BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir). Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 96 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Blauwe, capsulevormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 19 mm x 8,5 mm, met aan de ene kant gegraveerd “GILEAD” en aan de andere kant “701”. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Truvada is een vaste dosiscombinatie emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Het is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder. Het bewijs dat de combinatie emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat baat geeft bij antiretrovirale therapie is uitsluitend gebaseerd op onderzoeken die uitgevoerd zijn onder nog niet eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1). 4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties. Dosering Volwassenen: De aanbevolen dosis Truvada is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen. Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Truvada in te nemen met voedsel. Zelfs een lichte maaltijd verbetert de absorptie van tenofovir uit de combinatietablet (zie rubriek 5.2). Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Truvada is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Wanneer een patiënt een dosis Truvada heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Truvada zo snel mogelijk met voedsel innemen en doorgaan met zijn/haar normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Truvada heeft overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en het bijna tijd is voor zijn/haar volgende dosis, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. 2

Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Truvada overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na het innemen van Truvada overgeeft, hoeft hij/zij geen nieuwe dosis in te nemen. Speciale patiëntgroepen Ouderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar gedaan kan worden. Een aanpassing van de aanbevolen dagdosis voor volwassenen is echter naar alle waarschijnlijkheid niet noodzakelijk tenzij er tekenen van nierinsufficiëntie optreden. Nierfunctiestoornis: Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine en tenofovir neemt toe bij patiënten met renale disfunctie. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij patiënten met matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de veiligheidsgegevens op lange termijn zijn niet onderzocht bij lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min). Daarom dient Truvada alleen bij patiënten met nierfunctiestoornis te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’s. Bij patiënten met nierfunctiestoornis kan zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Aanbevolen wordt om bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min het doseringsinterval aan te passen. Deze dosisaanpassingen zijn niet bevestigd tijdens klinisch onderzoek en de klinische respons op de behandeling dient nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min): Beperkte gegevens, afkomstig van klinisch onderzoek, ondersteunen een eenmaal daagse dosering van Truvada bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). Matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-49 ml/min): Toediening van Truvada om de 48 uur wordt aanbevolen, gebaseerd op modellen van farmacokinetische gegevens voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bij toediening van een enkele dosis aan niet met HIV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialysepatiënten: Truvada wordt niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, omdat geen adequate verlagingen van de dosis verkregen kunnen worden met de combinatietablet. Leverfunctiestoornis: De farmacokinetiek van Truvada en emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en bij deze patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor tenofovirdisoproxilfumaraat. Op grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als de behandeling met Truvada wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Wijze van toediening Truvada tabletten dienen eenmaal daags, oraal, met voedsel te worden ingenomen. Als patiënten moeilijk kunnen slikken, kan Truvada worden opgelost in ca. 100 ml water, sinaasappelsap of druivensap en dan onmiddellijk worden ingenomen.

3

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil (als fumaraat) of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5). Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil. Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine: wordt niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteert in een stijging van 40-60% van de systemische blootstelling aan didanosine, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt (zie rubriek 4.5). Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine met een dosis van 400 mg per dag is gepaard gegaan met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt door een intracellulaire interactie die tot een stijging van gefosforyleerd (d.w.z. actief) didanosine leidt. Een lagere dosering van 250 mg didanosine, gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend, is gepaard gegaan met meldingen van een hoog percentage virologisch falen binnen verschillende geteste combinaties. Tripel nucleosiden therapie Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie, beide in een vroeg stadium, wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine in een eenmaal daagse dosering. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Truvada wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog. Opportunistische infecties Patiënten die Truvada of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen. HIV-transmissie Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Nierfunctiestoornis Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren middels een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8). Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Truvada. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt ook gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke drie tot zes maanden bij patiënten zonder renale risicofactoren. Bij patiënten met risico op een nierfunctiestoornis moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd. Patiënten met nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min), waaronder hemodialysepatiënten: De veiligheid voor de nieren is met Truvada alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80 ml/min). Aanbevolen wordt om bij patiënten met een 4

creatinineklaring van 30-49 ml/min het doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2). Beperkte gegevens, afkomstig van klinisch onderzoek, wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een inadequate respons. Bovendien werd in een klein klinisch onderzoek bij een subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die elke 24 uur tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met emtricitabine hebben ontvangen een 2-4 maal hogere blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2). Daarom is een zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico’s noodzakelijk wanneer Truvada wordt gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van < 60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt. Daarnaast dient de klinische respons op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten aan wie Truvada met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven. Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, omdat geen adequate verlagingen van de dosis verkregen kunnen worden met de combinatietablet (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Indien bij patiënten die Truvada krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring naar < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient tevens het onderbreken van de behandeling met Truvada overwogen te worden. Het onderbreken van de behandeling met Truvada dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld. Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik van Truvada en nefrotoxische middelen onvermijdbaar is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden. Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde nietsteroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien Truvada gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden. Een hoger risico op een nierfunctiestoornis is gemeld bij patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat kregen in combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte proteaseremmer. Bij deze patiënten is zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie rubriek 4.5). Bij patiënten met renale risicofactoren moet de gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met een versterkte proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld. Patiënten met HIV-1 met mutaties Truvada dient vermeden te worden bij reeds eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1). Effecten op het bot Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de botmineraaldichtheid van de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van botmineraaldichtheid van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxilfumaraat werd behandeld. Afname van botmineraaldichtheid van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken. Botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen) kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8). Als botafwijkingen vermoed worden, dient geschikt medisch advies ingewonnen te worden. 5

Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-B- of -C-virus Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis-B-virus (HBV). Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld voor de behandeling van chronische HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben activiteit getoond tegen HBV in farmacodynamische onderzoeken (zie rubriek 5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat activiteit tegen HBV hebben wanneer deze gebruikt worden in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie. Stoppen van de behandeling met Truvada bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV die stoppen met de behandeling met Truvada dienen gedurende ten minste enige maanden middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie. Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van Truvada en emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en bij deze patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Op grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination antiretroviral therapy) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Lipodystrofie CART is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze manifestaties zijn momenteel niet bekend. De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig. Een samenhang tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside reverse-transcriptaseremmers is verondersteld. Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met geneesmiddel-geassocieerde factoren zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en hiermee gepaard gaande metabole stoornissen. Een klinisch onderzoek moet een beoordeling op fysieke tekenen van herverdeling van vet omvatten. Er moet aandacht besteed worden aan de meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose. Lipidestoornissen moeten op klinisch geschikte wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). Aangezien tenofovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan het risico op lipodystrofie niet uitgesloten worden. De klinische gegevens van het 144 weken durend onderzoek onder patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen waren behandeld, wijzen er echter op dat de kans op

6

lipodystrofie lager was bij tenofovirdisoproxilfumaraat dan bij stavudine wanneer toegediend met lamivudine en efavirenz. Mitochondriale disfunctie In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotide-analogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties. Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard. Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of de neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Alle kinderen die in utero aan nucleoside- en nucleotide-analogen zijn blootgesteld, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinische en laboratorium nacontroles krijgen en bij relevante tekenen of symptomen nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele mitochondriale disfunctie. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV. Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die gelijktijdig een infectie met hepatitis-B-virus hebben, kunnen acute exacerbaties van hepatitis samen met het immuunreactiveringssyndroom optreden na initiatie van antiretrovirale therapie. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Ouderen Truvada is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met Truvada. Truvada bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Omdat Truvada emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bevat, kunnen interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Truvada optreden. Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

7

De steady-state farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat versus toepassing van elk geneesmiddel afzonderlijk. In vitro en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat met andere geneesmiddelen laag is. Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden Vanwege overeenkomsten met emtricitabine dient Truvada niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine (zie rubriek 4.4). Truvada dient als vaste combinatie niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die een van de componenten emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten. Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil. Didanosine: Gelijktijdige toediening van Truvada en didanosine wordt afgeraden (zie rubriek 4.4 en tabel 1). Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen: Aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Truvada met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) leiden tot een verhoging van de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen volledige opsomming (zie rubriek 4.4). Andere interacties Interacties tussen de componenten van Truvada en proteaseremmers en nucleoside reversetranscriptaseremmers worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen verandering als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.” en eenmaal daags als “q.d.”). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.

8

Tabel 1: Interacties tussen de afzonderlijke componenten van Truvada en andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische gebieden

ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumaraat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumaraat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Effecten op concentraties geneesmiddel Gemiddelde percentuele verandering van AUC, Cmax, Cmin, met 90%betrouwbaarheidsintervallen, indien beschikbaar (mechanisme)

Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 tot ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 tot ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 tot ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Interactie niet onderzocht. Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine

Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Interactie niet onderzocht.

Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumaraat (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine

Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 tot ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 tot ↑ 66) Interactie niet onderzocht.

9

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met Truvada (emtricitabine 200 mg, tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg)

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie dient nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4). Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie dient nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4). Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie dient nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddel naar therapeutische gebieden

NRTI’s Didanosine/ Tenofovirdisoproxilfumaraat

Didanosine/Emtricitabine

Effecten op concentraties geneesmiddel Gemiddelde percentuele verandering van AUC, Cmax, Cmin, met 90%betrouwbaarheidsintervallen, indien beschikbaar (mechanisme) Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteert in een stijging van 40-60% van de systemische blootstelling aan didanosine, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt. Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine met een dosis van 400 mg per dag is gepaard gegaan met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt door een intracellulaire interactie die tot een stijging van gefosforyleerd (d.w.z. actief) didanosine leidt. Een lagere dosering van 250 mg didanosine, gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend, is gepaard gegaan met meldingen van een hoog percentage virologisch falen binnen verschillende geteste combinaties voor de behandeling van HIV-1-infectie. Interactie niet onderzocht.

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met Truvada (emtricitabine 200 mg, tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg)

Gelijktijdige toediening van Truvada en didanosine wordt afgeraden (zie rubriek 4.4).

Onderzoek uitgevoerd met andere geneesmiddelen Emtricitabine: In vitro had emtricitabine geen remmende werking op metabolisme gemedieerd door de volgende humane CYP450-iso-enzymen: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Emtricitabine remde het voor glucuronidatie verantwoordelijke enzym niet. Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met indinavir, zidovudine, stavudine of famciclovir. Tenofovirdisoproxilfumaraat: Gelijktijdige toediening van lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir of saquinavir (versterkt met ritonavir), methadon, ribavirine, rifampicine, adefovirdipivoxil of het hormonale anticonceptivum norgestimaat/ethinyloestradiol met tenofovirdisoproxilfumaraat resulteerde niet in een klinisch significante farmacokinetische interactie. Truvada: Gelijktijdige toediening van tacrolimus met Truvada resulteerde niet in een klinisch significante farmacokinetische interactie.

10

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Derhalve kan het gebruik van Truvada tijdens de zwangerschap zo nodig worden overwogen. Borstvoeding Het is aangetoond dat emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen. Derhalve mag Truvada niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Truvada bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat op de vruchtbaarheid. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als tenofovirdisoproxilfumaraat. 4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel In een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934, zie rubriek 5.1) waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met emtricitabine en/of tenofovirdisoproxilfumaraat misselijkheid (12%) en diarree (7%). Het veiligheidsprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat was in dit onderzoek consistent met voorgaande ervaringen wanneer elk van deze middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend. Bij patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat ontvangen, zijn in zeldzame gevallen nierfunctiestoornis, nierfalen en proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen voor patiënten die Truvada krijgen (zie rubriek 4.4). Lipodystrofie is geassocieerd met tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt niet aanbevolen aangezien dit kan resulteren in een verhoogd risico op bijwerkingen (zie rubriek 4.5). Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld (zie rubriek 4.4). Stoppen van de behandeling met Truvada bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis (zie rubriek 4.4). Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van Truvada, worden hierna in tabel 2 genoemd, per 11

lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) of zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Tabel 2: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met de individuele componenten van Truvada op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik Frequentie Emtricitabine Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Vaak: neutropenie Soms: anemie2 Immuunsysteemaandoeningen: Vaak: allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer vaak: hyperglykemie, Vaak: hypertriglyceridemie Soms: Zelden: Psychische stoornissen: Vaak: slapeloosheid, abnormale dromen Zenuwstelselaandoeningen: Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer vaak: diarree, misselijkheid verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreasamylasespiegels, verhoogde Vaak: serumlipasespiegels, braken, abdominale pijn, dyspepsie Soms: Lever- en galaandoeningen: verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT) in serum en/of verhoogd Vaak: alanineaminotransferase (ALAT) in serum, hyperbilirubinemie Zelden: Huid- en onderhuidaandoeningen: Zeer vaak: vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, uitslag, jeuk, urticaria, Vaak: huidverkleuring (toegenomen pigmentatie)2 Soms: angio-oedeem3 Zelden: Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer vaak: verhoogd creatinekinase Soms: Zelden:

12

Tenofovirdisoproxilfumaraat

hypofosfatemie1 hypokaliëmie1 lactaatacidose

duizeligheid hoofdpijn diarree, braken, misselijkheid abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie pancreatitis

verhoogde transaminasen hepatische steatose, hepatitis uitslag

angio-oedeem rabdomyolyse1, spierzwakte1 osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen)1,3, myopathie1

Frequentie Emtricitabine Nier- en urinewegaandoeningen: Soms:

Tenofovirdisoproxilfumaraat verhoogd creatinine, proteïnurie nierfalen (acuut en chronisch), acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi, nefritis (inclusief acute interstitiële nefritis)3, nefrogene diabetes insipidus

Zelden:

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Zeer vaak: Vaak: pijn, asthenie

asthenie

1 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. 2 Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) op. 3 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet waargenomen in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen of klinisch onderzoek bij pediatrische HIV-patiënten naar emtricitabine of in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek of het uitgebreide toegangsprogramma voor tenofovirdisoproxilfumaraat. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 1.563) of aan tenofovirdisoproxilfumaraat in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n = 7.319).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Nierfunctiestoornis: Aangezien Truvada nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat werd gestopt. Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4). Interactie met didanosine: Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt afgeraden aangezien deze resulteert in een stijging van de systemische blootstelling aan didanosine met 40-60%, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt (zie rubriek 4.5). Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Lipiden, lipodystrofie en metabole stoornissen: CART is in verband gebracht met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). CART is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten waaronder het verlies van subcutaan vet in ledematen en gezicht, toegenomen vet in buikbereik en ingewanden, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (bizonnek) (zie rubriek 4.4). Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

13

Osteonecrose: Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 18 jaar. Truvada wordt niet aanbevolen voor deze patiënten (zie rubriek 4.2). Andere speciale patiëntgroep(en) Ouderen: Truvada is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met Truvada (zie rubriek 4.4). Patiënten met nierfunctiestoornis: Aangezien tenofovirdisoproxilfumaraat nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie nauwlettend te controleren bij patiënten met een nierfunctiestoornis die met Truvada worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie: Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met HBV (n=13) of HCV (n=26). Het bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep. Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling: Bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV-infectie hebben klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis opgeleverd na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9

Overdosering

Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden. Max. 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door middel van hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door middel van peritoneale dialyse. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR03 Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxilfumaraat wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat. Zowel emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2) en hepatitis-B-virus. 14

Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen gecombineerd worden. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft. Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij zoogdieren en noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria. Antivirale werking in vitro: In vitro werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en tenofovir. Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatieonderzoeken met proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleosideanaloogremmers van HIV reverse transcriptase. Resistentie: In vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie waargenomen door de ontwikkeling van de M184V/I-mutatie bij emtricitabine of de K65R-mutatie bij tenofovir. Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine behouden. De K65R-mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteert in verminderde gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumaraat dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat. Bovendien is een K70E-substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die tot een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt. Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Thymidineanalogue Associated Mutations, TAMs) aanwezig zijn die ofwel de M41L- of de L210W-mutatie in het reverse transcriptase omvatten, vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat. In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten): Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten werd genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 48, 96 of 144 of op het moment van vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. In week 144: •

• •

De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat/efavirenz en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met lamivudine/zidovudine/efavirenz (p-waarde < 0,05, Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle proefpersonen van de emtricitabine+tenofovirdisoproxilfumaraat groep met die van de lamivudine/zidovudine groep). Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie. Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat/efavirenz en in virus van 21/29 (72%) patiënten in de vergelijkingsgroep.

Klinische werkzaamheid en veiligheid Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) kregen nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde patiënten een eenmaal daags regime met emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz (n=255) of tweemaal daags een vaste combinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) en eenmaal daags efavirenz toegediend (n=254). Patiënten in de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat kregen van week 96 tot week 144 Truvada en efavirenz. In de uitgangssituatie hadden de gerandomiseerde groepen vergelijkbare mediane plasma-HIV-1 RNA-concentraties (5,02 en 5,00 log10 kopieën/ml) en CD4-tellingen (233 en 241 cellen/mm3). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens dit onderzoek was het bereiken en handhaven van bevestigde HIV-1 RNA-concentraties 15

< 400 kopieën/ml gedurende 48 weken. Secundaire analyses met betrekking tot de werkzaamheid gedurende 144 weken omvatten ook het percentage patiënten met HIV-1 RNA-concentraties < 400 of < 50 kopieën/ml en een verandering in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde. De gegevens voor het primaire eindpunt in week 48 toonden aan dat de combinatie van emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz een superieure antivirale werking had in vergelijking met de vaste combinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) met efavirenz, zoals in tabel 3 is weergegeven. De gegevens voor het secundaire eindpunt in week 144 worden ook in tabel 3 vermeld. Tabel 3: Gegevens over de werkzaamheid in week 48 en week 144 van onderzoek GS-01-934, waarbij emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz werden toegediend aan nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met een HIV-1-infectie GS-01-934 Behandeling gedurende 48 weken Emtricitabine+ Lamivudine+ tenofovirdisoproxil- zidovudine+efavirenz fumaraat+efavirenz HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml (TLOVR) p-waarde % verschil (95% BI) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (TLOVR) p-waarde % verschil (95% BI) Gemiddelde verandering in CD4-telling vanaf uitgangswaarde (cellen/mm3) p-waarde Verschil (95% BI) *

84% (206/244)

73% (177/243)

GS-01-934 Behandeling gedurende 144 weken Emtricitabine+ Lamivudine+ tenofovirdisoproxilzidovudine+efavirenz fumaraat+efavirenz* 71% (161/227)

58% (133/229)

0,002** 11% (4% tot 19%) 80% (194/244) 70% (171/243)

0,004** 13% (4% tot 22%) 64% (146/227) 56% (130/231)

0,021** 9% (2% tot 17%)

0,082** 8% (-1% tot 17%)

+190

+158

0,002a 32 (9 tot 55)

+312

+271

0,089a 41 (4 tot 79)

Patiënten die emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz kregen, kregen van week 96 tot 144 Truvada plus efavirenz. ** De p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel Test gestratificeerd voor de uitgangswaarde van het aantal CD4-cellen TLOVR=Time to Loss of Virologic Response a: Van Elteren-test

Tijdens een apart, gerandomiseerd klinisch onderzoek (M02-418) werden 190 nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde volwassenen ook behandeld met eenmaal daags toegediende emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met lopinavir/ritonavir die eenmaal of tweemaal daags toegediend werden. In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir. De gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk +185 cellen/mm3 en +196 cellen/mm3 bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir. Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat in antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk 3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

16

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie De bio-equivalentie van één Truvada filmomhulde tablet met één emtricitabine 200 mg harde capsule en één tenofovirdisoproxilfumaraat 245 mg filmomhulde tablet werd vastgesteld na toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen. Na orale toediening van Truvada aan gezonde proefpersonen worden emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt omgezet in tenofovir. Maximale emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten binnen 0,5 tot 3,0 uur bereikt. Toediening van Truvada met voedsel resulteerde in een vertraging van ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir AUC en Cmax van ca. 35% resp. 15%, wanneer toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Truvada in te nemen met voedsel. Distributie Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. De in vitro proteïnebinding van tenofovir aan plasmaof serumproteïne was minder dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml. Biotransformatie Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep tot de 3’-sulfoxide diastereomeren (ca. 9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2’-O-glucuronide (ca. 4% van de dosis). In vitro onderzoek heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxilfumaraat noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen. Noch emtricitabine noch tenofovir remde in vitro geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie. Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5’-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie. Eliminatie Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt teruggevonden in urine (ca. 86%) en faeces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca. 10 uur. Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze toediening. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca. 307 ml/min. De nierklaring is geschat op ca. 210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid. Dit wijst erop, dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur. Ouderen Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir bij ouderen (ouder dan 65 jaar). Geslacht De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten.

17

Etniciteit Er is voor emtricitabine geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot etniciteit vastgesteld. De farmacokinetiek van tenofovir is niet specifiek onderzocht bij verschillende etnische groepen. Pediatrische patiënten Over het algemeen is de farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen. Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met tenofovir bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar). Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als Truvada. Farmacokinetische parameters werden voornamelijk vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min). De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg•h/ml bij personen met normale nierfunctie tot respectievelijk 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml en 34 (6%) µg•h/ml bij patiënten met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis. De gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van 2.185 (12%) ng•h/ml bij patiënten met normale nierfunctie tot respectievelijk 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml en 15.985 (45%) ng•h/ml bij patiënten met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis. Er wordt vermoed, dat het verhoogde doseringsinterval voor Truvada bij patiënten met matig-ernstige nierfunctiestoornis resulteert in hogere plasma-piekconcentraties en lagere Cmin-spiegels in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie. De klinische implicaties hiervan zijn niet bekend. Bij patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) die hemodialyse nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur aanzienlijk toe tot 53 (19%) µg•h/ml, en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 (29%) ng•h/ml. Het wordt aangeraden, het doseringsinterval voor Truvada aan te passen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min. Truvada is niet geschikt voor patiënten met CrCl < 30 ml/min of voor patiënten die hemodialyse nodig hebben (zie rubriek 4.2). In een klein klinisch onderzoek werd de veiligheid, de antivirale werking en de farmacokinetiek van tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met emtricitabine beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde patiënten met nierfunctiestoornis. Bij een subgroep patiënten met een uitgangswaarde van de creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min, die een eenmaal daagse dosering ontvingen, werd een 2-4 maal hogere blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen. Leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van Truvada is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde patiënten.

18

Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax- en AUC0-∞-waarden waren bij personen met een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng•h/ml in vergelijking met 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng•h/ml bij personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng•h/ml bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Emtricitabine: Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Tenofovirdisoproxilfumaraat: Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over tenofovirdisoproxilfumaraat duidt niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde botmineraaldichtheid (BMD) (ratten en honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen ≥ 5 maal de blootstelling bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening (≥ 40 maal de blootstelling bij patiënten). De bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD was. Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in vitro muislymfoomtest, twijfelachtige resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in vivo muisbeenmerg-micronucleus-test. Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren relevant zijn voor mensen. Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-, vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxilfumaraat verminderde echter de viability index en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische doses voor het moederdier. Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat: In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering gedurende één maand of korter met de combinatie van deze twee componenten bleek er in vergelijking tot onderzoek met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.

19

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern: Croscarmellose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat (E572) Microkristallijne cellulose (E460) Pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij) Filmomhulling: Glyceroltriacetaat (E1518) Hypromellose (E464) Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132) Lactosemonohydraat Titaniumdioxide (E171) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

4 jaar. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel. De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk

20

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/305/001 EU/1/04/305/002 9.

DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2005 Datum van laatste verlenging: 20 januari 2010 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

21

BIJLAGE II A.

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

22

A.

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ierland B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). C.

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. •

Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)

De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen. D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

•

Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)

De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMPupdates. Een RMP-update wordt ingediend: • op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau; • steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt. Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.

23

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

24

A. ETIKETTERING

25

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOOR ETIKET OP FLES EN DOOS 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten Emtricitabine/tenofovirdisoproxil 2.

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir). 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie. 4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

30 filmomhulde tabletten. 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten. 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter. 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.

26

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk 12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/305/001 30 filmomhulde tabletten EU/1/04/305/002 90 (3 x 30) filmomhulde tabletten 13.

BATCHNUMMER

Lot 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Truvada [alleen op de buitenverpakking]

27

B. BIJSLUITER

28

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker Truvada 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Truvada en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe neemt u dit middel in? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1.

Wat is Truvada en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Truvada is een behandeling voor infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder. Truvada bevat twee werkzame stoffen, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Beide werkzame stoffen zijn antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV-infectie. Emtricitabine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en tenofovir is een nucleotide reverse-transcriptaseremmer. Beiden zijn echter over het algemeen bekend als NRTIs en zij werken door het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het virus noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen. Truvada moet altijd gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie. Truvada kan toegediend worden in plaats van emtricitabine en tenofovirdisoproxil die afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses. Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie. Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Truvada gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-infectie krijgt. U kunt nog steeds HIV doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. 2.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? •

U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.

29

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? •

Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht. Truvada kan uw nieren aantasten. Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren. Uw arts kan ook tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren en kan u aanraden om de tabletten minder vaak te nemen. Het gebruik van Truvada wordt niet aanbevolen als u een ernstige nierziekte heeft of als u hemodialyse ondergaat. Truvada wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?). Indien dit onvermijdbaar is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.

•

Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar. Truvada is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar. Indien u ouder bent dan 65 jaar en Truvada voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.

•

Overleg met uw arts als u een leverziekte, inclusief hepatitis (leverontsteking), heeft of vroeger gehad heeft. Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis B of C, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties. Als u een hepatitis-B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is. Beide werkzame stoffen in Truvada vertonen enige activiteit tegen hepatitis-B-virus, alhoewel emtricitabine niet is goedgekeurd voor de behandeling van infectie met hepatitis B. Indien u een leverziekte of chronische hepatitis-Binfectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om de leverfunctie zorgvuldig te controleren.

Andere voorzorgsmaatregelen Antiretrovirale combinatietherapieën (inclusief Truvada) kunnen de bloedsuiker verhogen, het vetgehalte in het bloed verhogen (hyperlipemie), veranderingen in het lichaamsvet en insulineresistentie veroorzaken (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Bent u diabeticus (suikerpatiënt), lijdt u aan overgewicht of heeft u een hoog cholesterolgehalte, overleg dan met uw arts. Let op infecties. Als u een voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) heeft en een infectie heeft, kunt u symptomen van infectie en ontsteking, of verslechtering van de symptomen van een bestaande infectie ontwikkelen, zodra wordt begonnen met de behandeling met Truvada. Deze symptomen kunnen erop duiden dat het verbeterde immuunsysteem (natuurlijke afweer) zich tegen een infectie teweer stelt. Let op verschijnselen van ontsteking of infectie zodra u begint met het innemen van Truvada. Als u verschijnselen van ontsteking of infectie waarneemt, licht uw arts dan onmiddellijk in. Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts. Botproblemen. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de 30

natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Verschijnselen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in. Botproblemen (die soms tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Kinderen en jongeren tot 18 jaar •

Truvada is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? U dient geen Truvada in te nemen als u reeds andere geneesmiddelen gebruikt die de werkzame stoffen van Truvada, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat, bevatten of als u een ander antiviraal geneesmiddel gebruikt dat lamivudine of adefovirdipivoxil bevat. Gebruikt u naast Truvada nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. •

Het is vooral belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen. Deze omvatten: • • • • • • • • •

•

aminoglycosiden (voor bacteriële infecties) amfotericine B (voor schimmelinfecties) foscarnet (voor virusinfecties) ganciclovir (voor virusinfecties) pentamidine (voor infecties) vancomycine (voor bacteriële infecties) interleukine-2 (voor behandeling van kanker) cidofovir (voor virusinfecties) niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s, voor het verlichten van bot- of spierpijn)

Andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie): Het gebruik van Truvada met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen. Zelden is melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakt, wanneer geneesmiddelen met tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.

Stop niet met uw behandeling zonder uw arts te raadplegen. Waarop moet u letten met eten en drinken? •

Truvada dient te worden ingenomen met voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

31

•

U mag Truvada niet tijdens zwangerschap gebruiken tenzij dit specifiek besproken is met uw arts. Hoewel er beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van Truvada bij zwangere vrouwen, wordt het gewoonlijk niet gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.

•

Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden tijdens behandeling met Truvada, moet u een effectieve anticonceptiemethode toepassen om te voorkomen dat u zwanger wordt.

•

Als u zwanger wordt of van plan bent om zwanger te worden, vraag dan uw arts naar de mogelijke voordelen en risico’s van behandeling met Truvada voor u en uw kind.

Indien u tijdens uw zwangerschap Truvada heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTIs heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico van bijwerkingen. •

Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met Truvada. De reden hiervoor is dat de werkzame stoffen in dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de moedermelk.

•

Als u een vrouw met HIV bent, wordt aangeraden om geen borstvoeding te geven om te voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines Truvada kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt wanneer u Truvada neemt, bestuur geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of gereedschap. Truvada bevat lactose Licht uw arts in als u een lactose-intolerantie heeft of een intolerantie voor andere suikers. Truvada bevat lactosemonohydraat. Indien het bekend is dat u een lactose-intolerantie heeft, of indien uw arts u heeft meegedeeld dat u een intolerantie voor andere suikers heeft, overleg dan met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken. 3.

Hoe neemt u dit middel in?

•

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De aanbevolen dosering is: •

Volwassenen: één tablet per dag met voedsel.

Als u moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel. Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of druivensap, en drinkt u dit onmiddellijk op. •

Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in. Dit is om ervoor te zorgen dat uw geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.

•

Als u problemen heeft met uw nieren, kan uw arts u aanraden om Truvada minder vaak te nemen.

32

•

Als uw arts besluit te stoppen met een van de werkzame stoffen van Truvada of de dosis van Truvada wijzigt, kunt u in plaats van het gecombineerde geneesmiddel emtricitabine en/of tenofovir afzonderlijk of andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie krijgen.

•

Uw arts zal Truvada voorschrijven met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen? Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis Truvada heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp. Houd de fles met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen. Bent u vergeten dit middel in te nemen? Het is belangrijk dat u geen dosis Truvada overslaat. Als u een dosis Truvada heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen. Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder dan 12 uur), vergeet de overgeslagen dosis dan gewoon. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Als u minder dan 1 uur na het innemen van Truvada overgeeft, neem dan een nieuwe tablet in. U hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van Truvada heeft overgegeven. Als u stopt met het innemen van dit middel •

Stoppen met de behandeling met Truvada kan de werkzaamheid van de door uw arts aanbevolen anti-HIV-behandeling verminderen. Praat met uw arts voordat u om welke reden dan ook stopt met het gebruik van Truvada, vooral als u bijwerkingen ondervindt of een andere ziekte heeft. Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Truvada tabletten.

•

Als u HIV-infectie en hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met Truvada zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben. Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoeken of symptomen erop dat hun hepatitis verslechterd was na het stoppen met Truvada. Eventueel moeten er gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan leiden. Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis-B-infectie in verband brengt.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

33

4.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Licht uw arts in als een van de volgende bijwerkingen optreedt: Mogelijke ernstige bijwerkingen: licht onmiddellijk een arts in De volgende bijwerking komt zelden voor (deze kan bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten optreden): • melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) is een ernstige bijwerking die levensbedreigend kan zijn. De volgende bijwerkingen kunnen verschijnselen van melkzuuracidose zijn: • diep, snel ademhalen • slaperigheid • misselijkheid, braken en buikpijn Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Andere mogelijke ernstige bijwerkingen De volgende bijwerkingen komen soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten optreden): • pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier • zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel De volgende bijwerkingen komen zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten optreden): • vervetting van de lever • gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de lever • nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel, nierfalen, beschadiging van de tubuluscellen van de nieren. Het kan zijn dat uw arts bloedonderzoeken laat uitvoeren om te zien of uw nieren goed werken. • zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken) Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren kan de afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed tot gevolg hebben. Neem contact op met uw arts wanneer u denkt dat bij u een van deze ernstige bijwerkingen optreedt. Meest voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor (deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten optreden): • diarree, braken, misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn, uitslag • zich zwak voelen Onderzoeken kunnen ook aantonen: • daling van het fosfaatgehalte in het bloed • verhoogd creatinekinase

34

Andere mogelijke bijwerkingen De volgende bijwerkingen komen vaak voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten optreden): • pijn, buikpijn • slapeloosheid, abnormale dromen • problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel, winderigheid • uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid), die een allergische reactie kan zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid • andere allergische reacties zoals piepende ademhaling, opzwelling of een licht gevoel in het hoofd Onderzoeken kunnen ook aantonen: • laag aantal witte bloedlichaampjes (door een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes kunt u vatbaarder worden voor infecties) • verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of verhoogde bloedsuiker • problemen met lever en alvleesklier De volgende bijwerkingen komen soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten optreden): • bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes) • afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte, die het gevolg kunnen zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren Onderzoeken kunnen ook aantonen: • daling van het kaliumgehalte in het bloed • verhoogd creatinine in uw bloed • veranderingen in uw urine De volgende bijwerkingen komen zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten optreden): • rugpijn veroorzaakt door nierproblemen Andere mogelijke effecten Bij kinderen die emtricitabine, een van de werkzame stoffen van Truvada, kregen toegediend, trad vaak bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes) op en zeer vaak veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid. Als de productie van rode bloedlichaampjes verlaagd is, kan het kind verschijnselen van vermoeidheid of kortademigheid hebben. Truvada kan uw lichaamsvorm veranderen door de manier waarop lichaamsvet wordt verdeeld te veranderen. U kunt vet in uw benen, armen en gezicht verliezen; meer vet krijgen rond de buik en inwendige organen; grotere borsten of vetknobbels achterin de nek (‘bizonnek’) krijgen. De oorzaak en effecten op lange termijn van deze veranderingen zijn nog niet bekend. Truvada kan ook hyperlipemie (verhoogd vetgehalte in het bloed) en insulineresistentie veroorzaken. Uw arts zal u onderzoeken op deze veranderingen. Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden

35

via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 5.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en de doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. 6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel? •

De werkzame stoffen in dit middel zijn emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke filmomhulde tablet Truvada bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir).

•

De andere stoffen in dit middel zijn croscarmellose-natrium, glyceroltriacetaat (E1518), hypromellose (E464), indigokarmijn-aluminiumpigment (E132), lactosemonohydraat, magnesiumstearaat (E572), microkristallijne cellulose (E460), pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij) en titaniumdioxide (E171).

Hoe ziet Truvada eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Truvada filmomhulde tabletten zijn blauwe, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant gegraveerd de naam “GILEAD” en aan de andere kant het nummer “701”. Truvada wordt geleverd in flessen met 30 tabletten. Elke fles bevat een silicagel droogmiddel dat in de fles moet worden bewaard ter bescherming van uw tabletten. Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje of busje en mag niet worden doorgeslikt. De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk

36

Fabrikant: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79

Lietuva Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

България Gilead Sciences International Ltd Тел.: + 44 (0) 20 7136 8820

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 222 191 546

Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

România Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ireland Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

37

Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in. Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

38