BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Keppra 250 mg filmomhulde tabletten. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Blauw, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “250”. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. • Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. • "Add-on" therapie Volwassenen (>18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder)

2

Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder). Zuigelingen van 6 tot 23 maanden, kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij zuigelingen vanaf 6 maanden, kinderen en adolescenten: Gewicht

Aanvangsdosering: 10 mg/kg tweemaal daags

Maximale dosering: 30 mg/kg tweemaal daags

6 kg(1) 60 mg (0,6 ml) tweemaal daags 180 mg (1,8 ml) tweemaal daags 10 kg(1) 100 mg (1 ml) tweemaal daags 300 mg (3 ml) tweemaal daags 15 kg(1) 150 mg (1,5 ml) tweemaal daags 450 mg (4,5 ml) tweemaal daags 20 kg(1) 200 mg (2 ml) tweemaal daags 600 mg (6 ml) tweemaal daags 25 kg 250 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags Vanaf 50 kg(2) 500 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags (1) Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven. Drie toedieningvormen zijn beschikbaar: Een fles van 300 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 1000 mg levetiracetam (overeenkomend met 10 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,25 ml (= 25 mg). Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 300 mg levetiracetam (overeenkomend met 3 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,1 ml (= 10 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,1 tot 3 ml en bij elke 0,1 ml een maatstreepje, te worden voorgeschreven aan zuigelingen vanaf 6 maanden en jonge kinderen. Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 100 mg levetiracetam (overeenkomend met 1 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,05 ml (= 5 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,05 tot 1 ml en bij elke 0,05 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen jonger dan 6 maanden. Patiënten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in 3

ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer, kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73m2) = --------------------------------- x 1,73 BSA patiënt (m2) Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis Groep

Creatinine-klaring (ml/min/1,73m2) > 80 50-79 30-49 < 30 -

Dosering en frequentie

500 tot 1500 mg tweemaal daags Normaal 500 tot 1000 mg tweemaal daags Mild 250 tot 750 mg tweemaal daags Matig 250 tot 500 mg tweemaal daags Ernstig 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis. De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten, kinderen en zuigelingen, kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule): lengte (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------serum creatinine (mg/dl) Ks= 0,45 voor à terme geboren zuigelingen tot 1 jaar; ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar; ks=0,7 voor adolescenten Aanpassing dosering bij zuigelingen en kinderen met een nierfunctiestoornis Groep

Creatinineklaring (ml/min/1,73m2)

Dosering en frequentie Zuigelingen van 1 tot 6 Zuigelingen van 6 to 23 maanden maanden, kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg

Normaal

> 80

7 tot 21 mg/kg (0,07 tot 0,21 ml/kg) tweemaal daags 4

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags

Mild

50-79

Matig

30-49

Ernstig

< 30

7 tot 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 10,5 mg/kg (0,035 tot 0,105 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) tweemaal daags 7 to 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg) éénmaal daags (1) (3)

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags 5 to 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags 5 to 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) tweemaal daags

Patiënten met een -10 to 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 nierziekte in het ml/kg) éénmaal daags (2) (4) eindstadium die dialyse ondergaan (1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) aanbevolen. (2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15 ml/kg) aanbevolen. (3) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen. (4) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen. Patiënten met een leverfunctiestoornis Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 60 ml/min/1,73m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor levetiracetam of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). 5

Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen. De tablet is niet geschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 maanden. De veiligheid en werkzaamheid van levetiracetam is niet uitgebreid beoordeeld bij kinderen jonger dan 1 jaar. Slechts 35 kinderen jonger dan 1 jaar, waarvan slechts 13 kinderen jonger waren dan 6 maanden, werden in klinische onderzoeken blootgesteld aan levetiracetam 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steadystate serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

6

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk . Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8

Bijwerkingen

Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkegen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk.

7

Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 21,7% van de patiënten in de Keppra-groep en 7,1% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden. Door de patiënten in de Keppra-groep of de placebo-groep werden geen ernstige bijwerkingen ondervonden. Tijdens de langetermijn vervolgstudie N01148 waren in de groep van 1 maand tot 4 jaar de meest frequent gemelde bijwerkingen die verband hielden met de behandeling: prikkelbaarheid (7,9%), convulsie (7,2%), somnolentie (6,6%) verhoogde psychomotoriek (3,3%), slaapstoornis (3,3%) en agressie (3,3%). Bij pediatrische patiënten waren de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij oudere kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar. In een dubbelblind, placebo gecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority" opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en neuropsychologische effecten bepaald. Geconcludeerd werd dat Keppra in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory Screen Composite score. Bij met Keppra behandelde patiënten duidden de uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter, proefpersonen die Keppra namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1 maand ) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; niet vaak: ≥1/1000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1000; zeer zelden: <1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken 8

Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: trombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9

Overdosering

Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet. 9

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen en 12,6% voor patiënten die placebo kregen. Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag. 10

Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patienten en met een behandelingsduur van 5 dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25 mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per dag. De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50% vermindering in de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteitsanalyse was gebaseerd op 109 patiënten bij wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijn behandeling was 8,6% van de patiënten tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "noninferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.

11

Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonischclonische aanvallen. 5.2

Farmacokinetische gegevens

Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %. De piekplasmaconcentratie (Cmax ) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10 %). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van 12

de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo geen significante enzym inductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer 93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 % van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinineklaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma 13

concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg. Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een éénmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg). In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16 jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd had ook een invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect verwaarloosbaar. In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring van levetiracetam met ongeveer 20% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym inducerend anti-epilepticum. Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51 %. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1200 en 3600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3600 mg/kg/dag sprake van een lichte afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/ kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie van malformaties. De NOEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijk ratten 14

3600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en bij foetussen 1200 mg/kg/dag. Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 200, 600, 800, 1200 en 1800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOEL bedroeg <200 mg/kg voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling van de F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 keer de maxiamaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F20694: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, macrogol 3350, titanium dioxide (E 171), talk, indigokarmijn (E 132). 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

3 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Keppra 250 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/pvc-blisters in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 100 of 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen

Geen bijzondere vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 15

B-1070 Brussel België 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/029 9.

DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 29 september 2000 Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

16

1.





FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Geel, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “500”. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2


De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. • Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. • "Add-on" therapie Volwassenen (>18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) 17




6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) tweemaal daags 180 mg (1,8 ml) tweemaal daags 10 kg (1) 100 mg (1 ml) tweemaal daags 300 mg (3 ml) tweemaal daags 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) tweemaal daags 450 mg (4,5 ml) tweemaal daags 20 kg (1) 200 mg (2 ml) tweemaal daags 600 mg (6 ml) tweemaal daags 25 kg 250 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags Vanaf 50 kg (2) 500 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags (1) Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven. Drie toedieningvormen zijn beschikbaar: Een fles van 300 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 1000 mg levetiracetam (overeenkomend met 10 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,25 ml (= 25 mg). Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 300 mg levetiracetam (overeenkomend met 3 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,1 ml (= 10 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,1 tot 3 ml en bij elke 0,1 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen vanaf 6 maanden en jonge kinderen. Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 100 mg levetiracetam (overeenkomend met 1 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,05 ml (= 5 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,05 tot 1 ml en bij elke 0,05 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen jonger dan 6 maanden. Patiënten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.

18

Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73m ) = ------------------------------- x 1,73 BSA patient (m2) 2

Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis Groep






Normaal

> 80

7 tot 21 mg/kg (0,07 tot 0,21 ml/kg) tweemaal 19

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags

Mild

50-79

Matig

30-49

Ernstig

< 30

daags 7 tot 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 10,5 mg/kg (0,035 tot 0,105 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) tweemaal daags 7 to 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg) éénmaal daags (1) (3)

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags 5 to 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags 5 to 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) tweemaal daags

Patiënten met een -10 to 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 nierziekte in het ml/kg) éénmaal daags (2) (4) eindstadium die dialyse ondergaan (1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) aanbevolen. (2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,015 ml/kg) aanbevolen. (3) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen. (4) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen. Patiënten met een leverfunctiestoornis Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 60 ml/min/1,73 m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen. 4.3

Contra-indicaties



In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.

20

Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronderlevetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patienten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen. De tablet is niet geschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 maanden. De veiligheid en werkzaamheid van levetiracetam is niet uitgebreid beoordeeld bij kinderen jonger dan 1 jaar. Slechts 35 kinderen jonger dan 1 jaar, waarvan slechts 13 kinderen jonger waren dan 6 maanden, werden in klinische onderzoeken blootgesteld aan levetiracetam 4.5


Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steadystate serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 21

4.6


Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk . Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7


Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 4.8

Bijwerkingen

Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische 22

bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 21,7% van de patiënten in de Keppra-groep en 7,1% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden. Door de patiënten in de Keppra-groep of de placebo-groep werden geen ernstige bijwerkingen ondervonden. Tijdens de langetermijn vervolgstudie N01148 waren in de groep van 1 maand tot 4 jaar de meest frequent gemelde bijwerkingen die verband hielden met de behandeling: prikkelbaarheid (7,9%), convulsie (7,2%), somnolentie (6,6%) verhoogde psychomotoriek (3,3%), slaapstoornis (3,3%) en agressie (3,3%). Bij pediatrische patiënten waren de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij oudere kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar. In een dubbelblind, placebo gecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority" opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en neuropsychologische effecten bepaald. Geconcludeerd werd dat Keppra in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory Screen Composite score. Bij met Keppra behandelde patiënten duidden de uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter, proefpersonen die Keppra namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen,adolescenten, kinderen en zuigelingen >1 maand) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; niet vaak: ≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1000; zeer zelden: <1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie 23

Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie,, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9

Overdosering

Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering 24

Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet. 5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.

25

Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Deze afname was al binnen de eerste twee weken van de behandeling waarneembaar. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten tenminste 6 maanden, en 7,2% tenminste 1 jaar vrij van aanvallen. Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patienten en met een behandelingsduur van 5 dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25 mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per dag. De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50% vermindering van de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteits analyse was gebaseerd op 109 patiënten bij wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijn behandeling was 8,6% van de patiënten tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "noninferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.

26

Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende 1 jaar vrij van tonisch-clonische aanvallen. 5.2


Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7) Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %. De piekplasmaconcentratie (Cmax ) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10 %).

27

Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam verooraakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo geen significante enzym inductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer 93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 % van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinineklaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar)

28

Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg. Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een éénmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg). In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16 jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd had ook invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect verwaarloosbaar. In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring van levetiracetam met ongeveer 20% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym inducerend antiepilepticum. Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51 %. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3


Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. 29

Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1200 en 3600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3600 mg/kg/dag sprake van een lichte afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie van malformaties. De NOEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijk ratten 3600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en bij foetussen 1200 mg/kg/dag. Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 200, 600, 800, 1200 en 1800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOEL bedroeg <200 mg/kg voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjesjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6.


6.1


Kern: maïszetmeel, natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F32004: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172). 6.2



Houdbaarheid

3 jaar 6.4




Keppra 500 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/pvc-blisters in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 of 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6


30



UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België 8.


EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/013 9.




31

1.




Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam. Hulpstof: kleurstof E110. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Oranje, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “750”. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. 4.2


De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. • Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. • "Add-on" therapie Volwassenen (>18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) 32




6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) tweemaal daags 180 mg (1,8 ml) tweemaal daags 10 kg (1) 100 mg (1 ml) tweemaal daags 300 mg (3 ml) tweemaal daags 15 kg(1) 150 mg (1,5 ml) tweemaal daags 450 mg (4,5 ml) tweemaal daags 20 kg(1) 200 mg (2 ml) tweemaal daags 600 mg (6 ml) tweemaal daags 25 kg 250 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags Vanaf 50 kg(2) 500 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags (1) Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven. Drie toedieningvormen zijn beschikbaar: Een fles van 300 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 1000 mg levetiracetam (overeenkomend met 10 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,25 ml (= 25 mg). Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 300 mg levetiracetam (overeenkomend met 3 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,1 ml (= 10 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,1 tot 3 ml en bij elke 0,1 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen vanaf 6 maanden en jonge kinderen. Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 100 mg levetiracetam (overeenkomend met 1 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,05 ml (= 5 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,05 tot 1 ml en bij elke 0,05 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen jonger dan 6 maanden. Patiënten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. 33

Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73m ) = ----------------------------------- x 1,73 BSA patiënt (m2) 2




500 tot 1500 mg tweemaal daags Normaal 500 tot 1000 mg tweemaal daags Mild 250 tot 750 mg tweemaal daags Matig 250 tot 500 mg tweemaal daags Ernstig 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de renale van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis. De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten, kinderen en zuigelingen, kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule): lengte (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------serum creatinine (mg/dl) Ks= 0,45 voor à terme geboren zuigelingen tot 1 jaar; ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar; ks=0,7 voor adolescenten Aanpassing dosering bij zuigelingen en kinderen met een nierfunctiestoornis Groep



Normaal

> 80

7 tot 21 mg/kg (0,07 tot 34

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30

Mild

50-79

Matig

30-49

Ernstig

< 30

0,21 ml/kg) tweemaal daags 7 tot 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 10,5 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) tweemaal daags 7 to 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg) éénmaal daags (1) (3)

ml/kg) tweemaal daags 10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags 5 to 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags 5 to 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) tweemaal daags

Patiënten met een -10 to 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 nierziekte in het ml/kg) éénmaal daags (2) (4) eindstadium die dialyse ondergaan (1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) aanbevolen. (2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15 ml/kg) aanbevolen. (3) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen. (4) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen. Patiënten met een leverfunctiestoornis Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 60 ml/min/1,73 m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen. 4.3

Contra-indicaties



In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences.

35

Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patienten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen. Keppra 750 mg filmomhulde tabletten bevatten de kleurstof E110 (zie rubriek 4.8). De tablet is niet geschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 maanden. De veiligheid en werkzaamheid van levetiracetam is niet uitgebreid beoordeeld bij kinderen jonger dan 1 jaar. Slechts 35 kinderen jonger dan 1 jaar, waarvan slechts 13 kinderen jonger waren dan 6 maanden, werden in klinische onderzoeken blootgesteld aan levetiracetam 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steadystate serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 36

4.6


Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk . Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7



Bijwerkingen

Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden; o,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, 37

emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 21,7% van de patiënten in de Keppra-groep en 7,1% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden. Door de patiënten in de Keppra-groep of de placebo-groep werden geen ernstige bijwerkingen ondervonden. Tijdens de langetermijn vervolgstudie N01148 waren in de groep van 1 maand tot 4 jaar de meest frequent gemelde bijwerkingen die verband hielden met de behandeling: prikkelbaarheid (7,9%), convulsie (7,2%), somnolentie (6,6%) verhoogde psychomotoriek (3,3%), slaapstoornis (3,3%) en agressie (3,3%). Bij pediatrische patiënten waren de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij oudere kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar. In een dubbelblind, placebo gecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority" opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en neuropsychologische effecten bepaald. Geconcludeerd werd dat Keppra in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory Screen Composite score. Bij met Keppra behandelde patiënten duidden de uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter, proefpersonen die Keppra namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1 maand) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; niet vaak: ≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1000; zeer zelden: <1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis 38

Post-marketing onderzoek: paresthesie Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) De kleurstof E110 kan allergische reacties veroorzaken. 4.9

Overdosering

Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. 39

Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet. 5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken)

40

respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen. Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patienten en met een behandelingsduur van 5 dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25 mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per dag. De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50% vermindering van de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteits analyse was gebaseerd op 109 patiënten bij wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijn behandeling was 8,6% van de patiënten tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "noninferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie. 41

In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kindere met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonischclonische aanvallen. 5.2


Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %. De piekplasmaconcentratie (Cmax ) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10 %). 42

Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo geen significante enzym inductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer 93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 % van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinineklaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4tot 12 jaar) Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici. 43

Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg. Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een éénmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg). In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16 jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd had ook invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect verwaarloosbaar. In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring van levetiracetam met ongeveer 20% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym inducerend antiepilepticum. Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51 %. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3


Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1200 en 3600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3600 mg/kg/dag sprake van een lichte afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skelet veranderingen/ 44

kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie van malformaties. De NOEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijk ratten 3600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en bij foetussen 1200 mg/kg/dag. Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 200, 600, 800, 1200 en 1800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOEL bedroeg <200 mg/kg voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen gelijk aan de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2. Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 x de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2. Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6.


6.1


Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F23452: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk, rood ijzeroxide (E172), zonnegeel (E110). 6.2



Houdbaarheid

3 jaar 6.4




Keppra 750 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/pvc-blisters in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 80, 100 en 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6




45



EU/1/00/146/014 EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/019 EU/1/00/146/028 9.




46

1.





FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Wit, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “1000”. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1




De filmomhulde tabletten moeten oraal, met een voldoende hoeveelheid vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. • Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. • "Add-on" therapie Volwassenen (>18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder)

47

Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder). Zuigelingen van 6 tot 23 maanden, kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg. Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij zuigelingen vanaf 6 maanden, kinderen en adolescenten: Gewicht

Aanvangsdosering: Maximale dosering: 10 mg/kg tweemaal daags 30 mg/kg tweemaal daags 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) tweemaal daags 180 mg (1,8 ml) tweemaal daags 10 kg (1) 100 mg (1 ml) tweemaal daags 300 mg (3 ml) tweemaal daags 15 kg(1) 150 mg (1,5 ml) tweemaal daags 450 mg (4,5 ml) tweemaal daags (1) 20 kg 200 mg (2 ml) tweemaal daags 600 mg (6 ml) tweemaal daags 25 kg 250 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags Vanaf 50 kg(2) 500 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags (1) Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven. Drie toedieningvormen zijn beschikbaar: Een fles van 300 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 1000 mg levetiracetam (overeenkomend met 10 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,25 ml (= 25 mg). Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 300 mg levetiracetam (overeenkomend met 3 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,1 ml (= 10 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,1 tot 3 ml en bij elke 0,1 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen vanaf 6 maanden en jonge kinderen. Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 100 mg levetiracetam (overeenkomend met 1 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,05 ml (= 5 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,05 tot 1 ml en bij elke 0,05 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen jonger dan 6 maanden. Patiënten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.

48

Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73m ) = --------------------------------- x 1,73 BSA patiënt (m2) 2







Normaal

> 80

7 tot 21 mg/kg (0,07 tot 49

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30

Mild

50-79

Matig

30-49

Ernstig

< 30

0,21 ml) tweemaal daags 7 tot 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml) tweemaal daags 3,5 to 10,5 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml) tweemaal daags 3,5 to 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml) tweemaal daags 7 to 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml) éénmaal daags (1)

ml) tweemaal daags 10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml) tweemaal daags 5 to 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml) tweemaal daags 5 to 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml) tweemaal daags 10 to 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml) éénmaal daags (2) (4)

-Patiënten met een nierziekte in het (3) eindstadium die dialyse ondergaan (1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) aanbevolen. (2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15 ml/kg) aanbevolen. (3) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen. (4) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen. Patiënten met een leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 60 ml/min/1,73 m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen. 4.3

Contra-indicaties



In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewict van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).

50

Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen. De tablet is niet geschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 maanden. De veiligheid en werkzaamheid van levetiracetam is niet uitgebreid beoordeeld bij kinderen jonger dan 1 jaar. Slechts 35 kinderen jonger dan 1 jaar, waarvan slechts 13 kinderen jonger waren dan 6 maanden, werden in klinische onderzoeken blootgesteld aan levetiracetam 4.5


Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steadystate serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6


Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). 51

Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk . Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7



Bijwerkingen

Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkegen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. 52

Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 21,7% van de patiënten in de Keppra-groep en 7,1% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden. Door de patiënten in de Keppra-groep of de placebo-groep werden geen ernstige bijwerkingen ondervonden. Tijdens de langetermijn vervolgstudie N01148 waren in de groep van 1 maand tot 4 jaar de meest frequent gemelde bijwerkingen die verband hielden met de behandeling: prikkelbaarheid (7,9%), convulsie (7,2%), somnolentie (6,6%) verhoogde psychomotoriek (3,3%), slaapstoornis (3,3%) en agressie (3,3%). Bij pediatrische patiënten waren de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij oudere kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar. In een dubbelblind, placebo gecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority" opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en neuropsychologische effecten bepaald. Geconcludeerd werd dat Keppra in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory Screen Composite score. Bij met Keppra behandelde patiënten duidden de uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter, proefpersonen die Keppra namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest vaak voorkomende bijwerking die werd gerapporteerd was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1 maand) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; niet vaak: ≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1000; zeer zelden: <1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken 53

Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is hoger wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld). 4.9

Overdosering

Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet. 54

5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen. Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag.

55

Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patienten en met een behandelingsduur van 5 dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25 mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per dag. De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50% vermindering van de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteits analyse was gebaseerd op 109 patiënten bij wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijn behandeling was 8,6% van de patiënten tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "noninferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.

56

Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonischclonische aanvallen. 5.2


Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren. Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %. De piekplasmaconcentratie (Cmax ) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10 %). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van 57

de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakt een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo geen significante enzym inductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer 93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 % van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinineklaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar)met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg. 58

Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een éénmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg). In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16 jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd had ook invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect verwaarloosbaar. In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring van levetiracetam met ongeveer 20% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym inducerend antiepilepticum. Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51 %. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3


Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1200 en 3600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3600 mg/kg/dag sprake van een lichte afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie van malformaties. De NOEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijk ratten 3600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en bij foetussen 1200 mg/kg/dag.

59

Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 200, 600, 800, 1200 en 1800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOEL bedroeg <200 mg/kg voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).

Neonatale en dierstudies bji onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis), geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6.


6.1


Kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F18422: gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talk. 6.2



Houdbaarheid

3 jaar 6.4




Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium/pvc-blisters in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, of 200 filmomhulde tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6




UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België

60

8.


EU/1/00/146/020 EU/1/00/146/021 EU/1/00/146/022 EU/1/00/146/023 EU/1/00/146/024 EU/1/00/146/025 EU/1/00/146/026 9.




61

1.


Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik. 2.


Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam. Hulpstoffen: methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216) en 300 mg maltitol oplossing. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor oraal gebruik. Heldere oplossing. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1




De oplossing voor oraal gebruik kan worden verdund in een glas water en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Keppra wordt afgeleverd met een doseerspuit met maatverdeling, een adaptor voor de doseerspuit en een bijsluiter met daarin de gebruiksaanwijzing. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijk verdeelde giften toegediend. • Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg. • "Add-on" therapie Volwassenen (>18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van de klinische response en de 62

verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder). Zuigelingen van 6 tot 23 maanden, kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg. Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij zuigelingen vanaf 6 maanden, kinderen en adolescenten: Gewicht

Aanvangsdosering: Maximale dosering: 10 mg/kg tweemaal daags 30 mg/kg tweemaal daags 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) tweemaal daags 180 mg (1,8 ml) tweemaal daags 10 kg (1) 100 mg (1 ml) tweemaal daags 300 mg (3 ml) tweemaal daags 15 kg(1) 150 mg (1,5 ml) tweemaal daags 450 mg (4,5 ml) tweemaal daags 20 kg(1) 200 mg (2 ml) tweemaal daags 600 mg (6 ml) tweemaal daags 25 kg 250 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags Vanaf 50 kg(2) 500 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags (1) Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.

Zuigelingen vanaf 1 maand tot 6 maanden De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 7 mg/kg. Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 21 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 7 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. Zuigelingen dienen de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik. Aanbevelingen voor dosering bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: Gewicht



4 kg 5 kg 7 kg

28 mg (0,3 ml) tweemaal daags 35 mg (0,35 ml) tweemaal daags 49 mg (0,5 ml) tweemaal daags

84 mg (0,85 ml) tweemaal daags 105 mg (1,05ml) tweemaal daags 147 mg (1,5 ml) tweemaal daags

De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven. 63

Drie toedieningvormen zijn beschikbaar: Een fles van 300 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 1000 mg levetiracetam (overeenkomend met 10 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,25 ml (= 25 mg). Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 300 mg levetiracetam (overeenkomend met 3 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,1 ml (= 10 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,1 tot 3 ml en bij elke 0,1 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen vanaf 6 maanden en jonge kinderen. Een fles van 150 ml met een doseerspuit met maatverdeling met een totale inhoud van 100 mg levetiracetam (overeenkomend met 1 ml); een maatstreepje komt overeen met 0,05 ml (= 5 mg). Teneinde de nauwkeurigheid van de dosis te garanderen dient de kleinere fles (150 ml) met een doseerspuit met maatverdeling van 0,05 tot 1 ml en bij elke 0,05 ml een maatstreepje te worden voorgeschreven aan zuigelingen jonger dan 6 maanden. Patiënten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule: [140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73m2) = -------------------------------- x 1,73 BSA patiënt (m2) Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis Groep



500 tot 1500 mg tweemaal daags Normaal 500 tot 1000 mg tweemaal daags Mild 250 tot 750 mg tweemaal daags Matig 250 tot 500 mg tweemaal daags Ernstig 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierstoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierstoornis.

64

De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten, kinderen en zuigelingen, kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule): lengte (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------serum creatinine (mg/dl) Ks= 0,45 voor à terme geboren zuigelingen tot 1 jaar; ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar; ks=0,7 voor adolescenten Aanpassing dosering bij zuigelingen en kinderen met een nierfunctiestoornis Groep



Normaal

> 80

Mild

50-79

Matig

30-49

Ernstig

< 30

7 tot 21 mg/kg (0,07 tot 0,21 ml/kg) tweemaal daags 7 tot 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 10,5 mg/kg (0,035 tot 0,105 ml/kg) tweemaal daags 3,5 to 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) tweemaal daags 7 to 14 mg/kg (0,07 tot 0,14 ml/kg)éénmaal daags

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags 10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags 5 to 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags 5 to 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) tweemaal daags

Patiënten met een -10 to 20 mg/kg (0,10 TOT 0,20 nierziekte in het ML/KG) éénmaal daags (2) (4) (1) (3) eindstadium die dialyse ondergaan (1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg (0,105 mk/kg) aanbevolen. (2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15 ml/kg) aanbevolen. (3) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen. (4) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen. Patiënten met een leverfunctiestoornis Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 60 ml/min/1,73 m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen. 4.3

Contra-indicaties



65

In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename in de aanvalsfrequentie van meer dan 25%, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.. Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216) dat (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook maltitol vloeistof; patiënten met een zeldzame erfelijke fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. De tablet is niet geschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 maanden. De veiligheid en werkzaamheid van levetiracetam is niet uitgebreid beoordeeld bij kinderen jonger dan 1 jaar. Slechts 35 kinderen jonger dan 1 jaar, waarvan slechts 13 kinderen jonger waren dan 6 maanden, werden in klinische onderzoeken blootgesteld aan levetiracetam 4.5


Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steadystate serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde. 66

Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van antacida op de absorptie van levetiracetam. De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6


Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verergering van de ziekte die schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7


Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 67

4.8

Bijwerkingen

Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnen aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 21,7% van de patiënten in de Keppra-groep en 7,1% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden. Door de patiënten in de Keppra-groep of de placebo-groep werden geen ernstige bijwerkingen ondervonden. Tijdens de langetermijn vervolgstudie N01148 waren in de groep van 1 maand tot 4 jaar de meest frequent gemelde bijwerkingen die verband hielden met de behandeling: prikkelbaarheid (7,9%), convulsie (7,2%), somnolentie (6,6%) verhoogde psychomotoriek (3,3%), slaapstoornis (3,3%) en agressie (3,3%). Bij pediatrische patiënten waren de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij oudere kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar. In een dubbelblind, placebo gecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority" opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en neuropsychologische effecten bepaald. Geconcludeerd werd dat Keppra in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory Screen Composite score. Bij met Keppra behandelde patiënten duidden de uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter, proefpersonen die Keppra namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiënten met myoclone aanvallen was de 68

incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%). Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1 maand) of uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; niet vaak: ≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1000; zeer zelden: <1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, hyperkinesie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing onderzoek: paresthesie Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is groter wanneer topiramaat tegelijkertijd wordt toegediend met levetiracetam. Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding -

Infecties en parasitaire aandoeningen 69

Vaak: infecties, nasofaryngitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: toegenomen hoest Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia: in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak: thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9

Overdosering

Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet. 5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. 70

Farmacodynamische effecten Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen. Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patienten en met een behandelingsduur van 5 dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25 mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per dag. De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50% vermindering van de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteits analyse was gebaseerd op 109 patiënten bij wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijn behandeling was 8,6% van de patiënten tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "noninferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent 71

gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie. In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en 21,0% was gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortegezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonischclonische aanvallen. 5.2


Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.

72

Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de tablet formulatie en 4 uur na toediening van de orale oplossing formulatie liggen tussen 1 en 1,7). Volwassenen en adolescenten Absorptie Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %. De piekplasmaconcentratie (Cmax ) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie respectievelijk 31 en 43 µg/ml. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel. Verdeling Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10 %). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam. Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6) en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo geen significante enzym inductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg. 73

De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer 93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 % van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinineklaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6.0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg. Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar) Na een éénmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg). In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16 jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd had ook invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect verwaarloosbaar. In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring van levetiracetam met ongeveer 20% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym inducerend antiepilepticum. Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2).

74

Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51 %. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3


Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1200 en 3600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3600 mg/kg/dag sprake van een lichte afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/ kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie van malformaties. De NOEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijk ratten 3600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en bij foetussen 1200 mg/kg/dag. Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 200, 600, 800, 1200 en 1800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOEL bedroeg <200 mg/kg voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis), geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6.


6.1


Natriumcitraat, citroenzuur monohydraat, methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzooat (E216), ammonium glycyrrhizaat, glycerol (E422), maltitol vloeistof (E965), acesulfam K (E950), druivensmaakstof, gedestilleerd water. 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid 75


Houdbaarheid

Nog niet gebruikt product: 2 jaar. Na eerste opening: 4 maanden. 6.4




Amberkleurige, glazen fles van 300 ml (type III) met een witte kinderveilige sluiting (polypropyleen) in een kartonnen doosje met daarin een doseerspuit (polypropyleen, polyethyleen) met maatverdeling die tot 10 ml kan bevatten, een adaptor (polyethyleen) voor de doseerspuit en een bijsluiter. Amberkleurige, glazen fles van 150 ml (type III) met een witte kinderveilige sluiting (polypropyleen) in een kartonnen doosje met daarin een doseerspuit (polypropyleen, polyethyleen) met maatverdeling die tot 3 ml kan bevatten, een adaptor (polyethyleen) voor de doseerspuit en een bijsluiter. Amberkleurige, glazen fles van 150 ml (type III) met een witte kinderveilige sluiting (polypropyleen) in een kartonnen doosje met daarin een doseerspuit (polypropyleen, polyethyleen) met maatverdeling die tot 1 ml kan bevatten, een adaptor (polyethyleen) voor de doseerspuit en een bijsluiter. 6.6






EU/1/00/146/027 EU/1/00/146/031 EU/1/00/146/032 9.


Datum eerste vergunning: 29 september 2000. Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005. 10.


76

1.


Keppra 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. 2.


Elke ml bevat 100 mg levetiracetam. De 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie. Keppra concentraat is een heldere, kleurloze, steriele oplossing. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


Keppra is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. Keppra is geïndiceerd als adjuvante therapie • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen mét of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie. Keppra concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk niet uitvoerbaar is. 4.2


De behandeling met Keppra kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening. Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden. De totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd. Keppra concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis dient te worden verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient intraveneus te worden toegediend als een 15 minuten intraveneus infuus (zie rubriek 6.6). Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4 dagen. • Monotherapie Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische response kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.

77

• "Add-on" therapie Volwassenen (>18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen. Afhankelijk van het klinische resultaat en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. Ouderen (65 jaar en ouder) Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie: “Patiënten met een nierfunctiestoornis” hieronder). Kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg. Afhankelijk van de klinisch response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen. De arts dient, in overeenstemming met gewicht en dosering, de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven. Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten: Gewicht

Aanvangsdosering: Maximale dosering: 10 mg/kg tweemaal daags 30 mg/kg tweemaal daags 15 kg(1) 150 mg tweemaal daags 450 mg tweemaal daags 20 kg(1) 200 mg tweemaal daags 600 mg tweemaal daags 25 kg 250 mg tweemaal daags 750 mg tweemaal daags Vanaf 50 kg(2) 500 mg tweemaal daags 1500 mg tweemaal daags (1) Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik (2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.

Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam in 5 ml (overeenkomend met 100 mg/ml). Kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar Vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid wordt het gebruik van Keppra concentraat voor oplossing voor infusie bij kinderen jonger dan 4 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). Patiënten met een nierfunctiestoornis De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie. Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine klaring(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule:

78

[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg) CLcr (ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen) 72 x serum-creatinine (mg/dl) Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73m2) = -------------------------------- x 1,73 BSA patiënt (m2) Aanpassing dosering bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis Groep



500 tot 1500 mg tweemaal daags Normaal 500 tot 1000 mg tweemaal daags Mild 250 tot 750 mg tweemaal daags Matig 250 tot 500 mg tweemaal daags Ernstig 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) (1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen. (2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen. Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosis te worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam gerelateerd is aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie met volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis. De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten en kinderen kan worden berekend door bepaling van het serum-creatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule): lengte (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m ) = ------------------------------------------serum creatinine (mg/dl) 2

ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar; ks=0,7 voor adolescenten Aanpassing dosering bij kinderen en adolescenten met een nierfunctiestoornis Groep

Creatinine klaring (ml/min/1,73m2) > 80 50-79 30-49 < 30 --

Dosering en frequentie Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg 10 to 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags 10 to 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags 5 to 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags 5 to 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 mg/ml) tweemaal daags 10 to 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) eenmaal daags (1) (2)

Normaal Mild Matig Ernstig Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15 ml/kg) aanbevolen. (2) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen. Patiënten met een leverfunctiestoornis

79

Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinine-klaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinine-klaring < 60 ml/min/1,73 m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen. 4.3

Contra-indicaties



In overeenstemming met de gangbare klinische praktijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen, wanneer met Keppra moet worden gestopt (bijv. bij volwassenen: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient een stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).). Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven lange termijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en het vermogen om kinderen te krijgen echter onbekend. Bij 14% van de volwassen patiënten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen die met levetiracetam werden behandeld werd melding gemaakt van een toename van de aanvalsfrequentie van meer dan 25 %, terwijl bij de volwassen patiënten en pediatrische patiënten die met placebo werden behandeld melding werd gemaakt van respectievelijk 26% en 21%. Wanneer Keppra werd gebruikt voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adeloscenten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie, was er geen effect op de frequentie van absences. Bij toediening van Keppra aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2). Zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen. Dit geneesmiddel bevat 2,5 mmol (of 57 mg) natrium per maximale eenmalige dosis. Patiënten met een natrium-arm dieet dienen hiermee rekening te houden. 4.5


Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Keppra de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van Keppra niet beïnvloeden. Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen duidelijk bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties. Een 80

retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steadystate serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde. Een vergelijkbare bevinding werd waargenomen voor topiramaat en lamotrigine. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam in kinderen die enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosering is niet vereist. Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag. Verwacht kan worden dat andere geneesmiddelen die door actieve tubulaire secretie worden uitgescheiden ook de renale klaring van de metaboliet kunnen verminderen. Het effect van levetiracetam op probenecide is niet onderzocht en het effect van levetiracetam op andere geneesmiddelen die actief worden uitgescheiden, zoals NSAID’s, sulfonamiden en methotrexaat is niet bekend. Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol. 4.6


Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Keppra door zwangere vrouwen. Studies bij dieren hebben aangetoond dat met betrekking tot de voortplanting sprake is van toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Keppra dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Zoals geldt voor andere anti-epileptica kunnen fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met anti-epileptica kan resulteren in een verslechtering van de ziekte en schadelijk zijn voor de moeder en de foetus. Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk . Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding. 4.7


Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 81

4.8

Bijwerkingen

Bijwerkingen die het gevolg waren van intraveneuze toediening van Keppra zijn vergelijkbaar met bijwerkingen die in verband werden gebracht met orale toediening van Keppra. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en positieduizeligheid. Aangezien er sprake was van een beperkte intraveneuze blootstelling aan Keppra en aangezien de orale en intraveneuze vormen bio-equivalent zijn, steunt de veiligheidsinformatie van intraveneus gebruik van Keppra op die van oraal gebruikt Keppra. Uit het geheel aan veiligheidsgegevens verkregen uit klinische onderzoeken, uitgevoerd met orale toedieningsvormen van Keppra bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen, bleek dat 46,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 42,2% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden; 2,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 2,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren somnolentie, asthenie en duizeligheid. Uit de analyse van het geheel aan veiligheidsgegevens bleek dat er geen duidelijk dosis afhankelijk verband was, maar de incidentie en ernst van de aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen verminderden in de tijd. Tijdens monotherapie ondervond 49,8% van de patiënten minstens één door het geneesmiddel veroorzaakte bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd waren vermoeidheid en somnolentie. Een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) met partieel beginnende aanvallen toonde aan dat 55,4% van de patiënten in de Keppra-groep en 40,2% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervonden; 0,0% van de patiënten in de Keppra-groep en 1,0% van de patiënten in de placebo-groep ondervonden ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die in de pediatrische populatie werden gerapporteerd waren somnolentie, vijandigheid, nervositeit, emotionele labiliteit, agitatie, anorexia, asthenie en hoofdpijn. Behalve gedrags- en psychiatrische bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen (38,6% versus 18,6%), waren bij pediatrische patiënten de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen. Vergeleken met volwassenen was het relatieve risico bij kinderen echter gelijk. In een dubbelblind, placebo gecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority" opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en neuropsychologische effecten bepaald. Geconcludeerd werd dat Keppra in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory Screen Composite score. Bij met Keppra behandelde patiënten duidden de uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter, proefpersonen die Keppra namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie. Een studie uitgevoerd bij volwassenen en adolescenten (12 tot 65 jaar) met myoclone aanvallen toonde aan dat 33,3% van de patiënten in de Keppra-groep en 30,0% van de patiënten in de placebo-groep bijwerkingen ondervonden die toegeschreven konden worden aan de behandeling. Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en somnolentie. Bij patiënten met myoclone aanvallen was de incidentie aan bijwerkingen lager dan bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen (33,3% versus 46,4%).

82

Een onderzoek uitgevoerd bij volwassenen en kinderen (4 tot 65 jaar) met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen heeft aangetoond dat 39,2% van de patiënten in de Keppra-groep en 29,8% van de patiënten in de placebogroep bijwerkingen ondervond die verband hielden met de behandeling. De meest gemelde bijwerking was vermoeidheid. Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten en kinderen) of uit postmarketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Voor klinische studies wordt de frequentie als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; niet vaak: ≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1000; zeer zelden: <1/10.000, inclusief geisoleerde meldingen. Gegevens afkomstig uit post-marketing onderzoek zijn onvoldoende ter ondersteuning van een schatting van de incidentie in de te behandelen populatie. Algemene stoornissen en omstandigheden verbandhoudend met de plaats van toediening Zeer vaak: asthenie/vermoeidheid Stoornissen zenuwstelsel Zeer vaak: somnolentie Vaak: amnesie, ataxie, convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis Post-marketing-onderzoek: paresthesie Psychiatrische stoornissen Vaak: agitatie, depressie, emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid/agressie, insomnia, nervositeit/irritatie, persoonlijkheidsstoornissen, abnormaal denken Post-marketing onderzoek: abnormaal gedrag, boosheid, bezorgdheid, verwarring, hallucinatie, psychotische stoornis, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten Gastrointestinale stoornissen Vaak: abdominale pijn, diarree, dyspepsie, nausea, braken Post-marketing onderzoek: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Post-marketing onderzoek: leverfalen, hepatitis, afwijkende leverfunctietest Stofwisseling en voedingsstoornissen Vaak: anorexie, gewichtstoename. Het risico op anorexie is groter wanneer topiramaat gelijktijdig wordt toegediend Post-marketing onderzoek: gewichtsverlies Stoornissen oor en labyrint Vaak: duizeligheid Oogstoornissen Vaak: diplopie, wazig zien Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgia Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties Vaak: toevallige verwonding Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: infecties, nasofaryngitis -

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen 83

Vaak: toegenomen hoest Stoornissen huid en onderhuids weefsel Vaak: rash, eczeem, pruritus Post-marketing onderzoek: alopecia; in een aantal gevallen werd herstel waargenomen nadat Keppra werd gestaakt Stoornissen bloed en lymfatisch systeem Vaak thrombocytopenie Post-marketing onderzoek: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (in sommige gevallen werd beenmergdepressie vastgesteld) 4.9

Overdosering

Symptomen Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van Keppra. Behandeling van overdosering Er is geen specifiek antidotum voor Keppra. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet. 5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica ATC code: N03AX14. Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt te verschillen van het werkingsmechanismen van de huidige anti-epileptica. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie niet verandert. In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Farmacodynamische effecten

84

Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd. Klinische ervaring Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over 2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen, en 12,6% voor patiënten die placebo kregen. Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag. Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen. Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "noninferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen). In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt. Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie. Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie. 85

In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen. Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses. Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonischclonische aanvallen. 5.2


Het farmacokinetisch profiel is bepaald na orale toediening. Een éénmalige dosis van 1500 mg levetiracetam verdund in 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en intraveneus per infuus toegediend gedurende 15 minuten is bio-equivalent aan 1500 mg (drie tabletten van 500 mg) oraal ingenomen levetiracetam. Er hebben evaluaties plaatsgevonden van de intraveneuze toediening van doses tot 4000 mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 15 minuten toegediend en van doses tot 2500 mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 5 minuten toegediend. Het farmacokinetische profiel en het veiligheidsprofiel duiden niet op enig reden tot bezorgdheid. Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Het niet-tijdgebonden farmacokinetisch profiel van levetiracetam werd ook bevestigd na een tweemaal daagse intraveneuze infusie van 1500 mg gedurende 4 dagen. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar. Volwassenen en adolescenten Verdeling De piek plasma concentratie, waargenomen bij 17 proefpersonen na een éénmalige intraveneuze dosis van 1500 mg en gedurende 15 minuten per infusie toegediend bedroeg 51 ± 19 µg/ml (aritmetisch gemiddelde ± standaard deviatie). Er zijn geen gegevens over de weefselverdeling bij de mens. Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-eiwitten (< 10 %). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.

86

Biotransformatie Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar. De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief. Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring (0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de dosis. Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase. Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo geen significante enzym inductie is te verwachten. Daarom is een klinisch significante interactie van Keppra met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7 ±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96 ml/min/kg. De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer 93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 % van de dosis. De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur. De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinineklaring. Ouderen Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2). Kinderen (4 tot 12 jaar) Bij pediatrische patiënten is de farmacokinetiek na intraveneuze toediening niet onderzocht. Op basis van de farmacokinetische kenmerken van levetiracetam, de farmacokinetiek na intraveneuze toediening bij volwassenen en de farmacokinetiek na orale toediening bij kinderen, wordt echter 87

verwacht dat, na intraveneuze en orale toediening, bij pediatrische patiënten van 4 tot 12 jaar de blootstelling (AUC) aan levetiracetam gelijk zal zijn. Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici. Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg. Nierfunctiestoornis De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de creatinine-klaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis op basis van de creatinine-klaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Keppra aan te passen (zie rubriek 4.2). Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur. Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor levetiracetam 51 %. Leverfunctiestoornis Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). 5.3


Niet-klinische gegevens, afkomstig uit conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit, duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma. Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1200 en 3600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3600 mg/kg/dag sprake van een lichte afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skelet veranderingen/ kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie van malformaties. De NOEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijk ratten 3600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humande dosis op basis van mg/m2) en bij foetussen 1200 mg/kg/dag. Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 200, 600, 800, 1200 en 1800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skeletveranderingen. De NOEL bedroeg <200 mg/kg voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). 88

Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 vrouwtjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2). Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis) geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden. 6.


6.1


Natriumacetaat. Ijsazijnzuur. Natriumchloride. Water voor injectie. 6.2


Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te worden gemengd met andere geneesmiddelen. 6.3

Houdbaarheid

Nog niet gebruikt product: 2 jaar. Vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4


Geen speciale bewaarcondities. Voor bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5


Keppra concentraat is verpakt in glazen injectieflacons (type I) die zijn afgesloten met een stop van teflon en een hersluitbare dop van aluminium/polypropyleen. De injectieflacons zijn verpakt in kartonnen doosjes met 10 injectieflacons. Iedere injectieflacon bevat 5 ml concentraat. 6.6


Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100 mg/ml). Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Keppra concentraat teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses. Tabel 1. Bereiding en toediening van Keppra concentraat. Dosis

Benodigd volume

250 mg

2,5 ml (halve 5 ml injectieflacon)

Volume verdunningsmiddel 100 ml

89

Infusie tijd

Toedienings- Totale dagelijkse frequentie dosis

15 minuten

2 maal daags

500 mg/dag

500 mg 1000 mg 1500 mg

5 ml (één 5 ml injectieflacon) 10 ml (twee 5 ml injectieflacons 15 ml (drie 5 ml injectieflacons)

100 ml

15 minuten

2 maal daags

1000 mg/dag

100 ml

15 minuten

2 maal daags

2000 mg/dag

100 ml

15 minuten

2 maal daags

3000 mg/dag

Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor éénmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Gebleken is dat Keppra concentraat, bewaard in PVC zakken bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen. Verdunningsmiddelen: • Natriumchloride (0.9%) • Ringer/lactaat • Dextrose 5% Producten met vaste deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt. 7.




EU/1/00/146/030 9.


Datum eerste vergunning: 29 september 2000. Datum laatste hernieuwing: 8 juli 2005. 10.


90

BIJLAGE II A.

HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

91

A.

HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Tabletten UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l’Alleud België Concentraat voor oplossing voor infusie UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud België

of

UCB Pharma S.p.A. Via Praglia, 15 I-10044 Pianezza Italië

Oplossing voor oraal gebruik NextPharma SAS 17, Route de Meulan F-78520 Limay Frankrijk In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing •

ANDERE VOORWAARDEN

Risicobeheerplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoek en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten beschreven in het farmacovigilantieplan , zoals overeengekomen in versie I van het Risico beheerplan (RMP), weergegeven in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en ieder volgend door de CHMP goedgekeurd, bijgewerkt Risicobeheerplan.

92

Zoals beschreven in de CHMP-richtlijn voor risico beheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet een bijgewerkt Risicobeheerplan tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een bijgewerkt Risicobeheerplan worden ingediend: . wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicobeheer activiteiten . binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeheer) mijlpaal . op verzoek van de EMEA PSURs: Ingevolge de hernieuwing zal de registratiehouder een aanvullende jaarlijkse PSUR indienen. Latere PSUR’s zullen in overeenstemming met de wetgeving worden ingediend, tenzij anders vermeld.

93

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

94

A. ETIKETTERING

95

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos met 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletten

1.


Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam 2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam. 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP: {maand/jaar} 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

96

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Registratiehouder: UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussel België 12.


EU/1/00/146/001 20 tabletten EU/1/00/146/002 30 tabletten EU/1/00/146/003 50 tabletten EU/1/00/146/004 60 tabletten EU/1/00/146/005 100 tabletten EU/1/00/146/029 200 tabletten 13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE OVER BRAILLE

Keppra 250 mg

97

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Tussenverpakking van 100 tabletten voor doos met 200 tabletten

1.






4.


Filmomhulde tabletten 5.






8.




10.


98

11.




13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.




16.


Keppra 250 mg

99

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD

1.



NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB logo 3.


EXP {maand/jaar} 4.

PARTIJNUMMER

Lot {nummer} 5.

OVERIGE

100

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 tabletten

1.






4.


10 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5.






8.




101

10.


11.




EU/1/00/146/006 10 tabletten EU/1/00/146/007 20 tabletten EU/1/00/146/008 30 tabletten EU/1/00/146/009 50 tabletten EU/1/00/146/010 60 tabletten EU/1/00/146/011 100 tabletten EU/1/00/146/012 120 tabletten EU/1/00/146/013 200 tabletten 13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.




16.


Keppra 500 mg

102


1.






4.








8.




10.


103

11.




13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.




16.


Keppra 500 mg

104


1.




UCB logo 3.


EXP {maand/jaar} 4.

PARTIJNUMMER

Lot {nummer} 5.

OVERIGE

105

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 20, 30, 50, 60, 80, 100, 200 tabletten

1.




Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.

3.


Hulpstoffen product: bevat o.a. E 110. Lees de bijsluiter voor verdere informatie 4.


20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 80 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5.






8.



BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 106

10.


11.




EU/1/00/146/014 20 tabletten EU/1/00/146/015 30 tabletten EU/1/00/146/016 50 tabletten EU/1/00/146/017 60 tabletten EU/1/00/146/018 80 tabletten EU/1/00/146/019 100 tabletten EU/1/00/146/028 200 tabletten 13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.


Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.


16.


Keppra 750 mg

107


1.




Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.

3.


Hulpstoffen product: bevat o.a. E 110. Lees de bijsluiter voor verdere informatie 4.








8.




10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 108

11.




13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.




16.


Keppra 750 mg

109


1.




UCB logo 3.


EXP {maand/jaar} 4.

PARTIJNUMMER

Lot {nummer} 5.

OVERIGE

110

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 tabletten

1.






4.


10 filmomhulde tabletten 20 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 200 filmomhulde tabletten 5.






8.




111

10.


11.




EU/1/00/146/020 10 tabletten EU/1/00/146/021 20 tabletten EU/1/00/146/022 30 tabletten EU/1/00/146/023 50 tabletten EU/1/00/146/024 60 tabletten EU/1/00/146/025 100 tabletten EU/1/00/146/026 200 tabletten 13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.




16.


Keppra 1000 mg

112


1.






4.








8.




10.


113

11.




13.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 14.




16.


Keppra 1000 mg

114


1.




UCB logo 3.


EXP {maand/jaar} 4.

PARTIJNUMMER

Lot {nummer} 5.

OVERIGE

115

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Fles van 300 ml 1.


Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik. Levetiracetam. 2.


Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam. 3.


Bevat E216, E218 en maltitol vloeistof. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie. 4.


300 ml oplossing voor oraal gebruik met een doseerspuit die tot 10 ml kan bevatten en een adaptor. 5.


Voor oraal gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6.


Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7.


Voor kinderen van 4 jaar en ouder, adolescenten en volwassenen. 8.


EXP: Niet te gebruiken vier maanden na eerste opening van de fles 9.


Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

116

10.


11.




EU/1/00/146/027 13.

PARTIJNUMMER

Lot:{nummer} 14.




16.


Keppra 100 mg/ml

117















Voor zuigelingen van 6 maanden en ouder en kinderen van 2 tot 4 jaar. 8.





118

10.


11.




EU/1/00/146/031 13.

PARTIJNUMMER

Lot:{nummer} 14.




16.


Keppra 100 mg/ml

119















Voor zuigelingen jonger dan 6 maanden. 8.





120

10.


11.




EU/1/00/146/032 13.

PARTIJNUMMER

Lot:{nummer} 14.




16.


Keppra 100 mg/ml

121

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Doos met 10 injectieflacons 1.


Keppra 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam. 2.


Een injectieflacon bevat 500 mg/5 ml levetiracetam. 3.


Hulpstoffen zijn: natriumacetaat, ijsazijnzuur, natriumchloride, water voor injectie. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie. 4.


10 injectieflacons met concentraat voor oplossing voor infusie 5.


Voor intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen. 6.




8.


EXP: Na verdunning onmiddellijk gebruiken 9.


10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 122

11.




EU/1/00/146/030 13.

PARTIJNUMMER

Lot:{nummer} 14.




16.


123

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Injectieflacon van 5 ml 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Keppra 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam Intraveneuze toediening 2.

WIJZE VAN GEBRUIK

Voor gebruik bijsluiter lezen. 3.


EXP: {mm-yyyy} Na verdunning onmiddellijk gebruiken. 4.

PARTIJNUMMER

Lot: {nummer} 5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

500 mg/5 ml 6.

OVERIGE

124

B. BIJSLUITER

125

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 250 mg filmomhulde tabletten Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1.

WAT IS KEPPRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Keppra 250 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder,. Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA INNEEMT

Keppra wordt gebruikt door volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder. Neem Keppra niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen van Keppra Wees extra voorzichtig met Keppra: als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen)

126

-

Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten

Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt., Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 3.

HOE WORDT KEPPRA INGENOMEN

Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (4 tabletten) en 3000 mg (12 tabletten). • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘s ochtends en één keer ‘s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1000 mg moet u 2 tabletten ’s ochtends en 2 tabletten ’s avonds innemen. Dosering bij zuigelingen (6 tot 23 maanden), kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind de dosering, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/kg en 60 mg/kg. Afhankelijk van de dosering dient de dosis bij voorkeur te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 3 ml of de doseerspuit van 10 ml. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Dosering bij zuigelingen (1 tot 6 maanden); Geef uw kind de hoeveelheid oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 14 mg/kg en 42 mg/kg. De dosis dient te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 1 ml. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagelijkse dosis van 14 mg/kg moet u uw kind met een gewicht van 4 kg ‘s ochtends 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) en ’s avonds 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) geven.

127

Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie(vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie (indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen)

128

• • • • •

psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest voedingsstoornissen: gewichtsverlies huidstoornissen: haarverlies bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen

Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. • •

HOE BEWAART U KEPPRA Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.

Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de stripverpakking na de aanduiding EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F20694 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, indigokarmijn (E132). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 250 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn blauw, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “250”. De kartonnen doosjes bevatten 20, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.

129

Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 99 20

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 (0) 2173 48 4847

Norge UCB Nordic A/S Tel: + 45 / 32 46 24 00

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 10 234 6800 (Soome)

Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 (1) 291 80 00

Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000

Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 696 99 20

España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44

Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300

France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

România UCB Pharma România S.R.L Tel: + 40 (21) 300 29 04

Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00

Ísland Vistor hf. Simi: + 354 535 7000

Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 0) 2 5920 2020

Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 10 234 6800

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40

Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

130

United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel: + 44 / (0)1753 534 655

Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 68009 (Somija) Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Suomija)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu

131



Keppra 500 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2.


Keppra wordt gebruikt door volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder. Neem Keppra niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere betanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten. raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen).

132

-

Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten.

Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere dosering dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben of uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat u vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 3.


Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (2 tabletten) en 3000 mg (6 tabletten). • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘s ochtends en één keer ‘s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1000 mg moet u één tablet ’s ochtends en één tablet ’s avonds innemen Dosering bij zuigelingen (6 tot 23 maanden), kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind de dosering, zoals voorgeschreven door uw arts. Afhankelijk van de dosering dient de dosis bij voorkeur te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 3 ml of de doseerspuit van 10 ml. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/kg en 60 mg/kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor zuigelingen en jonge kinderen. Dosering bij zuigelingen (1 tot 6 maanden); Geef uw kind de hoeveelheid oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 14 mg/kg en 42 mg/kg. De dosis dient te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 1 ml. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

133

Bijvoorbeeld: bij een dagelijkse dosis van 14 mg/kg moet u uw kind met een gewicht van 4 kg ’s ochtends 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) en ’s avonds 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) geven. Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest, eczeem, jeuk • huidstoornissen: rash (huiduitslag • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes

134

Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. • •




Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F32004 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 500 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn geel, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “500”. De kartonnen doosjes bevatten 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 en 200 filmomhulde tabletten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.

135













Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000





România UCB Pharma România S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04




Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020





136


Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Somija) Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. + 358 10 234 6800 Suomija)


137



Keppra 750 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2.


Keppra wordt gebruikt door volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder. Neem Keppra niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen).

138

-


Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijk activiteiten uit te voeren niet is aangetast. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra: De kleurstof E110 kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken. 3.


Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘s ochtends en één keer ‘s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 1500 mg moet u 1 tablet ’s ochtends en 1 tablet ’s avonds innemen. Dosering bij zuigelingen (6 tot 23 maanden), kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw de dosering, zoals voorgeschreven door uw arts. Afhankelijk van de dosering dient de dosis bij voorkeur te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 3 ml of de doseerspuit van 10 ml. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/kg en 60 mg/kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor zuigelingen en jonge kinderen. Dosering bij zuigelingen (1 tot 6 maanden); Geef uw kind de hoeveelheid oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 14 mg/kg en 42 mg/kg. De dosis dient te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 1 ml. 139

•

Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagelijkse dosis van 14 mg/kg moet u uw kind met een gewicht van 4 kg ’s ochtends 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) en ’s avonds 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) geven. Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zo lang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes 140

Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellenen/of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. • •




Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F23452 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk, zonnegeel (E110), rood ijzeroxide (E172). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 750 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn oranje, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “750”. De kartonnen doosjes bevatten 20, 30, 50, 60, 80, 100, en 200 filmomhulde tabletten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.

141













Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000





România UCB Pharma România S.R.L. Tel: + 40 (21) 300 29 04




Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 4210) 2 5920 2020





142


Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Somija) Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. + 358 10 234 6800 (Suomija)


143

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 1000 mg filmomhulde tablet Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerking ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1.


Keppra 1000 mg filmomhulde tabletten is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epileptcium gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder • voor de behandeling van myoclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2.


Keppra wordt gebruikt door volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder. Neem Keppra niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de pubertijd; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten. raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen).

144

-


Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Verteluw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. 3.


Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘s ochtends en één keer ‘s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagdosering van 2000 mg moet u 1 tablet ’s ochtends en 1 tablet ’s avonds innemen. Dosering bij zuigelingen (6 tot 23 maanden), kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind de dosering, zoals voorgeschreven door uw arts. Afhankelijk van de dosering dient de dosis bij voorkeur te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 3 ml of de doseerspuit van 10 ml. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/kg en 60 mg/kg. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik en Keppra 250 mg tabletten zijn geschiktere vormen voor zuigelingen en jonge kinderen. Dosering bij zuigelingen (1 tot 6 maanden); Geef uw kind de hoeveelheid oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 14 mg/kg en 42 mg/kg. De dosis dient te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 1 ml. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

145

Bijvoorbeeld: bij een dagelijkse dosis van 14 mg/kg moet u uw kind met een gewicht van 4 kg ’s ochtends 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) en ’s avonds 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml)geven. Toediening: Slik de Keppra tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water). Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zo lang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid) Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies) geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes

146

Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellenen/of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. • •




Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. De andere bestanddelen zijn: Tablet kern: natrium croscarmellose, macrogol 6000, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat. Omhulsel: Opadry 85F18422 (gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinylalcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talk). Keppra filmomhulde tabletten zijn verpakt in stripverpakkingen in kartonnen doosjes. Iedere tablet bevat 1000 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking De filmomhulde tabletten zijn wit, langwerpig, met breukgleuf en met aan één zijde de ingeslagen code “ucb” en “1000”. De kartonnen doosjes bevatten 10, 20, 30, 50, 60, 100, en 200 filmomhulde tabltten. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt zijn. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België.

147













Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000





România UCB Pharma România S.R.L. Tel: + 40 (21) 300 29 04









148


Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Somija) Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. + 358 10 234 6800 (Suomija)


149

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Als één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra inneemt 3. Hoe wordt Keppra ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1.


Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen. Keppra wordt als enig middel gebruikt voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder • voor de behandeling van myclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder 2.


Keppra wordt gebruikt door volwassenen, kinderen en zuigelingen van 1 maand en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Neem Keppra niet in: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met de lange termijneffecten. raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen).

150

-

een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten.

Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen. Inname van Keppra met voedsel en drank: Keppra kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Neem Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding: Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: Keppra kan effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra: Keppra oplossing voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216), dat (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken. Indien uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie hebt voor bepaalde suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. 3.


Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: Gebruik de oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg (10 ml) en 3000 mg (30 ml). • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, een keer ‘s ochtend en een keer ‘s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: indien uw dagelijkse dosering 1000 mg bedraagt, dient u ‘s ochtends 500 mg (= 5 ml) en ‘s avonds 500 mg (= 5 ml) in te nemen. Dosering bij zuigelingen (6 tot 23 maanden), kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: Geef uw kind de dosering, zoals voorgeschreven door uw arts. • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/kg en 60 mg/kg. Afhankelijk van de dosering dient de dosis bij voorkeur te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 3 ml of de doseerspuit van 10 ml. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een gebruikelijk dagelijkse dosering van 20 mg/kg dient u uw kind van 15 kg ’s ochtends 150 mg (dit is gelijk aan 1,5 ml) en ’s avonds 150 mg (dit is gelijk aan 1,5 ml) te geven. Dosering bij zuigelingen (1 tot 6 maanden); Geef uw kind de hoeveelheid oplossing voor oraal gebruik, zoals voorgeschreven door uw arts. 151

•

Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 14 mg/kg en 42 mg/kg. De dosis dient te worden toegediend in de vorm van de oplossing voor oraal gebruik die wordt geleverd met de doseerspuit van 1 ml. • Keppra moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bijvoorbeeld: bij een dagelijkse dosis van 14 mg/kg moet u uw kind met een gewicht van 4 kg ’s ochtends 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) en ’s avonds 28 mg (dit is hetzelfde als 0,3 ml) geven. Toediening: Keppra oplossing voor oraal gebruik kan worden verdund in een glas water. Gebruiksaanwijzing: • Open de fles: dop indrukken en tegen de wijzers van de klok in opendraaien (figuur c) • Plaats de adaptor voor de doseerspuit in de hals van de fles (figuur d) • Neem de doseerspuit en steek deze in de opening van de adaptor (figuur d) • Draai de fles onderste boven (figuur e) • Vul de doseerspuit met een kleine hoeveelheid van de oplossing door de zuiger omlaag te trekken (figuur f A); duw vervolgens de zuiger omhoog om eventuele luchtbelletjes te verwijderen (figuur f B; trek vervolgens de zuiger omlaag tot aan de maatverdeling die overeenkomt met de hoeveelheid milliliters (ml) dat werd voorgeschreven door uw arts (figuurf C). Neem de doseerspuit uit de adaptor • Leeg voor volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar de inhoud van de doseerspuit in een glas water door de zuiger naar beneden te duwen (figuur g). Zorg ervoor dat bij kinderen ouder dan 4 jaar de 5 ml niet wordt overschreden. • Drink de hele inhoud van het glas op • Spoel de doseerspuit schoon met water (figuur h) • Sluit de fles met de plastic schroefdop

152

Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met Keppra door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit de behandeling met Keppra te stoppen, zal uw arts u instrueren over het geleidelijk staken van Keppra. Wat u moet doen als u meer van Keppra heeft ingenomen dan u zou mogen: Raadpleeg uw arts wanneer u meer Keppra hebt ingenomen dan u zou mogen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Keppra te gebruiken: Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met inname van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag uw arts of apotheker. , 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10 %) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • somnolentie (slaperigheid) 153

•

asthenie (vermoeidheid)

Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% - 10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt, zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet in staat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash (huiduitslag), eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. • •

HOE BEWAART U KEPPRA Buiten het bereik en het zicht van kinderen van kinderen houden. Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.

Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de fles na de aanduiding EXP. Niet te gebruiken vier maanden na eerste opening van de fles De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6.


Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam.

154

De andere bestanddelen zijn: natriumcitraat, citroenzuur monohydraat, methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216), ammonium glycyrrhizinaat, glycerol (E422), maltitol vloeistof(E965), acesulfam K (E950), druivensmaakstof, gedestilleerd water. Keppra is verpakt in een glazen fles van 300 ml of 150 ml in een kartonnen doosje. Iedere ml bevat 100 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking Keppra 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik is een heldere vloeistof. De glazen fles van 300 ml is verpakt in een kartonnen doos met daarin een doseerspuit van 10 ml met maatverdeling, waarbij een maatstreepje overeenkomt met 0,25 ml en een adaptor voor de doseerspuit. De glazen fles van 150 ml is verpakt in een kartonnen doos met daarin een doseerspuit van 3 ml, waarbij een maatstreepje overeenkomt met 0,1 ml en een adaptor voor de doseerspuit. De glazen fles van 150 ml is verpakt in een kartonnen doos met daarin een doseerspuit van 1 ml, waarbij een maatstreepje overeenkomt met 0,05 ml en een adaptor voor de doseerspuit. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België. Fabrikant: NextPharma SAS, 17 Route de Meulan, F-78520 Limay, Frankrijk.

155

Lokale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien UCB SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00




Česká republika UCB Pharma s.r.o. Tel: + 420 221 773 411




Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 / (0)2173 48 4847




Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000














156


Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Somija) Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. + 358 10 234 6800 (Suomija) Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op:

Gedetailleerd informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu

157

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Keppra 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Levetiracetam Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijkvoorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Als één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat Keppra is en waarvoor het wordt gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Keppra gebruikt 3. Hoe wordt Keppra gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Keppra 6. Aanvullende informatie 1.


Keppra concentraat is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen). Keppra wordt als enig middel gebruikt bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij patiënten van 16 jaar en ouder. Keppra wordt gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken • voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder • voor de behandeling van myclone aanvallen bij patiënten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie • voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder Keppra concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening van Keppra tijdelijk niet uitvoerbaar is. 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U KEPPRA GEBRUIKT

Keppra wordt gebruikt door volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Het wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Gebruik Keppra niet: als u allergisch (overgevoelig) bent voor levetiracetam of voor één van de andere bestanddelen van Keppra. Wees extra voorzichtig met Keppra: als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan beslissen of uw dosering moet worden aangepast. gegevens bij kinderen die Keppra hebben gebruikt duiden niet op invloed op de groei en de puberteit; bij kinderen is er echter een beperkte ervaring met lange termijneffecten. 158

-

raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van een toename van de ernst van de aanvallen (bijv. toename aantal aanvallen). Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Keppra, heeft gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten.

Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen betreft die u zonder recept kunt krijgen. Gebruik van Keppra met voedsel en drank U kunt Keppra met of zonder voedsel gebruiken. Gebruik Keppra uit veiligheidsvoorzorgen niet in combinatie met alcohol. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Licht uw arts in, indien u zwanger bent of wanneer u denkt zwanger te zijn. Keppra dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Het potentiele risico voor uw ongeboren kind is niet bekend. In studies bij dieren, met hogere doseringen dan u nodig heeft om uw aanvallen onder controle te brengen, zijn ongewenste effecten op de voortplanting waargenomen. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen. Rijvaardigheid en gebruik van machines Keppra kan effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar Keppra slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Keppra Andere bestanddelen zijn natrium acetaat, ijsazijnzuur, natrium chloride, water voor injectie. Eén maximaal enkelvoudige dosis van Keppra concentraat bevat 2,5 mmol (of 57 mg) natrium. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer u op een natriumarm dieet staat. 3. HOE WORDT KEPPRA GEBRUIKT De intraveneuze toedieningsvorm is een alternatief voor de orale toediening. Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder aanpassing van de dosis direct plaatsvinden. Uw totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie blijven gelijk. Dosering bij volwassenen en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer: • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 1000 mg en 3000 mg. • Keppra moet twee keer per dag worden toegediend, één keer ‘s ochtends en één keer ‘s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Dosering bij kinderen (4 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg: • Gebruikelijke dosering: iedere dag tussen de 20 mg/kg en 60 mg/kg. • Keppra moet twee keer per dag worden toegediend, één keer ’s ochtends en één keer ’s avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Wijze van gebruik en toediening Keppra wordt als intraveneus infuus door een medische beroepsbeoefenaar toegediend. Keppra wordt verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en wordt gedurende 15 minuten per infuus toegediend. Voor medische beroepsbeoefenaren: zie rubriek 6 voor meer uitgebreide informatie over het juiste gebruik van Keppra. 159

Duur van de behandeling: • Keppra wordt gebruikt bij een chronische behandeling. U dient met de Keppra behandeling net zolang door te gaan als uw arts u heeft verteld. • Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen kunnen toenemen. Indien uw arts besluit uw behandeling met Keppra te stoppen, zal hij/zij u instrueren over een geleidelijke afbouw van Keppra. • Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van Keppra over een langere periode dan 4 dagen. Als u stopt met gebruik van Keppra: Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Keppra geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag uw arts of apotheker. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Keppra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt. Licht uw arts in wanneer u één van de volgende bijwerkingen hebt en u er veel last van ondervindt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • somnolentie (slaperigheid) • asthenie (vermoeidheid Vaak voorkomende bijwerkingen (>1%-10%) waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: duizeligheid (wankel gevoel), stuip, hoofdpijn, hyperkinesie (hyperactiviteit), ataxie (coördinatiestoornis), tremor (beven), amnesie (geheugenverlies), evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis (concentratie verlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid) • psychiatrische stoornissen: agitatie, depressie, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, vijandigheid of agressie, slapeloosheid, nervositeit of irritatie, persoonlijkheidsstoornissen (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken, niet instaat om te concentreren) • stoornissen spijsverteringsstelsel: buikpijn, nausea (misselijkheid), dyspepsie(indigestie), diarree, braken • voedingsstoornissen: anorexie (verlies van eetlust), gewichtstoename • stoornissen oor en labyrint: vertigo (draaierig gevoel) • oogstoornissen: diplopie (dubbelzien), wazig zien • stoornissen skeletspierstelsel en bindspierweefsel: myalgia (spierpijn) • letsel: toevallige verwonding • infecties: infectie, ontsteking neus- en keelholte • ademhalingsstoornissen: toegenomen hoest • huidstoornissen: rash, eczeem, jeuk • bloedstoornissen: vermindering aantal bloedplaatjes Andere bijwerkingen waarvan met Keppra melding is gemaakt zijn: • stoornissen zenuwstelsel: paresthesie (tintelingen) • psychiatrische stoornissen: abnormaal gedrag, boosheid, ongerustheid, verwarring, hallucinatie, mentale stoornissen, zelfmoord, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten • stoornissen spijsverteringsstelsel: alvleesklierontsteking, leverfalen, leverontsteking, afwijkende leverfunctietest • voedingsstoornissen: gewichtsverlies • huidstoornissen: haarverlies • bloedstoornissen: daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen

160

Sommige van deze bijwerkingen, zoals slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid kunnen in het algemeen meer voorkomen aan het begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering. Deze effecten verminderen echter in de tijd. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. • •

HOE BEWAART U KEPPRA Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.

Gebruik Keppra niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op de injectieflacon en het kartonnen doosje na de aanduiding EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. 6.


Wat bevat Keppra • Het werkzame bestanddeel is levetiracetam. • De andere bestanddelen zijn: natrium acetaat, ijsazijnzuur, natrium chloride, water voor injectie. Keppra concentraat is verpakt in een glazen injectieflacon van 5 ml, die is afgesloten met een stop van teflon en een hersluitbare dop van aluminium/polypropyleen. Iedere ml van de oplossing voor infusie bevat 100 mg levetiracetam. Hoe ziet Keppra er uit en de inhoud van de verpakking Keppra concentraat voor oplossing voor infusie (Keppra concentraat) is een heldere, kleurloze, steriele oplossing. De injectieflacon met 5 ml Keppra concentraat is verpakt in kartonnen doosjes met 10 injectieflacons. Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder: UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussel, België. Fabrikant: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'Alleud, België of UCB Pharma S.p.A., Via Praglia, 15, I-10044 Pianezza, Italië.

161





Česká republika UCB Pharma s.r.o. Tel: + 420 221 773 411






Eesti UCB Pharma Oy Finland (Soome) Tel: +358 10 234 6800


Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000












162



Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Somija)


Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. + 358 10 234 6800 (Suomija)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op: Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Zie rubriek 3 voor het juiste gebruik van Keppra. Een injectieflacon Keppra concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100 mg/ml). Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Keppra concentraat teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses. Tabel 1. Bereiding en toediening van Keppra concentraat. Dosis

Benodigd volume

250 mg

2,5 ml (halve 5 ml injectieflacon) 5 ml (één 5 ml injectieflacon) 10 ml (twee 5 ml injectieflacons 15 ml (drie 5 ml injectieflacons)

500 mg 1000 mg 1500 mg

Volume verdunningsmiddel 100 ml

Infusie tijd

Toedienings- Totale dagelijkse frequentie dosis

15 minuten

2 maal daags

500 mg/dag

100 ml

15 minuten

2 maal daags

1000 mg/dag

100 ml

15 minuten

2 maal daags

2000 mg/dag

100 ml

15 minuten

2 maal daags

3000 mg/dag

Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor éénmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Houdbaarheid bij gebruik: vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Gebleken is dat Keppra concentraat, bewaard in PVC zakken en bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.

163

Verdunningsmiddelen: • Natriumchloride (0.9%) • Ringer/lactaat • Dextrose 5%

164

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Recommend Documents