BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik bevat 58,45 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 50 mg nelfinavir (als vrije base) per gram poeder.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oraal gebruik
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
VIRACEPT is geïndiceerd in combinatie met antiretrovirale nucleoside analogen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een gevorderde of progressieve immunodeficiëntie. Het is aangetoond dat combinaties van VIRACEPT met andere antiretrovirale middelen de “viral load” in het plasma verminderen en het aantal circulerende CD4-lymfocyten verhogen. Er zijn klinische onderzoeken gaande om de klinische voordelen van combinatiebehandelingen te evalueren. Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen. 4.2
Dosering en wijze van toediening
VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik moet met voedsel worden ingenomen. Patiënten ouder dan 13 jaar: Voor volwassenen en oudere kinderen worden VIRACEPT 250 mg Tabletten aanbevolen (zie Samenvatting van de productkenmerken voor VIRACEPT 250 mg Tabletten). Voor patiënten, die niet in staat zijn tabletten te gebruiken, is de aanbevolen dosering van VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik 750 mg driemaal daags. Patiënten van 2 tot en met 13 jaar: De aanbevolen aanvangsdosering voor kinderen is 25-30 mg/kg per dosis, driemaal daags. Aan kinderen die in staat zijn tabletten in te nemen, kunnen VIRACEPT Tabletten in plaats van Poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie Samenvatting van de productkenmerken voor VIRACEPT Tabletten). De aanbevolen dosering VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik, driemaal daags toe te dienen aan kinderen van 2 tot en met 13 jaar is als volgt: Lichaamsgewicht kg 7,5 tot < 8,5 8,5 tot < 10,5 10,5 tot < 12 12 tot < 14 14 tot < 16 16 tot < 18 18 tot < 23 ≥ 23
Aantal afgestreken maatschepjes van 1 g 4 5 6 7 8 9 10 15
Het Poeder voor oraal gebruik mag met water, melk, flesvoeding, sojamelk-flesvoeding, sojamelk, voedingssupplementen of pudding gemengd worden. Het wordt aanbevolen VIRACEPT 50 mg/g 2
Poeder voor oraal gebruik, dat met deze stoffen is gemengd, binnen 6 uur te gebruiken. Het mengen met zuurrijk voedsel of sap (bv., sinaasappelsap, appelsap of appelmoes) wordt afgeraden, vanwege de smaak. Voeg geen water toe aan flessen met VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik. De therapie dient geïnitieerd te worden door een specialist met ervaring in de behandeling van HIVinfectie. Nier- en leverinsufficiëntie: er zijn momenteel geen specifieke gegevens voor deze patiëntenpopulaties beschikbaar, waardoor er geen specifieke aanbeveling met betrekking tot de dosering kan worden gedaan. Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor nelfinavir of voor één van de hulpstoffen. VIRACEPT is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. VIRACEPT mag niet gelijktijdig toegediend worden met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en die substraten van CYP3A4 zijn. Gelijktijdige toediening kan resulteren in competitieve remming van de metabolisering van deze geneesmiddelen en kan mogelijk ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken zoals hartaritmie (bijv. terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine), verlengde sedatie of respiratoire depressie (bijv. triazolam, midazolam) of andere bijwerkingen (b.v. ergotaminederivaten). VIRACEPT mag niet samen met rifampicine gegeven worden. Rifampicine vemindert de plasmaAUC van nelfinavir met 82%. Zie ook rubriek 4.5. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- en leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). De veiligheid en de werkzaamheid van nelfinavir bij kinderen onder de 2 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer VIRACEPT samen wordt toegediend met geneesmiddelen, die CYP3A4 induceren of remmen en/of substraten daarvan zijn; zulke combinaties kunnen een doseringsaanpassing vereisen (zie ook de rubrieken 4.3, 4.5 en 4.8). VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik bevat aspartaam als zoetstof. Uit aspartaam kan fenylalanine ontstaan en daarom is het mogelijk niet geschikt zijn voor patiënten met fenylketonurie. Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus. Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die eveneens de hyperglykemie zouden kunnen verklaren en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie. Er zijn meldingen van toegenomen bloeding, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen, bij hemofilie-A en -B patiënten die behandeld worden met proteaseremmers. Bij sommige patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw begonnen als de behandeling was gestopt. Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme 3
niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen. Patiënten dienen erop gewezen te worden dat VIRACEPT HIV-infectie niet geneest, dat ze nog steeds infecties of andere aandoeningen kunnen krijgen, die samenhangen met de HIV-ziekte, en dat niet is aangetoond dat VIRACEPT het risico van overdracht van de HIV-ziekte door sexueel contact of bloedcontaminatie vermindert. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nelfinavir wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door middel van het cytochroom P450 3A-systeem (CYP3A). Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die CYP3A induceren of potentiëel toxische geneesmiddelen die zelf gemetaboliseerd worden door CYP3A. Gebaseerd op in vitro- gegevens is het niet te verwachten dat nelfinavir andere cytochroom P450 isovormen remt bij concentraties in het therapeutisch bereik. Andere antiretrovirale middelen: er zijn geen klinische significante interacties waargenomen tussen nelfinavir en nucleoside-analogen (met name zidovudine plus lamivudine, stavudine en stavudine plus didanosine). Momenteel zijn er geen aanwijzigingen voor een te kort schietende effectiviteit van zidovudine in het CZS, die in verband zouden kunnen worden gebracht met de matige verlaging van de plasmaspiegels van zidovudine, wanneer het samen met VIRACEPT wordt toegediend. Aangezien het aanbeveling verdient om didanosine toe te dienen op een lege maag, moet VIRACEPT (met voedsel) één uur ná of meer dan 2 uur vóór didanosine worden toegediend. Ritonavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 3 doses ritonavir van 500 mg tweemaal daags resulteerde in een toename van 152% van de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve (AUC) van nelfinavir en een toename van 156% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis van 500 mg ritonavir na 6 doses VIRACEPT 750 mg driemaal daags resulteerde in een minimale toename (8%) van de ritonavirplasma-AUC. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Indinavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 800 mg indinavir elke 8 uur gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 83% van de plasma-AUC van nelfinavir en een toename van 22% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis indinavir van 800 mg na 750 mg VIRACEPT driemaal daags gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 51% van de plasma-AUC van indinavir concentraties, met een 5-voudige toename van de dalconcentraties, gemeten na 8 uur, maar geen toename van piekconcentraties. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Saquinavir zachte gelatine capsule: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 4 dagen met 1200 mg saquinavir zachte gelatine capsules driemaal daags resulteerde in een toename van 30% van de plasma- AUC van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis saquinavir van 1200 mg zachte gelatine capsules na 4 dagen met 750 mg VIRACEPT driemaal daags resulteerde in een toename van 392% van de plasma-AUC van saquinavir. Metabole enzyminductoren: rifampicine vermindert de plasma-AUC van nelfinavir met 82%. Andere potente inductoren van CYP3A (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) kunnen ook de nelfinavirplasmaconcentraties verminderen. Als de therapie met zulke geneesmiddelen nodig wordt geacht, moeten artsen alternatieven overwegen als een patiënt VIRACEPT gebruikt. Gelijktijdige toediening van VIRACEPT en rifabutine resulteert in een afname van 32% van de plasma-AUC van nelfinavir en een toename van ongeveer 200% van de plasma-AUC van rifabutine (zie ook rubriek 4.4). Als VIRACEPT en rifabutine gelijktijdig worden toegediend is het noodzakelijk dat de dosering van rifabutine wordt gereduceerd tot de helft van de gebruikelijke dosis. Metabole enzymremmers: gelijktijdige toediening van VIRACEPT en een sterke CYP3A-remmer, ketoconazol, resulteerde in een 35% toename van de nelfinavirplasma-AUC. Deze verandering wordt 4
niet als klinisch significant beschouwd en er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ketaconazol samen met VIRACEPT wordt toegediend. Gebaseerd op de metabole profielen wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht met andere specifieke CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine); de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten. Andere mogelijke interacties: VIRACEPT verhoogt terfenadineplasmaconcentraties; derhalve mag VIRACEPT niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, met het oog op mogelijke ernstige en/of levensbedreigende hartaritmieën. Aangezien met astemizol en cisapride vergelijkbare interacties te verwachten zijn, moet VIRACEPT ook niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen toegediend worden. Hoewel er geen specifiek onderzoek naar is gedaan, moeten sterke sedativa, die gemetaboliseerd worden door CYP3A, zoals triazolam of midazolam, niet gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT vanwege de mogelijk verlengde sedatieve werking. Van andere stoffen, die substraten zijn voor CYP3A (bijv. calciumkanaalblokkeerders) kunnen de plasmaconcentraties verhoogd worden als zij gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT; derhalve moeten patiënten onder controle blijven in verband met toxische effecten die met zulke geneesmiddelen samenhangen. Orale contraceptiva: toediening van 750 mg VIRACEPT driemaal daags en een oraal combinatiecontraceptivum met 0,4 mg norethisteron en 35 µg 17 α-ethinyloestradiol gedurende 7 dagen resulteerde in een afname met 47% van de plasma-AUC van ethinyloestradiol en een afname met 18% van de plasma-AUC van norethisteron. Alternatieve contraceptiemaatregelen moeten in overweging genomen worden. 4.6
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Er zijn geen aan behandeling gerelateerde bijwerkingen waargenomen tijdens de toxiciteitsonderzoeken betreffende de voortplanting bij ratten met doseringen die een systemische blootstelling opleverden die vergelijkbaar is met die van de klinische dosis. Klinische ervaring met zwangere vrouwen ontbreekt. Totdat verdere gegevens beschikbaar zijn, mag VIRACEPT slechts na bijzondere overweging tijdens de zwangerschap worden toegediend. Het wordt aanbevolen dat vrouwen met HIV-infectie hun baby’s onder geen voorwaarde borstvoeding geven, om zo het overbrengen van HIV te voorkómen. Onderzoek met zogende ratten wijst uit dat nelfinavir uitgescheiden wordt in moedermelk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over nelfinavir uitscheiding in de moedermelk bij de mens. Moeders moeten worden geïnstrueerd met de borstvoeding te stoppen als zij VIRACEPT krijgen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen aanwijzingen dat VIRACEPT de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, beïnvloedt. 4.8
Bijwerkingen
De veiligheid van VIRACEPT werd in gecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 800 patiënten onderzocht, van wie meer dan de helft een dosis van 750 mg driemaal daags kreeg ofwel alleen ofwel in combinatie met nucleoside-analogen. Meer dan 4000 patiënten van 13 jaar en ouder kregen in “compassionate use” programma’s VIRACEPT in een dosis van 750 mg driemaal daags. Het merendeel van de bijwerkingen was mild van aard. De meest gemelde bijwerking bij patiënten die VIRACEPT kregen, was diarree. Ongewenste effecten met een matige tot ernstige intensiteit, die binnen de twee fase III, dubbelblinde studies optraden bij ≥ 2% van de patiënten die behandeld werden met de dosis van 750 mg VIRACEPT driemaal daags (n=200) in combinatie met nucleoside-analogen (gedurende 24 weken), en die volgens de onderzoekers op zijn minst mogelijk in relatie stonden tot VIRACEPT of waarvan de relatie onbekend was, omvatten de volgende bijwerkingen: diarree (25,9%), flatulentie (2,5%), misselijkheid (4,5%), huiduitslag (3,0%). Duidelijke klinische laboratoriumafwijkingen (verandering van graad 0 naar graad 3 of 4, of verandering van graad 1 naar graad 4) gerapporteerd bij ≥ 2% van de 5
patiënten behandeld met 750 mg VIRACEPT driemaal daags (gedurende 24 weken) binnen dezelfde studies, omvatten toegenomen creatinekinase (3,9%) en verminderde neutrofielen (4,5%). Een duidelijke toename in de transaminasen trad op bij minder dan 2% van de patiënten, die VIRACEPT kregen in de aanbevolen dosering en ging soms vergezeld van klinische tekenen en symptomen van acute hepatitis. Het was bekend dat sommigen van deze patiënten chronische dragers waren van hepatitis B en/of hepatitis C virussen. Met uitzondering van diarree, werden er geen significante verschillen in ongewenste effecten gemeld door de patiënten, die behandeld werden met VIRACEPT versus de controlegroepen met zidovudine plus lamivudine of alleen stavudine. 4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij de mens met VIRACEPT is beperkt. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering met VIRACEPT. Indien aangewezen moet door middel van braken of maagspoelen het nog niet geabsorbeerde nelfinavir worden geëlimineerd. Toediening van geactiveerde kool kan ook worden gebruikt om te helpen bij het verwijderen van het nog niet geabsorbeerde nelfinavir. Aangezien nelfinavir zeer sterk aan proteïnen gebonden is, zal dialyse het waarschijnlijk niet in aanzienlijke mate uit het bloed verwijderen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code: J05A E04 Werkingsmechanisme: HIV-protease is een enzym dat noodzakelijk is bij de proteolytische splitsing van de virale voorloperpolyproteïnen, tot de afzonderlijke eiwitten die gevonden worden bij het infectieuze HIV. De splitsing van deze virale polyproteïnen is van essentieel belang voor de ontwikkeling van het infectieuze virus. Nelfinavir bindt reversibel aan de actieve zijde van het HIVprotease en voorkomt de splitsing van de polyproteïnen, wat resulteert in de vorming van onrijpe niet-infectieuze virale partikels. Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit van nelfinavir in vitro is zowel bij acute als bij chronische HIV-infecties aangetoond in lymfoblastoïde cellijnen, perifere bloedlymfocyten en monocyten/macrofagen. Nelfinavir is werkzaam bevonden tegen een breed spectrum van laboratoriumstammen en klinische isolaten van de HIV-1 en de HIV-2-stam ROD. De EC95 (95% effectieve concentratie) van nelfinavir was tussen 7 en 111 nM (gemiddelde waarde 58 nM). Het is aangetoond dat nelfinavir additief tot synergistisch werkt tegen HIV wanneer het gebruikt wordt in combinatie met de reverse transcriptaseremmers zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) en stavudine (d4T) zonder verhoogde cytotoxiciteit. Resistentie: HIV-isolaten met verminderde gevoeligheid voor nelfinavir zijn in vitro geselecteerd. Genotypische analyse van een variant met een negenvoudige vermindering in gevoeligheid vertoonde een unieke substitutie van een asparaginezuur (D) naar een asparagine (N) in HIV-protease bij aminozuurresidu 30 (D30N). Genotypische veranderingen in HIV-proteasegenen, verkregen bij 58 patiënten die deelnamen aan fase I/II-studies, werden ook beoordeeld. In overeenstemming met de in vitro-resultaten was de voornaamste verandering, die werd waargenomen, de D30N substitutie. In een subgroep van deze patiënten die maximaal 44 weken werden gevolgd, bleef deze substitutie bestaan. Mutaties die beschreven zijn voor andere proteaseremmers werden ofwel nooit waargenomen (G48V, V82F/T, I84V) ofwel slechts zelden (3 van 55 patiënten) waargenomen (L90M). Analyses van de volgorde werden uitgevoerd met de proteasegenen na 16 weken afkomstig van willekeurig geselecteerde patiënten die nelfinavir alleen (n=64) of in combinatie met ZDV en 3TC (n=49) hadden gekregen in belangrijke studies. De incidentie van genotypische resistentie tegen nelfinavir na 16 weken was significant minder wanneer nelfinavir was gebruikt in combinatie met ZDV en 3TC (6%), vergeleken met monotherapie (56%).
6
Kruisresistentie tegen andere antivirale middelen: kruisresistentie tussen nelfinavir en reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk vanwege de verschillende doelenzymen die erbij betrokken zijn. HIV-isolaten die resistent zijn tegen nucleoside analogen en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers blijven in vitro gevoelig voor nelfinavir. De mogelijkheid van kruisresistentie van HIV tegen andere proteaseremmers is onderzocht met nelfinavir. Zes klinische isolaten met de D30N substitutie, vertoonden in vitro geen verandering in gevoeligheid voor saquinavir, ritonavir, indinavir of 141W94. De afwezigheid van kruisresistentie werd bevestigd met een HIV-recombinant virus dat de D30N substitutie bevatte; het recombinante virus vertoonde een verminderde gevoeligheid voor nelfinavir, maar bleef wel volledig gevoelig voor de andere proteaseremmers. Bovendien waren bij patiënten, die eerder waren behandeld met ritonavir, indinavir en/of saquinavir, vijf van de veertien klinische isolaten met een afgenomen gevoeligheid voor een of meer van deze proteaseremmers, gevoelig voor nelfinavir. Klinische farmacodynamische gegevens: het is gedocumenteerd dat behandeling met nelfinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen de “viral load” vermindert en het aantal CD4-cellen verhoogt bij HIV-1 seropositieve patiënten. De effecten van nelfinavir (alleen of gecombineerd met andere antiretrovirale middelen) op biologische “markers” van de ziekteactiviteit, het aantal CD4-cellen en het virale RNA, werden geëvalueerd in verscheidene onderzoeken met HIV1 geïnfecteerde patiënten. VIRACEPT 750 mg driemaal daags in combinatie met een of meer nucleoside analogen werd consistent geassocieerd met een afname in het gemiddelde plasma HIV-RNA van meer dan 1 log10 3 kopieën/ml en een toename in het gemiddelde aantal CD4 cellen van 90-100 cellen/mm , wat tot tenminste 24 weken aanhield. Een afname van HIV-RNA, waargenomen bij VIRACEPT monotherapie, was minder uitgesproken en korter van duur. In een onderzoek met 297 HIV-1 seropositieve patiënten, die zidovudine en lamivudine plus VIRACEPT (in 2 verschillende doses) of alleen zidovudine en lamivudine kregen, was na 24 weken de gemiddelde daling in het plasma HIV-RNA 2.15 log10 bij de patiënten, die de combinatietherapie met VIRACEPT 750 mg driemaal daags kregen, vergeleken met 1.54 log10 bij patiënten, die alleen zidovudine en lamivudine kregen. Na 24 weken waren de percentages van de patiënten, bij wie de plasma HIV-RNA spiegels waren gedaald tot beneden de detectiegrens van de test (< 500 kopieën/ml), respectievelijk 81% en 18% voor de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. De gemiddelde 3 aantallen CD4 cellen waren na 24 weken respectievelijk met 108 en 81 cellen/mm toegenomen bij de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. Na 48 weken bleven bijna 80% van de patiënten, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine, beneden de detectiegrens van de test; bij deze groep waren de 3 aantallen CD4 cellen na 48 weken toegenomen met meer dan 170 cellen/mm . 5.2
Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische gegevens van nelfinavir zijn bij gezonde vrijwilligers en patiënten met HIVinfectie onderzocht. Er zijn geen wezenlijke verschillen tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie waargenomen. Absorptie: na enkelvoudige of meervoudige orale doseringen van 500 tot 750 mg (twee tot drie tabletten van 250 mg) met voedsel werden de piekplasmasconcentraties van nelfinavir over het algemeen in 2 tot 4 uur bereikt. Na meervoudige doseringen van 750 mg elke 8 uur gedurende 28 dagen (steady-state) waren piekplasmaconcentraties (Cmax) gemiddeld 3-4 µg/ml en de plasmaconcentraties voorafgaand aan de volgende dosis (dalspiegel) 1-3 µg/ml. Er werd in verhouding tot de dosering een grotere toename van nelfinavirplasmaconcentraties waargenomen na enkelvoudige doseringen; dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen. De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Effect van voedsel op de gastro-intestinale absorptie: maximale plasmaconcentraties en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve waren steeds 2 tot 3 keer hoger na voedselopname 7
vergeleken met een nuchtere toestand. De toegenomen plasmaconcentraties in combinatie met voedsel waren onafhankelijk van de hoeveelheid vet in de maaltijden. Distributie: zowel bij dieren als bij de mens waren de geschatte verdelingsvolumes (2-7 l/kg) groter dan totale hoeveelheid lichaamsvocht, wat suggereert dat nelfinavir uitgebreid doordringt in weefsels. Ofschoon er geen humane onderzoeken zijn uitgevoerd , is er in onderzoeken met een enkele dosis 14 C-nelfinavir van 50 mg/kg bij ratten aangetoond dat concentraties in de hersenen lager waren dan in andere weefsels, maar zij overschreden de in vitro EC95 voor de antivirale werking. Nelfinavir is in het serum sterk eiwitgebonden (≥ 98%). 14
Metabolisme: na een enkele orale dosis C-nelfinavir van 750 mg bestaat 82-86% van de totale radioactiviteit in het plasma uit onveranderd nelfinavir. Er werden één belangrijke en verscheidene minder belangrijke oxidatieve metabolieten in het plasma gevonden. De belangrijkste oxidatieve metaboliet heeft in vitro een antivirale werking die overeenkomt met die van het oorspronkelijk geneesmiddel. De plasmaspiegels van deze metaboliet bedragen bij benadering 25% van de totale aan nelfinavir gerelateerde plasmaconcentratie. In vitro zijn meerdere cytochroom P-450 isovormen waaronder CYP3A, CYP2C19/C9 en CYP2D6 verantwoordelijk voor het metabolisme van nelfinavir. Uitscheiding: schattingen met betrekking tot de klaring na orale toediening van een enkelvoudige dosering (24-33 l/uur) en meervoudige doseringen (26-61 l/uur) duiden erop dat nelfinavir een gemiddelde tot hoge hepatische biologische beschikbaarheid vertoont. De terminale halfwaardetijd in het plasma was over het algemeen 3,5 tot 5 uur. Het grootste deel (87%) van een orale dosis van 750 14 mg die C-nelfinavir bevatte, werd teruggevonden in de faeces; de totale radioactiviteit in de faeces bestond uit nelfinavir (22%) en talrijke oxidatieve metabolieten (78%). Slechts 1-2% van de dosis werd teruggevonden in de urine, voor het grootste deel onveranderde nelfinavir. Farmacokinetiek bij kinderen en bejaarden: bij kinderen tussen 2 en 13 jaar oud is de klaring van nelfinavir na orale toediening ongeveer 2 tot 3 keer hoger dan bij volwassenen, met een grote interindividuele variabiliteit. Na toediening van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik of tabletten in een dosering van ongeveer 25-30 mg/kg driemaal daags samen met voedsel worden steady-state plasmaconcentraties bereikt die vergelijkbaar zijn met die bij volwassen patiënten die 750 mg driemaal daags krijgen. Met betrekking tot bejaarden zijn geen gegevens beschikbaar. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute en chronische toxiciteit: er is onderzoek gedaan naar acute en chronische toxiciteit met orale toediening aan muizen (500 mg/kg/dag), ratten (tot 1000 mg/kg/dag) en apen (tot 800 mg/kg/dag). Bij ratten was er verhoogd levergewicht en een aan de dosis gerelateerde hypertrofie van folliculaire cellen in de schildklier. Bij apen werd gewichtsverlies en algemene lichamelijke achteruitgang samen met algemene aanwijzigingen voor gastrointestinale toxiciteit waargenomen. Mutagene eigenschappen: in vitro en in vivo onderzoek met en zonder metabolische activering hebben aangetoond dat nelfinavir geen mutagene of genotoxische werking heeft. Carcinogene eigenschappen: Onderzoeken naar carcinogene eigenschappen van nelfinavir zijn niet voltooid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Het Poeder voor oraal gebruik bevat microkristallijne cellulose, maltodextrine, dibasisch kaliumfosfaat, crospovidon, hydroxypropylmethylcellulose, aspartaam (E951), sucrosepalmitaat en natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen. 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid 8
VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik dient niet met zure substanties te worden gemengd vanwege de smaak (zie rubriek 4.2). 6.3
Houdbaarheid
12 maanden 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
In oorspronkelijke verpakking bewaren bij een temperatuur tussen 15-30° C. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik is verkrijgbaar in plastic flacons met 144 gram Poeder voor oraal gebruik en een polystyreen maatschepje van 1 gram. 6.6
Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van nietgebruikt product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing)
Niet van toepassing
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VIRACEPT 250 mg Tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
VIRACEPT 250 mg Tabletten bevatten 292,25 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir (als vrije base).
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
VIRACEPT is geïndiceerd in combinatie met antiretrovirale nucleoside analogen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een gevorderde of progressieve immunodeficiëntie. Het is aangetoond dat combinaties van VIRACEPT met andere antiretrovirale middelen de “viral load” in het plasma verminderen en het aantal circulerende CD4-lymfocyten verhogen. Er zijn klinische onderzoeken gaande om de klinische voordelen van combinatiebehandelingen te evalueren. Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen. 4.2
Dosering en wijze van toediening
VIRACEPT Tabletten worden oraal toegediend en moeten met voedsel worden ingenomen. Patiënten ouder dan 13 jaar: de aanbevolen dosering VIRACEPT Tabletten is 750 mg (drie tabletten van 250 mg) driemaal daags, oraal. Patiënten van 2 tot en met 13 jaar: de aanbevolen aanvangsdosering voor kinderen is 25-30 mg/kg lichaamsgewicht per dosis, driemaal daags toegediend. Aan kinderen die niet in staat zijn tabletten in te nemen, kan VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie Samenvatting van de productkenmerken voor VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik). Voor kinderen van 2 tot en met 13 jaar is de aanbevolen dosering VIRACEPT Tabletten, driemaal daags toe te dienen, als volgt: Lichaamsgewicht kg 18 tot < 23 ≥ 23
Aantal tabletten* 2 3
* zie Samenvatting van productkenmerken van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 18 kg. De therapie dient geïnitieerd te worden door een specialist met ervaring in de behandeling van HIVinfectie. Nier- en leverinsufficiëntie: er zijn momenteel geen specifieke gegevens voor deze patiëntenpopulaties beschikbaar, waardoor er geen specifieke aanbeveling met betrekking tot de 10
dosering kan worden gedaan. Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor nelfinavir of voor één van de hulpstoffen. VIRACEPT is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. VIRACEPT mag niet gelijktijdig toegediend worden met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en die substraten van CYP3A4 zijn. Gelijktijdige toediening kan resulteren in competitieve remming van de metabolisering van deze geneesmiddelen en kan mogelijk ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken zoals hartaritmie (bijv. terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine), verlengde sedatie of respiratoire depressie (bijv. triazolam, midazolam) of andere bijwerkingen (b.v. ergotaminederivaten). VIRACEPT mag niet samen met rifampicine gegeven worden. Rifampicine vemindert de plasmaAUC van nelfinavir met 82%. Zie ook rubriek 4.5. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- en leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). De veiligheid en de werkzaamheid van nelfinavir bij kinderen onder de 2 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer VIRACEPT samen wordt toegediend met geneesmiddelen, die CYP3A4 induceren of remmen en/of substraten daarvan zijn; zulke combinaties kunnen een doseringsaanpassing vereisen (zie ook de rubrieken 4.3, 4.5 en 4.8). Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus. Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die eveneens de hyperglykemie zouden kunnen verklaren en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie. Er zijn meldingen van toegenomen bloeding, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen, bij hemofilie-A en -B patiënten die behandeld worden met proteaseremmers. Bij sommige patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw begonnen als de behandeling was gestopt. Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen. Patiënten dienen erop gewezen te worden dat VIRACEPT HIV-infectie niet geneest, dat ze nog steeds infecties of andere aandoeningen kunnen krijgen, die samenhangen met de HIV-ziekte, en dat niet is aangetoond dat VIRACEPT het risico van overdracht van de HIV-ziekte door sexueel contact of bloedcontaminatie vermindert. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nelfinavir wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door middel van het cytochroom P450 3A-systeem (CYP3A). 11
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die CYP3A induceren of potentieel toxische geneesmiddelen die zelf gemetaboliseerd worden door CYP3A. Gebaseerd op in vitro- gegevens is het niet te verwachten dat nelfinavir andere cytochroom P450 isovormen remt bij concentraties in het therapeutisch bereik. Andere antiretrovirale middelen: er zijn geen klinische significante interacties waargenomen tussen nelfinavir en nucleoside-analogen (met name zidovudine plus lamivudine, stavudine en stavudine plus didanosine). Momenteel zijn er geen aanwijzigingen voor een te kort schietende effectiviteit van zidovudine in het CZS, die in verband zouden kunnen worden gebracht met de bescheiden verlaging van de plasmaspiegels van zidovudine, wanneer het samen met VIRACEPT wordt toegediend. Aangezien het aanbeveling verdient om didanosine toe te dienen op een lege maag, moet VIRACEPT (met voedsel) één uur ná of meer dan 2 uur vóór didanosine worden toegediend. Ritonavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 3 doses ritonavir van 500 mg tweemaal daags resulteerde in een toename van 152% van de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve (AUC) van nelfinavir en een toename van 156% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis van 500 mg ritonavir na 6 doses VIRACEPT 750 mg driemaal daags resulteerde in een minimale toename (8%) van de ritonavirplasma-AUC. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Indinavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 800 mg indinavir elke 8 uur gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 83% van de plasma-AUC van nelfinavir en een toename van 22% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis indinavir van 800 mg na 750 mg VIRACEPT driemaal daags gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 51% van de plasma-AUC van indinavir concentraties, met een 5-voudige toename van de dalconcentraties, gemeten na 8 uur, maar geen toename van piekconcentraties. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Saquinavir zachte gelatine capsule: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 4 dagen met 1200 mg saquinavir zachte gelatine capsules driemaal daags resulteerde in een toename van 30% van de plasma- AUC van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis saquinavir van 1200 mg zachte gelatine capsules na 4 dagen met 750 mg VIRACEPT driemaal daags resulteerde in een toename van 392% van de plasma-AUC van saquinavir. Metabole enzyminductoren: rifampicine vermindert de plasma-AUC van nelfinavir met 82%. Andere potente inductoren van CYP3A (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) kunnen ook de nelfinavirplasmaconcentraties verminderen. Als de therapie met zulke geneesmiddelen nodig wordt geacht, moeten artsen alternatieven overwegen als een patiënt VIRACEPT gebruikt. Gelijktijdige toediening van VIRACEPT en rifabutine resulteert in een afname van 32% van de plasma-AUC van nelfinavir en een toename van ongeveer 200% van de plasma-AUC van rifabutine (zie ook rubriek 4.4). Als VIRACEPT en rifabutine gelijktijdig worden toegediend is het noodzakelijk dat de dosering van rifabutine wordt gereduceerd tot de helft van de gebruikelijke dosis. Metabole enzymremmers: gelijktijdige toediening van VIRACEPT en een sterke CYP3A-remmer, ketoconazol, resulteerde in een 35% toename van de nelfinavirplasma-AUC. Deze verandering wordt niet als klinisch significant beschouwd en er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ketoconazol samen met VIRACEPT wordt toegediend. Gebaseerd op de metabole profielen wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht met andere specifieke CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine); de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten. Andere mogelijke interacties: VIRACEPT verhoogt terfenadineplasmaconcentraties; derhalve mag VIRACEPT niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, met het oog op mogelijke ernstige en/of levensbedreigende hartaritmieën. Aangezien met astemizol en cisapride vergelijkbare interacties te verwachten zijn, moet VIRACEPT ook niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen toegediend worden. Hoewel er geen specifiek onderzoek naar is gedaan, moeten sterke sedativa, die gemetaboliseerd worden door CYP3A, zoals triazolam of midazolam, niet gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT vanwege de mogelijk verlengde sedatieve werking. Van andere stoffen, die 12
substraten zijn voor CYP3A (bijv. calciumkanaalblokkeerders) kunnen de plasmaconcentraties verhoogd worden als zij gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT; derhalve moeten patiënten onder controle blijven in verband met toxische effecten die met zulke geneesmiddelen samenhangen. Orale contraceptiva: toediening van 750 mg VIRACEPT driemaal daags en een oraal combinatiecontraceptivum met 0,4 mg norethisteron en 35 µg 17 α-ethinyloestradiol gedurende 7 dagen resulteerde in een afname met 47% van de plasma-AUC van ethinyloestradiol en een afname met 18% van de plasma-AUC van norethisteron. Alternatieve contraceptiemaatregelen moeten in overweging genomen worden. 4.6
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Er zijn geen aan behandeling gerelateerde bijwerkingen waargenomen tijdens de toxiciteitsonderzoeken betreffende de voortplanting bij ratten met doseringen die een systemische blootstelling opleverden die vergelijkbaar is met die van de klinische dosis. Klinische ervaring met zwangere vrouwen ontbreekt. Totdat verdere gegevens beschikbaar zijn, mag VIRACEPT slechts na bijzondere overweging tijdens de zwangerschap worden toegediend. Het wordt aanbevolen dat vrouwen met HIV-infectie hun baby’s onder geen voorwaarde borstvoeding geven, om zo het overbrengen van HIV te voorkómen. Onderzoek met zogende ratten wijst uit dat nelfinavir uitgescheiden wordt in moedermelk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over nelfinavir uitscheiding in de moedermelk bij de mens. Moeders moeten worden geïnstrueerd met de borstvoeding te stoppen als zij VIRACEPT krijgen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen aanwijzingen dat VIRACEPT de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, beïnvloedt. 4.8
Bijwerkingen
De veiligheid van VIRACEPT werd in gecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 800 patiënten onderzocht, van wie meer dan de helft een dosis van 750 mg driemaal daags kreeg ofwel alleen ofwel in combinatie met nucleoside-analogen. Meer dan 4000 patiënten van 13 jaar en ouder kregen in “compassionate use” programma’s VIRACEPT in een dosis van 750 mg driemaal daags. Het merendeel van de bijwerkingen was mild van aard. De meest gemelde bijwerking bij patiënten die VIRACEPT kregen, was diarree. Ongewenste effecten met een matige tot ernstige intensiteit, die binnen de twee fase III, dubbelblinde studies optraden bij ≥ 2% van de patiënten die behandeld werden met de dosis van 750 mg VIRACEPT driemaal daags (n=200) in combinatie met nucleoside-analogen (gedurende 24 weken), en die volgens de onderzoekers op zijn minst mogelijk in relatie stonden tot VIRACEPT of waarvan de relatie onbekend was, omvatten de volgende bijwerkingen: diarree (25,9%), flatulentie (2,5%), misselijkheid (4,5%), huiduitslag (3,0%). Duidelijke klinische laboratoriumafwijkingen (verandering van graad 0 naar graad 3 of 4, of verandering van graad 1 naar graad 4) gerapporteerd bij ≥ 2% van de patiënten behandeld met 750 mg VIRACEPT driemaal daags (gedurende 24 weken) binnen dezelfde studies, omvatten toegenomen creatinekinase (3,9%) en verminderde neutrofielen (4,5%). Een duidelijke toename in de transaminasen trad op bij minder dan 2% van de patiënten, die VIRACEPT kregen in de aanbevolen dosering en ging soms vergezeld van klinische tekenen en symptomen van acute hepatitis. Het was bekend dat sommige van deze patiënten chronische dragers waren van hepatitis B en/of hepatitis C virussen. Met uitzondering van diarree, werden er geen significante verschillen in ongewenste effecten gemeld door de patiënten, die behandeld werden met VIRACEPT versus de controlegroepen met zidovudine plus lamivudine of alleen stavudine. 4.9
Overdosering
13
De ervaring met acute overdosering bij de mens met VIRACEPT is beperkt. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering met VIRACEPT. Indien aangewezen moet door middel van braken of maagspoelen het nog niet geabsorbeerde nelfinavir worden geëlimineerd. Toediening van geactiveerde kool kan ook worden gebruikt om te helpen bij het verwijderen van het nog niet geabsorbeerde nelfinavir. Aangezien nelfinavir zeer sterk aan proteïnen gebonden is, zal dialyse het waarschijnlijk niet in aanzienlijke mate uit het bloed verwijderen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code: J05A E04 Werkingsmechanisme: HIV-protease is een enzym dat noodzakelijk is bij de proteolytische splitsing van de virale voorloperpolyproteïnen, tot de afzonderlijke eiwitten die gevonden worden bij het infectieuze HIV. De splitsing van deze virale polyproteïnen is van essentieel belang voor de ontwikkeling van het infectieuze virus. Nelfinavir bindt reversibel aan de actieve zijde van het HIVprotease en voorkomt de splitsing van de polyproteïnen, wat resulteert in de vorming van onrijpe niet-infectieuze virale partikels. Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit van nelfinavir in vitro is zowel bij acute als bij chronische HIV-infecties aangetoond in lymfoblastoïde cellijnen, perifere bloedlymfocyten en monocyten/macrofagen. Nelfinavir is werkzaam bevonden tegen een breed spectrum van laboratoriumstammen en klinische isolaten van de HIV-1 en de HIV-2-stam ROD. De EC95 (95% effectieve concentratie) van nelfinavir was tussen 7 en 111 nM (gemiddelde waarde 58 nM). Het is aangetoond dat nelfinavir additief tot synergistisch werkt tegen HIV wanneer het gebruikt wordt in combinatie met de reverse transcriptaseremmers zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) en stavudine (d4T) zonder verhoogde cytotoxiciteit. Resistentie: HIV-isolaten met verminderde gevoeligheid voor nelfinavir zijn in vitro geselecteerd. Genotypische analyse van een variant met een negenvoudige vermindering in gevoeligheid vertoonde een unieke substitutie van een asparaginezuur (D) naar een asparagine (N) in HIV-protease bij aminozuurresidu 30 (D30N). Genotypische veranderingen in HIV-proteasegenen, verkregen bij 58 patiënten die deelnamen aan fase I/II-studies, werden ook beoordeeld. In overeenstemming met de in vitro-resultaten was de voornaamste verandering, die werd waargenomen, de D30N substitutie. In een subgroep van deze patiënten die maximaal 44 weken werden gevolgd, bleef deze substitutie bestaan. Mutaties die beschreven zijn voor andere proteaseremmers werden ofwel nooit waargenomen (G48V, V82F/T, I84V) ofwel slechts zelden (3 van 55 patiënten) waargenomen (L90M). Analyses van de volgorde werden uitgevoerd met de proteasegenen na 16 weken afkomstig van willekeurig geselecteerde patiënten die nelfinavir alleen (n=64) of in combinatie met ZDV en 3TC (n=49) hadden gekregen in belangrijke studies. De incidentie van genotypische resistentie tegen nelfinavir na 16 weken was significant minder wanneer nelfinavir was gebruikt in combinatie met ZDV en 3TC (6%), vergeleken met monotherapie (56%). Kruisresistentie tegen andere antivirale middelen: kruisresistentie tussen nelfinavir en reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk vanwege de verschillende doelenzymen die erbij betrokken zijn. HIV-isolaten die resistent zijn tegen nucleoside analogen en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers blijven in vitro gevoelig voor nelfinavir. De mogelijkheid van kruisresistentie van HIV tegen andere proteaseremmers is onderzocht met nelfinavir. Zes klinische isolaten met de D30N substitutie, vertoonden in vitro geen verandering in gevoeligheid voor saquinavir, ritonavir, indinavir of 141W94. De afwezigheid van kruisresistentie werd bevestigd met een HIV-recombinant virus dat de D30N substitutie bevatte; het recombinante virus vertoonde een verminderde gevoeligheid voor nelfinavir, maar bleef wel volledig gevoelig voor de andere proteaseremmers. Bovendien waren bij patiënten, die eerder waren behandeld met ritonavir, indinavir en/of saquinavir, 14
vijf van de veertien klinische isolaten met een afgenomen gevoeligheid voor een of meer van deze proteaseremmers, gevoelig voor nelfinavir. Klinische farmacodynamische gegevens: het is gedocumenteerd dat behandeling met nelfinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen de “viral load” vermindert en het aantal CD4-cellen verhoogt bij HIV-1 seropositieve patiënten. De effecten van nelfinavir (alleen of gecombineerd met andere antiretrovirale middelen) op biologische “markers” van de ziekteactiviteit, het aantal CD4-cellen en het virale RNA, werden geëvalueerd in verscheidene onderzoeken met HIV1 geïnfecteerde patiënten. VIRACEPT 750 mg driemaal daags in combinatie met een of meer nucleoside analogen werd consistent geassocieerd met een afname in het gemiddelde plasma HIV-RNA van meer dan 1 log10 3 kopieën/ml en een toename in het gemiddelde aantal CD4 cellen van 90-100 cellen/mm , wat tot tenminste 24 weken aanhield. Een afname van HIV-RNA, waargenomen bij VIRACEPT monotherapie, was minder uitgesproken en van kortere duur. In een onderzoek met 297 HIV-1 seropositieve patiënten, die zidovudine en lamivudine plus VIRACEPT (in 2 verschillende doses) of alleen zidovudine en lamivudine kregen, was na 24 weken de gemiddelde daling in het plasma HIV-RNA 2.15 log10 bij de patiënten, die de combinatietherapie met VIRACEPT 750 mg driemaal daags kregen, vergeleken met 1.54 log10 bij patiënten, die alleen zidovudine en lamivudine kregen. Na 24 weken waren de percentages van de patiënten, bij wie de plasma HIV-RNA spiegels waren gedaald tot beneden de detectiegrens van de test (< 500 kopieën/ml), respectievelijk 81% en 18% voor de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. De gemiddelde 3 aantallen CD4 cellen waren na 24 weken respectievelijk met 108 en 81 cellen/mm toegenomen bij de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. Na 48 weken bleven bijna 80% van de patiënten, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine, beneden de detectiegrens van de test; bij deze groep waren de 3 aantallen CD4 cellen na 48 weken toegenomen met meer dan 170 cellen/mm . 5.2
Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische gegevens van nelfinavir zijn bij gezonde vrijwilligers en patiënten met HIVinfectie onderzocht. Er zijn geen wezenlijke verschillen tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie waargenomen. Absorptie: na enkelvoudige of meervoudige orale doseringen van 500 tot 750 mg (twee tot drie tabletten van 250 mg) met voedsel werden de piekplasmasconcentraties van nelfinavir over het algemeen in 2 tot 4 uur bereikt. Na meervoudige doseringen van 750 mg elke 8 uur gedurende 28 dagen (steady-state) waren piekplasmaconcentraties (Cmax) gemiddeld 3-4 µg/ml en de plasmaconcentraties voorafgaand aan de volgende dosis (dalspiegel) 1-3 µg/ml. Er werd in verhouding tot de dosering een grotere toename van nelfinavirplasmaconcentraties waargenomen na enkelvoudige doseringen; dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen. De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Effect van voedsel op de gastro-intestinale absorptie: maximale plasmaconcentraties en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve waren steeds 2 tot 3 keer hoger na voedselopname vergeleken met een nuchtere toestand. De toegenomen plasmaconcentraties in combinatie met voedsel waren onafhankelijk van de hoeveelheid vet in de maaltijden. Distributie: zowel bij dieren als bij de mens waren de geschatte verdelingsvolumes (2-7 l/kg) groter dan totale hoeveelheid lichaamsvocht, wat suggereert dat nelfinavir uitgebreid doordringt in weefsels. Ofschoon er geen humane onderzoeken zijn uitgevoerd , is er in onderzoeken met een enkele dosis 14 C-nelfinavir van 50 mg/kg bij ratten aangetoond dat concentraties in de hersenen lager waren dan in andere weefsels, maar zij overschreden de in vitro EC95 voor de antivirale werking. Nelfinavir is in het serum sterk eiwitgebonden (≥ 98%). 15
14
Metabolisme: na een enkele orale dosis C-nelfinavir van 750 mg bestaat 82-86% van de totale radioactiviteit in het plasma uit onveranderd nelfinavir. Er werden één belangrijke en verscheidene minder belangrijke oxidatieve metabolieten in het plasma gevonden. De belangrijkste oxidatieve metaboliet heeft in vitro een antivirale werking die overeenkomt met die van het oorspronkelijk geneesmiddel. De plasmaspiegels van deze metaboliet bedragen bij benadering 25% van de totale aan nelfinavir gerelateerde plasmaconcentratie. In vitro zijn meerdere cytochroom P-450 isovormen waaronder CYP3A, CYP2C19/C9 en CYP2D6 verantwoordelijk voor het metabolisme van nelfinavir. Uitscheiding: schattingen met betrekking tot de klaring na orale toediening van een enkelvoudige dosering (24-33 l/uur) en meervoudige doseringen (26-61 l/uur) duiden erop dat nelfinavir een gemiddelde tot hoge hepatische biologische beschikbaarheid vertoont. De terminale halfwaardetijd in het plasma was over het algemeen 3,5 tot 5 uur. Het grootste deel (87%) van een orale dosis van 750 14 mg die C-nelfinavir bevatte, werd teruggevonden in de faeces; de totale radioactiviteit in de faeces bestond uit nelfinavir (22%) en talrijke oxidatieve metabolieten (78%). Slechts 1-2% van de dosis werd teruggevonden in de urine, voor het grootste deel onveranderde nelfinavir. Farmacokinetiek bij kinderen en bejaarden: bij kinderen tussen 2 en 13 jaar oud is de klaring van nelfinavir na orale toediening ongeveer 2 tot 3 keer hoger dan bij volwassenen, met een grote interindividule variabiliteit. Na toediening van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik of tabletten in een dosering van ongeveer 25-30 mg/kg driemaal daags samen met voedsel worden steady-state plasmaconcentraties bereikt die vergelijkbaar zijn met die bij volwassen patiënten die 750 mg driemaal daags krijgen. Met betrekking tot bejaarden zijn geen gegevens beschikbaar. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute en chronische toxiciteit: er is onderzoek gedaan naar acute en chronische toxiciteit met orale toediening aan muizen (500 mg/kg/dag), ratten (tot 1000 mg/kg/dag) en apen (tot 800 mg/kg/dag). Bij ratten was er verhoogd levergewicht en een aan de dosis gerelateerde hypertrofie van folliculaire cellen in de schildklier. Bij apen werd gewichtsverlies en algemene lichamelijke achteruitgang samen met algemene aanwijzigingen voor gastrointestinale toxiciteit waargenomen. Mutagene eigenschappen: in vitro en in vivo onderzoek met en zonder metabolische activering hebben aangetoond dat nelfinavir geen mutagene of genotoxische werking heeft. Carcinogene eigenschappen: Onderzoeken naar carcinogene eigenschappen van nelfinavir zijn niet voltooid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Elke tablet bevat calciumsilicaat, crospovidon, magnesiumstearaat, indigokarmijn (E132) in poedervorm en aluminiumkarmijn. 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing 6.3
Houdbaarheid
18 maanden 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
In oorspronkelijke verpakking bewaren bij een temperatuur tussen 15-30° C. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking 16
VIRACEPT Tabletten zijn verkrijgbaar in plastic flacons met 180 of 270 tabletten. 6.6
Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van nietgebruikt product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing)
Niet van toepassing
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk
17
8.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18
BIJLAGE II VERGUNNINGHOUDER VERANTWOORDELIJK VOOR IMPORT EN VRIJGIFTE, VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK EN DE SPECIFIEKE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN NA TE KOMEN VERPLICHTINGEN
19
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING
Fabrikant verantwoordelijk voor import en vrijgifte in de Europese Economische Ruimte Galen Limited, Deagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Northern Ireland, BT63 5UA Verenigd Koninkrijk Vergunning voor de vervaardiging verleend op 1 oktober 1992 door het Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londen SW8 5NQ.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Op beperkt medisch recept verkrijgbaar geneesmiddel.(Voor meer informatie: zie de samenvatting van de productkenmerken) C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. • Roche Registration Limited verplicht zich zolang gegevens over de klinische werkzaamheid en de veiligheid die uit lopende en/of nieuwe onderzoeken bij volwassenen en kinderen naar voren komen, te verstrekken tot het mogelijk is om conclusies te trekken over de lange-termijn effecten van toevoeging van nelfinavir aan een tweeledige nucleosidentherapie: • De resultaten van onderzoek 514 (CPCRA 042/CTN 102) zullen gerapporteerd worden, zodra ze door de samenwerkende klinische-testgroepen in de V.S. en in Canada beschikbaar zijn gesteld. • Volledige verslagen over onderzoeken 506 en 511 na een behandeling van alle patiënten gedurende 48 weken zullen uiterlijk 30 september 1998 worden verstrekt. • Meer informatie over de farmacokinetiek van nelfinavir bij kinderen met inbegrip van kinderen jonger dan 2 jaar zal worden verstrekt tijdens de jaarlijkse herbeoordeling. • Ook in de periode nadat de vergunning voor het in de handel brengen is verleend zullen er gegevens worden verzameld en gerapporteerd tijdens de jaarlijkse herbeoordeling over andere zaken met betrekking tot werkzaamheid met inbegrip van: • metingen van de virale “load” (als plasma HIV RNA) bij volwassenen en kinderen; • de ontwikkeling van virale resistentie tegen nelfinavir gedurende een lange-termijn combinatietherapie (met inbegrip van onderzoeken naar lange-termijn mutaties); • de resultaten van overschakeling van respectievelijk op nelfinavir wanneer resistentie tegen een of meer protease-remmers is opgetreden.
20
BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21
A. ETIKETTERING
22
144 g Poeder voor oraal gebruik VIRACEPT 50 mg/g Nelfinavir Voor orale toediening. Geneesmiddel onderworpen aan medisch recept. Niet reconstitueren in de flacon. Elk afgestreken maatschepje (= 1 g) bevat 58,45 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 50 mg nelfinavir als vrije base. Het bevat tevens de zoetstof aspartaam (E951), natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen en andere stoffen. Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter. Bewaren bij een temperatuur tussen 15-30° C. Buiten bereik van kinderen bewaren. Nummer in het Communautaire Geneesmiddelenregister:
Registratiehouder: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk Lotnummer: Niet te gebruiken na:
23
180 Tabletten VIRACEPT 250 mg Nelfinavir Voor orale toediening. Geneesmiddel onderworpen aan medisch recept. Elke tablet bevat 292,25 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir als vrije base. Bevat tevens de kleurstof indigokarmijn (E132) en andere stoffen. Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter. Bewaren bij een temperatuur tussen 15-30° C. Buiten bereik van kinderen bewaren. Nummer in het Communautaire Geneesmiddelenregister:
Registratiehouder: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk
Lotnummer: Niet te gebruiken na:
24
270 Tabletten VIRACEPT 250 mg Nelfinavir Voor orale toediening. Geneesmiddel onderworpen aan medisch recept. Elke tablet bevat 292,25 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir als vrije base. Bevat tevens de kleurstof indigokarmijn (E132) en andere stoffen. Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter. Bewaren bij een temperatuur tussen 15-30° C. Buiten bereik van kinderen bewaren. Nummer in het Communautaire Geneesmiddelenregister:
Registratiehouder: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk
Lotnummer: Niet te gebruiken na:
25
B. BIJSLUITER
26
1. DE BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL VIRACEPT (nelfinavir) 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik. 2. VOLLEDIGE VERMELDING VAN DE WERKZAME STOF EN DE HULPSTOFFEN Wat is de werkzame stof? VIRACEPT 50 mg /g Poeder voor oraal gebruik bevat 58,45 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 50 mg nelfinavir (als vrije base) per gram poeder. Wat zit er nog meer in VIRACEPT? Het Poeder voor oraal gebruik bevat microkristallijne cellulose, maltodextrine, tweebasisch kaliumfosfaat, crospovidon, hydroxypropylmethylcellulose, aspartaam (E951), sucrosepalmitaat, en natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen. 3.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 mg/g Poeder voor oraal gebruik Hoe is VIRACEPT verkrijgbaar? VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik is verkrijgbaar in plastic flesjes met 144 gram poeder. Een plastic maatschepje voor een dosis van 1 gram is ingesloten. 4. FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE VIRACEPT is een antiviraal middel. Het behoort tot de categorie geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) door te helpen het aantal HIV-deeltjes in het bloed te verminderen. 5.
DE NAAM EN HET ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN VAN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE Wie is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van VIRACEPT? Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk Wie is verantwoordelijk voor de productie van VIRACEPT? Galen Limited Seagoe Industrial EstateCraigavon, Armagh Northern Ireland BT63 5UA Verenigd Koninkrijk 6. THERAPEUTISCHE INDICATIES Waarom heeft uw dokter VIRACEPT voorgeschreven? Uw dokter heeft VIRACEPT voorgeschreven omdat u met HIV geïnfecteerd bent. HIV-infectie is een ziekte die overgebracht wordt door contact met bloed of door sexueel contact met iemand die geïnfecteerd is. VIRACEPT dient samen met antiretrovirale nucleoside-analoga toegediend te worden. Het is aangetoond dat deze combinatie het aantal HIV-deeltjes in het bloed vermindert en de circulerende CD4 cellen doet toenemen. 7.
LIJST VAN INFORMATIE DIE NODIG IS VOORDAT HET GENEESMIDDEL WORDT GEBRUIKT Wanneer mag u VIRACEPT niet innemen of gebruiken? Als u allergisch reageert op nelfinavir of één van de andere bestanddelen mag u VIRACEPT niet gebruiken. VIRACEPT mag niet worden ingenomen samen met bepaalde geneesmiddelen, die hieronder worden genoemd. 27
Wat zijn de nodige voorzorgen bij gebruik? VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik bevat aspartaam als zoetstof. Uit aspartaam kan fenylalanine ontstaan en daarom is het mogelijk niet geschikt zijn voor patiënten met fenylketonurie. U moet weten dat VIRACEPT de HIV-infectie niet kan genezen en dat het mogelijk is dat u nog meer infecties of andere ziekten kunt krijgen die te maken hebben met HIV ziekte. Daarom moet u onder behandeling blijven van uw dokter terwijl u VIRACEPT gebruikt. Het is niet aangetoond dat behandeling met VIRACEPT het risico op overbrengen van HIV op andere personen door sexueel contact of besmetting met bloed vermindert. Het is aangetoond dat VIRACEPT het aantal HIV-deeltjes in het bloed aanzienlijk vermindert. Momenteel worden de klinische voordelen van dit effect onderzocht. Dit product is speciaal voor u voorgeschreven en u mag het niet aan anderen geven. Kan VIRACEPT door kinderen worden gebruikt? De veiligheid en werking van VIRACEPT bij kinderen onder de 2 jaar is nog niet bekend. Kan VIRACEPT gebruikt worden door patiënten met een verminderde lever- en/of nierwerking? Er zijn geen gegevens bekend over patiënten, die VIRACEPT gebruiken en die aan deze aandoeningen lijden. Raadpleeg uw dokter in het geval dat de werking van uw lever en/of nieren is verminderd. Kan VIRACEPT samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt? VIRACEPT mag samen worden gebruikt met een aantal geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie. Er is geen klinisch belangrijke wisselwerking waargenomen met zidovudine plus lamivudine, didanosine plus stavudine, stavudine en ketaconazol. Er zijn geen aanwijzigingen voor een onvoldoende werkzaamheid van zidovudine in de hersenen, wanneer zidovudine samen met VIRACEPT wordt toegediend. Er wordt geen klinisch belangrijke wisselwerking verwacht met itraconazol, fluconazol, erytromycine en claritromycine; de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten. Er zijn ook enkele geneesmiddelen die niet met VIRACEPT gebruikt mogen worden of waarbij een verminderde dosering van dat geneesmiddel of van VIRACEPT noodzakelijk is. Rifampicine, terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine, triazolam, midazolam, ergotaminederivaten (geneesmiddelen bij migraine), fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine vallen onder de geneesmiddelen die niet samen met VIRACEPT gebruikt mogen worden. U moet uw dokter ook raadplegen als u ritonavir, indinavir, saquinavir, rifabutine, de anticonceptiepil, calciumkanaalblokkeerders of andere geneesmiddelen gebruikt. U moet uw dokter altijd op de hoogte brengen van alle geneesmiddelen die u gebruikt of van plan bent om te gaan gebruiken, inclusief geneesmiddelen die niet door een dokter zijn voorgeschreven, Wat moet u overwegen tijdens het geven van borstvoeding? Het wordt niet aanbevolen om borstvoeding te geven tijdens het gebruik van VIRACEPT omdat de mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Laat het uw dokter weten als u borstvoeding geeft of van plan bent om borstvoeding te gaan geven. Het wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen geen borstvoeding geven aan hun kinderen om overdracht van HIV te vermijden. Wat moet u overwegen tijdens zwangerschap? Het is niet bekend of VIRACEPT schadelijk is voor een ongeboren baby als een zwangere vrouw het gebruikt. Als u zwanger bent, mag u VIRACEPT alleen gebruiken als uw dokter besluit dat dit absoluut nodig is. Laat het uw dokter weten als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden. 28
Waar moet op gelet worden met betrekking tot rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen? Er zijn geen aanwijzingen dat VIRACEPT de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen, beïnvloedt. 8. AANWIJZINGEN VOOR EEN GOED GEBRUIK Hoe en wanneer moet VIRACEPT gebruikt worden? De hierna volgende uiteenzetting is van toepassing op VIRACEPT, tenzij uw dokter het anders heeft voorgeschreven. Volgt u deze gebruiksaanwijzingen nauwkeurig op, anders zult u de werking van VIRACEPT niet ten volle benutten! VIRACEPT in poedervorm moet via de mond ingenomen worden bij de maaltijd of een licht tussendoortje. De aanbevolen dosering bij volwassenen en kinderen ouder dan 13 jaar, die niet in staat zijn tabletten in te nemen, is 750 mg VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik driemaal daags. De gebruikelijke dosering van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik bij kinderen van 2 tot en met 13 jaar is 25-30 mg per kg lichaamsgewicht driemaal daags volgens onderstaand schema:
Lichaamsgewicht kg 7,5 tot < 8,5 8,5 tot < 10,5 10,5 tot < 12 12 tot < 14 14 tot < 16 16 tot < 18 18 tot < 23 23 of meer
Aantal afgestreken maatschepjes van 1 g driemaal daags 4 5 6 7 8 9 10 15
VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik mag met water, melk, flesvoeding, sojamelkflesvoeding, sojamelk, voedingssupplementen of pudding gemengd worden. Het wordt aanbevolen VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik, dat met deze stoffen is gemengd, binnen 6 uur te gebruiken. Het mengen met zuurrijk voedsel of sap (bv., sinaasappelsap, appelsap of appelmoes) wordt afgeraden vanwege de smaak. Voeg geen water toe aan flessen met VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik. Voor volwassenen en oudere kinderen worden in het algemeen VIRACEPT 250 mg Tabletten aanbevolen. Aan jongere kinderen, die in staat zijn tabletten te slikken, kunnen VIRACEPT Tabletten worden toegediend in plaats van Poeder voor oraal gebruik. Zie bijsluiter voor VIRACEPT Tabletten. Wat te doen als te veel is ingenomen? (overdosering) Als u ontdekt dat u meer VIRACEPT hebt ingenomen dan voorgeschreven, neem dan direct contact op met uw dokter. Als de dokter niet te bereiken is, ga dan naar de Eerste Hulp Afdeling. 9.
EEN BESCHRIJVING VAN DE BIJWERKINGEN DIE KUNNEN OPTREDEN BIJ NORMAAL GEBRUIK Welke ongewenste effecten kan VIRACEPT veroorzaken? Laat het uw dokter of apotheker alstublieft weten als u ongewenste effecten ondervindt die niet in deze bijsluiter worden vermeld of als u niet zeker bent van de werking van dit product. Elk geneesmiddel kan onbedoelde of ongewenste effecten veroorzaken. Matig ernstige tot ernstige ongewenste effecten, gemeld bij 2% of meer van de patiënten, die 750 mg VIRACEPT driemaal daags kregen, omvatten diarree, winderigheid, misselijkheid, huiduitslag, vermindering van het aantal witte bloedcellen en verhoogde waarden voor leverenzymen en nierfunctietesten.
29
Andere ongewenste effecten kunnen ook optreden met VIRACEPT. Vraag uw dokter of apotheker om meer informatie over de ongewenste effecten. Zij hebben beiden een meer uitgebreide lijst van bijwerkingen. Laat het uw dokter meteen weten als deze of andere ongebruikelijke symptomen voorkomen. Als de toestand blijft bestaan of erger wordt, vraag dan om medisch advies. Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van suikerziekte, verhoogd suikergehalte in het bloed of van een verergering van bestaande suikerziekte. Bij sommige patiënten was het verhoogd bloedsuikergehalte ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van suikerziekte of een verhoging van het bloedsuikergehalte. Bij patiënten met hemofilie van het type A en B zijn er meldingen van toegenomen bloeding tijdens het gebruik van dit geneesmiddel of andere proteaseremmers. Als dit bij u het geval is, raadpleeg dan onmiddellijk uw dokter. Welke maatregelen moeten getroffen worden als ongewenste effecten optreden? De meeste bijwerkingen verdwijnen vanzelf zonder behandeling. Als de bijwerkingen niet verdwijnen, moet u uw dokter raadplegen aangezien hij u misschien een geneesmiddel kan voorschrijven dat de symptomen kan helpen verlichten of kan doen verdwijnen. 10. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Te gebruiken voor de uiterste gebruiksdatum vermeld ophet etiket. Hoe moet VIRACEPT bewaard worden? Bewaar VIRACEPT in de oorspronkelijke verpakking bij een temperatuur tussen 15-30° C, buiten het bereik van kinderen. 11. DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN In het geval u verdere vragen hebt, raadpleeg dan uw dokter of apotheker.
30
12.
OVERIGE INFORMATIE
Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11
Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Tel: (02) 2884
Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België Danmark: Roche a/s Industriholmen 59 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99
Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 291222
Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach Wyhlen Tel: (07624) 140
Österreich: Hoffmann-La Roche Wien G esellschaft.m.b.H. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79521
Portugal: Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65
España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n 28025 Madrid Tel: 34 (91) 508 62 40
Suomi/Finland: Roche Oy PL 12 02631 Espoo Tel: (09) 525331
France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: 01 46 40 50 00
Sverige: Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00
Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 7977
United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01 707) 366000
31
1. DE BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL VIRACEPT (nelfinavir) 250 mgTabletten 2. VOLLEDIGE VERMELDING VAN DE WERKZAME STOF EN DE HULPSTOFFEN Wat is de werkzame stof? VIRACEPT 250 mg Tabletten bevatten 292,25 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir (als vrije base). Wat zit er nog meer in VIRACEPT? Elke tablet bevat calciumsilicaat, crospovidon, magnesiumstearaat, indigokarmijn (E132) in poedervorm, en aluminiumkarmijn. 3. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Tabletten van 250 mg Hoe is VIRACEPT verkrijgbaar? VIRACEPT 250 mg Tabletten zijn verkrijgbaar in plastic flesjes met 180 of 270 tabletten. 4. FARMACO-THERAPEUTISCHE CATEGORIE VIRACEPT is een antiviraal middel. Het behoort tot de categorie geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden. Het is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) door te helpen het aantal HIV-deeltjes in het bloed te verminderen. 5.
DE NAAM EN HET ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN VAN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE Wie is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van VIRACEPT? Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk Wie is verantwoordelijk voor de productie van VIRACEPT? Galen Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh Northern Ireland BT63 5UA Verenigd Koninkrijk 6. THERAPEUTISCHE INDICATIES Waarom heeft uw dokter VIRACEPT voorgeschreven? Uw dokter heeft VIRACEPT voorgeschreven omdat u met HIV geïnfecteerd bent. HIV-infectie is een ziekte die overgebracht wordt door contact met bloed of door sexueel contact met iemand die geïnfecteerd is. VIRACEPT dient samen met antiretrovirale nucleoside-analoga toegediend te worden. Het is aangetoond dat deze combinatie het aantal HIV-deeltjes in het bloed vermindert en de circulerende CD4 cellen doet toenemen. 7.
LIJST VAN INFORMATIE DIE NODIG IS VOORDAT HET GENEESMIDDEL WORDT GEBRUIKT Wanneer mag u VIRACEPT niet innemen of gebruiken? Als u allergisch reageert op nelfinavir of één van de andere bestanddelen mag u VIRACEPT niet gebruiken. VIRACEPT mag niet worden ingenomen samen met bepaalde geneesmiddelen, die hieronder worden genoemd. 32
Wat zijn de nodige voorzorgen bij gebruik? U moet weten dat VIRACEPT de HIV-infectie niet kan genezen en dat het mogelijk is dat u nog meer infecties of andere ziekten kunt krijgen die te maken hebben met HIV ziekte. Daarom moet u onder behandeling blijven van uw dokter terwijl u VIRACEPT gebruikt. Het is niet aangetoond dat behandeling met VIRACEPT het risico op overbrengen van HIV op andere personen door sexueel contact of besmetting met bloed vermindert. Het is aangetoond dat VIRACEPT het aantal HIV-deeltjes in het bloed aanzienlijk vermindert. Momenteel worden de klinische voordelen van dit effect onderzocht. Dit product is speciaal voor u voorgeschreven en u mag het niet aan anderen geven. Kan VIRACEPT door kinderen worden gebruikt? De veiligheid en werking van VIRACEPT bij kinderen onder de 2 jaar is nog niet bekend. Kan VIRACEPT gebruikt worden door patiënten met een verminderde lever- en/of nierwerking? Er zijn geen gegevens bekend over patiënten, die VIRACEPT gebruiken en die aan deze aandoeningen lijden. Raadpleeg uw dokter in het geval dat de werking van uw lever en/of nieren is verminderd. Kan VIRACEPT samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt? VIRACEPT mag samen worden gebruikt met een aantal geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie. Er is geen klinisch belangrijke wisselwerking waargenomen met zidovudine plus lamivudine, didanosine plus stavudine, stavudine en ketaconazol. Er zijn geen aanwijzigingen voor een onvoldoende werkzaamheid van zidovudine in de hersenen, wanneer zidovudine samen met VIRACEPT wordt toegediend. Er wordt geen klinisch belangrijke wisselwerking verwacht met itraconazol, fluconazol, erytromycine en claritromycine; de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten. Er zijn ook enkele geneesmiddelen die niet met VIRACEPT gebruikt mogen worden of waarbij een verminderde dosering van dat geneesmiddel of van VIRACEPT noodzakelijk is. Rifampicine, terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine, triazolam, midazolam, ergotaminederivaten (geneesmiddelen bij migraine), fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine vallen onder de geneesmiddelen die niet samen met VIRACEPT gebruikt mogen worden. U moet uw dokter ook raadplegen als u ritonavir, indinavir, saquinavir, rifabutine, de anticonceptiepil, calciumkanaalblokkeerders of andere geneesmiddelen gebruikt. U moet uw dokter altijd op de hoogte brengen van alle geneesmiddelen die u gebruikt of van plan bent om te gaan gebruiken, inclusief geneesmiddelen die niet door een dokter zijn voorgeschreven, Wat moet u overwegen tijdens het geven van borstvoeding? Het wordt niet aanbevolen om borstvoeding te geven tijdens het gebruik van VIRACEPT omdat de mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Laat het uw dokter weten als u borstvoeding geeft of van plan bent om borstvoeding te gaan geven. Het wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen geen borstvoeding geven aan hun kinderen om overdracht van HIV te vermijden. Wat moet u overwegen tijdens zwangerschap? Het is niet bekend of VIRACEPT schadelijk is voor een ongeboren baby als een zwangere vrouw het gebruikt. Als u zwanger bent, mag u VIRACEPT alleen gebruiken als uw dokter besluit dat dit absoluut nodig is. Laat het uw dokter weten als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden. Waar moet op gelet worden met betrekking tot rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen? 33
Er zijn geen aanwijzingen dat VIRACEPT de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen, beïnvloedt.
34
8. AANWIJZINGEN VOOR EEN GOED GEBRUIK Hoe en wanneer moet VIRACEPT gebruikt worden? De hierna volgende uiteenzetting is van toepassing op VIRACEPT, tenzij uw dokter het anders heeft voorgeschreven. Volgt u deze gebruiksaanwijzingen nauwkeurig op, anders zult u de werking van VIRACEPT niet ten volle benutten! VIRACEPT in tabletvorm moet via de mond ingenomen worden. VIRACEPT-tabletten moeten heel doorgeslikt worden en moeten bij de maaltijd of met een licht tussendoortje worden ingenomen. De gebruikelijke dosering VIRACEPT 250 mg tabletten bij personen ouder dan 13 jaar is 750 mg (3 tabletten van 250 mg) driemaal daags. De gebruikelijke dosering bij kinderen van 2 tot en met 13 jaar is 25-30 mg per kg lichaamsgewicht driemaal daags volgens onderstaand schema: Lichaamsgewicht kg 18 tot < 23 23 of meer
Aantal tabletten* driemaal daags 2 3
* zie bijsluiter van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 18 kg. Aan volwassenen en kinderen, die niet in staat zijn tabletten in te nemen, kan VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie bijsluiter voor VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik). Wat te doen als te veel is ingenomen? (overdosering) Als u ontdekt dat u meer VIRACEPT hebt ingenomen dan voorgeschreven, neem dan direct contact op met uw dokter. Als de dokter niet te bereiken is, ga dan naar de Eerste Hulp Afdeling. 9.
EEN BESCHRIJVING VAN DE BIJWERKINGEN DIE KUNNEN OPTREDEN BIJ NORMAAL GEBRUIK Welke ongewenste effecten kan VIRACEPT veroorzaken? Laat het uw dokter of apotheker alstublieft weten als u ongewenste effecten ondervindt die niet in deze bijsluiter worden vermeld of als u niet zeker bent van de werking van dit product. Elk geneesmiddel kan onbedoelde of ongewenste effecten veroorzaken. Matig ernstige tot ernstige ongewenste effecten, gemeld bij 2% of meer van de patiënten, die 750 mg VIRACEPT driemaal daags kregen, omvatten diarree, winderigheid, misselijkheid, huiduitslag, vermindering van het aantal witte bloedcellen en verhoogde waarden voor leverenzymen en nierfunctietesten. Andere ongewenste effecten kunnen ook optreden met VIRACEPT. Vraag uw dokter of apotheker om meer informatie over de ongewenste effecten. Zij hebben beiden een meer uitgebreide lijst van bijwerkingen. Laat het uw dokter meteen weten als deze of andere ongebruikelijke symptomen voorkomen. Als de toestand blijft bestaan of erger wordt, vraag dan om medisch advies. Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van suikerziekte, verhoogd suikergehalte in het bloed of van een verergering van bestaande suikerziekte. Bij sommige patiënten was het verhoogd bloedsuikergehalte ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van suikerziekte of een verhoging van het bloedsuikergehalte. Bij patiënten met hemofilie van het type A en B zijn er meldingen van toegenomen bloeding tijdens het gebruik van dit geneesmiddel of andere proteaseremmers. Als dit bij u het geval is, raadpleeg dan onmiddellijk uw dokter.
35
Welke maatregelen moeten getroffen worden als ongewenste effecten optreden? De meeste ongewenste effecten verdwijnen vanzelf zonder behandeling. Als de ongewenste effecten niet verdwijnen, moet u uw dokter raadplegen aangezien hij u misschien een geneesmiddel kan voorschrijven dat de symptomen kan helpen verlichten of kan doen verdwijnen. 10. UITERSTE GEBRUIKSDATUM Te gebruiken voor de uiterste gebruiksdatum vermeld op het etiket. Hoe moet VIRACEPT bewaard worden? Bewaar VIRACEPT in de oorspronkelijke verpakking bij een temperatuur tussen 15-30° C, buiten het bereik van kinderen. 11. DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN In het geval u verdere vragen hebt, raadpleeg dan uw dokter of apotheker.
36
12.
OVERIGE INFORMATIE
Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 1070 Bruxelles - Brussels Tel: (02) 525 82 11
Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Tel: (02) 2884
Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België Danmark: Roche a/s Industriholmen 59 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99
Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 291222
Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach Wyhlen Tel: (07624) 140
Österreich: Hoffmann-La Roche Wien G esellschaft.m.b.H. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79521
ÅëëÜäá: Roche (Hellas) A.E. ÁëáìÜíáò & Äåëöþí 4, 151 25 Ìáñïýó é ÁôôéêÞ Ôçë: (01) 6806 600
Portugal: Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65
España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n 28025 Madrid Tel: 34 (91) 508 62 40
Suomi/Finland: Roche Oy PL 12 02631 Espoo Tel: (09) 525331
France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: 01 46 40 50 00
Sverige: Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00
Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 7977
United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01 707) 366000
37
