BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine. Na reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor infusie. Donkerrood kristallijn poeder.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging. De toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- en ondersteunende maatregelen. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Aanvangsdosis Cyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend. Volwassenen: De aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g. Pediatrische patiënten: Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g. Lichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis in g in ml

5

10

20

30

40

50

60

0,35 14

0,70 28

1,40 56

2,10 84

2,80 112

3,50 140

4,20 168

Vervolgdosis Afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons (zie rubriek 4.4) kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend. De infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt. Volwassenen: De vervolgdosis van Cyanokit is 5 g. Pediatrische patiënten: Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g. 2

Maximale dosis Volwassenen: De maximale aanbevolen dosis is 10 g. Pediatrische patiënten: Bij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g. Nier- en leverfunctiestoornissen Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van hydroxocobalamine bij patiënten met nier- en leverfunctiestoornissen niet zijn onderzocht, is er bij deze patiënten geen dosisaanpassing noodzakelijk; Cyanokit wordt alleen in een acute, levensbedreigende situatie als noodtherapie toegediend. Zie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en verwerking. 4.3

Contra-indicaties

Geen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen. Afhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen. Cyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen. Vaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend. Er is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide. Beslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging. Cyanidevergiftiging kan het gevolg zijn van blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte, van blootstelling door inhalatie, inname of opname via de huid. Mogelijke bronnen van cyanidevergiftiging zijn onder meer waterstofcyanide en bijbehorende zouten, cyanogenen, met inbegrip van cyanogene planten, alifatische nitrillen of een langdurige blootstelling aan natriumnitroprusside. Tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging Vaak voorkomende tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging zijn onder meer: misselijkheid, braken, hoofdpijn, veranderde mentale toestand (bv. verwarring, desoriëntatie), een beklemd gevoel op de borst, dyspnoe, tachypnoe of hyperpnoe (vroeg), bradypnoe of apnoe (laat), hypertensie (vroeg) of hypotensie (laat), cardiovasculaire collaps, toevallen of coma, mydriasis en een plasmalactaatconcentratie van > 8 mmol/l. In een situatie met meerdere slachtoffers, zoals bij een terroristische aanslag of een chemische ramp, kunnen panieksymptomen zoals tachypnoe en braken de vroege tekenen van cyanidevergiftiging simuleren. Als er sprake is van een veranderde mentale toestand (verwarring en desoriëntatie) en/of mydriasis, dan wijst dit op een echte cyanidevergiftiging.

3

Rookinhalatie Niet alle slachtoffers van rookinhalatie hebben noodzakelijkerwijs cyanidevergiftiging; brandwonden, traumata en blootstelling aan andere toxische stoffen kunnen het klinisch beeld verergeren. Het verdient aanbeveling om voorafgaand aan toediening van Cyanokit bij de betreffende patiënten te controleren of er sprake is van: • blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte • roet rondom mond, neus en/of orofarynx • een veranderde mentale toestand In deze situatie wijzen hypotensie en/of een plasmalactaatconcentratie van ≥ 10 mmol/l (hoger dan de concentratie die onder tekenen en symptomen werd genoemd als gevolg van het feit dat koolstofmonoxide bijdraagt aan lactaatacidose) in sterke mate op een cyanidevergiftiging. Als bovenstaande tekenen zich voordoen, mag behandeling met Cyanokit niet worden uitgesteld om een plasmalactaatconcentratie vast te stellen. Overgevoeligheidsreacties Met bekende overgevoeligheid voor hydroxocobalamine of vitamine B12 moet voorafgaand aan toediening van Cyanokit rekening worden gehouden bij de afweging van de voordelen en de risico’s, omdat bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen overgevoeligheidsreacties kunnen optreden (zie rubriek 4.8). Verhoging van de bloeddruk Bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen, kan een over het algemeen asymptomatische stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard optreden. De maximale stijging van de bloeddruk werd tegen het einde van de infusie waargenomen. Effecten op de bloedtest voor cyanide Hydroxocobalamine verlaagt de cyanideconcentraties in het bloed. Hoewel het vaststellen van de cyanideconcentratie in het bloed niet noodzakelijk is en dit de behandeling met hydroxocobalamine niet mag vertragen, kan het nuttig zijn voor het documenteren van cyanidevergiftiging. Als een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen. Beïnvloeding van de beoordeling van brandwonden Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het een rode verkleuring van de huid veroorzaakt waardoor het de beoordeling van brandwonden kan beïnvloeden. Huidlaesies, oedeem en pijn wijzen echter duidelijk op brandwonden. Beïnvloeding van laboratoriumtests Vanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het de bepaling van laboratoriumparameters (bv. klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineparameters) beïnvloedt. Uit in vitro tests blijkt dat omvang en duur van de beïnvloeding van talrijke factoren afhankelijk zijn, zoals de dosis hydroxocobalamine, de analyt, de analytconcentratie, de methodologie, de analysator, de concentraties cobalaminen-(III) inclusief cyanocobalamine en gedeeltelijk de tijd tussen het afnemen van het monster en de bepaling. Op basis van in vitro onderzoek en farmacokinetische gegevens die bij gezonde vrijwilligers zijn verkregen, geeft de volgende tabel de beïnvloeding van laboratoriumtests weer die na een dosis van 5 g hydroxocobalamine kan worden waargenomen. De beïnvloeding na een dosis van 10 g kan naar verwachting maximaal nog eens 24 uur duren. De mate en duur van de beïnvloeding bij patiënten met cyanidevergiftiging kunnen afhankelijk van de ernst van de vergiftiging verschillen. De uitslagen 4

kunnen per analysator aanzienlijk variëren, daarom is bij het rapporteren en interpreteren van de laboratoriumuitslagen voorzichtigheid vereist. Waargenomen in vitro beïnvloeding van laboratoriumtests door hydroxocobalamine Geen beïnvloeding waargenomen Laboratoriumparameter Klinische Calcium chemie Natrium Kalium Chloride Ureum Gammaglutamyltransferase (GGT)

Hematologie

Erytrocyten Hematocriet Gemiddeld corpusculair volume (MCV) Leukocyten Lymfocyten Monocyten Eosinofielen Neutrofielen Trombocyten

Kunstmatig verhoogd* Creatinine Totaal en geconjugeerd bilirubine** Triglyceriden Cholesterol Totaal eiwit Glucose Albumine Alkalische fosfatase Hemoglobine (Hb) Gemiddeld corpusculair hemoglobine (MCH) Gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie (MCHC)

Kunstmatig verlaagd* Onvoorspelbaar*** AlanineaminoFosfaat transferase (ALAT) Urinezuur Amylase Aspartaataminotransferase (ASAT) Creatinekinase (CK) Creatininekinase isoenzym MB (CKMB) Lactaatdehydrogenase (LDH)

Duur van de beïnvloeding na een dosis van 5g 24 uur met uitzondering van bilirubine (maximaal 4 dagen)

12-16 uur

Coagulatie

Geactiveerde partiële 24 uur tromboplastinetijd (aPTT) Protrombinetijd (PT) Quick- of INR-waarde

* ≥ 10% beïnvloeding waargenomen bij ten minste één analysator ** Kunstmatig verlaagd met gebruik van de diazo-methode *** Inconsistente uitslagen Gebruikte analysatoren: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hydroxocobalamine kan alle colorimetrisch bepaalde urineparameters beïnvloeden. De effecten op deze tests duren na een dosis van 5 g gewoonlijk 48 uur, maar kunnen gedurende langere tijd aanhouden. Bij de interpretatie van colorimetrisch onderzoek van urine is voorzichtigheid geboden zolang er sprake is van chromaturie. Gebruik met andere antidota voor cyanide De veiligheid van gelijktijdige toediening van andere antidota voor cyanide met Cyanokit is niet aangetoond (zie rubriek 6.2). Als wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend (zie rubriek 6.2). 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn teratogene effecten gebleken na dagelijkse blootstelling gedurende de gehele organogenese (zie rubriek 5.3). Er zijn geen toereikende gegevens over het 5

gebruik van hydroxocobalamine bij zwangere vrouwen en het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Echter, gezien: het feit dat er niet meer dan twee injecties met hydroxocobalamine worden toegediend, de potentieel levensbedreigende toestand, het ontbreken van alternatieve behandeling, kan hydroxocobalamine aan een zwangere vrouw worden gegeven. In het geval van een zwangerschap die bekend is op het moment van de behandeling met Cyanokit of van een zwangerschap die bekend wordt na de behandeling met Cyanokit, worden beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg verzocht om de blootstelling tijdens de zwangerschap direct te melden aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en om de zwangerschap en de afloop daarvan nauwgezet te volgen. Omdat hydroxocobalamine in potentieel levensbedreigende situaties wordt toegediend, is borstvoeding geen contra-indicatie voor het gebruik. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8

Bijwerkingen

In klinisch onderzoek werden in totaal 347 proefpersonen aan hydroxocobalamine blootgesteld. Van deze 347 proefpersonen bestond bij 245 patiënten op het moment van toediening van hydroxocobalamine een verdenking op blootstelling aan cyanide. De resterende 102 proefpersonen waren gezonde vrijwilligers die op het moment van toediening van hydroxocobalamine niet aan cyanide waren blootgesteld. De meeste patiënten ervaren een reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden. Bij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor. De urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden. De volgende bijwerkingen zijn gemeld in verband met het gebruik van Cyanokit. Gezien de beperktheid van de beschikbare gegevens is het echter niet mogelijk een schatting van de frequentie te geven: Onderzoeken Cyanokit kan een rode verkleuring van het plasma veroorzaken, wat tot een kunstmatige stijging of daling van de waarden van bepaalde laboratoriumparameters kan leiden (zie rubriek 4.4). Hartaandoeningen Ventriculaire extrasystolen. Bij met cyanide vergiftigde patiënten werd een snellere hartslag waargenomen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Een daling in het percentage lymfocyten. Zenuwstelselaandoeningen Geheugenstoornis; duizeligheid.

6

Oogaandoeningen Zwelling, irritatie, roodheid. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pleura-effusie, dyspnoe, een beklemd gevoel op de keel, droge keel, borstklachten. Maagdarmstelselaandoeningen Buikklachten, dyspepsie, diarree, braken, misselijkheid, dysfagie. Nier- en urinewegaandoeningen Chromaturie (zie boven). Huid- en onderhuidaandoeningen Reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen (zie boven). Pustuleuze huiduitslag, die verscheidene weken kan aanhouden en voornamelijk het gezicht en de hals betreft. Bloedvataandoeningen Een stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard, die gewoonlijk binnen enkele uren weer verdwijnt; opvliegers. Bij patiënten met cyanidevergiftiging werd een daling van de bloeddruk waargenomen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Hoofdpijn; reactie op de injectieplaats; perifeer oedeem. Immuunsysteemaandoeningen Allergische reacties waaronder angioneurotisch oedeem, huiduitslag, urticaria en pruritus. Psychische stoornissen Rusteloosheid. 4.9

Overdosering

Er zijn doses tot 15 g toegediend zonder dat specifieke dosisgerelateerde bijwerkingen werden gemeld. In geval van overdosering is symptomatische behandeling aangewezen. Hemodialyse kan onder die omstandigheden effectief zijn, maar is alleen geïndiceerd indien er sprake is van een significante hydroxocobalamine-gerelateerde toxiciteit.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antidotum, ATC-code: V03AB33 Werkingsmechanisme De werking van hydroxocobalamine bij de behandeling van cyanidevergiftiging is gebaseerd op het vermogen van hydroxocobalamine om een stabiele binding aan te gaan met cyanide-ionen. Elke 7

hydroxocobalaminemolecuul kan één cyanide-ion binden door de hydroxoligand die met het trivalente kobaltion is gekoppeld te vervangen om cyanocobalamine te vormen. Cyanocobalamine is een stabiele, niet-toxische verbinding die in urine wordt uitgescheiden. Werkzaamheid Uit ethische overwegingen is geen gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid bij de mens verricht. •

Farmacologie bij dieren

De werkzaamheid van hydroxocobalamine werd in een gecontroleerd onderzoek bij met cyanide vergiftigde volwassen honden onderzocht. De honden werden vergiftigd door intraveneuze toediening van een dodelijke dosis kaliumcyanide. Vervolgens ontvingen de honden natriumchloride 9 mg/ml, 75 mg/kg of 150 mg/kg hydroxocobalamine als intraveneuze infusie gedurende 7,5 minuten. De doses van 75 mg/kg en 150 mg/kg zijn ongeveer equivalent aan respectievelijk 5 g en 10 g hydroxocobalamine bij de mens, niet alleen op basis van lichaamsgewicht, maar ook op basis van de Cmax van hydroxocobalamine [totaal cobalaminen-(III), zie rubriek 5.2]. Het overlevingspercentage na 4 uur en na 14 dagen was significant hoger bij de groepen behandeld met een dosis van 75 mg/kg en 150 mg/kg hydroxocobalamine in vergelijking met de honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend: Overlevingspercentage van met cyanide vergiftigde honden

Parameter Overleving na 4 uur, N (%) Overleving na 14 dagen, N (%)

Natriumchloride 9 mg/ml (N=17) 7 (41) 3 (18)

Behandeling Hydroxocobalamine 75 mg/kg 150 mg/kg (N=19) (N=18) 18 (95)* 18 (100)* 15 (79)* 18 (100)*

* p< 0,025

Bij de histopathologie bleek dat er hersenlaesies voorkwamen die consistent waren met een door cyanide geïnduceerde hypoxie. De incidentie van hersenlaesies was aanzienlijk lager bij honden die een dosis van 150 mg/kg hydroxocobalamine kregen toegediend dan bij honden die een dosis van 75 mg/kg hydroxocobalamine of natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend. Het snelle en volledige herstel van de hemodynamica en vervolgens van bloedgassen, pH en lactaat na cyanidevergiftiging droeg waarschijnlijk bij aan het betere resultaat bij de met hydroxocobalamine behandelde dieren. Hydroxocobalamine verlaagde tot het einde van de infusie de totale cyanideconcentraties in het bloed van ongeveer 120 nmol/ml tot 30-40 nmol/ml in vergelijking met 70 nmol/ml bij honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend. •

Met cyanide vergiftigde patiënten

In totaal namen 245 patiënten met een vermoede of bekende cyanidevergiftiging deel aan het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van hydroxocobalamine als antidotum. Van de 213 patiënten bij wie de uitkomst bekend was, was het overlevingspercentage 58%. Bij 63 van de 89 patiënten die overleden, werd in eerste instantie een hartstilstand vastgesteld, wat erop duidt dat veel van deze patiënten bijna zeker onherstelbaar hersenletsel hadden opgelopen vóór toediening van hydroxocobalamine. Van de 144 patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd vastgesteld en van wie het resultaat bekend was, overleefden 118 patiënten (82%). Verder bleven 21 (62%) van de 34 patiënten van wie bekend was dat de cyanideconcentratie boven de letale drempel lag (≥ 100 µmol/l) na behandeling met hydroxocobalamine in leven. Bij 17 van de 21 patiënten (81%) die na blootstelling aan cyanide een lage bloeddruk (systolische bloeddruk > 0 en ≤ 90 mmHg) hadden, ging toediening van hydroxocobalamine gewoonlijk gepaard 8

met een normalisering van de bloeddruk (systolische bloeddruk > 90 mmHg). In die gevallen waarin neurologische beoordeling tijdens het verloop mogelijk was (bij 96 van de 171 patiënten die voorafgaand aan toediening van hydroxocobalamine neurologische symptomen vertoonden), was bij 51 patiënten (53%) die hydroxocobalamine kregen toegediend sprake van een verbetering of een volledig herstel. •

Ouderen

In klinisch onderzoek werd aan ongeveer 50 patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder met bekende of vermoede cyanidevergiftiging waren hydroxocobalamine toegediend. Over het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij deze patiënten gelijk aan die bij jongere patiënten. •

Pediatrische patiënten

Documentatie over de werkzaamheid is beschikbaar voor 54 pediatrische patiënten. De gemiddelde leeftijd van de pediatrische patiënten was ongeveer zes jaar en de gemiddelde dosis hydroxocobalamine was ongeveer 120 mg/kg lichaamsgewicht. Het overlevingspercentage van 41% was in grote mate afhankelijk van de klinische situatie. Van de 20 pediatrische patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd geconstateerd, overleefden er 18 (90%), van wie 4 met sequelen. Over het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met die bij volwassenen. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening van Cyanokit trad een significante binding aan plasmaproteïnen en aan fysiologische verbindingen met een laag moleculair gewicht op, voor het vormen van verschillende cobalamine-(III) complexen door vervanging van de hydroxoligand. De gevormde cobalaminen-(III) met een laag moleculair gewicht waaronder hydroxocobalamine worden vrije cobalaminen-(III) genoemd; de som van vrije en aan proteïne gebonden cobalaminen worden totaal cobalaminen-(III) genoemd. Om de blootstelling aan de som van alle derivaten uit te kunnen drukken, werd de farmacokinetiek van cobalaminen-(III) onderzocht in plaats van die van hydroxocobalamine, waarvoor de concentratie-eenheid µg eq/ml noodzakelijk was (dat wil zeggen cobalamine-(III)-eenheid zonder specifieke ligand). Na intraveneuze toediening van een enkele dosis van 2,5 tot 10 g Cyanokit aan gezonde vrijwilligers werd een dosisproportionele farmacokinetiek waargenomen. Als gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) werden respectievelijk 113 en 579 µg eq/ml vastgesteld na een dosis van 5 g Cyanokit (de aanbevolen aanvangsdosis). Op dezelfde wijze werden de gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) na een dosis van 10 g Cyanokit met respectievelijk 197 en 995 µg eq/ml vastgesteld. De overwegende gemiddelde halfwaardetijd van vrije en totaal cobalaminen-(III) was ongeveer 26 tot 31 uur bij een dosisniveau van 5 en 10 g. De gemiddelde totale hoeveelheid cobalaminen-(III) die tijdens de verzamelperiode van 72 uur in de urine werd uitgescheiden, was ongeveer 60% bij een dosis van 5 g en ongeveer 50% bij een dosis van 10 g Cyanokit. Algemeen werd de totale uitscheiding via de urine berekend op ten minste 60 tot 70% van de toegediende dosis. De uitscheiding in de urine vond grotendeels tijdens de eerste 24 uur plaats, maar roodgekleurde urine werd gedurende maximaal 35 dagen na intraveneuze infusie waargenomen. Na correctie voor lichaamsgewicht werden bij mannen en vrouwen geen belangrijke verschillen in de farmacokinetische parameters van plasma en urine waargenomen voor vrije en totaal cobalaminen(III) na toediening van 5 g of 10 g Cyanokit. Bij patiënten met cyanidevergiftiging wordt verwacht dat hydroxocobalamine aan cyanide bindt om cyanocobalamine te vormen, dat in de urine wordt uitgescheiden. In deze populatie kan de farmacokinetiek van totaal cobalaminen-(III) worden beïnvloed door de hoeveelheid cyanide in het lichaam, omdat bij gezonde vrijwilligers is gemeld dat cyanocobalamine een twee- tot driemaal lagere halfwaardetijd heeft dan totaal cobalaminen-(III). 9

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij onder narcose gebrachte konijnen vertoonde hydroxocobalamine hemodynamische effecten (een hogere gemiddelde arteriële bloeddruk en totale perifere weerstand, een lagere cardiale output). Deze effecten houden verband met de eigenschap van hydroxocobalamine om stikstofoxide-concentraties te verminderen. Er werd geen speciaal risico voor mensen vastgesteld aan de hand van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit na eenmalige en na herhaalde dosering en genotoxiciteit. De lever en de nieren bleken de belangrijkste doelorganen te zijn. Deze bevindingen werden echter alleen waargenomen bij blootstellingsniveaus waarvan wordt aangenomen dat deze hoger zijn dan de maximale menselijke blootstelling, waardoor deze gegevens weinig relevant zijn voor het klinisch gebruik. Er werd met name leverfibrose waargenomen na toediening van hydroxocobalamine gedurende vier weken in een dosis van 300 mg/kg bij honden. Het is onwaarschijnlijk dat deze bevinding voor de mens relevant is, omdat dit effect niet werd gemeld in kortdurende onderzoeken die met hydroxocobalamine werden uitgevoerd. Ontwikkelingstoxiciteit, waaronder teratogeniciteit, werd waargenomen bij ratten en konijnen bij dosisniveaus van 150 mg/kg en meer, dagelijks toegediend gedurende de gehele organogenese. De dosis van 150 mg/kg komt ongeveer overeen met de maximale aanbevolen dosis voor de mens. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de fertiliteit bij mannen en vrouwen en ook niet over de perien postnatale ontwikkeling. Het carcinogeen potentieel van hydroxocobalamine is niet onderzocht.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Zoutzuur 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. Fysische onverenigbaarheid (deeltjesvorming) werd waargenomen bij het mengen van hydroxocobalamine in oplossing met de volgende geneesmiddelen: diazepam, dobutamine, dopamine, fentanyl, nitroglycerine, pentobarbital, fenytoïnenatrium, propofol en thiopental. Chemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet en is gemeld voor ascorbinezuur. Als gevolg hiervan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn als hydroxocobalamine worden toegediend. Gelijktijdige toediening van hydroxocobalamine en bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) via dezelfde intraveneuze lijn wordt niet aanbevolen (zie rubriek 6.6). 6.3

Houdbaarheid

3 jaar. De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond. Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik

10

en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Ten behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van een normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C), een transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C). Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Type II kleurloze, glazen injectieflacon van 250 ml met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje. Elke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie. Elke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Elke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd. Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel. Alleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt. De injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen. De flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is. Omdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige nietoplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien. Daarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld. Herhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon. Indien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen (zie rubriek 6.2).

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Santé s.a.s. 37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/420/001

11

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

23/11/2007

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

12