BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc. Hulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 0,84 mg sojalecithine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met “Pfizer” en aan de andere zijde met “MVC 150”. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2). Deze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1). 4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie. Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster. Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Andere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd. Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters. Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten. Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen. Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie enandere 2

geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5). CELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Kinderen: CELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2). Ouderen: de ervaring bij patiënten >65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI. Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: • proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) • ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine. Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2). In onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval. Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend. De veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd. Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd. Tabel 1. Aanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen). Creatinineklaring (CLcr) (ml/min) Aanbevolen CELSENTRI dosisinterval 50 - 80 ml/min <50 – 30 ml/min <30 ml/min Zonder krachtige CYP3A4-remmers of gelijktijdig met tipranavir/ritonavir Geen aanpassing van het dosisinterval vereist toegediend Indien gelijktijdig toegediend met krachElke 24 uur tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5) Indien gelijktijdig toegediend met Elke 24 uur Elke 48 uur Elke 72 uur saquinavir/ritonavir Leverfunctiestoornissen: Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctiestoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

CELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime. CELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1). CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1). Bij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling. Andere fenotypische en 3

genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd. Het virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters. In de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op. Het is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling. Achtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden. Aanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRIdosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Zie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden. Patiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen. Men dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen. Verder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest. Orthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo. Toen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%). Voorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen. Mogelijk effect op de immuniteit: CCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen. Dit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties. De incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies. Cardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld. Immunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Kenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart. Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd. Patiënten 4

dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen. Veiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen. Er is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers. Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk. Beëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE). Omdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen. Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Nierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie. In afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc: Het wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen. In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc. Voorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4remmers gebruiken. In tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval. Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend. De veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld. Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd. (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Sojalecithine: CELSENTRI bevat sojalecithine. Als een patiënt overgevoelig is voor pinda’s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Maraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4. Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen. Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met 5

geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen. Aanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren . Nadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2). Studies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4). Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β-hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt. Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten. Op basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt. De renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers. Aangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen. Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben. Verder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring). Het effect van maraviroc op P-glycoproteïne is niet beoordeeld. Een remmend effect kan niet worden uitgesloten. Tabel 2. Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTI’s Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID)

Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTI’s Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

Effecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven

Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening

Lamivudine AUC12: ↔ 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12: ↔ 1,03 (0,83, 1,19) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Zidovudine AUC12: ↔ 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: ↔ 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.

Geen significante interactie gezien/verwacht. CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTI’s kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55 (90% CI: 0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (90% CI : 0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.

CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4remmer. Zie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.

6

Nevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg)

PI’s Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)

Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Nelfinavir

Indinavir

Fosamprenavir/ritonavir

Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc AUC12: ↔ vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: ↑ vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.

Vergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens. Van de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar. Nelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen. Van de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar. Indinavir is een krachtige CYP3A4-remmer. PK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt. Fosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer. PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.

CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met een PI; uitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn. Maraviroc beïnvloedt de PIgeneesmiddelspiegels niet significant.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens. Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.

7

CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van

Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir

Antibiotica Sulfamethoxazol/ Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht. Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.

een PI (behalve fosamprenavir/ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing. CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer. Deze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten. Zie ook rubriek 4.4. Het gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.

Rifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc AUC: ↓ 0,37 (90% CI: 0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (90% CI: 0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.

Rifampicine + efavirenz

Combinatie met twee inductoren is niet onderzocht. Er bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling. Niet onderzocht. Rifabutine wordt als een zwakkere inductor gezien dan rifampicine. Indien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.

Rifabutine + PI

Claritromycine, Telitromycine

Antischimmelmiddelen Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

Itraconazol

Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Niet onderzocht. Itraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.

8

CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn). Zie ook rubriek 4.4. CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met claritromycine en telitromycine. CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol. CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer. PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.

Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.

Gepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

GENEESMIDDEL MISBRUIK Methadon

Niet onderzocht, geen interacties verwacht.

Buprenorfine


CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing. CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN Statines


CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Ethinylestradiol. AUCt: ↔ 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing. CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Antivirale middelen Middelen bij Hepatitis C

ORALE ANTICONCEPTIVA Ethinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)

Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)

SEDATIVA Benzodiazepines Midazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID) KRUIDENPRODUCTEN St. Janskruid

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.

Midazolam. AUC: ↔ 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Naar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St. Janskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.

Het gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St. Janskruid (Hypericum perforatum) of producten die St. Janskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.

9

4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Studies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3). CELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Studies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten. Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Moeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. CELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken. Patiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden. 4.8

Bijwerkingen

Het veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen. Deze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken. De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten.. De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn. Deze bijwerkingen traden vaak op (≥ 1/100 tot < 1/10). Zowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen. De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥1/1.000 tot <1/100). Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast. Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ≥1%. Tabel 3. Bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ≥1%. Systeem/orgaanklasse Onderzoeken

Bijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde 10

Frequentie vaak

Zenuwstelselaandoeningen

gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid

vaak

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

hoest

vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

misselijkheid

zeer vaak vaak

Huid- en onderhuidaandoeningen

braken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie huiduitslag, jeuk

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

spierspasmen, rugpijn

vaak

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

asthenie

vaak

Psychische stoornissen

slapeloosheid

vaak

vaak

Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven. Tabel 4. Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen Systeem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Bijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie bewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichtsverlamming, polyneuropathie, areflexie ademnood, bronchospasme

Frequentie soms soms

pancreatitis, rectale bloedingen

soms

nierfalen, polyurie myositis

soms soms

soms soms

Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Infecties en parasitaire aandoeningen Lever- en galaandoeningen

pneumonie

soms

levercirrose

soms

Psychische aandoeningen

hallucinatie

soms

Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).

11

Laboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ≥1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden. Tabel 5: Incidentie ≥1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken) Celsentri 300 mg OBT Laboratoriumparameter Grenswaarde tweemaal daags alleen + OBT N =421* N =207* (%) (%) Aspartaat-aminotransferase >5,0x ULN 4,5 2,9 Alanine-aminotransferase >5,0x ULN 2,4 3,4 Totale bilirubine >5,0x ULN 5,7 5,3 Amylase >2,0x ULN 5,5 5,8 Lipase >2,0x ULN 4,9 6,3 3 Absolute neutrofielentelling <750/mm 3,8 1,9 ULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter

Gevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9

Overdosering

De hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg. De dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie. Verlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags. In de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI. De behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt. Indien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling. Toediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel. Aangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen. ATC-code: J05AX09 12

Werkingsmechanisme: Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd. Maraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt. Antivirale activiteit in vitro: Maraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk ‘CXCR4gebruikend’ virus genoemd). De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen. De antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld. Zie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details. Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTI’s, NNRTI’s, PI’s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide. Resistentie: Het virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 coreceptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus). In vitro: HIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten). De maravirocresistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus. Fenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten. De traditionele ‘IC50/IC90 ratio’ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd. Genotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor). De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten. Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend. Kruisresistentie in vitro: HIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), proteaseremmers (PI’s) en enfuvirtide, waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc. Maravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir. In vivo: Niet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd. Eerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangssituatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.

13

Falen bij CXCR4-gebruikend virus: In geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm. Om de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen. Deze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie. In een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5tropisme. Van de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar. De vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen). Ten tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens. Daarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie. Falen bij CCR5-troop virus: Fenotypische resistentie: Van de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 15 van de 36 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc. Bij de overige 21 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep. Een klinisch gevalideerde drempelwaarde voor een verminderde virologische respons is nog niet vastgesteld. Daarom kan voortzetting van het gebruik van maraviroc na therapiefalen in het algemeen niet worden aanbevolen ongeacht het waargenomen virale tropisme. Genotypische resistentie: Het resistentieprofiel van het virus bij eerder behandelde proefpersonen is nog niet volledig gekarakteriseerd. Er zijn specifieke mutaties vastgesteld die verband houden met een verminderde gevoeligheid voor maraviroc, bij virussen van 5 patiënten waarvan echter elke patiënt een uniek mutatiepatroon had. Klinische resultaten Studies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten: De klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [≥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ≥1 nonnucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), ≥2 proteaseremmers (PI’s), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir). De OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen. 14

Tabel 6: Demografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse) CELSENTRI Demografische en uitgangskenmerken 300 mg tweemaal daags + OBT Leeftijd (jaren) (Spreiding, jaren) Mannelijk geslacht Ras (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml) Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3) (Spreiding, cellen/mm3) Viral load >100.000 kopieën/ml bij screening Uitgangswaarde CD4+ celtelling ≤200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score: 0 1 2 ≥3

OBT alleen

N = 426 46,3 21-73 89,7% 85,2% / 12% / 2,8% 4,85 166,8 (2,0-820,0) 179 (42,0%) 250 (58,7%)

N = 209 45,7 29-72 88,5% 85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86 171,3 (1,0-675,0) 84 (40,2%) 118 (56,5%)

102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)

51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

GeneSeq resistentiebepaling

Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst geïncludeerd in de belangrijkste klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt. De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.

15

Tabel 7: Resultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) Resultaten CELSENTRI 300 mg OBT Behandelingstweemaal daags alleen verschil1 + OBT (BetrouwbaarN=426 N=209 heidsinterval2) HIV-1 RNA Verandering ten opzichte van -1,84 -0,78 -1,05 uitgangswaarde (-1,33, -0,78) (log10 kopieën/ml) Deel van de (%) patiënten met 56,1% 22,5% Odds ratio: 4,76 HIV RNA <400 kopieën/ml (3,24, 7,00) Deel van de (%) patiënten met 45,5% 16,7% Odds ratio: 4,49 HIV RNA <50 kopieën/ml (2,96, 6,83) CD4+ celtelling Verandering ten opzichte van 124,07 60,93 63,13 3 uitgangswaarde (cellen/mm ) (44,28, 81,99) 1

p-waarden < 0,0001 De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNAverandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg. 2

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8). Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. <50 cellen/ul) was minder gunstig. Deze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie. Er werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8). Tabel 8: Deel van de patiënten dat <50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA <50 kopieën/ml CELSENTRI 300 mg OBT Subgroepen tweemaal daags alleen + OBT N=426 N=209 HIV-1 RNA-uitgangswaarde: <5,0 log10 kopieën/ml 58,4% 26,0% ≥5,0 log10 kopieën/ml 34,7% 9,5% CD4+ uitgangswaarde (cellen/uL): <50 16,5 2,6 50-100 36,4 12,0 101-200 56,7 21,8 201-350 57,8 21,0 72,9 ≥350 38,5 Aantal actieve ARV’s op de achtergrond1, 2 0 32,7% 2,0% 1 44,5% 7,4% 58,2% 31,7% 2 ≥3 62% 38,6% 1 2

Beëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd. Op basis van GSS-score.

16

Studies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten: Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies. In deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken. De gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding: 0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt. De farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik. De absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg. Maraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne. Gelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers. Er waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1). Daarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2). Distributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne. Het verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l. Metabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1. In vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc. In vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc. Maraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg. De meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering. Deze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit. Andere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit. Eliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc. Ongeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur. Maraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis). Het restant werd uitgescheiden als metabolieten. Na intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur. Kinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2). Ouderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2). Nierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen. De renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn. In aanwezigheid van metabole remmers kan de 17

renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverfunctiestoornissen: Maraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctiestoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8). De geometrische gemiddelde ratio’s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie. De effecten van een matige leverfunctiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen. Daarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. De farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ras: Er is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen. Bij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld. Geslacht: Er zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Primaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond. Bij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd. In vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën. In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose). De carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten. Bij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags. Bij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever. Aan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend. Daarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling. Maraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten. Maraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten. De blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. 18

Er werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. Bij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg. Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. Een lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden waargenomen. Andere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc. 6

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern: Microkristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Filmomhulling: Poly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten. Polyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

19

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten. 7

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

<{DD/MM/JJJJ}> <{DD maand JJJJ}> 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu

20

1.


CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc. Hulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met “Pfizer” en aan de andere zijde met “MVC 300”. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2). Deze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1). 4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie. Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster. Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Andere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd. Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters. Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten. Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen. Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere 21

geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5). CELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Kinderen: CELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2). Ouderen: de ervaring bij patiënten >65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI. Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: • proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) • ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine. Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2). In onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval. Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend. De veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd. Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd. Tabel 1. Aanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen). Creatinineklaring (CLcr) (ml/min) Aanbevolen CELSENTRI dosisinterval 50 - 80 ml/min <50 – 30 ml/min <30 ml/min Zonder krachtige CYP3A4-remmers of gelijktijdig met tipranavir/ritonavir Geen aanpassing van het dosisinterval vereist toegediend Indien gelijktijdig toegediend met krachElke 24 uur tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5) Indien gelijktijdig toegediend met Elke 24 uur Elke 48 uur Elke 72 uur saquinavir/ritonavir Leverfunctiestoornissen: Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctiestoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

CELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime. CELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1). CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1). Bij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling. Andere fenotypische en 22

genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd. Het virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters. In de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op. Het is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling. Achtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden. Aanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRIdosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Zie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden. Patiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen. Men dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen. Verder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest. Orthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo. Toen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%). Voorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen. Mogelijk effect op de immuniteit: CCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen. Dit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties. De incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies. Cardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld. Immunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Kenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart. Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd. Patiënten 23

dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen. Veiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen. Er is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers. Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk. Beëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE). Omdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen. Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Nierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie. In afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc: Het wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen. In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc. Voorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4remmers gebruiken. In tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval. Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend. De veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld. Daarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd. (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Sojalecithine: CELSENTRI bevat sojalecithine. Als een patiënt overgevoelig is voor pinda’s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Maraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4. Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen. Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met 24

geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen. Aanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren . Nadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2). Studies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4). Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β-hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt. Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten. Op basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt. De renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers. Aangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen. Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben. Verder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring). Het effect van maraviroc op P-glycoproteïne is niet beoordeeld. Een remmend effect kan niet worden uitgesloten. Tabel 2. Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTI’s Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID)

Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTI’s Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

Effecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven

Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening

Lamivudine AUC12: ↔ 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12: ↔ 1,03 (0,83, 1,19) Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Zidovudine AUC12: ↔ 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: ↔ 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.

Geen significante interactie gezien/verwacht. CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTI’s kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55 (90% CI: 0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (90% CI : 0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.

CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4remmer. Zie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.

25

Nevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg)

PI’s Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)

Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Nelfinavir

Indinavir

Fosamprenavir/ritonavir

Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc AUC12: ↔ vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: ↑ vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.

Vergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Maraviroc AUC12 ↑ 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens. Van de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar. Nelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen. Van de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar. Indinavir is een krachtige CYP3A4-remmer. PK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt. Fosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer. PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.

CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met een PI; uitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn. Maraviroc beïnvloedt de PIgeneesmiddelspiegels niet significant.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens. Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.

26

CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van een PI (behalve fosamprenavir-

Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir

Antibiotica Sulfamethoxazol/ Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht. Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.

/ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing. CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer. Deze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten. Zie ook rubriek 4.4. Het gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.

Rifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc AUC: ↓ 0,37 (90% CI: 0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (90% CI: 0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.

Rifampicine + efavirenz

Combinatie met twee inductoren is niet onderzocht. Er bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling. Niet onderzocht. Rifabutine wordt gezien als een zwakkere inductor dan rifampicine. Indien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.

Rifabutine + PI

Claritromycine, Telitromycine

Antischimmelmiddelen Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

Itraconazol

Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht. Niet onderzocht. Itraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.

27

CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn). Zie ook rubriek 4.4. CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met claritromycine en telitromycine. CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol. CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer. PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.

Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.

Gepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

GENEESMIDDEL MISBRUIK Methadon


Buprenorfine


CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing. CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN Statines


CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Ethinylestradiol. AUCt: ↔ 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing. CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Antivirale middelen Middelen bij Hepatitis C

ORALE ANTICONCEPTIVA Ethinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)

Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)

SEDATIVA Benzodiazepines Midazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID) KRUIDENPRODUCTEN St. Janskruid

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.

Midazolam. AUC: ↔ 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Naar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St. Janskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.

Het gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St. Janskruid (Hypericum perforatum) of producten die St. Janskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.

28

4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Studies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3). CELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Studies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten. Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Moeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. CELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken. Patiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden. 4.8

Bijwerkingen

Het veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen. Deze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken. De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten.. De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn. Deze bijwerkingen traden vaak op (≥ 1/100 tot < 1/10). Zowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen. De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥1/1.000 tot <1/100). Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast. Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ≥1%. Tabel 3. Bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ≥1%. Systeem/orgaanklasse Onderzoeken

Bijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde 29

Frequentie vaak

Zenuwstelselaandoeningen

gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid

vaak

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

hoest

vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

misselijkheid

zeer vaak vaak

Huid- en onderhuidaandoeningen

braken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie huiduitslag, jeuk

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

spierspasmen, rugpijn

vaak

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

asthenie

vaak

Psychische stoornissen

slapeloosheid

vaak

vaak

Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven. Tabel 4. Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen Systeem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Bijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie bewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichtsverlamming, polyneuropathie, areflexie ademnood, bronchospasme

Frequentie soms soms

pancreatitis, rectale bloedingen

soms

nierfalen, polyurie myositis

soms soms

soms soms

Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Infecties en parasitaire aandoeningen Lever- en galaandoeningen

pneumonie

soms

levercirrose

soms

Psychische aandoeningen

hallucinatie

soms

Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).

30

Laboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ≥1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden. Tabel 5: Incidentie ≥1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken) Celsentri 300 mg OBT Laboratoriumparameter Grenswaarde tweemaal daags alleen + OBT N =421* N =207* (%) (%) Aspartaat-aminotransferase >5,0x ULN 4,5 2,9 Alanine-aminotransferase >5,0x ULN 2,4 3,4 Totale bilirubine >5,0x ULN 5,7 5,3 Amylase >2,0x ULN 5,5 5,8 Lipase >2,0x ULN 4,9 6,3 3 Absolute neutrofielentelling <750/mm 3,8 1,9 ULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter

Gevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). 4.9

Overdosering

De hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg. De dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie. Verlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags. In de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI. De behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt. Indien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling. Toediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel. Aangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen. ATC-code: J05AX09 31

Werkingsmechanisme: Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd. Maraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt. Antivirale activiteit in vitro: Maraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk ‘CXCR4gebruikend’ virus genoemd). De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen. De antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld. Zie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details. Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTI’s, NNRTI’s, PI’s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide. Resistentie: Het virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 coreceptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus). In vitro: HIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten). De maravirocresistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus. Fenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten. De traditionele ‘IC50/IC90 ratio’ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd. Genotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor). De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten. Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend. Kruisresistentie in vitro: HIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), proteaseremmers (PI’s) en enfuvirtide, waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc. Maravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir. In vivo: Niet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd. Eerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangssituatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.

32

Falen bij CXCR4-gebruikend virus: In geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm. Om de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen. Deze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie. In een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5tropisme. Van de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar. De vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen). Ten tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens. Daarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie. Falen bij CCR5-troop virus: Fenotypische resistentie: Van de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 15 van de 36 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc. Bij de overige 21 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep. Een klinisch gevalideerde drempelwaarde voor een verminderde virologische respons is nog niet vastgesteld. Daarom kan voortzetting van het gebruik van maraviroc na therapiefalen in het algemeen niet worden aanbevolen ongeacht het waargenomen virale tropisme. Genotypische resistentie: Het resistentieprofiel van het virus bij eerder behandelde proefpersonen is nog niet volledig gekarakteriseerd. Er zijn specifieke mutaties vastgesteld die verband houden met een verminderde gevoeligheid voor maraviroc, bij virussen van 5 patiënten waarvan echter elke patiënt een uniek mutatiepatroon had. Klinische resultaten Studies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten: De klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [≥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ≥1 nonnucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), ≥2 proteaseremmers (PI’s), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir). De OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen. 33

Tabel 6: Demografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse) CELSENTRI OBT Demografische en uitgangskenmerken 300 mg tweemaal alleen daags + OBT Leeftijd (jaren) (Spreiding, jaren) Mannelijk geslacht Ras (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml) Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3) (Spreiding, cellen/mm3) Viral load >100.000 kopieën/ml bij screening Uitgangswaarde CD4+ celtelling ≤200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score: 0 1 2 ≥3

N = 426 46,3 21-73 89,7% 85,2% / 12% / 2,8% 4,85 166,8 (2,0-820,0) 179 (42,0%) 250 (58,7%)

N = 209 45,7 29-72 88,5% 85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86 171,3 (1,0-675,0) 84 (40,2%) 118 (56,5%)

102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)

51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

GeneSeq resistentiebepaling

Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst geïncludeerd in de belangrijkste klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt. De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.

34

Tabel 7: Resultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) Resultaten CELSENTRI 300 mg OBT Behandelingstweemaal daags alleen verschil1 + OBT (BetrouwbaarN=426 N=209 heidsinterval2) HIV-1 RNA Verandering ten opzichte van -1,84 -0,78 -1,05 uitgangswaarde (-1,33, -0,78) (log10 kopieën/ml) Deel van de (%) patiënten met 56,1% 22,5% Odds ratio: 4,76 HIV RNA <400 kopieën/ml (3,24, 7,00) Deel van de (%) patiënten met 45,5% 16,7% Odds ratio: 4,49 HIV RNA <50 kopieën/ml (2,96, 6,83) CD4+ celtelling Verandering ten opzichte van 124,07 60,93 63,13 3 uitgangswaarde (cellen/mm ) (44,28, 81,99) 1

p-waarden < 0,0001 De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNAverandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg. 2

CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8). Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. <50 cellen/ul) was minder gunstig. Deze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie. Er werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8). Tabel 8: Deel van de patiënten dat <50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA <50 kopieën/ml CELSENTRI 300 mg OBT Subgroepen tweemaal daags alleen + OBT N=426 N=209 HIV-1 RNA-uitgangswaarde: 58,4% 26,0% <5,0 log10 kopieën/ml 34,7% 9,5% ≥5,0 log10 kopieën/ml CD4+ uitgangswaarde (cellen/uL): <50 16,5 2,6 50-100 36,4 12,0 101-200 56,7 21,8 201-350 57,8 21,0 72,9 ≥350 38,5 Aantal actieve ARV’s op de achtergrond1, 2 0 32,7% 2,0% 1 44,5% 7,4% 2 58,2% 31,7% ≥3 62% 38,6% 1 2

Beëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd. Op basis van GSS-score.

35

Studies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten: Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies. In deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken. De gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding: 0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt. De farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik. De absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg. Maraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne. Gelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers. Er waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1). Daarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2). Distributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne. Het verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l. Metabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1. In vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc. In vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc. Maraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg. De meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering. Deze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit. Andere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit. Eliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc. Ongeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur. Maraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis). Het restant werd uitgescheiden als metabolieten. Na intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur. Kinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2). Ouderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2). Nierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen. De renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn. In aanwezigheid van metabole remmers kan de 36

renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverfunctiestoornissen: Maraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctiestoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8). De geometrische gemiddelde ratio’s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie. De effecten van een matige leverfunctiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen. Daarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. De farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ras: Er is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen. Bij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld. Geslacht: Er zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Primaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond. Bij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd. In vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën. In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose). De carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten. Bij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags. Bij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever. Aan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend. Daarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling. Maraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten. Maraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten. De blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. 37

Er werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. Bij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg. Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. Een lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden waargenomen. Andere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc. 6

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern: Microkristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Filmomhulling: Poly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten. Polyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

38

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten. 7

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 8.


9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

<{DD/MM/JJJJ}> <{DD maand JJJJ}> 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu

39

BIJLAGE II A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

40

A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Duitsland B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing. •

ANDERE VOORWAARDEN

Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.3 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht. Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 1.3 van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP. Conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend. Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend • wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal • op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).

41

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

42

A. ETIKETTERING

43

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Flaconetiket – 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.

CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc

2.

GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie. 4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

180 filmomhulde tabletten. 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP {MM-JJJJ} 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

44

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk 12.


EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER

Charge: {nummer} 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Celsentri 150 mg

45

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Flaconetiket – 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten

1.



2.



3.




180 filmomhulde tabletten. 5.






8.


EXP {MM-JJJJ} 9.


10.


46

11.




EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER





16.


Celsentri 300 mg

47

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor blisterverpakking met 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten

1.



2.



3.




30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat

5.






Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is. 8.


EXP {MM-JJJJ} 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 48

10.


11.




EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER





16.


Celsentri 150 mg

49

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Omdoos voor blisterverpakking met 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten

1.



2.



3.




30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat

5.








EXP {MM-JJJJ} 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 50

10.


11.




EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER





16.


Celsentri 300 mg

51

GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) – zonder ‘blue box’ – maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg

1.



2.



3.




Component van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.

5.








EXP {MM-JJJJ} 9.


52

10.


11.




EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER





16.


Celsentri 150 mg

53

GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) – zonder ‘blue box’ – maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg

1.



2.



3.




Component van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.

5.








EXP {MM-JJJJ} 9.


54

10.


11.




EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER





16.


Celsentri 300 mg

55

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte – inclusief de ‘blue box’ - maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg

1.



2.



3.




Multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten

5.








EXP {MM-JJJJ} 9.


56

10.


11.




EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER





16.


Celsentri 150 mg

57

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte – inclusief de ‘blue box’ - maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg

1.



2.



3.




Multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten

5.








EXP {MM-JJJJ} 9.


58

10.


11.




EU/0/00/000/000 13.

PARTIJNUMMER





16.


Celsentri 300 mg

59

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking van 10 x 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten

1.


CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc 2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer (logo) 3.


EXP {MM-JJJJ} 4.

PARTIJNUMMER

LOT: {nummer} 5.

OVERIGE

60

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisterverpakking van 10 x 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten

1.


CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc 2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer (logo) 3.


EXP {MM-JJJJ} 4.

PARTIJNUMMER

LOT: {nummer} 5.

OVERIGE

61

B. BIJSLUITER

62

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u CELSENTRI inneemt 3. Hoe wordt CELSENTRI ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u CELSENTRI 6. Aanvullende informatie 1.

WAT IS CELSENTRI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

CELSENTRI is een antiretroviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de behandeling van Humaan Immunodeficiëntievirus type-1-infectie (HIV-1-infectie). Het werkzame bestanddeel, maraviroc, behoort tot een groep geneesmiddelen die CCR5-antagonisten wordt genoemd. CELSENTRI voorkomt het binnendringen van HIV-1 in de cellen in uw bloed die worden aangevallen door HIV (CD4- of T-cellen genaamd). De werking van CELSENTRI bestaat uit het blokkeren van een receptor die CCR5 genoemd wordt, die door HIV gebruikt wordt om deze cellen binnen te dringen. CELSENTRI vermindert de hoeveelheid HIV in uw lichaam en versterkt uw immuunsysteem. CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen. 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U CELSENTRI INNEEMT

Neem CELSENTRI niet in -

als u allergisch (overgevoelig) bent voor maraviroc of voor pinda’s of soja of één van de andere bestanddelen van CELSENTRI (zie rubriek 2, Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI).

Wees extra voorzichtig met CELSENTRI Uw arts moet bloedmonsters nemen om te onderzoeken of CELSENTRI een geschikte behandeling voor u is. Alvorens u dit geneesmiddel gaat gebruiken, moet u zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is als u: -

problemen met uw lever heeft, zoals chronische hepatitis B of C, omdat er weinig ervaring is opgedaan bij patiënten met leverproblemen. Het kan nodig zijn dat uw leverfunctie nauwgezet 63

wordt gecontroleerd. Als u merkt dat u symptomen van hepatitis heeft (verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid/braken en/of vergeling van de huid of ogen), huiduitslag en/of jeuk, dient u te stoppen met het innemen van CELSENTRI en onmiddellijk uw arts in te lichten. -

een verlaagde bloeddruk heeft of heeft gehad en/of als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen

-

tuberculose of ernstige schimmelinfecties heeft omdat door de wijze waarop CELSENTRI werkt op bepaalde afweercellen, CELSENTRI het risico van het ontstaan van infecties mogelijk kan verhogen. Er is echter geen bewijs voor een verband tussen een toename van het optreden van aan AIDS gerelateerde infecties en het gebruik van CELSENTRI in klinisch onderzoek.

-

nierproblemen heeft of heeft gehad, in het bijzonder wanneer u bepaalde antibiotica gebruikt (claritromycine, telitromycine), geneesmiddelen tegen schimmel-infecties (ketoconazol, itraconazol) en/of proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)

-

problemen met uw hart of uw bloedsomloop heeft omdat er beperkte ervaring is opgedaan bij patiënten met dit soort ernstige problemen.

Het is niet bekend of CELSENTRI werkt bij kinderen. Daarom wordt CELSENTRI niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen. CELSENTRI is slechts door een beperkt aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt. Als u tot deze leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u CELSENTRI mag gebruiken. Voor CELSENTRI geldt dat het een HIV-infectie of AIDS (een gevorderde HIV-infectie) niet geneest. CELSENTRI vermindert niet het risico van overdracht van HIV aan anderen, via seksueel contact, het gezamenlijk gebruiken van naalden of blootstelling aan uw bloed. Het is belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen blijft treffen om overdracht van HIV aan anderen te voorkomen. Bij sommige patiënten met AIDS en een voorgeschiedenis van opportunistische infectie (een infectie die kan optreden wanneer uw immuunsysteem is aangetast), kunnen kort nadat de anti-HIVbehandeling wordt gestart verschijnselen en symptomen van ontsteking door eerdere infecties optreden. Aangenomen wordt dat deze symptomen te wijten zijn aan een verbetering van de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is om infecties te bestrijden die aanwezig kunnen zijn geweest zonder duidelijke symptomen. Als u symptomen van infectie waarneemt, dient u uw arts onmiddellijk op de hoogte te stellen. Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botziekte ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel als gevolg van een verlies van de bloedtoevoer naar het bot). Sommige van de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte kunnen onder andere zijn: de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van corticosteroïden, alcoholconsumptie, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere ‘Body Mass Index’. Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve gewrichten, gewrichtskwalen (met name van de heup, knie en schouder) en moeite met bewegen. Als u merkt dat u één van deze verschijnselen heeft, raadpleeg dan uw arts. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Sommige geneesmiddelen kunnen de bloedspiegels van CELSENTRI in het lichaam beïnvloeden als ze gelijktijdig met CELSENTRI worden ingenomen. Het kan daarom nodig zijn dat de dosis van CELSENTRI wordt aangepast. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen inneemt, waaronder andere geneesmiddelen om een HIV-infectie te behandelen (bv. efavirenz, lopinavir, saquinavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, indinavir), antibiotica (claritromycine, telitromycine, rifampicine) en geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol). Hierdoor kan uw arts u de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven. 64

Geneesmiddelen die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, verhinderen waarschijnlijk dat CELSENTRI op de juiste manier werkt; deze middelen dienen niet samen met CELSENTRI te worden ingenomen. Inname van CELSENTRI met voedsel en drank CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Zwangerschap Stel uw arts op de hoogte als u zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Als u zwanger bent, dient CELSENTRI alleen te worden ingenomen na zorgvuldig overleg met uw arts. De veiligheid van CELSENTRI bij zwangerschap is niet vastgesteld. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Borstvoeding Het is onbekend of het werkzame bestanddeel van CELSENTRI in de moedermelk terecht kan komen. Vandaar dat moeders tijdens de behandeling met CELSENTRI geen borstvoeding dienen te geven. In het algemeen dienen vrouwen die met HIV geïnfecteerd zijn, geen borstvoeding te geven omdat het virus via de moedermelk kan worden overgedragen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines CELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken. Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines in geval van duizeligheid tijdens het gebruik van CELSENTRI. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI CELSENTRI bevat sojalecithine. Dit geneesmiddel niet gebruiken indien u overgevoelig bent voor pinda’s of soja. 3.

HOE WORDT CELSENTRI INGENOMEN

Volg bij het innemen van CELSENTRI nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags afhankelijk van andere geneesmiddelen die u gelijktijdig met CELSENTRI inneemt. Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in. CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen. CELSENTRI moet altijd via de mond worden ingenomen. U dient net zolang door te gaan met het innemen van CELSENTRI als uw arts voorschrijft. CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen. Zie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het innemen ervan.

65

Wat u moet doen als u meer van CELSENTRI heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk meer inneemt dan de voorgeschreven dosis CELSENTRI, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis. U kunt zich duizelig voelen of licht in het hoofd wanneer u snel opstaat of gaat zitten. Dit komt door een plotselinge daling van uw bloeddruk. Ga liggen tot u zich beter voelt als dit gebeurt. Als u weer opstaat, moet u dat zo langzaam mogelijk doen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten CELSENTRI in te nemen Als u een dosis CELSENTRI hebt overgeslagen, neemt u die dosis zo snel mogelijk in. Neem uw volgende dosis daarna op het gebruikelijke tijdstip. Als het echter alweer bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de overgeslagen dosis niet meer in. Wacht en neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van CELSENTRI Het is aangetoond dat het innemen van alle doses op het vastgestelde tijdstip de effectiviteit van uw antiretrovirale geneesmiddelen aanmerkelijk kan vergroten. Daarom is het belangrijk dat u CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven beschreven, tenzij uw arts u zegt dat u de behandeling dient te stoppen. Als u nog vragen heeft over het innemen van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan CELSENTRI bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Tijdens het behandelen van een HIV-infectie is het niet altijd gemakkelijk om vast te stellen welke bijwerkingen veroorzaakt worden door CELSENTRI, door de andere geneesmiddelen die u inneemt of door de HIV-infectie zelf. Stel uw arts ervan op de hoogte als u iets ongebruikelijks opmerkt met betrekking tot uw gezondheid. Een zeer vaak voorkomende bijwerking (die kan optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een gevoel van misselijkheid. Vaak voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 patiënten) omvatten: -

diarree, braken, buikpijn, opgeblazen gevoel, spijsverteringsstoornissen, obstipatie, gewichtsverlies hoofdpijn, duizeligheid, een vreemde smaak, slaperigheid, slaapproblemen, abnormaal gevoel in het lichaam zoals van spelden of naalden huiduitslag, jeuk, spierspasmen, rugpijn, gevoel van zwakte en hoesten. verhoogde bloedspiegels van stoffen waarmee de functie van de lever en de alvleesklier wordt gemeten. Dit kan uit de resultaten van bloedtesten worden afgeleid en kan een teken zijn van een verminderde functie of beschadiging van deze organen. U dient uw arts op de hoogte te stellen als u te maken krijgt met symptomen, zoals verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid/braken en/of vergeling van huid of ogen.

Soms voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 patiënten) omvatten: -

vermindering van het aantal witte en rode bloedcellen, vergrote lymfeklieren, hartaanval, verminderde bloedstroom naar het hart ontsteking van de alvleesklier, bloedingen van de endeldarm, leveraandoening, spierkwalen 66

-

flauwvallen, epilepsie, stuipen, onvermogen om de spieren in het gezicht te bewegen, tintelend of brandend gevoel in handen of voeten, verlies van reflexen, waarnemingen van dingen die er niet zijn (hallucinaties) nierfalen, meer urine produceren dan normaal longontsteking, ademhalingsproblemen zoals kortademigheid.

Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.

HOE BEWAART U CELSENTRI

-

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

-

Gebruik CELSENTRI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos, de blisterverpakking of het flaconetiket. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.

-

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat CELSENTRI -

Het werkzame bestanddeel van CELSENTRI is maraviroc. Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg of 300 mg maraviroc.

-

De andere bestanddelen zijn: Tabletkern: microkristallijne cellulose, watervrij calciumwaterstoffosfaat, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat. Filmomhulling: poly (vinylalcohol), titaniumdioxide, macrogol 3350, talk, sojalecithine, indigokarmijn aluminium verflak (E132).

Hoe ziet CELSENTRI er uit en de inhoud van de verpakking CELSENTRI filmomhulde tabletten zijn blauw van kleur, met aan de ene zijde “Pfizer” en aan de andere zijde met “MVC 150” of “MVC 300”. CELSENTRI 150 mg en 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 180 tabletten of in blisterverpakkingen van 30, 60 of 90 filmomhulde tabletten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in alle landen in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk

67

Fabrikant: Gödecke GmbH (een farmaceutische vestiging van Pfizer GmbH), Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Duitsland. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България тел.: +3592 970 43 33

Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420 283 004 111

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel.: +356 21 22 01 74

Danmark Pfizer ApS Tel.: +45 44 20 11 00

Nederland Pfizer bv Tel.: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel.: +49 (0)721 6101 9000

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 6785 800 España Pfizer S.A. Tel.: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel.: + 351 214 235 500

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România Pfizer România S.R.L. Tel.: + 40 (0)21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel.: +353 1800 633 363

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti Tel.: +386 (0)1 52 11 400

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500

68

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel.: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: +35722818087

Sverige Pfizer AB Tel.: +46 (0)8 550 520 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 370 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited Tel.: + 44 (0)1737 331111

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel.: +3705 2514000 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

69

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Recommend Documents