzweren. Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen. Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten. Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Stop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.

92

5.


Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket (EXP). De bereide suspensie is twee maanden houdbaar. De apotheker zal de datum tot wanneer de suspensie gebruikt mag worden op het etiket van de fles schrijven in het zwartomlijnde vakje naast: "Te gebruiken vóór:". Na die datum de suspensie niet meer gebruiken. Het poeder voor orale suspensie: bewaren beneden 30 °C. De bereide suspensie: bewaren beneden 30 °C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.



Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil. De andere bestanddelen zijn: CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam* (E951) methyl-p hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur. * bevat fenylalanine overeenkomend met 2,78 mg/ 5 ml suspensie.

Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: Elke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik. Na bereiding is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert. Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk. Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland. 93

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11














France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00









94





95

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CellCept 500 mg tabletten mycofenolaat mofetil Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3. Hoe wordt CellCept ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u CellCept 6. Aanvullende informatie

1.


Immunosuppressief middel. CellCept tabletten worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam. CellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden. 2.




-


Wees extra voorzichtig met CellCept U dient direct uw arts te raadplegen: -


-



96


-


Inname van CellCept met voedsel en drank: Inname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept. Zwangerschap en borstvoeding: Gebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft. Gebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert. Uw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept. Dit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren. Vertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Het is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt. 3.


Volg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is: Niertransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 4 tabletten (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 2 tabletten inneemt en 's avonds 2 tabletten. Kinderen (2 tot 18 jaar): De toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind. Uw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht). De aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m². Harttransplantatie Volwassenen: De eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend. De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten. 97

Kinderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad. Levertransplantatie Volwassenen: De eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen. De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag. Dit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten. Kinderen: Er zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad. De wijze van innemen Neem de tabletten in hun geheel in met een glas water. Breek de tabletten niet en maak ze niet fijn. De behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Wat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen: Als u meer tabletten hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen: Indien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen. Als u stopt met het innemen van CellCept: Het stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen. Stop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Een paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken. Uw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol. Kinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes. CellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan. Uw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal. Als u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen. Zoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.

98

Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen. Andere ongewenste effecten kunnen zijn: Huidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk. Aandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen. Aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid, zwelling van het tandvlees en mondzweren. Aandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen. Aandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten. Aandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Stop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken. 5.


Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Gebruik de tabletten niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP). Bewaren beneden 30 °C. In de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.



Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil. De andere bestanddelen zijn: CellCept tabletten: microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium 99

magnesiumstearaat. De buitenlaag (coating) van de tablet: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijn aluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172). Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking CellCept 500 mg tabletten:

1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)

CellCept tabletten: lavendelkleurige, ovale tabletten. Op de ene zijde staat “CellCept 500” en op de andere zijde staat het Roche-logo. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk. Fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11











100





France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00












101

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Recommend Documents