BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tamiflu 30 mg harde capsule. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat oseltamivirfosfaat overeenkomend met 30 mg oseltamivir. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule De harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig lichtgeel deel met de opdruk “ROCHE” en een ondoorzichtig lichtgele dop met de opdruk “30 mg”. De opdrukken zijn blauw. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Behandeling van influenza Bij patiënten van één jaar of ouder die de typische symptomen van influenza vertonen, op het moment dat het influenzavirus circuleert onder de bevolking. De werkzaamheid is aangetoond wanneer de behandeling wordt gestart binnen twee dagen vanaf eerste aanvang van de symptomen. Deze indicatie is gebaseerd op klinische studies met natuurlijk voorkomend influenza, waarbij influenza A de meest voorkomende infectie was (zie rubriek 5.1). Tamiflu is geïndiceerd voor de behandeling van baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza (zie rubriek 5.2). Preventie van influenza Na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval van influenza bij personen van één jaar of ouder op het moment dat het influenzavirus circuleert onder de bevolking. -

Het juiste gebruik van Tamiflu voor de preventie van influenza dient bepaald te worden van geval tot geval op geleide van de omstandigheden en van de populatie die bescherming nodig heeft. In uitzonderlijke gevallen (bijv. in geval dat de circulerende virusstam en de vaccin virusstam niet overeenkomen en in geval van een pandemie) kan seizoenspreventie overwogen worden bij personen van één jaar of ouder.

-

Tamiflu is geïndiceerd voor de preventie van influenza na blootstelling bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza (zie rubriek 5.2).

Tamiflu is geen vervanging voor een influenzavaccinatie. Het gebruik van antivirale middelen voor de behandeling en preventie van influenza dient bepaald te worden op grond van officiële aanbevelingen. Bij het nemen van beslissingen omtrent het gebruik van antivirale middelen voor behandeling en profylaxe, dient men rekening te houden met datgene wat bekend is over de karakteristieken van de circulerende influenzavirussen en de gevolgen van de ziekte in verschillende geografische gebieden en patiëntenpopulaties. Gebaseerd op beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens, kan Tamiflu gebruikt worden door baby's en peuters jonger dan 12 maanden voor behandeling tijdens een uitbraak van pandemische influenza. De behandelend arts dient de pathogeniciteit van de circulerende stam en de onderliggende

2

conditie van de patiënt in overweging te nemen om zeker te zijn van een potentieel voordeel voor het kind. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Tamiflu capsules en Tamiflu suspensie zijn bio-equivalente formuleringen. Doses van 75 mg kunnen worden ingenomen als één capsule van 75 mg één capsule van 30 mg plus één capsule van 45 mg één dosis van 30 mg plus één dosis van 45 mg suspensie. Volwassenen, adolescenten of kinderen (> 40 kg) die niet in staat zijn capsules door te slikken kunnen de geschikte doses Tamiflu suspensie krijgen. Behandeling van influenza Behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen de eerste twee dagen na aanvang van de symptomen van influenza. ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen orale dosis is 75 mg oseltamivir tweemaal daags gedurende 5 dagen. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules en orale suspensie zijn beschikbaar. De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor kinderen van 1 jaar en ouder: Lichaamsgewicht Aanbevolen dosis voor 5 dagen ≤ 15 kg 30 mg tweemaal daags > 15 kg tot 23 kg 45 mg tweemaal daags > 23 kg tot 40 kg 60 mg tweemaal daags > 40 kg 75 mg tweemaal daags Kinderen die meer wegen dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, kunnen behandeld worden met de dosering voor volwassenen, 75 mg capsule tweemaal daags gedurende 5 dagen, als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie. ¾ Voor baby's en peuters jonger de 12 maanden: De aanbevolen dosering voor behandeling van baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza ligt tussen 2 mg per kg tweemaal daags en 3 mg per kg tweemaal daags. Dit is gebaseerd op beperkte farmacokinetische data die laten zien dat deze doseringen in de meerderheid van de patiënten plasmablootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met wat als klinisch werkzaam wordt beschouwd bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2). De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd Aanbevolen dosering voor 5 dagen > 3 maanden tot 12 maanden 3 mg/kg tweemaal daags > 1 maand tot 3 maanden 2,5 mg/kg tweemaal daags 0 tot 1 maand* 2 mg/kg tweemaal daags * Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger dan 1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van behandeling en de mogelijke risico's voor het kind.

3

Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z zuigelingen met een postmenstruele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten bij wie vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies andere doseringen vereist kunnen zijn. Preventie van influenza Preventie na blootstelling ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen dosis voor de preventie van influenza volgende op nauw contact met een geïnfecteerd persoon is éénmaal daags 75 mg oseltamivir gedurende 10 dagen. De behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen twee dagen na contact met een geïnfecteerd persoon. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules en orale suspensie zijn beschikbaar. De aanbevolen preventiedosis na blootstelling is: Lichaamsgewicht Aanbevolen dosis voor 10 dagen ≤ 15 kg 30 mg eenmaal daags > 15 kg tot 23 kg 45 mg eenmaal daags > 23 kg tot 40 kg 60 mg eenmaal daags > 40 kg 75 mg eenmaal daags Kinderen die meer dan 40 kg wegen en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen ook preventief behandeld worden met éénmaal daags een 75 mg capsule gedurende 10 dagen als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie. ¾ Voor baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen profylactische dosering bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza is de helft van de dagelijkse behandeldosering. Dit is gebaseerd op klinische gegevens bij kinderen > 1 jaar en volwassenen die laten zien dat een profylactische dosering gelijk aan de helft van de dagelijkse behandeldosering klinisch werkzaam is voor de preventie van influenza. De volgende profylactische doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd Aanbevolen dosis voor 10 dagen > 3 maanden tot 12 maanden 3 mg/kg eenmaal daags > 1 maand tot 3 maanden 2,5 mg/kg eenmaal daags 0 tot 1 maand* 2 mg/kg eenmaal daags * Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger dan 1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van een profylactische behandeling en de mogelijke risico's voor het kind. Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z zuigelingen met een postmenstruele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten bij wie vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies andere doseringen vereist kunnen zijn. Preventie gedurende een influenza-epidemie onder de bevolking De aanbevolen dosering voor preventie van influenza gedurende een uitbraak onder de bevolking is éénmaal daags 75 mg oseltamivir voor een periode tot 6 weken.

4

Bereiden van eigen formulering Wanneer Tamiflu poeder voor orale suspensie niet beschikbaar is Wanneer commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie niet direct beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu krijgen die bereid zijn door een apotheker of bereid zijn in de thuissituatie door ouders of verzorgers. Bereiding in de apotheek ¾ Volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar die niet in staat zijn intacte capsules door te slikken Deze procedure beschrijft de bereiding van een 15 mg/ml oplossing die voldoende medicatie zal geven voor één patiënt voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. De apotheker kan een suspensie (15 mg/ml) bereiden met gebruik van Tamiflu 30 mg, 45 mg of 75 mg capsules en water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel. Ten eerste, bereken het Totale Volume dat voor de patiënt bereid en geleverd dient te worden voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. Het benodigde Totale Volume wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de patiënt zoals aangegeven in onderstaande tabel: Volume van bereide suspensie (15 mg/ml) op basis van gewicht van de patiënt Lichaamsgewicht Totaal te bereiden volume per lichaamsgewicht (kg) (ml) 10 t/m 15 kg 30 ml > 15 t/m 23 kg 40 ml > 23 t/m 40 kg 50 ml > 40 kg 60 ml Ten tweede, bepaal het benodigde aantal capsules en de hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) om het Totale Volume van de suspensie (15 mg/ml) te bereiden (berekend op basis van bovenstaande tabel: 30 ml, 40 ml, 50 ml of 60 ml), zoals aangegeven in onderstaande tabel: Benodigde aantal capsules en hoeveelheid oplosmiddel voor bereiding van het totale volume van de suspensie (15 mg/ml) Benodigde aantal Tamiflu capsules Totale te (mg oseltamivir) bereiden volume Benodigde volume suspensie oplosmiddel 75 mg 45 mg 30 mg 30 ml 6 capsules 10 capsules 15 capsules 29 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg) 40 ml 8 capsules Gebruik aub 20 capsules 38,5 ml (600 mg) andere sterkte (600 mg) capsule* 50 ml 10 capsules Gebruik aub 25 capsules 48 ml (750 mg) andere sterkte (750 mg) capsule* 60 ml 12 capsules 20 capsules 30 capsules 57 ml (900 mg) (900 mg) (900 mg) * De gewenste concentratie kan niet bereid worden op basis van een aantal hele capsules; derhalve dienen de 30 mg of 75 mg capsules gebruikt te worden. Ten derde, volg onderstaande procedure voor het bereiden van de suspensie (15 mg/ml) met Tamiflu capsules: 1. Trek voorzichtig de romp en het kapje van de capsule uit elkaar en doe de inhoud van het benodigde aantal Tamiflu capsules in een schone vijzel. 2. Vermaal de granules tot een fijn poeder.

5

3. 4. 5. 6. 7. 8.

9. 10.

11.

Voeg een derde (1/3) van de gespecificeerde hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) toe en vermaal het poeder tot een uniforme suspensie is verkregen. Doe de suspensie in een bruinkleurig glazen of polyethyleentereftalaat (PET) fles. Een trechter kan gebruikt worden om verspilling te voorkomen. Voeg opnieuw een derde (1/3) van het oplosmiddel toe aan de vijzel, spoel de stamper en vijzel door middel van een vermalende beweging en giet het oplosmiddel in de fles. Herhaal deze spoeling (Stap 5) met het overgebleven oplosmiddel. Sluit de fles door middel van een kindveilige dop. Schud stevig om de actieve stof volledig op te lossen en om een uniforme distributie van het opgeloste geneesmiddel in de uiteindelijke suspensie te waarborgen. (N.B.: Onopgelost residu kan zichtbaar zijn, maar dit bevat inerte ingrediënten van Tamiflu capsules, die onoplosbaar zijn. De actieve stof, oseltamivirfosfaat, lost echter snel op in het gespecificeerde oplosmiddel en geeft derhalve een uniforme oplossing. Plaats een extra etiket op de fles met de tekst “Voorzichtig Schudden voor Gebruik”. Instrueer de ouder of verzorger dat een eventueel resterende hoeveelheid weggegooid dient te worden na het voltooien van de volledige therapie door de patiënt. Het wordt aanbevolen om deze informatie te geven door middel van een extra etiket op de fles of door het toevoegen van deze instructie aan de voorschriften op het apotheek-etiket. Plaats een etiket met de juiste vervaldatum in overeenstemming met de bewaarcondities (zie hieronder).

Bewaren van de in de apotheek bereide suspensie (15 mg/ml) Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. Plaats een apotheek-etiket op de fles met: de naam van de patiënt, doseringsinstructies, vervaldatum, naam van het geneesmiddel, en alle andere informatie die volgens lokale apothekersvoorschriften vermeld dient te worden. Zie onderstaande tabel voor de juiste doseringsinstructies. Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek op basis van Tamiflu capsules voor kinderen van één jaar of ouder Volume per Profylactische Lichaamsgewicht Dosis dosis Behandeldosering dosering (voor 10 dagen) 15 mg/ml (kg) (mg) (voor 5 dagen) 10 t/m 15 kg 30 mg 2 ml 2 ml tweemaal daags 2 ml eenmaal daags > 15 t/m 23 kg 45 mg 3 ml 3 ml tweemaal daags 3 ml eenmaal daags > 23 t/m 40 kg 60 mg 4 ml 4 ml tweemaal daags 4 ml eenmaal daags > 40 kg 75 mg 5 ml 5 ml tweemaal daags 5 ml eenmaal daags N.B.: Deze bereidingsprocedure resulteert in een 15 mg/ml suspensie, die anders is dan het commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie. Lever de suspensie met een gegradueerde spuit bestemd voor orale toediening van kleine hoeveelheden suspensie. Indien mogelijk, markeer of highlight voor elke patiënt de maatstreep op de orale spuit die overeenkomt met de aangewezen dosering (2 ml, 3 ml, 4 ml of 5 ml). De verzorger dient de geschikte dosering te mengen met eenzelfde hoeveelheid zoet, vloeibaar voedingsmiddel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren.

¾ Baby's en peuters jonger 1 jaar Deze procedure beschrijft de bereiding van een 10 mg/ml oplossing die voldoende medicatie zal geven voor één patiënt voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. De apotheker kan een suspensie (10 mg/ml) bereiden met gebruik van Tamiflu 30 mg, 45 mg of 75 mg capsules en water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel. 6

Ten eerste, bereken het Totale Volume dat voor elke patiënt bereid en geleverd dient te worden. Het benodigde Totale Volume wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de patiënt zoals aangegeven in onderstaande tabel: Volume van bereide suspensie (10 mg/ml) op basis van gewicht van de patiënt Lichaamsgewicht Totaal te bereiden volume per lichaamsgewicht (kg) (ml) Tot 7 kg 30 ml 7 tot 12 kg 45 ml Ten tweede, bepaal het benodigde aantal capsules en de hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) om het Totale Volume van de suspensie (10 mg/ml) te bereiden (berekend op basis van bovenstaande tabel: 30 ml, 45 ml), zoals aangegeven in onderstaande tabel: Benodigde aantal capsules en hoeveelheid oplosmiddel voor bereiding van het totale volume van de suspensie (10 mg/ml) Totale te Benodigde aantal Tamiflu capsules bereiden volume Benodigde volume (mg oseltamivir) suspensie oplosmiddel 75 mg 45 mg 30 mg 30 ml 4 capsules Andere sterkte 10 capsules 29,5 ml (300 mg) capsule (300 mg) gebruiken* 45 ml 6 capsules 10 capsules 15 capsules 44 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg) * De gewenste concentratie kan niet bereid worden op basis van een aantal hele capsules; derhalve dienen de 30 mg of 75 mg capsules gebruikt te worden. Ten derde, volg onderstaande procedure voor het bereiden van de suspensie (10 mg/ml) met Tamiflu capsules: 1. Trek voorzichtig de romp en het kapje van de capsule uit elkaar en doe de inhoud van het benodigde aantal Tamiflu capsules in een schone vijzel. 2. Vermaal de granules tot een fijn poeder. 3. Voeg een derde (1/3) van de gespecificeerde hoeveelheid oplosmiddel toe en vermaal het poeder tot een uniforme suspensie is verkregen. 4. Doe de suspensie in een bruinkleurig glazen of polyethyleentereftalaat (PET) fles. Een trechter kan gebruikt worden om verspilling te voorkomen. 5. Voeg opnieuw een derde (1/3) van het oplosmiddel toe aan de vijzel, spoel de stamper en vijzel door middel van een vermalende beweging, en giet het oplosmiddel in de fles. 6. Herhaal deze spoeling (Stap 5) met het overgebleven oplosmiddel. 7. Sluit de fles door middel van een kindveilige dop. 8. Schud stevig om de actieve stof volledig op te lossen en om een uniforme distributie van het opgeloste geneesmiddel in de uiteindelijke suspensie te waarborgen. (N.B.: Onopgelost residu kan zichtbaar zijn, maar dit bevat inerte ingrediënten van Tamiflu capsules, die onoplosbaar zijn. De actieve stof, oseltamivirfosfaat, lost echter snel op in het gespecificeerde oplosmiddel en geeft derhalve een uniforme oplossing. 9. Plaats een extra etiket op de fles met de tekst “Voorzichtig Schudden voor Gebruik”. 10. Instrueer de ouder of verzorger dat een eventueel resterende hoeveelheid weggegooid dient te worden na het voltooien van de volledige therapie door de patiënt. Het wordt aanbevolen om deze informatie te geven door middel van een extra etiket op de fles of door het toevoegen van deze instructie aan de voorschriften op het apotheek-etiket. 11. Plaats een etiket met de juiste vervaldatum in overeenstemming met de bewaarcondities (zie hieronder).

7

Bewaren van de in de apotheek bereide suspensie (10 mg/ml) Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. Plaats een apotheek-etiket op de fles met: de naam van de patiënt, doseringsinstructies, vervaldatum, naam van het geneesmiddel, en alle andere informatie die volgens lokale apothekersvoorschriften vermeld dient te worden. Zie onderstaande tabel voor de juiste doseringsinstructies. Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek (10 mg/ml) op basis van Tamiflu capsules voor baby's jonger dan één maand Lichaamsgewicht (afgerond op de Behandeldosering Profylactische dosering 0,5 kg) (voor 5 dagen) (voor 10 dagen) 3 kg 0,60 ml tweemaal daags 0,60 ml eenmaal daags 3,5 kg 0,70 ml tweemaal daags 0,70 ml eenmaal daags 4 kg 0,80 ml tweemaal daags 0,80 ml eenmaal daags 4,5 kg 0,90 ml tweemaal 0,90 ml eenmaal daags daags Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek (10 mg/ml) op basis van Tamiflu capsules voor baby's en peuters van één tot twaalf maanden Lichaamsgewicht (afgerond op de Behandeldosering Profylactische dosering 0,5 kg) (voor 5 dagen) (voor 10 dagen) 4 kg 1,00 ml tweemaal daags 1,00 ml eenmaal daags 4,5 kg 1,10 ml tweemaal daags 1,10 ml eenmaal daags 5 kg 1,30 ml tweemaal daags 1,30 ml eenmaal daags 5,5 kg 1,40 ml tweemaal daags 1,40 ml eenmaal daags 6 kg 1,50 ml tweemaal daags 1,50 ml eenmaal daags 7 kg 2,10 ml tweemaal daags 2,10 ml eenmaal daags 8 kg 2,40 ml tweemaal daags 2,40 ml eenmaal daags 9 kg 2,70 ml tweemaal daags 2,70 ml eenmaal daags ≥ 10 kg 3,00 ml tweemaal daags 3,00 ml eenmaal daags N.B.: Deze bereidingsprocedure resulteert in een 10 mg/ml suspensie, die anders is dan het commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie. Lever de suspensie met een gegradueerde spuit bestemd voor orale toediening van kleine hoeveelheden suspensie. Indien mogelijk, markeer of highlight voor elke patiënt de maatstreep op de orale spuit die overeenkomt met de aangewezen dosering. De verzorger dient de geschikte dosering te mengen met eenzelfde hoeveelheid zoet, vloeibaar voedingsmiddel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren. Thuisbereiding Wanneer commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu krijgen (zie rubriek 3 van de Bijsluiter) door de capsules open te maken en de inhoud te strooien in een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedsel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren. Het mengsel moet worden geroerd en als geheel aan de patiënt worden toegediend. Het mengsel dient direct na bereiding te worden doorgeslikt.

8

Speciale populaties Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een leveraandoening is geen dosisaanpassing nodig, noch bij de behandeling noch bij preventie. Bij kinderen met leveraandoeningen zijn geen studies uitgevoerd. Nierinsufficiëntie Behandeling van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie. De aanbevolen doseringen worden nader omschreven in de onderstaande tabel. Creatinineklaring Aanbevolen dosis bij behandeling > 30 (ml/min) 75 mg tweemaal daags > 10 tot ≤ 30 (ml/min) 75 mg eenmaal daags of 30 mg suspensie tweemaal daags, of 30 mg capsules tweemaal daags ≤ 10 (ml/min) Niet aanbevolen dialyse patiënten Niet aanbevolen Preventie van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie zoals nader omschreven in de onderstaande tabel. Creatinineklaring Aanbevolen dosis bij preventie > 30 (ml/min) 75 mg eenmaal daags > 10 tot ≤ 30 (ml/min) 75 mg iedere tweede dag of 30 mg suspensie eenmaal daags, of 30 mg capsules eenmaal daags ≤ 10 (ml/min) Niet aanbevolen dialyse patiënten Niet aanbevolen Ouderen Er is geen dosisaanpassing nodig tenzij er duidelijke aanwijzingen zijn voor ernstige nierinsufficiëntie Kinderen Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Oseltamivir is uitsluitend effectief tegen ziekte veroorzaakt door influenzavirussen. Er is geen bewijs voor de werkzaamheid van oseltamivir tegen enige ziekte veroorzaakt door andere agentia dan influenzavirussen Ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir is er geen informatie beschikbaar betreffende patiënten met enigerlei ziekte die zo ernstig of onstabiel is, dat zij het dreigende risico lopen in het ziekenhuis opgenomen te worden. De veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir bij ofwel de behandeling ofwel de preventie van influenza bij immuun-gecompromitteerde patiënten zijn niet vastgesteld. De werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling van personen met een chronische cardiale aandoening en/of respiratoire aandoening is niet vastgesteld. Voor wat betreft de incidentie van complicaties werd geen verschil waargenomen tussen de behandelingsgroep en de placebogroep in deze populatie (zie rubriek 5.1). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar die doseringsaanbevelingen bij prematuren ( <37 weken postmenstrulele leeftijd*) mogelijk maken. 9

* Tijd tussen de eerste dag van de laatste normale menstruatie en de dag van schatting, zwangerschapsduur en post-natale leeftijd. Tamiflu is geen vervanging voor influenzavaccinatie. Gebruik van Tamiflu mag de evaluatie van individuen voor jaarlijkse influenzavaccinatie niet beïnvloeden. De bescherming tegen influenza duurt slechts zolang als Tamiflu ingenomen wordt. Tamiflu dient alleen gebruikt te worden voor de behandeling en de preventie van influenza wanneer betrouwbare epidemiologische cijfers aangeven dat influenza heerst onder de bevolking. Ernstige nierinsufficiëntie Voor zowel behandeling als preventie bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie wordt dosisaanpassing aanbevolen. Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven (zie rubrieken 4.2 en 5.2). 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische eigenschappen van oseltamivir, zoals lage eiwitbinding en een metabolisme dat onafhankelijk is van de CYP450 en glucuronidasesystemen (zie rubriek 5.2 ) duiden erop dat klinisch relevante geneesmiddeleninteracties via deze mechanismen niet waarschijnlijk zijn. Dosisaanpassing is niet vereist bij gelijktijdige toediening met probenecide bij patiënten met een normale nierfunctie. Gelijktijdige toediening met probenecide, een krachtige remmer van de anionische route van de renale tubulaire secretie, resulteert in een ongeveer 2-voudige toename in blootstelling aan de actieve metaboliet van oseltamivir. Oseltamivir heeft geen kinetische interactie met amoxicilline, dat wordt uitgescheiden via dezelfde route. Dit duidt erop dat de oseltamivir interactie met deze route zwak is. Klinisch belangrijke geneesmiddeleninteracties waarbij competitie voor renale tubulaire secretie betrokken is, zijn onwaarschijnlijk vanwege de bekende veiligheidsmarge van de meeste van deze middelen, de eliminatiekarakteristieken van de actieve metaboliet (glomerulaire filtratie en anionische tubulaire secretie) en de uitscheidingscapaciteit van deze routes. Echter, voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan patiënten wanneer middelen worden ingenomen met een smalle therapeutische breedte en die tegelijkertijd worden uitgescheiden (bijv. chloorpropamide, methotrexaat, fenylbutazon). Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen met oseltamivir of de belangrijkste metaboliet, wanneer oseltamivir gelijktijdig wordt toegediend met paracetamol, acetylsalicylzuur, cimetidine of met antacida (magnesium- en aluminiumhydroxides en calciumcarbonaten). 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen gecontroleerde klinische studies uitgevoerd voor het gebruik van oseltamivir door zwangere vrouwen. Wel zijn er beperkte gegevens beschikbaar uit postmarketing en retrospectieve observationele controle rapporten. Deze gegevens samen met resultaten uit dierstudies laten geen directe of indirecte schadelijke effecten zien met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Zwangere vrouwen mogen Tamiflu krijgen na afweging van de beschikbare veiligheidsgegevens, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zwangere vrouw. Bij zogende ratten werden oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Er is zeer beperkte informatie beschikbaar over kinderen die borstvoeding hebben gekregen van moeders die oseltamivir gebruikten en over excretie van oseltamivir in de moedermelk. Beperkte gegevens lieten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet werden gevonden in moedermelk, hoewel in lage hoeveelheden, wat zou kunnen resulteren in een subtherapeutische dosis voor het kind. Op basis van deze informatie, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zogende moeder, kan toediening van oseltamivir worden overwogen als er duidelijke potentiële voordelen zijn voor zogende moeders.

10

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Tamiflu heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8

Bijwerkingen

Het algehele veiligheidsprofiel van Tamiflu is gebaseerd op gegevens van dan 2107 volwassen en 1032 pediatrische patiënten die onder behandeling zijn voor influenza, en op gegevens van dan 2914 volwassen en 99 pediatrische patiënten die Tamiflu voor de profylaxe van influenza kregen in klinische onderzoeken. Bij volwassenen waren de meest gemelde bijwerkingen braken en misselijkheid in de behandelingsonderzoeken, en misselijkheid en hoofdpijn in de preventieonderzoeken. Het merendeel van deze bijwerkingen werden gemeld als eenmalig voorval op ofwel de eerste ofwel de tweede behandeldag en verdween vanzelf binnen 1-2 dagen. Bij kinderen was de meest gemelde bijwerking braken. De bijwerkingen in onderstaande tabellen zijn ingedeeld in de volgende categorieën: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥ 1/100, <1/10), Soms (≥1/1.000, <1/100), Zelden (≥1/10.000, <1/1.000), Zeer zelden (<10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen zijn aan de bijbehorende categorie in de tabellen toegevoegd volgens de samengevoegde analyse van klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten: Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep) in onderzoeken naar Tamiflu voor de behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten of door PostMarketing Surveillance Systeem/orgaanklassen Percentage patiënten met de bijwerking Frequentie categorie Behandeling Preventie Bijwerking Placebo Oseltamivir Placebo Oseltamivir 75 mg 75 mg eenmaal tweemaal daags daags (n = 1434) (n = 1480) (n = 1050) (n = 1057) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Bronchitis 4% 5% 1% 1% Acute bronchitis 1% 1% 0% <1% Infecties van de bovenste 0% 0% 8% 8% luchtwegen Psychische stoornissen Soms: Hallucinatiesa <1% 0% <1% 0% Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Hoofdpijn 2% 2% 20 % 18 % Vaak: Insomnia 1% 1% 1% 1% Soms: Convulsiesa <1% 0% 0% 0% Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Duizeligheid 1% 1% <1% <1% 11

Systeem/orgaanklassen Frequentie categorie Bijwerking

Percentage patiënten met de bijwerking Behandeling Preventie Oseltamivir Placebo Oseltamivir Placebo 75 mg 75 mg tweemaal eenmaal daags daags (n = 1057) (n = 1050) (n = 1480) (n = 1434)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Hoesten 1% 1% 6% 6% Rinorroe <1% 0% 2% 1% Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Misselijkheidb,c 11 % 7% 8% 4% Vaak: Brakenc 8% 3% 2% 1% Pijn in de (onder)buik 2% 2% 2% 2% Diarree 6% 8% 3% 3% Dyspepsie 1% 1% 2% 2% Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Dermatitisa <1% <1% 1% 1% Huiduitslaga <1% <1% <1% <1% Urticariaa <1% <1% <1% <1% Eczeema <1% 0% <1% <1% Algemene aandoeningen Vaak: Duizeligheid 2% 3% 2% 2% Vermoeidheid 1% 1% 8% 8% Pijn <1% <1% 4% 3% a Dit zijn voorvallen die vastgesteld zijn tijdens postmarketing surveillance. Ze werden ook gemeld in de samengevoegde klinische onderzoeken met de frequentie zoals aangegeven in bovenstaande tabel. b Proefpersonen bij wie alleen misselijkheid optrad; personen bij wie misselijkheid optrad samen met braken zijn niet meegerekend. c Het verschil tussen de placebo en de oseltamivir groepen was statistisch significant. Behandeling en preventie van influenza bij kinderen: De onderstaande tabel toont de meest frequent gemelde bijwerkingen van klinische onderzoeken bij kinderen. Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep in de behandelingsonderzoeken en ≥ 10 % in de oseltamivir groep in het profylaxe onderzoek) bij kinderen Systeem/orgaanklassen Percentage patiënten met de bijwerking Frequentie categorie Behandeling Behandeling Preventiea Bijwerking Oseltamivir Placebo Oseltamivir Oseltamivir 30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb 2 mg/kg tweemaal daags (n = 517) (n = 515) (n = 158) (n = 99) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Longontsteking 2% 3% 0% 0% Sinusitis 2% 3% 0% 0% 12


Percentage patiënten met de bijwerking Behandeling Behandeling Preventiea Oseltamivir Placebo Oseltamivir Oseltamivir 2 mg/kg 30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb tweemaal daags (n = 515) (n = 517) (n = 158) (n = 99) 2% 2% 2% 0% 9% 11 % 1% 2%

Bronchitis Middenoorontsteking Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Lymfadenopathie 1% 2% <1% 0% Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Astma (incl. verergerde) 4% 4% 0% 1% Neusbloeding 3% 3% 1% 1% Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Braken 15 % 9% 20 % 10 % Diarree 10 % 11 % 3% 1% Vaak: Misselijkheid 3% 4% 6% 4% Pijn in de (onder)buik 5% 4% 2% 1% Oogaandoeningen Vaak: Conjunctivitis 1% <1% 0% 0% Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Ooraandoeningc 2% 1% 0% 0% Trommelvlies aandoening 1% 1% 0% 0% Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Dermatitis 1% 2% <1% 0% a Het preventieonderzoek had geen placebo arm, d.w.z. het was een ongecontroleerd onderzoek. b Eenheidsdosering = op gewicht gebaseerde dosering (zie rubriek 4.2). c Patiënten ondervonden oorkwalen en oorpijn. In het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen met reeds bestaande bronchiale astma kwalitatief gelijk aan dat van anderszins gezonde kinderen. Verdere postmarketing surveillance gegevens van geselecteerde ernstige bijwerkingen:

Immuunsysteemaandoeningen Frequentie onbekend: overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties. Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen Frequentie onbekend: influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen, waaronder gebeurtenissen zoals hallucinaties, delier en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij encefalitis of encefalopathie, maar kunnen ook optreden zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Bij patiënten met influenza die Tamiflu kregen, zijn er postmarketing meldingen geweest van convulsies en delier (inclusief symptomen als verandering van het bewustzijnsniveau, verwardheid, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, agitatie, angst en nachtmerries). In een zeer klein aantal 13

gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel of fatale afloop. Deze gebeurtenissen werden voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten, ontstonden vaak abrupt en verdwenen snel weer. De bijdrage van Tamiflu aan deze gebeurtenissen is onbekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen werden ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu kregen. Oogaandoeningen Frequentie onbekend: visuele stoornis. Hartaandoening Frequentie onbekend: hartritmestoornissen. Maagdarmstelselaandoeningen Frequentie onbekend: maagdarmbloedingen en hemorragische colitis. Lever- en galaandoeningen Frequentie onbekend: lever- en galsysteem aandoeningen, waaronder hepatitis en verhoogde leverenzymen bij patiënten met een griepachtige aandoening. Deze meldingen omvatten fatale fulminante hepatitis/leverfalen. Huid- en onderhuidaandoeningen Frequentie onbekend: ernstige huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme en angioneurotisch oedeem. Aanvullende informatie over speciale populaties: Baby's en peuters jonger dan 1 jaar Beschikbare veiligheidsgegevens over oseltamivir toegediend voor de behandeling van influenza bij baby's en peuters jonger dan 1 jaar uit prospectieve en retrospectieve observationele studies (onder meer dan 2400 baby's en peuters in die leeftijdsklasse), epidemiologisch databaseonderzoek en postmarketingmeldingen laten zien dat het veiligheidsprofiel voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar vergelijkbaar is met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor kinderen van 1 jaar en ouder. Ouderen Er waren geen klinisch relevante verschillen, in de veiligheidspopulatie van oudere deelnemers die behandeld werden met oseltamivir of placebo, in vergelijking met de volwassen populatie in de leeftijd tot 65 jaar. Patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen Het bijwerkingenprofiel bij adolescenten en patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen was kwalitatief gezien vergelijkbaar met dat van gezonde jonge volwassenen. 4.9

Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering. Echter de te verwachten uitingen van acute overdosering zijn misselijkheid, met of zonder braken en duizeligheid. In het geval van overdosering dienen patiënten de behandeling te staken. Er is geen specifiek antidotum bekend. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antiviraal, ATC code: J05AH02 Oseltamivirfosfaat is een prodrug van de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). De actieve metaboliet is een selectieve remmer van de neuraminidase enzymen van het influenzavirus. 14

Neuraminidase enzymen zijn glycoproteïnen die voorkomen op het virionoppervlak. Virale neuraminidase enzymactiviteit is belangrijk voor zowel het binnendringen van het virus in nietgeïnfecteerde cellen als voor het vrijkomen van recent gevormde virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cellen en voor de verdere verspreiding van infectieus virus in het lichaam. Oseltamivircarboxylaat remt influenza A en B neuraminidase enzymen in vitro. Oseltamivirfosfaat remt infectie met het influenzavirus en replicatie van het influenzavirus in vitro. Oraal gegeven oseltamivir remt influenza A en B virusreplicatie en pathogeniciteit in vivo in diermodellen met een influenza infectie bij antivirale blootstellingen vergelijkbaar met die in mensen met 75 mg tweemaal daags. De antivirale activiteit van oseltamivir voor influenza A en B werd ondersteund door experimentele ‘challenge’ studies bij gezonde vrijwilligers. Neuraminidase enzym IC50 waarden voor oseltamivir voor klinisch geïsoleerd influenza A reikten van 0,1 nM tot 1,3 nM en de waarde voor influenza B was 2,6 nM. Hogere IC50 waarden voor influenza B, tot een mediaan van 8,5 nM, zijn gezien in gepubliceerde studies. Verminderde gevoeligheid van viraal neuraminidase Er is geen bewijs voor het optreden van geneesmiddelresistentie geassocieerd met het gebruik van Tamiflu in tot op heden uitgevoerde klinische post expositie studies (7 dagen), post expositie binnen groepen huishoudens (10 dagen) en seizoensgebonden (42 dagen) preventie van influenza. Het risico op het ontstaan van influenzavirussen met een verminderde gevoeligheid of duidelijke resistentie tegen oseltamivir werd onderzocht tijdens Roche gesponsorde klinische studies. Alle patiënten die oseltamivir-resistent virus bleken te dragen, deden dat tijdelijk, klaarden het virus op normale wijze en vertoonden geen klinische verslechtering. Patiënten met resistente mutaties (%) Patiëntenpopulatie Fenotypering* Geno- en fenotypering* Volwassenen en adolescenten 4/1245 (0,32%) 5/1245 (0,4%) Kinderen (1-12 jaar) 19/464 (4,1%) 25/464 (5,4%) * Niet in alle studies werd een volledige genotypering uitgevoerd. De mate waarin resistentie voorkomt kan groter zijn in de jongste leeftijdsgroepen en bij patiënten die behandeld worden met immunosuppresiva. Oseltamivir-resistente virussen die geïsoleerd werden van patiënten die met oseltamivir behandeld werden en oseltamivir-resistente laboratorium stammen van het influenza virus, bleken mutaties in N1 en N2 neuraminidases te bevatten. Resistentie mutaties neigen viraal subtype specifiek te zijn (inclusief degene die te vinden zijn in H5N1 varianten). Natuurlijk voorkomende mutaties in influenza A/H1N1 virus die geassocieerd worden met een verminderde gevoeligheid voor oseltamivir in vitro werden geïdentificeerd bij patiënten die, gebaseerd op de gerapporteerde informatie, niet aan oseltamivir zijn blootgesteld. De mate van vermindering van de gevoeligheid voor oseltamivir en de prevalentie van dergelijke virussen lijken per seizoen en geografisch te variëren. Behandeling van influenza-infectie Oseltamivir is slechts effectief tegen ziekten veroorzaakt door het influenzavirus. Statistische analyses worden daarom alleen gepresenteerd voor personen geïnfecteerd met influenza. In de samengevoegde studiepopulatie waarin zowel influenzapositieve en -negatieve personen (ITT) opgenomen waren, was de primaire werkzaamheid afgenomen evenredig met het aantal influenzanegatieve individuen. In de totale behandelingspopulatie werd de influenza infectie bij 67 % (variatie 46 % tot 74 %) van de aangeworven patiënten bevestigd. Van de bejaarde personen, was 64 % influenzapositief en van degenen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was 62 % influenzapositief. Voor alle Fase III behandelingsstudies werden patiënten uitsluitend geworven tijdens de periode waarin influenza heerste onder de lokale bevolking.

15

Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder: Patiënten kwamen in aanmerking als zij werden aangemeld binnen 36 uur na aanvang van de symptomen, als ze koorts hadden ≥ 37,8°C tezamen met ten minste één respiratoir symptoom (hoesten, neussymptomen of een zere keel) en ten minste één systemisch symptoom (myalgie, rillingen/zweten, malaise, vermoeidheid of hoofdpijn). In een samengevoegde analyse van alle influenzapositieve volwassenen en adolescenten (N = 2413), opgenomen in de behandelingsstudies, verminderde oseltamivir 75 mg tweemaal per dag gedurende 5 dagen de mediane duur van de influenzaziekte verlaagde met ongeveer 1 dag van 5,2 dagen (95 % BI 4,9 – 5,5 dagen) in de placebogroep tot 4,2 dagen (95 % BI 4,0 – 4,4 dagen, p ≤ 0,0001). Het aandeel van personen die nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) ontwikkelden en daarvoor behandeld werden met antibiotica, was verminderd van 12,7 % (135/1063) in de placebogroep tot 8,6 % (116/1350) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0012). Behandeling van influenza bij populaties met een hoog risico: De mediane duur van influenza was niet significant verminderd bij bejaarde personen (≥65 jaar) en personen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening die tweemaal daags 75 mg oseltamivir kregen gedurende 5 dagen. De totale koortsduur was met een dag verminderd in de groepen die behandeld waren met oseltamivir. Bij de influenzapositieve bejaarden (64 % geïnfecteerd met influenza) verminderde oseltamivir significant de incidentie van nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica van 19 % (52/268) in de placebogroep tot 12 % (29/250) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0156). Bij de influenzapositieve patiënten met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was de gecombineerde incidentie van complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica 17 % (22/133) in de placebogroep en 14 % (16/118) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,5976). Behandeling van influenza bij kinderen: In een studie bij anderszins gezonde kinderen (65 % influenzapositief) in de leeftijd van 1 tot 12 jaar (gemiddeld 5,3 jaar) die koorts (≥ 37,8°C) hadden samen met ofwel hoest ofwel coryza. was 67 % van de influenzapositieve patiënten geïnfecteerd met influenza A en 33 % met influenza B. Behandeling met oseltamivir gestart binnen 48 uur na aanvang van de symptomen, verminderde de duur tot vrijheid van ziekte (gedefinieerd als de gelijktijdige terugkeer tot de normale gezondheid en activiteit en verlichting van koorts, hoest en coryza) significant met 1,5 dag (95 % BI 0,6 – 2,2 dagen; p < 0,0001) vergeleken met placebo. Oseltamivir verminderde de incidentie van acute otitis media van 26,5 % (53/200) bij de placebo groep tot 16 % (29/183) bij de met oseltamivir behandelde kinderen (p = 0,013). Een tweede studie werd afgerond bij 334 astmatische kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar, waarvan 53,6 % influenzapositief was. Bij de met oseltamivir behandelde groep was de mediane ziekteduur niet significant verminderd. In deze studiepopulatie was op dag 6 (de laatste dag van de behandeling) de FEV1 met 10,8 % toegenomen bij de met oseltamivir behandelde groep vergeleken met 4,7 % in de placebo groep (p = 0,0148). Behandeling van influenza B infectie: Over het geheel was 15 % van influenzapositieve populatie geïnfecteerd door influenza B, variërend van 1 tot 33 % in afzonderlijke studies. De mediane duur van de ziekte bij met influenza B besmette personen verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen in de afzonderlijke studies. De gegevens van 504 met influenza B besmette personen werden voor analyse samengevoegd uit alle studies. Oseltamivir verminderde in vergelijking met placebo de tijd tot vermindering van alle symptomen met 0,7 dagen (95 % BI 0,1 – 1,6 dagen); p = 0,022) en de koortsduur (≥ 37,8ºC), hoesten en coryza met één dag (95 % BI 0,4 – 1,7 dagen; p < 0,001). Preventie van influenza De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van natuurlijk voorkomende influenza ziekte is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens en twee seizoenspreventie studies. De primaire parameter voor de werkzaamheid in al deze studies was de incidentie van influenza 16

bevestigd in het laboratorium. De virulentie van influenza-epidemieën is niet voorspelbaar en verschilt in een gebied en van seizoen tot seizoen; daarom varieert het aantal mensen dat behandeld moet worden (‘numbers needed to treat’, NNT) om één geval van influenza te voorkomen. Preventie na blootstelling: In een studie bij contacten (12,6 % gevaccineerd tegen influenza) van een indexgeval van influenza werd oseltamivir 75 mg éénmaal daags gestart binnen twee dagen vanaf aanvang van de symptomen bij het indexgeval en voortgezet gedurende 7 dagen. Influenza werd bevestigd in 163 van de 377 indexgevallen. Oseltamivir verminderde significant de incidentie van klinische influenza, voorkomend bij de contacten van bevestigde influenzagevallen van 24/200 (12 %) in de placebo groep tot 2/205 (1 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 6 – 16; p ≤ 0,0001]). De number needed to treat (NNT) in deze contacten van echte influenzagevallen was 10 (95 % BI 9 – 12) en 16 (95 % BI 15-19) onder de gehele bevolking (ITT), ongeacht de infectiestatus van het indexgeval. De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van ziekte door natuurlijk voorkomende influenza is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens met volwassenen, adolescenten en kinderen met een leeftijd van 1-12 jaar, als indexpersoon of als familiecontacten. De primaire parameter voor de werkzaamheid in deze studie was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in de huishoudens. Profylactische behandeling met oseltamivir duurde 10 dagen. In de totale populatie was er een vermindering in de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in huishoudens van 20% (27/136) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (10/135) in de groep die wel preventie ontvingen (62,7% reductie [95% CI 26,0 - 81,2; p= 0,0042]). In huishoudens met influenza besmette personen was er een vermindering van de incidentie van influenza van 26% (23/89) in de groep die geen preventie ontvingen tot 11% (9/84) in de groep die wel preventie ontvingen (58,5% reductie [95% CI 15,6 - 79,6; p=0,0114]). Volgens subgroepanalyse bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 12 jaar was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza onder kinderen significant afgenomen tot 19% (21/111) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (7/104) in de groep die wel preventie ontvingen (64,4 % reductie [95 % CI 15,8 - 85,0) p= 0,0188]). Bij kinderen die voorafgaand aan de behandeling het virus niet verspreidden was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza afgenomen van 21% (15/70) in de groep die geen preventie ontvingen tot 4% (2/47) in de groep die wel preventie ontving (80,1% reductie [95% BI 22,0-94,9; p=0,0206]). De NNT voor de totale pediatrische populatie was 9 (95 % CI 7 - 24) en 8 (95 % CI 6, bovengrens niet meetbaar) in de gehele populatie (ITT) en bij de pediatrische contacten van geïnfecteerde index cases (ITTII) respectievelijk. Preventie tijdens een influenza-epidemie onder de bevolking: In een samengevoegde analyse van twee andere studies bij niet gevaccineerde anderzijds gezonde vrijwilligers, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gegeven gedurende 6 weken, de incidentie van klinische influenza van 25/519 (4,8 %) in de placebogroep tot 6/520 (1,2 %) in de oseltamivirgroep (76 % reductie [95 % BI 1,6 – 5,7; p = 0,0006]) tijdens een influenza-uitbraak onder de bevolking. De NNT in deze studie was 28 (95 % BI 24 – 50). Een studie bij bejaarde bewoners van verpleeghuizen, waar 80 % van de deelnemers in het seizoen van de studie een vaccinatie kregen, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gedurende 6 weken, significant de incidentie van klinische influenza ziekte van 12/272 (4,4 %) in de placebo groep tot 1/276 (0,4 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). De NNT in deze studie was 25 (95 % BI 23 - 62). Specifieke onderzoeken naar de vermindering van het risico van complicaties zijn niet uitgevoerd. 5.2

Farmacokinetische gegevens

Absorptie Na orale toediening van oseltamivirfosfaat (prodrug) wordt oseltamivir gemakkelijk geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en wordt extensief omgezet door overwegend hepatische esterasen tot de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). Ten minste 75 % van een orale dosis bereikt de systemische circulatie als de actieve metaboliet. Blootstelling aan de prodrug is minder dan 5 % ten opzichte van 17

de actieve metaboliet. Plasmaconcentraties van zowel de prodrug als de actieve metaboliet zijn proportioneel met de dosis en worden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van voedsel. Distributie Bij mensen is het gemiddelde verdelingsvolume van oseltamivircarboxylaat in steady-state ongeveer 23 liter, een volume dat overeenkomt met de extracellulaire lichaamsvloeistof. Omdat de neuraminidase-aktiviteit extracellulair is, wordt oseltamivircarboxylaat verdeeld over alle plaatsen waar het influenzavirus zich verspreidt De binding van oseltamivircarboxylaat aan humane plasma-eiwitten is verwaarloosbaar (ongeveer 3 %). Metabolisme Oseltamivir wordt extensief omgezet in oseltamivircarboxylaat door esterasen, voornamelijk gelokaliseerd in de lever. In vitro studies toonden aan dat noch oseltamivir noch de actieve metaboliet een substraat zijn voor, of een remmer zijn van de voornaamste cytochroom P450 isovormen. Van geen van de stoffen werden in vivo fase 2 conjugaten geïdentificeerd. Eliminatie Geabsorbeerd oseltamivir wordt voornamelijk (> 90 %) geëlimineerd door omzetting in oseltamivircarboxylaat. Het wordt niet verder gemetaboliseerd en wordt uitgescheiden in de urine. Bij de meeste patiënten nemen de piekplasmaconcentraties van oseltamivircarboxylaat af met een halfwaardetijd van 6 tot 10 uur. De actieve metaboliet wordt volledig geëlimineerd door uitscheiding via de nier. De nierklaring (18,8 l/uur) is hoger dan de glomerulaire filtratie snelheid (7,5 l/uur). Dit duidt erop dat naast glomerulaire filtratie tubulaire secretie optreedt. Minder dan 20 % van een radioactief gemerkte orale dosis wordt geëlimineerd in de feces. Nierinsufficiëntie Toediening van 100 mg oseltamivirfosfaat tweemaal daags gedurende 5 dagen aan patiënten met verschillende mate van nierinsufficiëntie toonde aan dat blootstelling aan oseltamivircarboxylaat omgekeerd evenredig is met afnemende nierfunctie. Voor dosering, zie rubriek 4.2. Leverinsufficiëntie Uit in vitro studies is geconcludeerd dat blootstelling aan oseltamivir naar verwachting niet significant verhoogd is, evenals dat de blootstelling aan de actieve metaboliet naar verwachting niet significant verlaagd is bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Ouderen Tijdens de behandeling met vergelijkbare doseringen van oseltamivir bleek de blootstelling aan de actieve metaboliet in steady-state bij bejaarde personen (leeftijd 65-78 jaar) 25-35 % hoger dan bij volwassenen jonger dan 65 jaar. Halfwaardetijden waargenomen bij bejaarden waren gelijk aan die bij jonge volwassenen. Op basis van de blootstelling aan het geneesmiddel en de verdraagbaarheid zijn dosisaanpassingen voor bejaarde patiënten niet nodig tenzij er aanwijzingen zijn van nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) (zie rubriek 4.2). Kinderen Kinderen van 1 jaar en ouder: De farmacokinetiek van oseltamivir is geëvalueerd bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 16 jaar in farmacokinetische studies met enkelvoudige doses. Farmacokinetische studies met meervoudige doses werden uitgevoerd bij een klein aantal kinderen die deelnamen aan een klinische effectiviteitsstudie. Jongere kinderen scheidden zowel de prodrug als de actieve metaboliet sneller uit dan volwassenen, resulterend in een lagere blootstelling voor een gegeven mg/kg dosis. Doses van 2 mg/kg geven een vergelijkbare blootstelling aan oseltamivircarboxylaat als die bereikt bij volwassenen die een enkele dosis van 75 mg krijgen (ongeveer 1 mg/kg). De farmacokinetiek van oseltamivir bij kinderen boven de twaalf jaar was gelijk aan die bij volwassenen. Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: Er zijn beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens beschikbaar voor baby's en peuters jonger dan 2 jaar. Zowel deze gegevens als gegevens uit studies bij 18

volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar zijn geanalyseerd met gebruik van farmacokinetische modellen. De resultaten laten zien dat doseringen van 3 mg/kg tweemaal daags bij baby's en peuters in de leeftijd van 3 tot 12 maanden en 2,5 mg/kg tweemaal daags bij baby's in de leeftijd van 1 tot 3 maanden blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die klinisch werkzaam zijn bij volwassenen en kinderen van > 1 jaar (zie rubrieken 4.1 en 4.2). Er zijn thans geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. De resultaten uit conventionele carcinogeniteitstudies bij knaagdieren laten een trend zien naar een dosisafhankelijke toename in de incidentie van sommige tumoren die doorgaans voorkomen bij de gebruikte knaagdierrassen. De blootstellingmarges in relatie tot de te verwachten blootstelling bij humaan gebruik in overweging genomen, veranderen deze bevindingen de baat-risico verhouding van Tamiflu niet bij de geregistreerde indicaties. Teratologie studies zijn uitgevoerd in ratten en konijnen met doses tot respectievelijk 1500 mg/kg/dag en 500 mg/kg/dag. Er werden geen effecten op de foetale ontwikkeling waargenomen. Een fertiliteitstudie bij ratten, met doses tot 1500 mg/kg/dag, toonde op geen van beide seksen ongewenste effecten aan. In pre- en postnatale studies bij ratten, werd een verlengde partus waargenomen bij 1500 mg/kg/dag. De veiligheidsmarge tussen humane blootstelling en de hoogste dosis zonder effect (500 mg/kg/dag) bij ratten is respectievelijk een factor 480 voor oseltamivir en een factor 44 voor de actieve metaboliet. De foetale blootstelling bij ratten en konijnen was ongeveer 15 tot 20 % van die van de moeder. In zogende ratten worden oseltamivir en de actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Beperkte gegevens laten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden worden in humane melk. Extrapolatie van de gegevens uit dierproeven levert schattingen op van 0,01 mg/dag en 0,3 mg/dag voor de respectievelijke stoffen. In een "maximisatie" test bij cavia's werd waargenomen dat oseltamivir in potentie gevoeligheid van de huid tot gevolg kan hebben. In een groep dieren die behandeld waren met de ongeformuleerde actieve stof, vertoonde ongeveer 50 % erytheem na herbehandeling. Reversibele irritatie van de ogen van konijnen werd waargenomen. Terwijl zeer hoge enkele orale doseringen van oseltamivirfosfaat geen invloed hadden op volwassen ratten, resulteerden deze doseringen in toxische verschijnselen bij juveniele ratten puppen van 7 dagen oud, waaronder dood. Deze effecten werden waargenomen bij doseringen van 657 mg/kg en hoger. Bij 500 mg/kg werden geen bijwerkingen waargenomen ook niet bij chronische toediening (500 mg/kg/dag toegediend vanaf dag 7 tot dag 21 post partum). 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud: Gepregelatiniseerd zetmeel (gemaakt uit maïszetmeel) Talk Povidon Croscarmellose natrium Natriumstearylfumaraat

19

Capsule-omhulsel: Gelatine Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171) Drukinkt: Schellak Titaniumdioxide (E171) FD en C Blue 2 (indigokarmijn, E132) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

7 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C . Bewaren van de in een apotheek bereide suspensie: Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Eén verpakking bevat 10 capsules in een triplex doordrukstrip (PVC/PE/PVDC, afgesloten met aluminiumfolie). 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/02/222/003

20

9.

DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 20 juni 2002 Datum van laatste vernieuwing: 20 juni 2007 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

21

1.





FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule De harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig grijs deel met de opdruk “ROCHE” en een ondoorzichtig grijze dop met de opdruk “45 mg”. De opdrukken zijn blauw. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


Behandeling van influenza Bij patiënten van één jaar en ouder die de typische symptomen van influenza vertonen, op het moment dat het influenzavirus circuleert onder de bevolking. De werkzaamheid is aangetoond wanneer de behandeling wordt gestart binnen twee dagen vanaf eerste aanvang van de symptomen. Deze indicatie is gebaseerd op klinische studies met natuurlijk voorkomend influenza, waarbij influenza A de meest voorkomende infectie was (zie rubriek 5.1). Tamiflu is geïndiceerd voor de behandeling van baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza (zie rubriek 5.2). Preventie van influenza Na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval van influenza bij personen van één jaar of ouder op het moment dat het influenzavirus circuleert onder de bevolking. -


-



22



Tamiflu capsules en Tamiflu suspensie zijn bio-equivalente formuleringen. Doses van 75 mg kunnen worden ingenomen als één capsule van 75 mg één capsule van 30 mg plus één capsule van 45 mg één dosis van 30 mg plus één dosis van 45 mg suspensie. Volwassenen, adolescenten of kinderen (> 40 kg) die niet in staat zijn capsules door te slikken kunnen de geschikte doses Tamiflu suspensie krijgen. Behandeling van influenza Behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen de eerste twee dagen na aanvang van de symptomen van influenza. ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen orale dosis is 75 mg oseltamivir tweemaal daags gedurende 5 dagen. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules en orale suspensie zijn beschikbaar. De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor kinderen van 1 jaar en ouder: Lichaamsgewicht Aanbevolen dosis voor 5 dagen ≤ 15 kg 30 mg tweemaal daags > 15 kg tot 23 kg 45 mg tweemaal daags > 23 kg tot 40 kg 60 mg tweemaal daags > 40 kg 75 mg tweemaal daags Kinderen die meer wegen dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, kunnen behandeld worden met de dosering voor volwassenen, 75 mg capsule tweemaal daags gedurende 5 dagen, als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie. ¾ Voor baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen dosering voor behandeling van baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza ligt tussen 2 mg per kg tweemaal daags en 3 mg per kg tweemaal daags. Dit is gebaseerd op beperkte farmacokinetische data die laten zien dat deze doseringen in de meerderheid van de patiënten plasmablootstellingen geeft die vergelijkbaar zijn met wat als klinisch werkzaam wordt beschouwd bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2). De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd Aanbevolen dosering voor 5 dagen > 3 maanden tot 12 maanden 3 mg/kg tweemaal daags > 1 maand tot 3 maanden 2,5 mg/kg tweemaal daags 0 tot 1 maand* 2 mg/kg tweemaal daags * Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger dan1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van behandeling en de mogelijke risico's voor het kind.

23

Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z met kinderen met een postmenstrulele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten die vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies verschillende doseringen vereisen. Preventie van influenza Preventie na blootstelling ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen dosis voor de preventie van influenza volgende op nauw contact met een geïnfecteerd persoon is éénmaal daags 75 mg oseltamivir gedurende 10 dagen. De behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen twee dagen na contact met een geïnfecteerd persoon. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules en orale suspensie zijn beschikbaar. De aanbevolen preventiedosis na blootstelling is: Lichaamsgewicht Aanbevolen dosis voor 10 dagen ≤ 15 kg 30 mg eenmaal daags > 15 kg tot 23 kg 45 mg eenmaal daags > 23 kg tot 40 kg 60 mg eenmaal daags > 40 kg 75 mg eenmaal daags Kinderen die meer dan 40 kg wegen en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen ook preventief behandeld worden met éénmaal daags een 75 mg capsule gedurende 10 dagen als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie. ¾ Voor baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen profylactische dosering bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza is de helft van de dagelijkse behandeldosering. Dit is gebaseerd op klinische gegevens bij kinderen > 1 jaar en volwassenen die laten zien dat een profylactische dosering gelijk aan de helft van de dagelijkse behandeldosering klinisch werkzaam is voor de preventie van influenza. De volgende profylactische doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd Aanbevolen dosis voor 10 dagen > 3 maanden tot 12 maanden 3 mg/kg eenmaal daags > 1 maand tot 3 maanden 2,5 mg/kg eenmaal daags 0 tot 1 maand* 2 mg/kg eenmaal daags * Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger dan 1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van een profylactische behandeling en de mogelijke risico's voor het kind. Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z met kinderen met een postmenstrulele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten die vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies verschillende doseringen vereisen. Preventie gedurende een influenza-epidemie onder de bevolking De aanbevolen dosering voor preventie van influenza gedurende een uitbraak onder de bevolking is éénmaal daags 75 mg oseltamivir voor een periode tot 6 weken.

24

Bereiden van eigen formulering Wanneer Tamiflu poeder voor orale suspensie niet beschikbaar is Wanneer commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie niet direct beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu krijgen die bereid zijn door een apotheker of bereid zijn in de thuissituatie door ouders of verzorgers. Bereiding in de apotheek ¾ Volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar die niet in staat zijn intacte capsules door te slikken Deze procedure beschrijft de bereiding van een 15 mg/ml oplossing die voldoende medicatie zal geven voor één patiënt voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. De apotheker kan een suspensie (15 mg/ml) bereiden met gebruik van Tamiflu 30 mg, 45 mg of 75 mg capsules en water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel. Ten eerste, bereken het Totale Volume dat voor de patiënt bereid en geleverd dient te worden voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. Het benodigde Totale Volume wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de patiënt zoals aangegeven in onderstaande tabel: Volume van bereide suspensie (15 mg/ml) op basis van gewicht van de patiënt Lichaamsgewicht Totaal te bereiden volume per lichaamsgewicht (kg) (ml) 10 t/m 15 kg 30 ml > 15 t/m 23 kg 40 ml > 23 t/m 40 kg 50 ml > 40 kg 60 ml Ten tweede, bepaal het benodigde aantal capsules en de hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) om het Totale Volume van de suspensie (15 mg/ml) te bereiden (berekend op basis van bovenstaande tabel: 30 ml, 40 ml, 50 ml of 60 ml), zoals aangegeven in onderstaande tabel: Benodigde aantal capsules en hoeveelheid oplosmiddel voor bereiding van het totale volume van de suspensie (15 mg/ml) Totale te Benodigde aantal Tamiflu capsules Benodigde volume bereiden volume (mg oseltamivir) suspensie oplosmiddel 75 mg 45 mg 30 mg 30 ml 6 capsules 10 capsules 15 capsules 29 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg) 20 capsules 38,5 ml 40 ml 8 capsules Gebruik aub (600 mg) (600 mg) andere sterkte capsule* 25 capsules 48 ml 50 ml 10 capsules Gebruik aub (750 mg) (750 mg) andere sterkte capsule* 60 ml 12 capsules 20 capsules 30 capsules 57 ml (900 mg) (900 mg) (900 mg) * De gewenste concentratie kan niet bereid worden op basis van een aantal hele capsules; derhalve dienen de 30 mg of 75 mg capsules gebruikt te worden. Ten derde, volg onderstaande procedure voor het bereiden van de suspensie (15 mg/ml) met Tamiflu capsules: 1. Trek voorzichtig de romp en het kapje van de capsule uit elkaar en doe de inhoud van het benodigde aantal Tamiflu capsules in een schone vijzel. 2. Vermaal de granules tot een fijn poeder.

25

3. 4. 5. 6. 7. 8.

9. 10.

11.

Voeg een derde (1/3) van de gespecificeerde hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) toe en vermaal het poeder tot een uniforme suspensie is verkregen. Doe de suspensie in een bruinkleurig glazen of polyethyleentereftalaat (PET) fles. Een trechter kan gebruikt worden om verspilling te voorkomen. Voeg opnieuw een derde (1/3) van het oplosmiddel toe aan de vijzel, spoel de stamper en vijzel door middel van een vermalende beweging en giet het oplosmiddel in de fles. Herhaal deze spoeling (Stap 5) met het overgebleven oplosmiddel. Sluit de fles door middel van een kindveilige dop. Schud stevig om de actieve stof volledig op te lossen en om een uniforme distributie van het opgeloste geneesmiddel in de uiteindelijke suspensie te waarborgen. (N.B.: Onopgelost residu kan zichtbaar zijn, maar dit bevat inerte ingrediënten van Tamiflu capsules, die onoplosbaar zijn. De actieve stof, oseltamivirfosfaat, lost echter snel op in het gespecificeerde oplosmiddel en geeft derhalve een uniforme oplossing. Plaats een extra etiket op de fles met de tekst “Voorzichtig Schudden voor Gebruik”. Instrueer de ouder of verzorger dat een eventueel resterende hoeveelheid weggegooid dient te worden na het voltooien van de volledige therapie door de patiënt. Het wordt aanbevolen om deze informatie te geven door middel van een extra etiket op de fles of door het toevoegen van deze instructie aan de voorschriften op het apotheek-etiket. Plaats een etiket met de juiste vervaldatum in overeenstemming met de bewaarcondities (zie hieronder).

Bewaren van de in de apotheek bereide suspensie (15 mg/ml) Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. Plaats een apotheek-etiket op de fles met: de naam van de patiënt, doseringsinstructies, vervaldatum, naam van het geneesmiddel, en alle andere informatie die volgens lokale apothekersvoorschriften vermeld dient te worden. Zie onderstaande tabel voor de juiste doseringsinstructies. Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek op basis van Tamiflu capsules voor kinderen van één jaar of ouder Volume per Profylactische Lichaamsgewicht Dosis dosis Behandeldosering dosering (voor 10 dagen) 15 mg/ml (kg) (mg) (voor 5 dagen) 10 t/m 15 kg 30 mg 2 ml 2 ml tweemaal daags 2 ml eenmaal daags > 15 t/m 23 kg 45 mg 3 ml 3 ml tweemaal daags 3 ml eenmaal daags > 23 t/m 40 kg 60 mg 4 ml 4 ml tweemaal daags 4 ml eenmaal daags > 40 kg 75 mg 5 ml 5 ml tweemaal daags 5 ml eenmaal daags N.B.: Deze bereidingsprocedure resulteert in een 15 mg/ml suspensie, die anders is dan het commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie. Lever de suspensie met een gegradueerde spuit bestemd voor orale toediening van kleine hoeveelheden suspensie. Indien mogelijk, markeer of highlight voor elke patiënt de maatstreep op de orale spuit die overeenkomt met de aangewezen dosering (2 ml, 3 ml, 4 ml of 5 ml). De verzorger dient de geschikte dosering te mengen met eenzelfde hoeveelheid zoet, vloeibaar voedingsmiddel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren.

¾ Baby's en peuters jonger dan 1 jaar Deze procedure beschrijft de bereiding van een 10 mg/ml oplossing die voldoende medicatie zal geven voor één patiënt voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. De apotheker kan een suspensie (10 mg/ml) bereiden met gebruik van Tamiflu 30 mg, 45 mg of 75 mg capsules en water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel. 26

Ten eerste, bereken het Totale Volume dat voor elke patiënt bereid en geleverd dient te worden. Het benodigde Totale Volume wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de patiënt zoals aangegeven in onderstaande tabel: Volume van bereide suspensie (10 mg/ml) op basis van gewicht van de patiënt Lichaamsgewicht Totaal te bereiden volume per lichaamsgewicht (kg) (ml) Tot 7 kg 30 ml 7 tot 12 kg 45 ml Ten tweede, bepaal het benodigde aantal capsules en de hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) om het Totale Volume van de suspensie (10 mg/ml) te bereiden (berekend op basis van bovenstaande tabel: 30 ml, 45 ml), zoals aangegeven in onderstaande tabel: Benodigde aantal capsules en hoeveelheid oplosmiddel voor bereiding van het totale volume van de suspensie (10 mg/ml) Totale te bereiden volume suspensie 30 ml

Benodigde aantal Tamiflu capsules Benodigde volume (mg oseltamivir) oplosmiddel 75 mg 45 mg 30 mg 4 capsules Andere sterkte 10 capsules 29,5 ml (300 mg) capsule (300 mg) gebruiken* 45 ml 6 capsules 10 capsules 15 capsules 44 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg) * De gewenste concentratie kan niet bereid worden op basis van een aantal hele capsules; derhalve dienen de 30 mg of 75 mg capsules gebruikt te worden. Ten derde, volg onderstaande procedure voor het bereiden van de suspensie (10 mg/ml) met Tamiflu capsules: 1. Trek voorzichtig de romp en het kapje van de capsule uit elkaar en doe de inhoud van het benodigde aantal Tamiflu capsules in een schone vijzel. 2. Vermaal de granules tot een fijn poeder. 3. Voeg een derde (1/3) van de gespecificeerde hoeveelheid oplosmiddel toe en vermaal het poeder tot een uniforme suspensie is verkregen. 4. Doe de suspensie in een bruinkleurig glazen of polyethyleentereftalaat (PET) fles. Een trechter kan gebruikt worden om verspilling te voorkomen. 5. Voeg opnieuw een derde (1/3) van het oplosmiddel toe aan de vijzel, spoel de stamper en vijzel door middel van een vermalende beweging, en giet het oplosmiddel in de fles. 6. Herhaal deze spoeling (Stap 5) met de resterende oplosmiddel. 7. Sluit de fles door middel van een kindveilige dop. 8. Schud stevig om de actieve stof volledig op te lossen en om een uniforme distributie van het opgeloste geneesmiddel in de uiteindelijke suspensie te waarborgen. (N.B.: Onopgelost residu kan zichtbaar zijn, maar dit bevat inerte ingrediënten van Tamiflu capsules, die onoplosbaar zijn. De actieve stof, oseltamivirfosfaat, lost echter snel op in het gespecificeerde oplosmiddel en geeft derhalve een uniforme oplossing. 9. Plaats een extra etiket op de fles met de tekst “Voorzichtig Schudden voor Gebruik”. 10. Instrueer de ouder of verzorger dat een eventueel resterende hoeveelheid weggegooid dient te worden na het voltooien van de volledige therapie door de patiënt. Het wordt aanbevolen om deze informatie te geven door middel van een extra etiket op de fles of door het toevoegen van deze instructie aan de voorschriften op het apotheek-etiket. 11. Plaats een etiket met de juiste vervaldatum in overeenstemming met de bewaarcondities (zie hieronder).

27

Bewaren van de in de apotheek bereide suspensie (10 mg/ml) Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. Plaats een apotheek-etiket op de fles met: de naam van de patiënt, doseringsinstructies, vervaldatum, naam van het geneesmiddel, en alle andere informatie die volgens lokale apothekersvoorschriften vermeld dient te worden. Zie onderstaande tabel voor de juiste doseringsinstructies. Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek (10 mg/ml) op basis van Tamiflu capsules voor baby's jonger dan één maand Lichaamsgewicht (afgerond op de Behandeldosering Profylactische dosering 0,5 kg) (voor 5 dagen) (voor 10 dagen) 3 kg 0,60 ml tweemaal daags 0,60 ml eenmaal daags 3,5 kg 0,70 ml tweemaal daags 0,70 ml eenmaal daags 4 kg 0,80 ml tweemaal daags 0,80 ml eenmaal daags 4,5 kg 0,90 ml tweemaal 0,90 ml eenmaal daags daags Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek (10 mg/ml) op basis van Tamiflu capsules voor baby's en peuters van één tot twaalf maanden Lichaamsgewicht (afgerond op de Behandeldosering Profylactische dosering 0,5 kg) (voor 5 dagen) (voor 10 dagen) 4 kg 1,00 ml tweemaal daags 1,00 ml eenmaal daags 4,5 kg 1,10 ml tweemaal daags 1,10 ml eenmaal daags 5 kg 1,30 ml tweemaal daags 1,30 ml eenmaal daags 5,5 kg 1,40 ml tweemaal daags 1,40 ml eenmaal daags 6 kg 1,50 ml tweemaal daags 1,50 ml eenmaal daags 7 kg 2,10 ml tweemaal daags 2,10 ml eenmaal daags 8 kg 2,40 ml tweemaal daags 2,40 ml eenmaal daags 9 kg 2,70 ml tweemaal daags 2,70 ml eenmaal daags ≥ 10 kg 3,00 ml tweemaal daags 3,00 ml eenmaal daags N.B.: Deze bereidingsprocedure resulteert in een 10 mg/ml suspensie, die anders is dan het commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie. Lever de suspensie met een gegradueerde spuit bestemd voor orale toediening van kleine hoeveelheden suspensie. Indien mogelijk, markeer of highlight voor elke patiënt de maatstreep op de orale spuit die overeenkomt met de aangewezen dosering. De verzorger dient de geschikte dosering te mengen met eenzelfde hoeveelheid zoet, vloeibaar voedingsmiddel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren. Thuisbereiding Wanneer commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu krijgen (zie rubriek 3 van de Bijsluiter) door de capsules open te maken en de inhoud te strooien in een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedsel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren. Het mengsel moet worden geroerd en als geheel aan de patiënt worden toegediend. Het mengsel dient direct na bereiding te worden doorgeslikt.

28

Speciale populaties Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een leveraandoening is geen dosisaanpassing nodig, noch bij de behandeling noch bij preventie. Bij kinderen met leveraandoeningen zijn geen studies uitgevoerd. Nierinsufficiëntie Behandeling van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie. De aanbevolen doseringen worden nader omschreven in de onderstaande tabel. Creatinineklaring Aanbevolen dosis bij behandeling > 30 (ml/min) 75 mg tweemaal daags > 10 tot ≤ 30 (ml/min) 75 mg eenmaal daags of 30 mg suspensie tweemaal daags, of 30 mg capsules tweemaal daags ≤ 10 (ml/min) Niet aanbevolen dialyse patiënten Niet aanbevolen Preventie van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie zoals nader omschreven in de onderstaande tabel. Creatinineklaring Aanbevolen dosis bij preventie > 30 (ml/min) 75 mg eenmaal daags > 10 tot ≤ 30 (ml/min) 75 mg iedere tweede dag of 30 mg suspensie eenmaal daags, of 30 mg capsules eenmaal daags ≤ 10 (ml/min) Niet aanbevolen dialyse patiënten Niet aanbevolen Ouderen Er is geen dosisaanpassing nodig tenzij er duidelijke aanwijzingen zijn voor ernstige nierinsufficiëntie Kinderen Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven. 4.3

Contra-indicaties



Oseltamivir is uitsluitend effectief tegen ziekte veroorzaakt door influenzavirussen. Er is geen bewijs voor de werkzaamheid van oseltamivir tegen enige ziekte veroorzaakt door andere agentia dan influenzavirussen Ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir is er geen informatie beschikbaar betreffende patiënten met enigerlei ziekte die zo ernstig of onstabiel is, dat zij het dreigend risico lopen in het ziekenhuis opgenomen te worden. De veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir bij ofwel de behandeling ofwel de preventie van influenza bij immuun-gecompromitteerde patiënten zijn niet vastgesteld. De werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling van personen met een chronische cardiale aandoening en/of respiratoire aandoening is niet vastgesteld. Voor wat betreft de incidentie van complicaties werd geen verschil waargenomen tussen de behandelingsgroep en de placebogroep in deze populatie (zie rubriek 5.1). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar die doseringsaanbevelingen bij prematuren (< 37 weken postmenstruele leeftijd*) mogelijk maken. 29

* Tijd tussen de eerste dag van de laatste normale menstruatie en de dag van schatting, zwangerschapsduur en post-natale leeftijd. Tamiflu is geen vervanging voor influenzavaccinatie. Gebruik van Tamiflu mag de evaluatie van individuen voor jaarlijkse influenzavaccinatie niet beïnvloeden. De bescherming tegen influenza duurt slechts zolang als Tamiflu ingenomen wordt. Tamiflu dient alleen gebruikt te worden voor de behandeling en de preventie van influenza wanneer betrouwbare epidemiologische cijfers aangeven dat influenza heerst onder de bevolking. Ernstige nierinsufficiëntie Voor zowel behandeling als preventie bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie wordt dosisaanpassing aanbevolen. Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven (zie rubrieken 4.2 en 5.2). 4.5




Er zijn geen gecontroleerde klinische studies uitgevoerd voor het gebruik van oseltamivir door zwangere vrouwen. Wel zijn er beperkte gegevens beschikbaar uit postmarketing en retrospectieve observationele controle rapporten. Deze gegevens samen met resultaten uit dierstudies laten geen directe of indirecte schadelijke effecten zien met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Zwangere vrouwen mogen Tamiflu krijgen na afweging van de beschikbare veiligheidsgegevens, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zwangere vrouw. Bij zogende ratten werden oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Er is zeer beperkte informatie beschikbaar over kinderen die borstvoeding hebben gekregen van moeders die oseltamivir gebruikten en over excretie van oseltamivir in de moedermelk. Beperkte gegevens lieten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet werden gevonden in moedermelk, hoewel in lage hoeveelheden, wat zou kunnen resulteren in een subtherapeutische dosis voor het kind. Op basis van deze informatie, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zogende moeder, kan toediening van oseltamivir worden overwogen als er duidelijke potentiële voordelen zijn voor zogende moeders.

30

4.7



Bijwerkingen

Het algehele veiligheidsprofiel van Tamiflu is gebaseerd op gegevens van dan 2107 volwassen en 1032 pediatrische patiënten die onder behandeling zijn voor influenza, en op gegevens van dan 2914 volwassen en 99 pediatrische patiënten die Tamiflu voor de profylaxe van influenza kregen in klinische onderzoeken. Bij volwassenen waren de meest gemelde bijwerkingen braken en misselijkheid in de behandelingsonderzoeken, en misselijkheid en hoofdpijn in de preventieonderzoeken. Het merendeel van deze bijwerkingen was gemeld als eenmalig voorval op ofwel de eerste ofwel de tweede behandeldag en verdween vanzelf binnen 1-2 dagen. Bij kinderen was de meest gemelde bijwerking braken. De bijwerkingen in onderstaande tabellen zijn ingedeeld in de volgende categorieën: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥ 1/100, <1/10), Soms (≥1/1.000, <1/100), Zelden (≥1/10.000, <1/1.000), Zeer zelden (<10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen zijn aan de bijbehorende categorie in de tabellen toegevoegd volgens de samengevoegde analyse van klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten: Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep) in onderzoeken naar Tamiflu voor de behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten of door PostMarketing Surveillance Systeem/orgaanklassen Percentage patiënten met de bijwerkingen Frequentie categorie Behandeling Preventie Bijwerking Placebo Oseltamivir Placebo Oseltamivir 75 mg 75 mg eenmaal tweemaal daags daags (n = 1434) (n = 1480) (n = 1050) (n = 1057) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Bronchitis 4% 5% 1% 1% Acute bronchitis 1% 1% 0% <1% Infecties van de bovenste 0% 0% 8% 8% luchtwegen Psychische stoornissen Soms: Hallucinatiesa <1% 0% <1% 0% Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Hoofdpijn 2% 2% 20 % 18 % Vaak: Insomnia 1% 1% 1% 1% Soms: Convulsiesa <1% 0% 0% 0% Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Duizeligheid 1% 1% <1% <1% 31


Percentage patiënten met de bijwerkingen Behandeling Preventie Oseltamivir Placebo Oseltamivir Placebo 75 mg 75 mg tweemaal eenmaal daags daags (n = 1057) (n = 1050) (n = 1480) (n = 1434)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Hoesten 1% 1% 6% 6% Rinorroe <1% 0% 2% 1% Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Misselijkheidb,c 11 % 7% 8% 4% Vaak: Brakenc 8% 3% 2% 1% Pijn in de (onder)buik 2% 2% 2% 2% Diarree 6% 8% 3% 3% Dyspepsie 1% 1% 2% 2% Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Dermatitisa <1% <1% 1% 1% Huiduitslaga <1% <1% <1% <1% Urticariaa <1% <1% <1% <1% Eczeema <1% 0% <1% <1% Algemene aandoeningen Vaak: Duizeligheid 2% 3% 2% 2% Vermoeidheid 1% 1% 8% 8% Pijn <1% <1% 4% 3% a Dit zijn voorvallen die vastgesteld zijn tijdens postmarketing surveillance. Ze werden ook gemeld in de samengevoegde klinische onderzoeken met de frequentie zoals aangegeven in bovenstaande tabel. b Proefpersonen bij wie alleen misselijkheid optrad; personen bij wie misselijkheid optrad samen met braken zijn niet meegerekend. c Het verschil tussen de placebo en de oseltamivir groepen was statistisch significant. Behandeling en preventie van influenza bij kinderen: De onderstaande tabel toont de meest frequent gemelde bijwerkingen van klinische onderzoeken bij kinderen. Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep in de behandelingsonderzoeken en ≥ 10 % in de oseltamivir groep in de profylaxe studie) bij kinderen Percentage patiënten met de bijwerkingen Systeem/orgaanklassen Frequentie categorie Behandeling Behandeling Preventie Bijwerking Oseltamivir Placebo Oseltamivir Oseltamivir 2 mg/kg 30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb tweemaal daags (n = 515) (n = 517) (n = 158) (n = 99) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Longontsteking 2% 3% 0% 0% Sinusitis 2% 3% 0% 0% 32


Percentage patiënten met de bijwerkingen Behandeling Behandeling Preventie Oseltamivir Placebo Oseltamivir Oseltamivir 2 mg/kg 30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb tweemaal daags (n = 515) (n = 517) (n = 158) (n = 99) 2% 2% 2% 0% 9% 11 % 1% 2%

Bronchitis Middenoorontsteking Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Lymfadenopathie 1% 2% <1% 0% Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Astma (incl. verergerde) 4% 4% 0% 1% Neusbloeding 3% 3% 1% 1% Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Braken 15 % 9% 20 % 10 % Diarree 10 % 11 % 3% 1% Vaak: Misselijkheid 3% 4% 6% 4% Pijn in de (onder)buik 5% 4% 2% 1% Oogaandoeningen Vaak: Conjunctivitis 1% <1% 0% 0% Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Ooraandoeningc 2% 1% 0% 0% Trommelvlies aandoening 1% 1% 0% 0% Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Dermatitis 1% 2% <1% 0% a Het preventieonderzoek had geen placebo arm, d.w.z. het was een ongecontroleerd onderzoek. b Eenheidsdosering = op gewicht gebaseerde dosering (zie rubriek 4.2). c Patiënten ondervonden oorkwalen en oorpijn. In het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen met reeds bestaande bronchiale astma kwalitatief gelijk aan dat van anderszins gezonde kinderen. Verdere postmarketing surveillance gegevens van geselecteerde ernstige bijwerkingen:

Immuunsysteemaandoeningen Frequentie onbekend: overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties. Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen Frequentie onbekend: influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen, waaronder gebeurtenissen zoals hallucinaties, delier en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij encefalitis of encefalopathie, maar kunnen ook optreden zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Bij patiënten met influenza die Tamiflu kregen, zijn er postmarketing meldingen geweest van convulsies en delier (inclusief symptomen als verandering van het bewustzijnsniveau, verwardheid, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, agitatie, angst en nachtmerries). In een zeer klein aantal 33

gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel of fatale afloop. Deze gebeurtenissen werden voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten, ontstonden vaak abrupt en verdwenen snel weer. De bijdrage van Tamiflu aan deze gebeurtenissen is onbekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen werden ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu kregen. Oogaandoeningen Frequentie onbekend: visuele stoornis. Hartaandoening Frequentie onbekend: hartritmestoornissen. Maagdarmstelselaandoeningen Frequentie onbekend: maagdarmbloedingen en hemorragische colitis. Lever- en galaandoeningen: Frequentie onbekend: lever- en galsysteem aandoeningen, waaronder hepatitis en verhoogde leverenzymen bij patiënten met een griepachtige aandoening. Deze meldingen omvatten fatale fulminante hepatitis/leverfalen. Huid- en onderhuidaandoeningen Frequentie onbekend: ernstige huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme en angioneurotisch oedeem. Aanvullende informatie over speciale populaties: Baby's en peuters jonger dan 1 jaar Beschikbare veiligheidsgegevens over oseltamivir toegediend voor de behandeling van influenza bij baby's en peuters jonger dan 1 jaar uit prospectieve en retrospectieve observationele studies (onder meer dan 2400 baby's en peuters in die leeftijdsklasse), epidemiologisch databaseonderzoek en postmarketingmeldingen laten zien dat het veiligheidsprofiel voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar vergelijkbaar is met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor kinderen van 1 jaar en ouder. Ouderen Er waren geen klinisch relevante verschillen, in de veiligheidspopulatie van de oudere patiënten die behandeld werden met oseltamivir of placebo, in vergelijking met de volwassen populatie in de leeftijd tot 65 jaar. Patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen Het bijwerkingenprofiel bij adolescenten en patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen was kwalitatief gezien identiek aan dat van gezonde jonge volwassenen. 4.9

Overdosering



5.1


Farmacotherapeutische categorie: Antiviraal, ATC code: J05AH02 Oseltamivirfosfaat is een prodrug van de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). De actieve metaboliet is een selectieve remmer van de neuraminidase enzymen van het influenzavirus. 34

Neuraminidase enzymen zijn glycoproteïnen die voorkomen op het virionoppervlak. Virale neuraminidase enzymactiviteit is belangrijk voor zowel het binnendringen van het virus in nietgeïnfecteerde cellen als voor het vrijkomen van recent gevormde virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cellen en voor de verdere verspreiding van infectieus virus in het lichaam. Oseltamivircarboxylaat remt influenza A en B neuraminidase enzymen in vitro. Oseltamivirfosfaat remt infectie met het influenzavirus en replicatie van het influenzavirus in vitro. Oraal gegeven oseltamivir remt influenza A en B virusreplicatie en pathogeniciteit in vivo in diermodellen met een influenza infectie bij antivirale blootstellingen vergelijkbaar met die in mensen met 75 mg tweemaal daags. De antivirale activiteit van oseltamivir voor influenza A en B werd ondersteund door experimentele ‘challenge’ studies bij gezonde vrijwilligers. Neuraminidase enzym IC50 waarden voor oseltamivir voor klinisch geïsoleerd influenza A reikten van 0,1 nM tot 1,3 nM en de waarde voor influenza B was 2,6 nM. Hogere IC50 waarden voor influenza B, tot een mediaan van 8,5 nM, zijn gezien in gepubliceerde studies. Verminderde gevoeligheid van viraal neuraminidase Er is geen bewijs voor het optreden van geneesmiddelresistentie geassocieerd met het gebruik van Tamiflu in tot op heden uitgevoerde klinische post expositie studies (7 dagen), post expositie binnen groepen huishoudens (10 dagen) en seizoensgebonden (42 dagen) preventie van influenza. Het risico op het ontstaan van influenzavirussen met een verminderde gevoeligheid of duidelijke resistentie tegen oseltamivir werd onderzocht tijdens Roche gesponsorde klinische studies. Alle patiënten die oseltamivir-resistent virus bleken te dragen, deden dat tijdelijk, klaarden het virus op normale wijze en vertoonden geen klinische verslechtering. Patiënten met Resistente Mutaties (%) Patiënten populatie Fenotypering* Geno- en fenotypering* Volwassenen en adolescenten 4/1245 (0,32%) 5/1245 (0,4%) Kinderen (1-12 jaar) 19/464 (4,1%) 25/464 (5,4%) * Niet in alle studies werd een volledige genotypering uitgevoerd. De mate waarin resistentie voorkomt kan groter zijn in de jongste leeftijdsgroepen en bij patiënten die behandeld worden met immunosuppresiva. Oseltamivir-resistente virussen die geïsoleerd werden van patiënten die met oseltamivir behandeld werden en oseltamivir-resistente laboratorium stammen van het influenza virus, bleken mutaties in N1 en N2 neuraminidases te bevatten. Resistentie mutaties neigen viraal subtype specifiek te zijn (inclusief degene die te vinden zijn in H5N1 varianten). Natuurlijk voorkomende mutaties in influenza A/H1N1 virus die geassocieerd worden met een verminderde gevoeligheid voor oseltamivir in vitro werden geïdentificeerd bij patiënten die, gebaseerd op de gerapporteerde informatie, niet aan oseltamivir zijn blootgesteld. De mate van vermindering van de gevoeligheid voor oseltamivir en de prevalentie van dergelijke virussen lijken per seizoen en geografisch te variëren. Behandeling van influenza-infectie Oseltamivir is slechts effectief tegen ziekten veroorzaakt door het influenzavirus. Statistische analyses worden daarom alleen gepresenteerd voor personen geïnfecteerd met influenza. In de samengevoegde studiepopulatie waarin zowel influenzapositieve en -negatieve personen (ITT) opgenomen waren, was de primaire werkzaamheid afgenomen evenredig met het aantal influenzanegatieve individuen. In de totale behandelingspopulatie werd de influenza infectie bij 67 % (variatie 46 % tot 74 %) van de aangeworven patiënten bevestigd. Van de bejaarde personen, was 64 % influenzapositief en van degenen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was 62 % influenzapositief. Voor alle Fase III behandelingsstudies werden patiënten uitsluitend geworven tijdens de periode waarin influenza heerste onder de lokale bevolking.

35

Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder: Patiënten kwamen in aanmerking als zij werden aangemeld binnen 36 uur na aanvang van de symptomen, als ze koorts hadden ≥ 37,8°C tezamen met ten minste één respiratoir symptoom (hoesten, neussymptomen of een zere keel) en ten minste één systemisch symptoom (myalgie, rillingen/zweten, malaise, vermoeidheid of hoofdpijn). In een samengevoegde analyse van alle influenzapositieve volwassenen en adolescenten (N = 2413), opgenomen in de behandelingsstudies, verminderde oseltamivir 75 mg tweemaal per dag gedurende 5 dagen de mediane duur van de influenzaziekte verlaagde met ongeveer 1 dag van 5,2 dagen (95 % BI 4,9 – 5,5 dagen) in de placebogroep tot 4,2 dagen (95 % BI 4,0 – 4,4 dagen, p ≤ 0,0001). Het aandeel van personen die nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) ontwikkelden en daarvoor behandeld werden met antibiotica, was verminderd van 12,7 % (135/1063) in de placebogroep tot 8,6 % (116/1350) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0012). Behandeling van influenza bij populaties met een hoog risico: De mediane duur van influenza was niet significant verminderd bij bejaarde personen (≥65 jaar) en personen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening die tweemaal daags 75 mg oseltamivir kregen gedurende 5 dagen. De totale koortsduur was met een dag verminderd in de groepen die behandeld waren met oseltamivir. Bij de influenzapositieve bejaarden (64 % geïnfecteerd met influenza) verminderde oseltamivir significant de incidentie van nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica van 19 % (52/268) in de placebogroep tot 12 % (29/250) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0156). Bij de influenzapositieve patiënten met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was de gecombineerde incidentie van complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica 17 % (22/133) in de placebogroep en 14 % (16/118) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,5976). Behandeling van influenza bij kinderen: In een studie bij anderszins gezonde kinderen (65 % influenzapositief) in de leeftijd van 1 tot 12 jaar (gemiddeld 5,3 jaar) die koorts (≥ 37,8°C) hadden samen met ofwel hoest ofwel coryza. was 67 % van de influenzapositieve patiënten geïnfecteerd met influenza A en 33 % met influenza B. Behandeling met oseltamivir gestart binnen 48 uur na aanvang van de symptomen, verminderde de duur tot vrijheid van ziekte (gedefinieerd als de gelijktijdige terugkeer tot de normale gezondheid en activiteit en verlichting van koorts, hoest en coryza) significant met 1,5 dag (95 % BI 0,6 – 2,2 dagen; p < 0,0001) vergeleken met placebo. Oseltamivir verminderde de incidentie van acute otitis media van 26,5 % (53/200) bij de placebo groep tot 16 % (29/183) bij de met oseltamivir behandelde kinderen (p = 0,013). Een tweede studie werd afgerond bij 334 astmatische kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar, waarvan 53,6 % influenzapositief was. Bij de met oseltamivir behandelde groep was de mediane ziekteduur niet significant verminderd. In deze studiepopulatie was op dag 6 (de laatste dag van de behandeling) de FEV1 met 10,8 % toegenomen bij de met oseltamivir behandelde groep vergeleken met 4,7 % in de placebo groep (p = 0,0148). Behandeling van influenza B infectie: Over het geheel was 15 % van influenzapositieve populatie geïnfecteerd door influenza B, variërend van 1 tot 33 % in afzonderlijke studies. De mediane duur van de ziekte bij met influenza B besmette personen verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen in de afzonderlijke studies. De gegevens van 504 met influenza B besmette personen werden voor analyse samengevoegd uit alle studies. Oseltamivir verminderde in vergelijking met placebo de tijd tot vermindering van alle symptomen met 0,7 dagen (95 % BI 0,1 – 1,6 dagen); p = 0,022) en de koortsduur (≥ 37,8ºC), hoesten en coryza met één dag (95 % BI 0,4 – 1,7 dagen; p < 0,001). Preventie van influenza De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van natuurlijk voorkomende influenza ziekte is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens en twee seizoenspreventie studies. De primaire parameter voor de werkzaamheid in al deze studies was de incidentie van influenza 36

bevestigd in het laboratorium. De virulentie van influenza-epidemieën is niet voorspelbaar en verschilt in een gebied en van seizoen tot seizoen; daarom varieert het aantal mensen dat behandeld moet worden (‘numbers needed to treat’, NNT) om één geval van influenza te voorkomen. Preventie na blootstelling: In een studie bij contacten (12,6 % gevaccineerd tegen influenza) van een indexgeval van influenza werd oseltamivir 75 mg éénmaal daags gestart binnen twee dagen vanaf aanvang van de symptomen bij het indexgeval en voortgezet gedurende 7 dagen. Influenza werd bevestigd in 163 van de 377 indexgevallen. Oseltamivir verminderde significant de incidentie van klinische influenza, voorkomend bij de contacten van bevestigde influenzagevallen van 24/200 (12 %) in de placebo groep tot 2/205 (1 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 6 – 16; p ≤ 0,0001]). De number needed to treat (NNT) in deze contacten van echte influenzagevallen was 10 (95 % BI 9 – 12) en 16 (95 % BI 15-19) onder de gehele bevolking (ITT), ongeacht de infectiestatus van het indexgeval. De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van ziekte door natuurlijk voorkomende influenza is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens met volwassenen, adolescenten en kinderen met een leeftijd van 1-12 jaar, als indexpersoon of als familiecontacten. De primaire parameter voor de werkzaamheid in deze studie was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in de huishoudens. Profylactische behandeling met oseltamivir duurde 10 dagen. In de totale populatie was er een vermindering in de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in huishoudens van 20% (27/136) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (10/135) in de groep die wel preventie ontvingen (62,7% reductie [95% CI 26,0 - 81,2; p= 0,0042]). In huishoudens met influenza besmette personen was er een vermindering van de incidentie van influenza van 26% (23/89) in de groep die geen preventie ontvingen tot 11% (9/84) in de groep die wel preventie ontvingen (58,5% reductie [95% CI 15,6 - 79,6; p=0,0114]). Volgens subgroepanalyse bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 12 jaar was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza onder kinderen significant afgenomen tot 19% (21/111) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (7/104) in de groep die wel preventie ontvingen (64,4 % reductie [95 % CI 15,8 - 85,0) p= 0,0188]). Bij kinderen die voorafgaand aan de behandeling het virus niet verspreidden was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza afgenomen van 21% (15/70) in de groep die geen preventie ontvingen tot 4% (2/47) in de groep die wel preventie ontving (80,1% reductie [95% BI 22,0-94,9; p=0,0206]). De NNT voor de totale pediatrische populatie was 9 (95 % CI 7 - 24) en 8 (95 % CI 6, bovengrens niet meetbaar) in de gehele populatie (ITT) en bij de pediatrische contacten van geïnfecteerde index cases (ITTII) respectievelijk. Preventie tijdens een influenza-epidemie onder de bevolking: In een samengevoegde analyse van twee andere studies bij niet gevaccineerde anderzijds gezonde vrijwilligers, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gegeven gedurende 6 weken, de incidentie van klinische influenza van 25/519 (4,8 %) in de placebogroep tot 6/520 (1,2 %) in de oseltamivirgroep (76 % reductie [95 % BI 1,6 – 5,7; p = 0,0006]) tijdens een influenza-uitbraak onder de bevolking. De NNT in deze studie was 28 (95 % BI 24 – 50). Een studie bij bejaarde bewoners van verpleeghuizen, waar 80 % van de deelnemers in het seizoen van de studie een vaccinatie kregen, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gedurende 6 weken, significant de incidentie van klinische influenza ziekte van 12/272 (4,4 %) in de placebo groep tot 1/276 (0,4 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). De NNT in deze studie was 25 (95 % BI 23 - 62). Specifieke onderzoeken naar de vermindering van het risico van complicaties zijn niet uitgevoerd. 5.2


Absorptie Na orale toediening van oseltamivirfosfaat (prodrug) wordt oseltamivir gemakkelijk geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en wordt extensief omgezet door overwegend hepatische esterasen tot de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). Ten minste 75 % van een orale dosis bereikt de systemische circulatie als de actieve metaboliet. Blootstelling aan de prodrug is minder dan 5 % ten opzichte van 37

de actieve metaboliet. Plasmaconcentraties van zowel de prodrug als de actieve metaboliet zijn proportioneel met de dosis en worden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van voedsel. Distributie Bij mensen is het gemiddelde verdelingsvolume van oseltamivircarboxylaat in steady-state ongeveer 23 liter, een volume dat overeenkomt met de extracellulaire lichaamsvloeistof. Omdat de neuraminidase-aktiviteit extracellulair is, wordt oseltamivircarboxylaat verdeeld over alle plaatsen waar het influenzavirus zich verspreidt De binding van oseltamivircarboxylaat aan humane plasma-eiwitten is verwaarloosbaar (ongeveer 3 %). Metabolisme Oseltamivir wordt extensief omgezet in oseltamivircarboxylaat door esterasen, voornamelijk gelokaliseerd in de lever. In vitro studies toonden aan dat noch oseltamivir noch de actieve metaboliet een substraat zijn voor, of een remmer zijn van de voornaamste cytochroom P450 isovormen. Van geen van de stoffen werden in vivo fase 2 conjugaten geïdentificeerd. Eliminatie Geabsorbeerd oseltamivir wordt voornamelijk (> 90 %) geëlimineerd door omzetting in oseltamivircarboxylaat. Het wordt niet verder gemetaboliseerd en wordt uitgescheiden in de urine. Bij de meeste patiënten nemen de piekplasmaconcentraties van oseltamivircarboxylaat af met een halfwaardetijd van 6 tot 10 uur. De actieve metaboliet wordt volledig geëlimineerd door uitscheiding via de nier. De nierklaring (18,8 l/uur) is hoger dan de glomerulaire filtratie snelheid (7,5 l/uur). Dit duidt erop dat naast glomerulaire filtratie tubulaire secretie optreedt. Minder dan 20 % van een radioactief gemerkte orale dosis wordt geëlimineerd in de feces. Nierinsufficiëntie Toediening van 100 mg oseltamivirfosfaat tweemaal daags gedurende 5 dagen aan patiënten met verschillende mate van nierinsufficiëntie toonde aan dat blootstelling aan oseltamivircarboxylaat omgekeerd evenredig is met afnemende nierfunctie. Voor dosering, zie rubriek 4.2. Leverinsufficiëntie Uit in vitro studies is geconcludeerd dat blootstelling aan oseltamivir naar verwachting niet significant verhoogd is, evenals dat de blootstelling aan de actieve metaboliet naar verwachting niet significant verlaagd is bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Ouderen Tijdens de behandeling met vergelijkbare doseringen van oseltamivir bleek de blootstelling aan de actieve metaboliet in steady-state bij bejaarde personen (leeftijd 65-78 jaar) 25-35 % hoger dan bij volwassenen jonger dan 65 jaar. Halfwaardetijden waargenomen bij bejaarden waren gelijk aan die bij jonge volwassenen. Op basis van de blootstelling aan het geneesmiddel en de verdraagbaarheid zijn dosisaanpassingen voor bejaarde patiënten niet nodig tenzij er aanwijzingen zijn van nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) (zie rubriek 4.2). Kinderen Kinderen van 1 jaar en ouder: De farmacokinetiek van oseltamivir is geëvalueerd bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 16 jaar in farmacokinetische studies met enkelvoudige doses. Farmacokinetische studies met meervoudige doses werden uitgevoerd bij een klein aantal kinderen die deelnamen aan een klinische effectiviteitsstudie. Jongere kinderen scheidden zowel de prodrug als de actieve metaboliet sneller uit dan volwassenen, resulterend in een lagere blootstelling voor een gegeven mg/kg dosis. Doses van 2 mg/kg geven een vergelijkbare blootstelling aan oseltamivircarboxylaat als die bereikt bij volwassenen die een enkele dosis van 75 mg krijgen (ongeveer 1 mg/kg). De farmacokinetiek van oseltamivir bij kinderen boven de twaalf jaar was gelijk aan die bij volwassenen. Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: Beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens zijn beschikbaar voor kinderen jonger dan 2 jaar. Zowel deze gegevens als gegevens van studies bij 38

volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar zijn geanalyseerd met gebruik van farmacokinetische modellen. De resultaten laten zien dat doseringen van 3 mg/kg tweemaal daags bij baby's en peuters in de leeftijd van 3 tot 12 maanden en 2,5 mg/kg tweemaal daags bij baby's in de leeftijd van 1 tot 3 maanden blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die klinisch werkzaam zijn bij volwassenen en kinderen van > 1 jaar (zie rubrieken 4.1 en 4.2). Er zijn thans geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. 5.3


Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. De resultaten uit conventionele carcinogeniteitstudies bij knaagdieren laten een trend zien naar een dosisafhankelijke toename in de incidentie van sommige tumoren die doorgaans voorkomen bij de gebruikte knaagdierrassen. De blootstellingmarges in relatie tot de te verwachten blootstelling bij humaan gebruik in overweging genomen, veranderen deze bevindingen de baat-risico verhouding van Tamiflu niet bij de geregistreerde indicaties. Teratologie studies zijn uitgevoerd in ratten en konijnen met doses tot respectievelijk 1500 mg/kg/dag en 500 mg/kg/dag. Er werden geen effecten op de foetale ontwikkeling waargenomen. Een fertiliteitstudie bij ratten, met doses tot 1500 mg/kg/dag, toonde op geen van beide seksen ongewenste effecten aan. In pre- en postnatale studies bij ratten, werd een verlengde partus waargenomen bij 1500 mg/kg/dag. De veiligheidsmarge tussen humane blootstelling en de hoogste dosis zonder effect (500 mg/kg/dag) bij ratten is respectievelijk een factor 480 voor oseltamivir en een factor 44 voor de actieve metaboliet. De foetale blootstelling bij ratten en konijnen was ongeveer 15 tot 20 % van die van de moeder. In zogende ratten worden oseltamivir en de actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Beperkte gegevens laten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden worden in humane melk. Extrapolatie van de gegevens uit dierproeven levert schattingen op van 0,01 mg/dag en 0,3 mg/dag voor de respectievelijke stoffen. In een "maximisatie" test bij cavia's werd waargenomen dat oseltamivir in potentie gevoeligheid van de huid tot gevolg kan hebben. In een groep dieren die behandeld waren met de ongeformuleerde actieve stof, vertoonde ongeveer 50 % erytheem na herbehandeling. Reversibele irritatie van de ogen van konijnen werd waargenomen. Terwijl zeer hoge enkele orale doseringen van oseltamivirfosfaat geen invloed hadden op volwassen ratten, resulteerden deze doseringen in toxische verschijnselen bij juveniele ratten puppen van 7 dagen oud, waaronder dood. Deze effecten werden waargenomen bij doseringen van 657 mg/kg en hoger. Bij 500 mg/kg werden geen bijwerkingen waargenomen ook niet bij chronische toediening (500 mg/kg/dag toegediend vanaf dag 7 tot dag 21 post partum). 6.


6.1


Capsule-inhoud: Gepregelatiniseerd zetmeel (gemaakt uit maïszetmeel) Talk Povidon Croscarmellose natrium Natriumstearylfumaraat Capsule-omhulsel: Gelatine

39

Zwart ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171) Drukinkt: Schellak Titaniumdioxide (E171) FD en C Blue 2 (indigokarmijn, E132) 6.2



Houdbaarheid

7 jaar 6.4


Bewaren beneden 25°C. Bewaren van de in een apotheek bereide suspensie: Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. 6.5








EU/1/02/222/004 9.


Datum van eerste vergunning: 20 juni 2002 Datum van laatste vernieuwing: 20 juni 2007 40

10.



41

1.





FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule De harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig grijs deel met de opdruk “ROCHE” en een ondoorzichtig lichtgele dop met de opdruk “75 mg”. De opdrukken zijn blauw. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1




-



42



Tamiflu capsules en Tamiflu suspensie zijn bio-equivalente formuleringen. Doses van 75 mg kunnen worden ingenomen als één capsule van 75 mg één capsule van 30 mg plus één capsule van 45 mg één dosis van 30 mg plus één dosis van 45 mg suspensie. Volwassenen, adolescenten of kinderen (> 40 kg) die niet in staat zijn capsules door te slikken kunnen de geschikte doses Tamiflu suspensie krijgen. Behandeling van influenza Behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen de eerste twee dagen na aanvang van de symptomen van influenza. ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen orale dosis is 75 mg oseltamivir tweemaal daags gedurende 5 dagen. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules en orale suspensie zijn beschikbaar. Zie de Tamiflu suspensie en Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules SmPC voor de aanbevolen behandeldosering voor kinderen ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar. Kinderen die meer wegen dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, kunnen behandeld worden met de dosering voor volwassenen, 75 mg capsule tweemaal daags gedurende 5 dagen, als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie of Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules. ¾ Voor baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen dosering voor behandeling van baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza ligt tussen 2 mg per kg tweemaal daags en 3 mg per kg tweemaal daags. Dit is gebaseerd op beperkte farmacokinetische data die laten zien dat deze doseringen in de meerderheid van de patiënten plasmablootstellingen geeft die vergelijkbaar zijn met wat als klinisch werkzaam wordt beschouwd bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2). De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor kinderen jonger dan 1 jaar: Leeftijd Aanbevolen dosering voor 5 dagen > 3 maanden tot 12 maanden 3 mg/kg tweemaal daags > 1 maand tot 3 maanden 2,5 mg/kg tweemaal daags 0 tot 1 maand* 2 mg/kg tweemaal daags * Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger 1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van behandeling en de mogelijke risico's voor het kind. Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z met kinderen met een postmenstrulele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten die vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies verschillende doseringen vereisen.

43

Preventie van influenza Preventie na blootstelling ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen dosis voor de preventie van influenza volgende op nauw contact met een geïnfecteerd persoon is éénmaal daags 75 mg oseltamivir gedurende 10 dagen. De behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen twee dagen na contact met een geïnfecteerd persoon. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules en orale suspensie zijn beschikbaar. Zie de Tamiflu suspensie en Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules SmPC voor de aanbevolen behandeldosering voor kinderen ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar. Kinderen die meer dan 40 kg wegen en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen ook preventief behandeld worden met éénmaal daags een 75 mg capsule gedurende 10 dagen als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie of Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules. ¾ Voor baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen profylactische dosering bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza is de helft van de dagelijkse behandeldosering. Dit is gebaseerd op klinische gegevens bij kinderen > 1 jaar en volwassenen die laten zien dat een profylactische dosering gelijk aan de helft van de dagelijkse behandeldosering klinisch werkzaam is voor de preventie van influenza. De volgende profylactische doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd Aanbevolen dosis voor 10 dagen > 3 maanden tot 12 maanden 3 mg/kg eenmaal daags > 1 maand tot 3 maanden 2,5 mg/kg eenmaal daags 0 tot 1 maand* 2 mg/kg eenmaal daags * Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger dan 1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van een profylactische behandeling en de mogelijke risico's voor het kind. Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z met kinderen met een postmenstrulele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten die vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies verschillende doseringen vereisen. Preventie gedurende een influenza-epidemie onder de bevolking De aanbevolen dosering voor preventie van influenza gedurende een uitbraak onder de bevolking is éénmaal daags 75 mg oseltamivir voor een periode tot 6 weken. Bereiden van eigen formulering Wanneer Tamiflu poeder voor orale suspensie niet beschikbaar is Wanneer commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie niet direct beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu krijgen die bereid zijn door een apotheker of bereid zijn in de thuissituatie door ouders of verzorgers. Bereiding in de apotheek ¾ Volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar die niet in staat zijn intacte capsules door te slikken Deze procedure beschrijft de bereiding van een 15 mg/ml oplossing die voldoende medicatie zal geven voor één patiënt voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. 44

De apotheker kan een suspensie (15 mg/ml) bereiden met gebruik van Tamiflu 30 mg, 45 mg of 75 mg capsules en water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel. Ten eerste, bereken het Totale Volume dat voor de patiënt bereid en geleverd dient te worden voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. Het benodigde Totale Volume wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de patiënt zoals aangegeven in onderstaande tabel: Volume van bereide suspensie (15 mg/ml) op basis van gewicht van de patiënt Lichaamsgewicht Totaal te bereiden volume per lichaamsgewicht (kg) (ml) 10 t/m 15 kg 30 ml > 15 t/m 23 kg 40 ml > 23 t/m 40 kg 50 ml > 40 kg 60 ml Ten tweede, bepaal het benodigde aantal capsules en de hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) om het Totale Volume van de suspensie (15 mg/ml) te bereiden (berekend op basis van bovenstaande tabel: 30 ml, 40 ml, 50 ml of 60 ml), zoals aangegeven in onderstaande tabel: Benodigde aantal capsules en hoeveelheid oplosmiddel voor bereiding van het totale volume van de suspensie (15 mg/ml) Totale te Benodigde aantal Tamiflu capsules Benodigde volume bereiden volume (mg oseltamivir) suspensie oplosmiddel 75 mg 45 mg 30 mg 30 ml 6 capsules 10 capsules 15 capsules 29 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg) 20 capsules 38,5 ml 40 ml 8 capsules Gebruik aub (600 mg) (600 mg) andere sterkte capsule* 25 capsules 48 ml 50 ml 10 capsules Gebruik aub (750 mg) (750 mg) andere sterkte capsule* 60 ml 12 capsules 20 capsules 30 capsules 57 ml (900 mg) (900 mg) (900 mg) * De gewenste concentratie kan niet bereid worden op basis van een aantal hele capsules; derhalve dienen de 30 mg of 75 mg capsules gebruikt te worden. Ten derde, volg onderstaande procedure voor het bereiden van de suspensie (15 mg/ml) met Tamiflu capsules: 1. Trek voorzichtig de romp en het kapje van de capsule uit elkaar en doe de inhoud van het benodigde aantal Tamiflu capsules in een schone vijzel. 2. Vermaal de granules tot een fijn poeder. 3. Voeg een derde (1/3) van de gespecificeerde hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) toe en vermaal het poeder tot een uniforme suspensie is verkregen. 4. Doe de suspensie in een bruinkleurig glazen of polyethyleentereftalaat (PET) fles. Een trechter kan gebruikt worden om verspilling te voorkomen. 5. Voeg opnieuw een derde (1/3) van het oplosmiddel toe aan de vijzel, spoel de stamper en vijzel door middel van een vermalende beweging, en giet het oplosmiddel in de fles. 6. Herhaal deze spoeling (Stap 5) met het overgebleven oplosmiddel. 7. Sluit de fles door middel van een kindveilige dop. 8. Schud stevig om de actieve stof volledig op te lossen en om een uniforme distributie van het opgeloste geneesmiddel in de uiteindelijke suspensie te waarborgen.

45

9. 10.

11.

(N.B.: Onopgelost residu kan zichtbaar zijn, maar dit bevat inerte ingrediënten van Tamiflu capsules, die onoplosbaar zijn. De actieve stof, oseltamivirfosfaat, lost echter snel op in het gespecificeerde oplosmiddel en geeft derhalve een uniforme oplossing. Plaats een extra etiket op de fles met de tekst “Voorzichtig Schudden voor Gebruik”. Instrueer de ouder of verzorger dat een eventueel resterende hoeveelheid weggegooid dient te worden na het voltooien van de volledige therapie door de patiënt. Het wordt aanbevolen om deze informatie te geven door middel van een extra etiket op de fles of door het toevoegen van deze instructie aan de voorschriften op het apotheek-etiket. Plaats een etiket met de juiste vervaldatum in overeenstemming met de bewaarcondities (zie hieronder).

Bewaren van de in de apotheek bereide suspensie (15 mg/ml) Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. Plaats een apotheek-etiket op de fles met: de naam van de patiënt, doseringsinstructies, vervaldatum, naam van het geneesmiddel, en alle andere informatie die volgens lokale apothekersvoorschriften vermeld dient te worden. Zie onderstaande tabel voor de juiste doseringsinstructies. Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek op basis van Tamiflu capsules voor kinderen van één jaar of ouder Profylactische Volume per Behandeldosering dosering Lichaamsgewicht Dosis dosis (voor 10 dagen) 15 mg/ml (voor 5 dagen) (kg) (mg) 10 t/m 15 kg 30 mg 2 ml 2 ml tweemaal daags 2 ml eenmaal daags > 15 t/m 23 kg 45 mg 3 ml 3 ml tweemaal daags 3 ml eenmaal daags > 23 t/m 40 kg 60 mg 4 ml 4 ml tweemaal daags 4 ml eenmaal daags > 40 kg 75 mg 5 ml 5 ml tweemaal daags 5 ml eenmaal daags N.B.: Deze bereidingsprocedure resulteert in een 15 mg/ml suspensie, die anders is dan het commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie. Lever de suspensie met een gegradueerde spuit bestemd voor orale toediening van kleine hoeveelheden suspensie. Indien mogelijk, markeer of highlight voor elke patiënt de maatstreep op de orale spuit die overeenkomt met de aangewezen dosering (2 ml, 3 ml, 4 ml of 5 ml). De verzorger dient de geschikte dosering te mengen met eenzelfde hoeveelheid zoet, vloeibaar voedingsmiddel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren.

¾ Baby's en peuters jonger dan 1 jaar Deze procedure beschrijft de bereiding van een 10 mg/ml oplossing die voldoende medicatie zal geven voor één patiënt voor een 5-daagse behandeling of een 10-daagse profylactische behandeling. De apotheker kan een suspensie (10 mg/ml) bereiden met gebruik van Tamiflu 30 mg, 45 mg of 75 mg capsules en water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel. Ten eerste, bereken het Totale Volume dat voor elke patiënt bereid en geleverd dient te worden. Het benodigde Totale Volume wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de patiënt zoals aangegeven in onderstaande tabel: Volume van bereide suspensie (10 mg/ml) op basis van gewicht van de patiënt Lichaamsgewicht Totaal te bereiden volume per lichaamsgewicht (kg) (ml) Tot 7 kg 30 ml 7 tot 12 kg 45 ml

46

Ten tweede, bepaal het benodigde aantal capsules en de hoeveelheid oplosmiddel (water met toegevoegde 0,1% m/v natriumbenzoaat als conserveringsmiddel) om het Totale Volume van de suspensie (10 mg/ml) te bereiden (berekend op basis van bovenstaande tabel: 30 ml, 45 ml), zoals aangegeven in onderstaande tabel: Benodigde aantal capsules en hoeveelheid oplosmiddel voor bereiding van het totale volume van de suspensie (10 mg/ml) Totale te Benodigde aantal Tamiflu capsules Benodigde volume bereiden volume (mg oseltamivir) suspensie oplosmiddel 75 mg 45 mg 30 mg 10 capsules 29,5 ml 30 ml 4 capsules Andere sterkte (300 mg) (300 mg) capsule gebruiken* 45 ml 6 capsules 10 capsules 15 capsules 44 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg) * De gewenste concentratie kan niet bereid worden op basis van een aantal hele capsules; derhalve dienen de 30 mg of 75 mg capsules gebruikt te worden. Ten derde, volg onderstaande procedure voor het bereiden van de suspensie (10 mg/ml) met Tamiflu capsules: 1. Trek voorzichtig de romp en het kapje van de capsule uit elkaar en doe de inhoud van het benodigde aantal Tamiflu capsules in een schone vijzel. 2. Vermaal de granules tot een fijn poeder. 3. Voeg een derde (1/3) van de gespecificeerde hoeveelheid oplosmiddel toe en vermaal het poeder tot een uniforme suspensie is verkregen. 4. Doe de suspensie in een bruinkleurig glazen of polyethyleentereftalaat (PET) fles. Een trechter kan gebruikt worden om verspilling te voorkomen. 5. Voeg opnieuw een derde (1/3) van het oplosmiddel toe aan de vijzel, spoel de stamper en vijzel door middel van een vermalende beweging, en giet het oplosmiddel in de fles. 6. Herhaal deze spoeling (Stap 5) met de resterende oplosmiddel. 7. Sluit de fles door middel van een kindveilige dop. 8. Schud stevig om de actieve stof volledig op te lossen en om een uniforme distributie van het opgeloste geneesmiddel in de resulterende suspensie te waarborgen. (N.B.: Onopgelost residu kan zichtbaar zijn, maar dit bevat inerte ingrediënten van Tamiflu capsules, die onoplosbaar zijn. De actieve stof, oseltamivirfosfaat, lost echter snel op in het gespecificeerde oplosmiddel en geeft derhalve een uniforme oplossing. 9. Plaats een extra etiket op de fles met de tekst “Voorzichtig Schudden voor Gebruik”. 10. Instrueer de ouder of verzorger dat een eventueel resterende hoeveelheid weggegooid dient te worden na het voltooien van de volledige therapie door de patiënt. Het wordt aanbevolen om deze informatie te geven door middel van een extra etiket op de fles of door het toevoegen van deze instructie aan de voorschriften op het apotheek-etiket. 11. Plaats een etiket met de juiste vervaldatum in overeenstemming met de bewaarcondities (zie hieronder). Bewaring van de in de apotheek bereide suspensie (10 mg/ml) Bewaring bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaring in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. Plaats een apotheek-etiket op de fles met: de naam van de patiënt, doseringsinstructies, vervaldatum, naam van het geneesmiddel, en alle andere informatie die volgens lokale apothekersvoorschriften vermeld dient te worden. Zie onderstaande tabel voor de juiste doseringsinstructies.

47

Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek (10 mg/ml) op basis van Tamiflu capsules voor baby's jonger dan één maand Lichaamsgewicht (afgerond op de Behandeldosering Profylactische dosering 0,5 kg) (voor 5 dagen) (voor 10 dagen) 3 kg 0,60 ml tweemaal daags 0,60 ml eenmaal daags 3,5 kg 0,70 ml tweemaal daags 0,70 ml eenmaal daags 4 kg 0,80 ml tweemaal daags 0,80 ml eenmaal daags 4,5 kg 0,90 ml tweemaal daags 0,90 ml eenmaal daags Doseringstabel voor suspensie bereid in de apotheek (10 mg/ml) op basis van Tamiflu capsules voor baby's en peuters van één tot twaalf maanden Lichaamsgewicht (afgerond op de Behandeldosering Profylactische dosering 0,5 kg) (voor 5 dagen) (voor 10 dagen) 4 kg 1,00 ml tweemaal daags 1,00 ml eenmaal daags 4,5 kg 1,10 ml tweemaal daags 1,10 ml eenmaal daags 5 kg 1,30 ml tweemaal daags 1,30 ml eenmaal daags 5,5 kg 1,40 ml tweemaal daags 1,40 ml eenmaal daags 6 kg 1,50 ml tweemaal daags 1,50 ml eenmaal daags 7 kg 2,10 ml tweemaal daags 2,10 ml eenmaal daags 8 kg 2,40 ml tweemaal daags 2,40 ml eenmaal daags 9 kg 2,70 ml tweemaal daags 2,70 ml eenmaal daags ≥ 10 kg 3,00 ml tweemaal daags 3,00 ml eenmaal daags N.B.: Deze bereidingsprocedure resulteert in een 10 mg/ml suspensie, die anders is dan het commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie. Lever de suspensie met een gegradueerde spuit bestemd voor orale toediening van kleine hoeveelheden suspensie. Indien mogelijk, markeer of highlight voor elke patiënt de maatstreep op de orale spuit die overeenkomt met de aangewezen dosering. De verzorger dient de geschikte dosering te mengen met eenzelfde hoeveelheid zoet, vloeibaar voedingsmiddel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren. Thuisbereiding Wanneer commercieel bereide Tamiflu poeder voor orale suspensie niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu krijgen (zie rubriek 3 van de Bijsluiter) door de capsules open te maken en de inhoud te strooien in een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedsel, zoals suikerwater, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus) om de bittere smaak te maskeren. Het mengsel moet worden geroerd en als geheel aan de patiënt worden toegediend. Het mengsel dient direct na bereiding te worden doorgeslikt. Speciale populaties Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een leveraandoening is geen dosisaanpassing nodig, noch bij de behandeling noch bij preventie. Bij kinderen met leveraandoeningen zijn geen studies uitgevoerd. Nierinsufficiëntie Behandeling van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie. De aanbevolen doseringen worden nader omschreven in de onderstaande tabel.

48

Creatinineklaring > 30 (ml/min) > 10 tot ≤ 30 (ml/min) ≤ 10 (ml/min) dialyse patiënten

Aanbevolen dosis bij behandeling 75 mg tweemaal daags 75 mg eenmaal daags of 30 mg suspensie tweemaal daags, of 30 mg capsules tweemaal daags Niet aanbevolen Niet aanbevolen

Preventie van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie zoals nader omschreven in de onderstaande tabel. Creatinineklaring Aanbevolen dosis bij preventie > 30 (ml/min) 75 mg eenmaal daags > 10 tot ≤ 30 (ml/min) 75 mg iedere tweede dag, of 30 mg suspensie eenmaal daags, of 30 mg capsules eenmaal daags ≤ 10 (ml/min) Niet aanbevolen dialyse patiënten Niet aanbevolen Ouderen Er is geen dosisaanpassing nodig tenzij er duidelijke aanwijzingen zijn voor ernstige nierinsufficiëntie Kinderen Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven. 4.3

Contra-indicaties



Oseltamivir is uitsluitend effectief tegen ziekte veroorzaakt door influenzavirussen. Er is geen bewijs voor de werkzaamheid van oseltamivir tegen enige ziekte veroorzaakt door andere agentia dan influenzavirussen Ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir is er geen informatie beschikbaar betreffende patiënten met enigerlei ziekte die zo ernstig of onstabiel is, dat zij het dreigend risico lopen in het ziekenhuis opgenomen te worden. De veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir bij ofwel de behandeling ofwel de preventie van influenza bij immuun-gecompromitteerde patiënten zijn niet vastgesteld. De werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling van personen met een chronische cardiale aandoening en/of respiratoire aandoening is niet vastgesteld. Voor wat betreft de incidentie van complicaties werd geen verschil waargenomen tussen de behandelingsgroep en de placebogroep in deze populatie (zie rubriek 5.1). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar die doseringsaanbevelingen bij prematuren (< 37 weken postmenstruele leeftijd*) mogelijk maken. * Tijd tussen de eerste dag van de laatste normale menstruatie en de dag van schatting, zwangerschapsduur en post-natale leeftijd. Tamiflu is geen vervanging voor influenzavaccinatie. Gebruik van Tamiflu mag de evaluatie van individuen voor jaarlijkse influenzavaccinatie niet beïnvloeden. De bescherming tegen influenza duurt slechts zolang als Tamiflu ingenomen wordt. 49

Tamiflu dient alleen gebruikt te worden voor de behandeling en de preventie van influenza wanneer betrouwbare epidemiologische cijfers aangeven dat influenza heerst onder de bevolking. Ernstige nierinsufficiëntie Voor zowel behandeling als preventie bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie wordt dosisaanpassing aanbevolen. Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven (zie rubrieken 4.2 en 5.2). 4.5




Er zijn geen gecontroleerde klinische studies uitgevoerd voor het gebruik van oseltamivir door zwangere vrouwen. Wel zijn er beperkte gegevens beschikbaar uit postmarketing en retrospectieve observationele controle rapporten. Deze gegevens samen met resultaten uit dierstudies laten geen directe of indirecte schadelijke effecten zien met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Zwangere vrouwen mogen Tamiflu krijgen na afweging van de beschikbare veiligheidsgegevens, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zwangere vrouw. Bij zogende ratten werden oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Er is zeer beperkte informatie beschikbaar over kinderen die borstvoeding hebben gekregen van moeders die oseltamivir gebruikten en over excretie van oseltamivir in de moedermelk. Beperkte gegevens lieten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet werden gevonden in moedermelk, hoewel in lage hoeveelheden, wat zou kunnen resulteren in een subtherapeutische dosis voor het kind. Op basis van deze informatie, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zogende moeder, kan toediening van oseltamivir worden overwogen als er duidelijke potentiële voordelen zijn voor zogende moeders. 4.7


Tamiflu heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

50

4.8

Bijwerkingen

Het algehele veiligheidsprofiel van Tamiflu is gebaseerd op gegevens van dan 2107 volwassen en 1032 pediatrische patiënten die onder behandeling zijn voor influenza, en op gegevens van dan 2914 volwassen en 99 pediatrische patiënten die Tamiflu voor de profylaxe van influenza kregen in klinische onderzoeken. Bij volwassenen waren de meest gemelde bijwerkingen braken en misselijkheid in de behandelingsonderzoeken, en misselijkheid en hoofdpijn in de preventieonderzoeken. Het merendeel van deze bijwerkingen was gemeld als eenmalig voorval op ofwel de eerste ofwel de tweede behandeldag en verdween vanzelf binnen 1-2 dagen. Bij kinderen was de meest gemelde bijwerking braken. De bijwerkingen in onderstaande tabellen zijn ingedeeld in de volgende categorieën: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥ 1/100, <1/10), Soms (≥1/1.000, <1/100), Zelden (≥1/10.000, <1/1.000), Zeer zelden (<10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen zijn aan de bijbehorende categorie in de tabellen toegevoegd volgens de samengevoegde analyse van klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten: Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep) in onderzoeken naar Tamiflu voor de behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten of door PostMarketing Surveillance Systeem/orgaanklassen Percentage patiënten met de bijwerkingen Frequentie categorie Behandeling Preventie Bijwerking Placebo Oseltamivir Placebo Oseltamivir 75 mg 75 mg eenmaal tweemaal daags daags (n = 1434) (n = 1480) (n = 1050) (n = 1057) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Bronchitis 4% 5% 1% 1% Acute bronchitis 1% 1% 0% <1% Infecties van de bovenste 0% 0% 8% 8% luchtwegen Psychische stoornissen Soms: Hallucinatiesa Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Hoofdpijn Vaak: Insomnia Soms: Convulsiesa Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Duizeligheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Hoesten

<1%

0%

<1%

0%

2%

2%

20 %

18 %

1%

1%

1%

1%

<1%

0%

0%

0%

1%

1%

<1%

<1%

1%

1%

6%

6%

51


Percentage patiënten met de bijwerkingen Behandeling Preventie Oseltamivir Placebo Oseltamivir Placebo 75 mg 75 mg tweemaal eenmaal daags daags (n = 1057) (n = 1050) (n = 1480) (n = 1434) <1% 0% 2% 1%

Rinorroe Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Misselijkheidb,c 11 % 7% 8% 4% Vaak: Brakenc 8% 3% 2% 1% Pijn in de (onder)buik 2% 2% 2% 2% Diarree 6% 8% 3% 3% Dyspepsie 1% 1% 2% 2% Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Dermatitisa <1% <1% 1% 1% Huiduitslaga <1% <1% <1% <1% Urticariaa <1% <1% <1% <1% Eczeema <1% 0% <1% <1% Algemene aandoeningen Vaak: Duizeligheid 2% 3% 2% 2% Vermoeidheid 1% 1% 8% 8% Pijn <1% <1% 4% 3% a Dit zijn voorvallen die vastgesteld zijn tijdens postmarketing surveillance. Ze werden ook gemeld in de samengevoegde klinische onderzoeken met de frequentie zoals aangegeven in bovenstaande tabel. b Proefpersonen bij wie alleen misselijkheid optrad; personen bij wie misselijkheid optrad samen met braken zijn niet meegerekend. c Het verschil tussen de placebo en de oseltamivir groepen was statistisch significant. Behandeling en preventie van influenza bij kinderen: De onderstaande tabel toont de meest frequent gemelde bijwerkingen van klinische onderzoeken bij kinderen. Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep in de behandelingsonderzoeken en ≥ 10 % in de oseltamivir groep in de profylaxe studie) bij kinderen Percentage patiënten met de bijwerkingen Systeem/orgaanklassen Frequentie categorie Behandeling Behandeling Preventie Bijwerking Oseltamivir Placebo Oseltamivir Oseltamivir 30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb 2 mg/kg tweemaal daags (n = 517) (n = 515) (n = 158) (n = 99) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Longontsteking 2% 3% 0% 0% Sinusitis 2% 3% 0% 0% Bronchitis 2% 2% 2% 0% Middenoorontsteking 9% 11 % 1% 2%

52


Percentage patiënten met de bijwerkingen Behandeling Behandeling Preventie Oseltamivir Placebo Oseltamivir Oseltamivir 2 mg/kg 30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb tweemaal daags (n = 515) (n = 517) (n = 158) (n = 99)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Lymfadenopathie 1% 2% <1% 0% Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Astma (incl. verergerde) 4% 4% 0% 1% Neusbloeding 3% 3% 1% 1% Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Braken 15 % 9% 20 % 10 % Diarree 10 % 11 % 3% 1% Vaak: Misselijkheid 3% 4% 6% 4% Pijn in de (onder)buik 5% 4% 2% 1% Oogaandoeningen Vaak: Conjunctivitis 1% <1% 0% 0% Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Ooraandoeningc 2% 1% 0% 0% Trommelvlies aandoening 1% 1% 0% 0% Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Dermatitis 1% 2% <1% 0% a Het preventieonderzoek had geen placebo arm, d.w.z. het was een ongecontroleerd onderzoek. b Eenheidsdosering = op gewicht gebaseerde dosering (zie rubriek 4.2). c Patiënten ondervonden oorkwalen en oorpijn. In het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen met reeds bestaande bronchiale astma kwalitatief gelijk aan dat van anderszins gezonde kinderen. Verdere postmarketing surveillance gegevens van geselecteerde ernstige bijwerkingen: Immuunsysteemaandoeningen Frequentie onbekend: overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties. Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen Frequentie onbekend: influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen, waaronder gebeurtenissen zoals hallucinaties, delier en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij encefalitis of encefalopathie, maar kunnen ook optreden zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Bij patiënten met influenza die Tamiflu kregen, zijn er postmarketing meldingen geweest van convulsies en delier (inclusief symptomen als verandering van het bewustzijnsniveau, verwardheid, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, agitatie, angst en nachtmerries). In een zeer klein aantal gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel of fatale afloop. Deze gebeurtenissen werden voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten, ontstonden vaak abrupt en verdwenen snel weer. De bijdrage van 53

Tamiflu aan deze gebeurtenissen is onbekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen werden ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu kregen. Oogaandoeningen Frequentie onbekend: visuele stoornis. Hartaandoening Frequentie onbekend: hartritmestoornissen. Maagdarmstelselaandoeningen Frequentie onbekend: maagdarmbloedingen en hemorragische colitis. Lever- en galaandoeningen Frequentie onbekend: lever- en galsysteem aandoeningen, waaronder hepatitis en verhoogde leverenzymen bij patiënten met een griepachtige aandoening. Deze meldingen omvatten fatale fulminante hepatitis/leverfalen. Huid- en onderhuidaandoeningen Frequentie onbekend: ernstige huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme en angioneurotisch oedeem. Aanvullende informatie over speciale populaties: Baby's en peuters jonger dan 1 jaar Beschikbare veiligheidsgegevens over oseltamivir toegediend voor de behandeling van influenza bij baby's en peuters jonger dan 1 jaar uit prospectieve en retrospectieve observationele studies (onder meer dan 2400 baby's en peuters in die leeftijdsklasse), epidemiologisch databaseonderzoek en postmarketingmeldingen laten zien dat het veiligheidsprofiel voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar vergelijkbaar is met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor kinderen van 1 jaar en ouder. Ouderen Er waren geen klinisch relevante verschillen, in de veiligheidspopulatie van de oudere patiënten die behandeld werden met oseltamivir of placebo, in vergelijking met de volwassen populatie in de leeftijd tot 65 jaar. Patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen Het bijwerkingenprofiel bij adolescenten en patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen was kwalitatief gezien identiek aan dat van gezonde jong volwassenen. 4.9

Overdosering



5.1


Farmacotherapeutische categorie: Antiviraal, ATC code: J05AH02 Oseltamivirfosfaat is een prodrug van de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). De actieve metaboliet is een selectieve remmer van de neuraminidase enzymen van het influenzavirus. Neuraminidase enzymen zijn glycoproteïnen die voorkomen op het virionoppervlak. Virale neuraminidase enzymactiviteit is belangrijk voor zowel het binnendringen van het virus in niet54

geïnfecteerde cellen als voor het vrijkomen van recent gevormde virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cellen en voor de verdere verspreiding van infectieus virus in het lichaam. Oseltamivircarboxylaat remt influenza A en B neuraminidase enzymen in vitro. Oseltamivirfosfaat remt infectie met het influenzavirus en replicatie van het influenzavirus in vitro. Oraal gegeven oseltamivir remt influenza A en B virusreplicatie en pathogeniciteit in vivo in diermodellen met een influenza infectie bij antivirale blootstellingen vergelijkbaar met die in mensen met 75 mg tweemaal daags. De antivirale activiteit van oseltamivir voor influenza A en B werd ondersteund door experimentele ‘challenge’ studies bij gezonde vrijwilligers. Neuraminidase enzym IC50 waarden voor oseltamivir voor klinisch geïsoleerd influenza A reikten van 0,1 nM tot 1,3 nM en de waarde voor influenza B was 2,6 nM. Hogere IC50 waarden voor influenza B, tot een mediaan van 8,5 nM, zijn gezien in gepubliceerde studies. Verminderde gevoeligheid van viraal neuraminidase Er is geen bewijs voor het optreden van geneesmiddelresistentie geassocieerd met het gebruik van Tamiflu in tot op heden uitgevoerde klinische post expositie studies (7 dagen), post expositie binnen groepen huishoudens (10 dagen) en seizoensgebonden (42 dagen) preventie van influenza. Het risico op het ontstaan van influenzavirussen met een verminderde gevoeligheid of duidelijke resistentie tegen oseltamivir werd onderzocht tijdens Roche gesponsorde klinische studies. Alle patiënten die oseltamivir-resistent virus bleken te dragen, deden dat tijdelijk, klaarden het virus op normale wijze en vertoonden geen klinische verslechtering. Patiënten met resistente mutaties (%) Patiëntenpopulatie Fenotypering* Geno- en fenotypering* Volwassenen en adolescenten 4/1245 (0,32%) 5/1245 (0,4%) Kinderen (1-12 jaar) 19/464 (4,1%) 25/464 (5,4%) * Niet in alle studies werd een volledige genotypering uitgevoerd. De mate waarin resistentie voorkomt kan groter zijn in de jongste leeftijdsgroepen en bij patiënten die behandeld worden met immunosuppresiva. Oseltamivir-resistente virussen die geïsoleerd werden van patiënten die met oseltamivir behandeld werden en oseltamivir-resistente laboratorium stammen van het influenza virus, bleken mutaties in N1 en N2 neuraminidases te bevatten. Resistentie mutaties neigen viraal subtype specifiek te zijn (inclusief degene die te vinden zijn in H5N1 varianten). Natuurlijk voorkomende mutaties in influenza A/H1N1 virus die geassocieerd worden met een verminderde gevoeligheid voor oseltamivir in vitro werden geïdentificeerd bij patiënten die, gebaseerd op de gerapporteerde informatie, niet aan oseltamivir zijn blootgesteld. De mate van vermindering van de gevoeligheid voor oseltamivir en de prevalentie van dergelijke virussen lijken per seizoen en geografisch te variëren. Behandeling van influenza-infectie Oseltamivir is slechts effectief tegen ziekten veroorzaakt door het influenzavirus. Statistische analyses worden daarom alleen gepresenteerd voor personen geïnfecteerd met influenza. In de samengevoegde studiepopulatie waarin zowel influenzapositieve en -negatieve personen (ITT) opgenomen waren, was de primaire werkzaamheid afgenomen evenredig met het aantal influenzanegatieve individuen. In de totale behandelingspopulatie werd de influenza infectie bij 67 % (variatie 46 % tot 74 %) van de aangeworven patiënten bevestigd. Van de bejaarde personen, was 64 % influenzapositief en van degenen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was 62 % influenzapositief. Voor alle Fase III behandelingsstudies werden patiënten uitsluitend geworven tijdens de periode waarin influenza heerste onder de lokale bevolking. Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder: Patiënten kwamen in aanmerking als zij werden aangemeld binnen 36 uur na aanvang van de symptomen, als ze koorts hadden ≥ 37,8°C tezamen met 55

ten minste één respiratoir symptoom (hoesten, neussymptomen of een zere keel) en ten minste één systemisch symptoom (myalgie, rillingen/zweten, malaise, vermoeidheid of hoofdpijn). In een samengevoegde analyse van alle influenzapositieve volwassenen en adolescenten (N = 2413), opgenomen in de behandelingsstudies, verminderde oseltamivir 75 mg tweemaal per dag gedurende 5 dagen de mediane duur van de influenzaziekte verlaagde met ongeveer 1 dag van 5,2 dagen (95 % BI 4,9 – 5,5 dagen) in de placebogroep tot 4,2 dagen (95 % BI 4,0 – 4,4 dagen, p ≤ 0,0001). Het aandeel van personen die nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) ontwikkelden en daarvoor behandeld werden met antibiotica, was verminderd van 12,7 % (135/1063) in de placebogroep tot 8,6 % (116/1350) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0012). Behandeling van influenza bij populaties met een hoog risico: De mediane duur van influenza was niet significant verminderd bij bejaarde personen (≥65 jaar) en personen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening die tweemaal daags 75 mg oseltamivir kregen gedurende 5 dagen. De totale koortsduur was met een dag verminderd in de groepen die behandeld waren met oseltamivir. Bij de influenzapositieve bejaarden (64 % geïnfecteerd met influenza) verminderde oseltamivir significant de incidentie van nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica van 19 % (52/268) in de placebogroep tot 12 % (29/250) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0156). Bij de influenzapositieve patiënten met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was de gecombineerde incidentie van complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica 17 % (22/133) in de placebogroep en 14 % (16/118) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,5976). Behandeling van influenza bij kinderen: In een studie bij anderszins gezonde kinderen (65 % influenzapositief) in de leeftijd van 1 tot 12 jaar (gemiddeld 5,3 jaar) die koorts (≥ 37,8°C) hadden samen met ofwel hoest ofwel coryza. was 67 % van de influenzapositieve patiënten geïnfecteerd met influenza A en 33 % met influenza B. Behandeling met oseltamivir gestart binnen 48 uur na aanvang van de symptomen, verminderde de duur tot vrijheid van ziekte (gedefinieerd als de gelijktijdige terugkeer tot de normale gezondheid en activiteit en verlichting van koorts, hoest en coryza) significant met 1,5 dag (95 % BI 0,6 – 2,2 dagen; p < 0,0001) vergeleken met placebo. Oseltamivir verminderde de incidentie van acute otitis media van 26,5 % (53/200) bij de placebo groep tot 16 % (29/183) bij de met oseltamivir behandelde kinderen (p = 0,013). Een tweede studie werd afgerond bij 334 astmatische kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar, waarvan 53,6 % influenzapositief was. Bij de met oseltamivir behandelde groep was de mediane ziekteduur niet significant verminderd. In deze studiepopulatie was op dag 6 (de laatste dag van de behandeling) de FEV1 met 10,8 % toegenomen bij de met oseltamivir behandelde groep vergeleken met 4,7 % in de placebo groep (p = 0,0148). Behandeling van influenza B infectie: Over het geheel was 15 % van influenzapositieve populatie geïnfecteerd door influenza B, variërend van 1 tot 33 % in afzonderlijke studies. De mediane duur van de ziekte bij met influenza B besmette personen verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen in de afzonderlijke studies. De gegevens van 504 met influenza B besmette personen werden voor analyse samengevoegd uit alle studies. Oseltamivir verminderde in vergelijking met placebo de tijd tot vermindering van alle symptomen met 0,7 dagen (95 % BI 0,1 – 1,6 dagen); p = 0,022) en de koortsduur (≥ 37,8ºC), hoesten en coryza met één dag (95 % BI 0,4 – 1,7 dagen; p < 0,001). Preventie van influenza De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van natuurlijk voorkomende influenza ziekte is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens en twee seizoenspreventie studies. De primaire parameter voor de werkzaamheid in al deze studies was de incidentie van influenza bevestigd in het laboratorium. De virulentie van influenza-epidemieën is niet voorspelbaar en verschilt

56

in een gebied en van seizoen tot seizoen; daarom varieert het aantal mensen dat behandeld moet worden (‘numbers needed to treat’, NNT) om één geval van influenza te voorkomen. Preventie na blootstelling: In een studie bij contacten (12,6 % gevaccineerd tegen influenza) van een indexgeval van influenza werd oseltamivir 75 mg éénmaal daags gestart binnen twee dagen vanaf aanvang van de symptomen bij het indexgeval en voortgezet gedurende 7 dagen. Influenza werd bevestigd in 163 van de 377 indexgevallen. Oseltamivir verminderde significant de incidentie van klinische influenza, voorkomend bij de contacten van bevestigde influenzagevallen van 24/200 (12 %) in de placebo groep tot 2/205 (1 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 6 – 16; p ≤ 0,0001]). De number needed to treat (NNT) in deze contacten van echte influenzagevallen was 10 (95 % BI 9 – 12) en 16 (95 % BI 15-19) onder de gehele bevolking (ITT), ongeacht de infectiestatus van het indexgeval. De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van ziekte door natuurlijk voorkomende influenza is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens met volwassenen, adolescenten en kinderen met een leeftijd van 1-12 jaar, als indexpersoon of als familiecontacten. De primaire parameter voor de werkzaamheid in deze studie was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in de huishoudens. Profylactische behandeling met oseltamivir duurde 10 dagen. In de totale populatie was er een vermindering in de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in huishoudens van 20% (27/136) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (10/135) in de groep die wel preventie ontvingen (62,7% reductie [95% CI 26,0 - 81,2; p= 0,0042]). In huishoudens met influenza besmette personen was er een vermindering van de incidentie van influenza van 26% (23/89) in de groep die geen preventie ontvingen tot 11% (9/84) in de groep die wel preventie ontvingen (58,5% reductie [95% CI 15,6 - 79,6; p=0,0114]). Volgens subgroep-analyse bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 12 jaar was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza onder kinderen significant afgenomen tot 19% (21/111) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (7/104) in de groep die wel preventie ontvingen (64,4 % reductie [95 % CI 15,8 - 85,0) p= 0,0188]). Bij kinderen die voorafgaand aan de behandeling het virus niet verspreidden was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza afgenomen van 21% (15/70) in de groep die geen preventie ontvingen tot 4% (2/47) in de groep die wel preventie ontving (80,1% reductie [95% BI 22,0-94,9; p=0,0206]). De NNT voor de totale pediatrische populatie was 9 (95 % CI 7 - 24) en 8 (95 % CI 6, bovengrens niet meetbaar) in de gehele populatie (ITT) en bij de pediatrische contacten van geïnfecteerde index cases (ITTII) respectievelijk. Preventie tijdens een influenza-epidemie onder de bevolking: In een samengevoegde analyse van twee andere studies bij niet gevaccineerde anderzijds gezonde vrijwilligers, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gegeven gedurende 6 weken, de incidentie van klinische influenza van 25/519 (4,8 %) in de placebogroep tot 6/520 (1,2 %) in de oseltamivirgroep (76 % reductie [95 % BI 1,6 – 5,7; p = 0,0006]) tijdens een influenza-uitbraak onder de bevolking. De NNT in deze studie was 28 (95 % BI 24 – 50). Een studie bij bejaarde bewoners van verpleeghuizen, waar 80 % van de deelnemers in het seizoen van de studie een vaccinatie kregen, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gedurende 6 weken, significant de incidentie van klinische influenza ziekte van 12/272 (4,4 %) in de placebo groep tot 1/276 (0,4 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). De NNT in deze studie was 25 (95 % BI 23 - 62). Specifieke onderzoeken naar de vermindering van het risico van complicaties zijn niet uitgevoerd. 5.2


Absorptie Na orale toediening van oseltamivirfosfaat (prodrug) wordt oseltamivir gemakkelijk geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en wordt extensief omgezet door overwegend hepatische esterasen tot de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). Ten minste 75 % van een orale dosis bereikt de systemische circulatie als de actieve metaboliet. Blootstelling aan de prodrug is minder dan 5 % ten opzichte van

57

de actieve metaboliet. Plasmaconcentraties van zowel de prodrug als de actieve metaboliet zijn proportioneel met de dosis en worden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van voedsel. Distributie Bij mensen is het gemiddelde verdelingsvolume van oseltamivircarboxylaat in steady-state ongeveer 23 liter, een volume dat overeenkomt met de extracellulaire lichaamsvloeistof. Omdat de neuraminidase-aktiviteit extracellulair is, wordt oseltamivircarboxylaat verdeeld over alle plaatsen waar het influenzavirus zich verspreidt De binding van oseltamivircarboxylaat aan humane plasma-eiwitten is verwaarloosbaar (ongeveer 3 %). Metabolisme Oseltamivir wordt extensief omgezet in oseltamivircarboxylaat door esterasen, voornamelijk gelokaliseerd in de lever. In vitro studies toonden aan dat noch oseltamivir noch de actieve metaboliet een substraat zijn voor, of een remmer zijn van de voornaamste cytochroom P450 isovormen. Van geen van de stoffen werden in vivo fase 2 conjugaten geïdentificeerd. Eliminatie Geabsorbeerd oseltamivir wordt voornamelijk (> 90 %) geëlimineerd door omzetting in oseltamivircarboxylaat. Het wordt niet verder gemetaboliseerd en wordt uitgescheiden in de urine. Bij de meeste patiënten nemen de piekplasmaconcentraties van oseltamivircarboxylaat af met een halfwaardetijd van 6 tot 10 uur. De actieve metaboliet wordt volledig geëlimineerd door uitscheiding via de nier. De nierklaring (18,8 l/uur) is hoger dan de glomerulaire filtratie snelheid (7,5 l/uur). Dit duidt erop dat naast glomerulaire filtratie tubulaire secretie optreedt. Minder dan 20 % van een radioactief gemerkte orale dosis wordt geëlimineerd in de feces. Nierinsufficiëntie Toediening van 100 mg oseltamivirfosfaat tweemaal daags gedurende 5 dagen aan patiënten met verschillende mate van nierinsufficiëntie toonde aan dat blootstelling aan oseltamivircarboxylaat omgekeerd evenredig is met afnemende nierfunctie. Voor dosering, zie rubriek 4.2. Leverinsufficiëntie Uit in vitro studies is geconcludeerd dat blootstelling aan oseltamivir naar verwachting niet significant verhoogd is, evenals dat de blootstelling aan de actieve metaboliet naar verwachting niet significant verlaagd is bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Ouderen Tijdens de behandeling met vergelijkbare doseringen van oseltamivir bleek de blootstelling aan de actieve metaboliet in steady-state bij bejaarde personen (leeftijd 65-78 jaar) 25-35 % hoger dan bij volwassenen jonger dan 65 jaar. Halfwaardetijden waargenomen bij bejaarden waren gelijk aan die bij jonge volwassenen. Op basis van de blootstelling aan het geneesmiddel en de verdraagbaarheid zijn dosisaanpassingen voor bejaarde patiënten niet nodig tenzij er aanwijzingen zijn van nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) (zie rubriek 4.2). Kinderen Kinderen van 1 jaar en ouder: De farmacokinetiek van oseltamivir is geëvalueerd bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 16 jaar in farmacokinetische studies met enkelvoudige doses. Farmacokinetische studies met meervoudige doses werden uitgevoerd bij een klein aantal kinderen die deelnamen aan een klinische effectiviteitsstudie. Jongere kinderen scheidden zowel de prodrug als de actieve metaboliet sneller uit dan volwassenen, resulterend in een lagere blootstelling voor een gegeven mg/kg dosis. Doses van 2 mg/kg geven een vergelijkbare blootstelling aan oseltamivircarboxylaat als die bereikt bij volwassenen die een enkele dosis van 75 mg krijgen (ongeveer 1 mg/kg). De farmacokinetiek van oseltamivir bij kinderen boven de twaalf jaar was gelijk aan die bij volwassenen. Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: Beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens zijn beschikbaar voor baby's en peuters jonger dan 2 jaar. Zowel deze gegevens als gegevens van studies 58

bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar zijn geanalyseerd met gebruik van farmacokinetische modellen. De resultaten laten zien dat doseringen van 3 mg/kg tweemaal daags bij baby's en peuters in de leeftijd van 3 tot 12 maanden en 2,5 mg/kg tweemaal daags bij baby's in de leeftijd van 1 tot 3 maanden blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die klinisch werkzaam zijn bij volwassenen en kinderen van > 1 jaar (zie rubrieken 4.1 en 4.2). Er zijn thans geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. 5.3


Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. De resultaten uit conventionele carcinogeniteitssstudies bij knaagdieren laten een trend zien naar een dosisafhankelijke toename in de incidentie van sommige tumoren die doorgaans voorkomen bij de gebruikte knaagdierrassen. De blootstellingmarges in relatie tot de te verwachten blootstelling bij humaan gebruik in overweging genomen, veranderen deze bevindingen de baat-risico verhouding van Tamiflu niet bij de geregistreerde indicaties. Teratologie studies zijn uitgevoerd in ratten en konijnen met doses tot respectievelijk 1500 mg/kg/dag en 500 mg/kg/dag. Er werden geen effecten op de foetale ontwikkeling waargenomen. Een fertiliteitstudie bij ratten, met doses tot 1500 mg/kg/dag, toonde op geen van beide seksen ongewenste effecten aan. In pre- en postnatale studies bij ratten, werd een verlengde partus waargenomen bij 1500 mg/kg/dag. De veiligheidsmarge tussen humane blootstelling en de hoogste dosis zonder effect (500 mg/kg/dag) bij ratten is respectievelijk een factor 480 voor oseltamivir en een factor 44 voor de actieve metaboliet. De foetale blootstelling bij ratten en konijnen was ongeveer 15 tot 20 % van die van de moeder. In zogende ratten worden oseltamivir en de actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Beperkte gegevens laten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden worden in humane melk. Extrapolatie van de gegevens uit dierproeven levert schattingen op van 0,01 mg/dag en 0,3 mg/dag voor de respectievelijke stoffen. In een "maximisatie" test bij cavia's werd waargenomen dat oseltamivir in potentie gevoeligheid van de huid tot gevolg kan hebben. In een groep dieren die behandeld waren met de ongeformuleerde actieve stof, vertoonde ongeveer 50 % erytheem na herbehandeling. Reversibele irritatie van de ogen van konijnen werd waargenomen. Terwijl zeer hoge enkele orale doseringen van oseltamivirfosfaat geen invloed hadden op volwassen ratten, resulteerden deze doseringen in toxische verschijnselen bij juveniele ratten puppen van 7 dagen oud, waaronder dood. Deze effecten werden waargenomen bij doseringen van 657 mg/kg en hoger. Bij 500 mg/kg werden geen bijwerkingen waargenomen ook niet bij chronische toediening (500 mg/kg/dag toegediend vanaf dag 7 tot dag 21 post partum). 6.


6.1


Capsule-inhoud: Gepregelatiniseerd zetmeel (gemaakt uit maïszetmeel) Talk Povidon Croscarmellose natrium Natriumstearylfumaraat Capsule-omhulsel: Gelatine Geel ijzeroxide (E172) 59

Rood ijzeroxide (E172) Zwart ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171) Drukinkt: Schellak Titaniumdioxide (E171) FD en C Blue 2 (indigokarmijn, E132) 6.2



Houdbaarheid

7 jaar 6.4


Bewaren beneden 25°C. Bewaren van de in een apotheek bereide suspensie: Bewaren bij kamertemperatuur: Houdbaar gedurende 3 weken (21 dagen) indien bewaard bij kamertemperatuur “bewaren beneden 25 °C”. Bewaren in de koelkast: Houdbaar gedurende 6 weken indien bewaard bij 2 °C - 8 °C. 6.5








EU/1/02/222/001

60

9.





61

1.


Tamiflu 12 mg/ml poeder voor orale suspensie. 2.


1 gram poeder voor orale suspensie bevat oseltamivirfosfaat overeenkomend met 30 mg oseltamivir. Na reconstitutie bevat een ml suspensie 12 mg oseltamivir. Een fles gereconstitueerde suspensie (75 ml) bevat 900 mg werkzaam bestanddeel (oseltamivir). Een fles met 30 g Tamiflu poeder voor orale suspensie bevat 25,713 g sorbitol. Een dosis van 45 mg oseltamivir tweemaal daags ingenomen bevat 2,6 g sorbitol. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor orale suspensie Het poeder is granulaat of samengeklonterd granulaat met een witte tot lichtgele kleur. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1




-


Tamiflu is geen vervanging voor een influenza vaccinatie. Het gebruik van antivirale middelen voor de behandeling en preventie van influenza dient bepaald te worden op grond van officiële aanbevelingen. Bij het nemen van beslissingen omtrent het gebruik van antivirale middelen voor behandeling en profylaxe, dient men rekening te houden met datgene wat bekend is over de karakteristieken van de circulerende influenzavirussen en de gevolgen van de ziekte in verschillende geografische gebieden en patiëntenpopulaties. 62

Gebaseerd op beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens, kan Tamiflu gebruikt worden door baby's en peuters jonger dan 12 maanden voor behandeling tijdens een uitbraak van pandemische influenza. De behandelend arts dient de pathogeniciteit van de circulerende stam en de onderliggende conditie van de patiënt in overweging te nemen om zeker te zijn van een potentieel voordeel voor het kind. 4.2


Tamiflu capsules en Tamiflu suspensie zijn bio-equivalente formuleringen. Doses van 75 mg kunnen worden ingenomen als één capsule van 75 mg één capsule van 30 mg plus één capsule van 45 mg één dosis van 30 mg plus één dosis van 45 mg suspensie. Volwassenen, adolescenten of kinderen (> 40 kg) die in staat zijn capsules door te slikken kunnen de geschikte doses Tamiflu capsules krijgen. Behandeling van influenza Behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen de eerste twee dagen na aanvang van de symptomen van influenza. ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen orale dosis is 75 mg oseltamivir tweemaal daags gedurende 5 dagen. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: De aanbevolen dosis Tamiflu orale suspensie is aangegeven in onderstaande tabel. Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules zijn beschikbaar als alternatief voor de aanbevolen dosis Tamiflu suspensie. De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor kinderen van 1 jaar en ouder: Lichaamsgewicht Aanbevolen dosis gedurende 5 dagen ≤ 15 kg 30 mg tweemaal daags > 15 kg tot 23 kg 45 mg tweemaal daags > 23 kg tot 40 kg 60 mg tweemaal daags > 40 kg 75 mg tweemaal daags Voor dosering is in de verpakking een dispenser voor orale toediening met 30 mg, 45 mg en 60 mg verdelingen bijgeleverd. Voor een juiste dosering dient uitsluitend de bijgeleverde dispenser gebruikt te worden. Kinderen die meer wegen dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, kunnen behandeld worden met de dosering voor volwassenen, 75 mg capsule tweemaal daags gedurende 5 dagen, als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie. ¾ Voor baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen dosering voor behandeling van baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza ligt tussen 2 mg per kg tweemaal daags en 3 mg per kg tweemaal daags. Dit is gebaseerd op beperkte farmacokinetische data die laten zien dat deze doseringen in de meerderheid van de patiënten plasmablootstellingen geeft die vergelijkbaar zijn met wat als klinisch werkzaam wordt beschouwd bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2). De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar:

63

Leeftijd Aanbevolen dosis voor 5 dagen > 3 maanden tot 12 maanden 3 mg/kg tweemaal daags > 1 maand tot 3 maanden 2,5 mg/kg tweemaal daags 0 tot 1 maand* 2 mg/kg tweemaal daags * Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger dan 1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van een profylactische behandeling en de mogelijke risico's voor het kind. Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z zuigelingen met een postmenstruele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten bij wie vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies andere doseringen vereist kunnen zijn. Preventie van influenza Preventie na blootstelling ¾ Voor adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: De aanbevolen dosis voor de preventie van influenza volgende op nauw contact met een geïnfecteerd persoon is éénmaal daags 75 mg oseltamivir gedurende 10 dagen. De behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden binnen twee dagen na contact met een geïnfecteerd persoon. ¾ Voor peuters ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules en zijn beschikbaar als alternatief voor de aanbevolen dosis Tamiflu suspensie. De aanbevolen preventiedosis na blootstelling is: Lichaamsgewicht Aanbevolen dosering gedurende 10 dagen ≤ 15 kg 30 mg eenmaal daags > 15 kg tot 23 kg 45 mg eenmaal daags > 23 kg tot 40 kg 60 mg eenmaal daags > 40 kg 75 mg eenmaal daags Er is een dispenser voor oraal gebruik met een schaalverdeling van 30 mg, 45 mg en 60 mg in de verpakking bijgesloten. Voor nauwkeurige dosering dient uitsluitend gebruik gemaakt te worden van de bijgesloten dispenser. Het is aanbevolen dat Tamiflu poeder voor orale suspensie gereconstitueerd wordt door een apotheker alvorens het aan de patiënt gegeven wordt (zie rubriek 6.6) Kinderen die meer dan 40 kg wegen en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen ook preventief behandeld worden met éénmaal daags een 75 mg capsule gedurende 10 dagen als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie. ¾ Voor baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen profylactische dosering bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een uitbraak van pandemische influenza is de helft van de dagelijkse behandeldosering. Dit is gebaseerd op klinische gegevens bij kinderen > 1 jaar en volwassenen die laten zien dat een profylactische dosering gelijk aan de helft van de dagelijkse behandeldosering klinisch werkzaam is voor de preventie van influenza. De volgende profylactische doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd > 3 maanden tot 12 maanden > 1 maand tot 3 maanden 0 tot 1 maand*

Aanbevolen dosis voor 10 dagen 3 mg/kg eenmaal daags 2,5 mg/kg eenmaal daags 2 mg/kg eenmaal daags 64

* Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de toediening van Tamiflu aan baby's jonger dan 1 maand. Toediening van Tamiflu aan baby's en peuters jonger dan 1 jaar dient te geschieden op basis van de beoordeling van de arts na overweging van de potentiële voordelen van een profylactische behandeling en de mogelijke risico's voor het kind. Deze doseringsaanbevelingen zijn niet bedoeld voor prematuren, d.w.z. zuigelingen met een postmenstruele leeftijd jonger dan 37 weken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor deze patiënten bij wie vanwege de onvolgroeidheid van hun fysiologische functies andere doseringen vereist kunnen zijn. Preventie gedurende een influenza-epidemie onder de bevolking De aanbevolen dosering voor preventie van influenza gedurende een uitbraak onder de bevolking is éénmaal daags 75 mg oseltamivir voor een periode tot 6 weken. Speciale populaties Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een leveraandoening is geen dosisaanpassing nodig, noch bij de behandeling noch bij preventie. Bij kinderen met leveraandoeningen zijn geen studies uitgevoerd. Nierinsufficiëntie Behandeling van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie. De aanbevolen doseringen worden nader omschreven in de onderstaande tabel. Creatinineklaring Aanbevolen dosis bij behandeling > 30 (ml/min) 75 mg tweemaal daags > 10 tot ≤ 30 (ml/min) 75 mg eenmaal daags of 30 mg suspensie tweemaal daags, of 30 mg capsules tweemaal daags ≤ 10 (ml/min) Niet aanbevolen dialyse patiënten Niet aanbevolen Preventie van influenza: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie zoals nader omschreven in de onderstaande tabel. Creatinineklaring Aanbevolen dosis bij preventie > 30 (ml/min) 75 mg eenmaal daags >10 tot ≤ 30 (ml/min) 75 mg iedere tweede dag, 30 mg suspensie eenmaal daags, of 30 mg capsules eenmaal daags ≤ 10 (ml/min) Niet aanbevolen dialyse patiënten Niet aanbevolen Ouderen Er is geen dosisaanpassing nodig tenzij er duidelijke aanwijzingen zijn voor ernstige nierinsufficiëntie Kinderen Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

65

4.4


Oseltamivir is uitsluitend effectief tegen ziekte veroorzaakt door influenzavirussen. Er is geen bewijs voor de werkzaamheid van oseltamivir tegen enige ziekte veroorzaakt door andere agentia dan influenzavirussen. Ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir is er geen informatie beschikbaar betreffende patiënten met enigerlei ziekte die zo ernstig of onstabiel is, dat zij het dreigend risico lopen in het ziekenhuis opgenomen te worden. De veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir bij ofwel de behandeling ofwel de preventie van influenza bij immuun-gecompromitteerde patiënten zijn niet vastgesteld. De werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling van personen met een chronische cardiale aandoening en/of respiratoire aandoening is niet vastgesteld. Voor wat betreft de incidentie van complicaties werd geen verschil waargenomen tussen de behandelingsgroep en de placebogroep in deze populatie (zie rubriek 5.1). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar die doseringsaanbevelingen bij prematuren (37 weken postmenstruele leeftijd*) mogelijk maken. * Tijd tussen de eerste dag van de laatste normale menstruatie en de dag van schatting, zwangerschapsduur en post-natale leeftijd. Tamiflu is geen vervanging voor influenzavaccinatie. Gebruik van Tamiflu mag de evaluatie van individuen voor jaarlijkse influenzavaccinatie niet beïnvloeden. De bescherming tegen influenza duurt slechts zolang als Tamiflu ingenomen wordt. Tamiflu dient alleen gebruikt te worden voor de behandeling en de preventie van influenza wanneer betrouwbare epidemiologische cijfers aangeven dat influenza heerst onder de bevolking. Ernstige nierinsufficiëntie Voor zowel behandeling als preventie bij volwassenen met ernstige nierinsufficiëntie wordt dosisaanpassing aanbevolen. Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over gebruik bij kinderen met nierinsufficiëntie om een doseringsadvies te kunnen geven (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5


Farmacokinetische eigenschappen van oseltamivir, zoals lage eiwitbinding en een metabolisme dat onafhankelijk is van de CYP450 en glucuronidasesystemen (zie rubriek 5.2) duiden erop dat klinisch relevante geneesmiddeleninteracties via deze mechanismen niet waarschijnlijk zijn. Dosisaanpassing is niet vereist bij gelijktijdige toediening met probenecide bij patiënten met een normale nierfunctie. Gelijktijdige toediening met probenecide, een krachtige remmer van de anionische route van de renale tubulaire secretie, resulteert in een ongeveer 2-voudige toename in blootstelling aan de actieve metaboliet van oseltamivir. Oseltamivir heeft geen kinetische interactie met amoxicilline, dat wordt uitgescheiden via dezelfde route. Dit duidt erop dat de oseltamivir interactie met deze route zwak is. Klinisch belangrijke geneesmiddeleninteracties waarbij competitie voor renale tubulaire secretie betrokken is, zijn onwaarschijnlijk vanwege de bekende veiligheidsmarge van de meeste van deze middelen, de eliminatiekarakteristieken van de actieve metaboliet (glomerulaire filtratie en anionische tubulaire secretie) en de uitscheidingscapaciteit van deze routes. Echter, voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan patiënten wanneer middelen worden ingenomen met een smalle therapeutische breedte en die tegelijkertijd worden uitgescheiden (b.v. chloorpropamide, methotrexaat, fenylbutazon).

66

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen met oseltamivir of de belangrijkste metaboliet, wanneer oseltamivir gelijktijdig wordt toegediend met paracetamol, acetylsalicylzuur, cimetidine of met antacida (magnesium- en aluminiumhydroxides en calciumcarbonaten). 4.6


Er zijn geen gecontroleerde klinische studies uitgevoerd voor het gebruik van oseltamivir door zwangere vrouwen. Wel zijn er beperkte gegevens beschikbaar uit postmarketing en retrospectieve observationele controle rapporten. Deze gegevens samen met resultaten uit dierstudies laten geen directe of indirecte schadelijke effecten zien met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Zwangere vrouwen mogen Tamiflu krijgen na afweging van de beschikbare veiligheidsgegevens, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zwangere vrouw. Bij zogende ratten werden oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Er is zeer beperkte informatie beschikbaar over kinderen die borstvoeding hebben gekregen van moeders die oseltamivir gebruikten en over excretie van oseltamivir in de moedermelk. Beperkte gegevens lieten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet werden gevonden in moedermelk, hoewel in lage hoeveelheden, wat zou kunnen resulteren in een subtherapeutische dosis voor het kind. Op basis van deze informatie, de pathogeniciteit van de circulerende influenzavirusstam en de onderliggende conditie van de zogende moeder, kan toediening van oseltamivir worden overwogen als er duidelijke potentiële voordelen zijn voor zogende moeders. 4.7



Bijwerkingen

Het algehele veiligheidsprofiel van Tamiflu is gebaseerd op gegevens van dan 2107 volwassen en 1032 pediatrische patiënten die onder behandeling zijn voor influenza, en op gegevens van dan 2914 volwassen en 99 pediatrische patiënten die Tamiflu voor de profylaxe van influenza kregen in klinische onderzoeken. Bij volwassenen waren de meest gemelde bijwerkingen braken en misselijkheid in de behandelingsonderzoeken, en misselijkheid en hoofdpijn in de preventieonderzoeken. Het merendeel van deze bijwerkingen was gemeld als eenmalig voorval op ofwel de eerste ofwel de tweede behandeldag en verdween vanzelf binnen 1-2 dagen. Bij kinderen was de meest gemelde bijwerking braken. De bijwerkingen in onderstaande tabellen zijn ingedeeld in de volgende categorieën: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥ 1/100, <1/10), Soms (≥1/1.000, <1/100), Zelden (≥1/10.000, <1/1.000), Zeer zelden (<10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen zijn aan de bijbehorende categorie in de tabellen toegevoegd volgens de samengevoegde analyse van klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

67

Behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten: Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep) in onderzoeken naar Tamiflu voor de behandeling en preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten of door PostMarketing Surveillance Systeem/orgaanklassen Percentage patiënten met de bijwerkingen Frequentie categorie Behandeling Preventie Bijwerking Placebo Oseltamivir Placebo Oseltamivir 75 mg 75 mg eenmaal tweemaal daags daags (n = 1434) (n = 1480) (n = 1050) (n = 1057) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Bronchitis 4% 5% 1% 1% Acute bronchitis 1% 1% 0% <1% Infecties van de bovenste 0% 0% 8% 8% luchtwegen Psychische stoornissen Soms: Hallucinatiesa <1% 0% <1% 0% Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Hoofdpijn 2% 2% 20 % 18 % Vaak: Insomnia 1% 1% 1% 1% Soms: Convulsiesa <1% 0% 0% 0% Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Duizeligheid 1% 1% <1% <1% Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Hoesten 1% 1% 6% 6% Rinorroe <1% 0% 2% 1% Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Misselijkheidb,c 11 % 7% 8% 4% Vaak: Brakenc 8% 3% 2% 1% Pijn in de (onder)buik 2% 2% 2% 2% Diarree 6% 8% 3% 3% Dyspepsie 1% 1% 2% 2% Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Dermatitisa <1% <1% 1% 1% Huiduitslaga <1% <1% <1% <1% Urticariaa <1% <1% <1% <1% Eczeema <1% 0% <1% <1% Algemene aandoeningen Vaak: Duizeligheid 2% 3% 2% 2% Vermoeidheid 1% 1% 8% 8% Pijn <1% <1% 4% 3% 68

a b c

Dit zijn voorvallen die vastgesteld zijn tijdens postmarketing surveillance. Ze werden ook gemeld in de samengevoegde klinische onderzoeken met de frequentie zoals aangegeven in bovenstaande tabel. Proefpersonen bij wie alleen misselijkheid optrad; personen bij wie misselijkheid optrad samen met braken zijn niet meegerekend. Het verschil tussen de placebo en de oseltamivir groepen was statistisch significant.

Behandeling en preventie van influenza bij kinderen: De onderstaande tabel toont de meest frequent gemelde bijwerkingen van klinische onderzoeken bij kinderen. Meest frequente bijwerkingen (≥ 1 % in de oseltamivir groep in de behandelingsonderzoeken en ≥ 10 % in de oseltamivir groep in de profylaxe studie) bij kinderen Systeem/orgaanklassen Percentage patiënten met de bijwerkingen Frequentie categorie Behandeling Behandeling Preventie Bijwerking Oseltamivir Placebo Oseltamivir Oseltamivir 30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb 2 mg/kg tweemaal daags (n = 517) (n = 515) (n = 158) (n = 99) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: Longontsteking 2% 3% 0% 0% Sinusitis 2% 3% 0% 0% Bronchitis 2% 2% 2% 0% Middenoorontsteking 9% 11 % 1% 2% Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Lymfadenopathie 1% 2% <1% 0% Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Astma (incl. verergerde) 4% 4% 0% 1% Neusbloeding 3% 3% 1% 1% Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Braken 15 % 9% 20 % 10 % Diarree 10 % 11 % 3% 1% Vaak: Misselijkheid 3% 4% 6% 4% Pijn in de (onder)buik 5% 4% 2% 1% Oogaandoeningen Vaak: Conjunctivitis 1% <1% 0% 0% Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: Ooraandoeningc 2% 1% 0% 0% Trommelvlies aandoening 1% 1% 0% 0% Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Dermatitis 1% 2% <1% 0% a Het preventieonderzoek had geen placebo arm, d.w.z. het was een ongecontroleerd onderzoek. b Eenheidsdosering = op gewicht gebaseerde dosering (zie rubriek 4.2). 69

c

Patiënten ondervonden oorkwalen en oorpijn.

In het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen met reeds bestaande bronchiale astma kwalitatief gelijk aan dat van anderszins gezonde kinderen. Verdere postmarketing surveillance gegevens van geselecteerde ernstige bijwerkingen: Immuunsysteemaandoeningen Frequentie onbekend: overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties. Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen Frequentie onbekend: influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen, waaronder gebeurtenissen zoals hallucinaties, delier en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij encefalitis of encefalopathie, maar kunnen ook optreden zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Bij patiënten met influenza die Tamiflu kregen, zijn er postmarketing meldingen geweest van convulsies en delier (inclusief symptomen als verandering van het bewustzijnsniveau, verwardheid, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, agitatie, angst en nachtmerries). In een zeer klein aantal gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel of fatale afloop. Deze gebeurtenissen werden voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten, ontstonden vaak abrupt en verdwenen snel weer. De bijdrage van Tamiflu aan deze gebeurtenissen is onbekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen werden ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu kregen. Oogaandoeningen Frequentie onbekend: visuele stoornis. Hartaandoening Frequentie onbekend: hartritmestoornissen. Maagdarmstelselaandoeningen Frequentie onbekend: maagdarmbloedingen en hemorragische colitis. Lever- en galaandoeningen Frequentie onbekend: lever- en galsysteem aandoeningen, waaronder hepatitis en verhoogde leverenzymen bij patiënten met een griepachtige aandoening. Deze meldingen omvatten fatale fulminante hepatitis/leverfalen. Huid- en onderhuidaandoeningen Frequentie onbekend: ernstige huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme en angioneurotisch oedeem. Aanvullende informatie over speciale populaties: Baby's en peuters jonger dan 1 jaar Beschikbare veiligheidsgegevens over oseltamivir toegediend voor de behandeling van influenza bij baby's en peuters jonger dan 1 jaar uit prospectieve en retrospectieve observationele studies (onder meer dan 2400 baby's en peuters in die leeftijdsklasse), epidemiologisch databaseonderzoek en postmarketingmeldingen laten zien dat het veiligheidsprofiel voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar vergelijkbaar is met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor kinderen van 1 jaar en ouder. Ouderen Er waren geen klinisch relevante verschillen, in de veiligheidspopulatie van de oudere patiënten die behandeld werden met oseltamivir of placebo, in vergelijking met de volwassen populatie in de leeftijd tot 65 jaar.

70

Patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen Het bijwerkingenprofiel bij adolescenten en patiënten met chronische hart- en/of ademhalingsstelselaandoeningen was kwalitatief gezien identiek aan dat van gezonde jonge volwassenen. 4.9

Overdosering



5.1


Farmacotherapeutische categorie: Antiviraal, ATC code: J05AH02 Oseltamivirfosfaat is een prodrug van de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). De actieve metaboliet is een selectieve remmer van de neuraminidase enzymen van het influenzavirus. Neuraminidase enzymen zijn glycoproteïnen die voorkomen op het virionoppervlak. Virale neuraminidase enzymactiviteit is belangrijk voor zowel het binnendringen van het virus in nietgeïnfecteerde cellen als voor het vrijkomen van recent gevormde virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cellen en voor de verdere verspreiding van infectieus virus in het lichaam. Oseltamivircarboxylaat remt influenza A en B neuraminidase enzymen in vitro. Oseltamivirfosfaat remt infectie met het influenzavirus en replicatie van het influenzavirus in vitro. Oraal gegeven oseltamivir remt influenza A en B virusreplicatie en pathogeniciteit in vivo in diermodellen met een influenza infectie bij antivirale blootstellingen vergelijkbaar met die in mensen met 75 mg tweemaal daags. De antivirale activiteit van oseltamivir voor influenza A en B werd ondersteund door experimentele ‘challenge’ studies bij gezonde vrijwilligers. Neuraminidase enzym IC50 waarden voor oseltamivir voor klinisch geïsoleerd influenza A reiken van 0,1 nM tot 1,3 nM en de waarde voor influenza B was 2,6 nM. Hogere IC50 waarden voor influenza B, tot een mediaan van 8,5 nM, zijn waargenomen in gepubliceerde studies. Verminderde gevoeligheid van viraal neuraminidase Er is geen bewijs voor het optreden van geneesmiddelresistentie geassocieerd met het gebruik van Tamiflu in tot op heden uitgevoerde klinische post expositie studies (7 dagen), post expositie binnen groepen huishoudens (10 dagen) en seizoensgebonden (42 dagen) preventie van influenza. Het risico op het ontstaan van influenzavirussen met een verminderde gevoeligheid of duidelijke resistentie tegen oseltamivir werd onderzocht tijdens Roche gesponsorde klinische studies. Alle patiënten die oseltamivir-resistent virus bleken te dragen, deden dat tijdelijk, klaarden het virus op normale wijze en vertoonden geen klinische verslechtering. Patiënten met resistente mutaties (%) Patiëntenpopulatie Fenotypering* Geno- en fenotypering* Volwassenen en adolescenten 4/1245 (0,32%) 5/1245 (0,4%) Kinderen (1-12 jaar) 19/464 (4,1%) 25/464 (5,4%) * Niet in alle studies werd een volledige genotypering uitgevoerd. De mate waarin resistentie voorkomt kan groter zijn in de jongste leeftijdsgroepen en bij patiënten die behandeld worden met immunosuppresiva. Oseltamivir-resistente virussen die geïsoleerd werden van patiënten die met oseltamivir behandeld werden en oseltamivir-resistente laboratorium stammen van 71

het influenza virus, bleken mutaties in N1 en N2 neuraminidases te bevatten. Resistentie mutaties neigen viraal subtype specifiek te zijn (inclusief degene die te vinden zijn in H5N1 varianten). Natuurlijk voorkomende mutaties in influenza A/H1N1 virus die geassocieerd worden met een verminderde gevoeligheid voor oseltamivir in vitro werden geïdentificeerd bij patiënten die, gebaseerd op de gerapporteerde informatie, niet aan oseltamivir zijn blootgesteld. De mate van vermindering van de gevoeligheid voor oseltamivir en de prevalentie van dergelijke virussen lijken per seizoen en geografisch te variëren. Behandeling van influenza-infectie Oseltamivir is slechts effectief tegen ziekten veroorzaakt door het influenzavirus. Statistische analyses worden daarom alleen gepresenteerd voor personen geïnfecteerd met influenza. In de samengevoegde studiepopulatie waarin zowel influenzapositieve als -negatieve personen (ITT) opgenomen waren, was de primaire werkzaamheid afgenomen evenredig met het aantal influenzanegatieve individuen. In de totale behandelingspopulatie werd de influenza infectie bij 67 % (variatie 46 % tot 74 %) van de aangeworven patiënten bevestigd. Van de bejaarde personen was 64 % influenzapositief en 62 % van degenen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was influenzapositief. Voor alle Fase III behandelingsstudies werden patiënten uitsluitend geworven tijdens de periode waarin influenza heerste onder de lokale bevolking. Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder: Patiënten kwamen in aanmerking als zij werden aangemeld binnen 36 uur na aanvang van de symptomen, als ze koorts hadden (≥ 37,8°C) tezamen met ten minste één respiratoir symptoom (hoesten, neussymptomen of een zere keel) en ten minste één systemisch symptoom (myalgie, rillingen/zweten, malaise, vermoeidheid of hoofdpijn). In een samengevoegde analyse van alle influenzapositieve volwassenen en adolescenten (N = 2413), opgenomen in de behandelingsstudies, toonde aan dat oseltamivir 75 mg tweemaal per dag gedurende 5 dagen de mediane duur van de influenzaziekte verlaagde met ongeveer 1 dag van 5,2 dagen (95 % BI 4,9 – 5,5 dagen) in de placebogroep tot 4,2 dagen (95 % BI 4,0 – 4,4 dagen; p ≤ 0,0001). Het aandeel van personen die nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) ontwikkelden en daarvoor behandeld werden met antibiotica, was verminderd van 12,7 % (135/1063) in de placebogroep tot 8,6 % (116/1350) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0012). Behandeling van influenza bij populaties met een hoog risico: De mediane duur van influenza was niet significant verminderd bij bejaarde personen (≥ 65 jaar)en personen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening die tweemaal daags 75 mg oseltamivir kregen gedurende 5 dagen. De totale koortsduur was met een dag verminderd in de groepen die behandeld waren met oseltamivir. Bij de influenzapositieve verminderde oseltamivir significant de incidentie van nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica van 19 % (52/268) in de placebogroep tot 12 % (29/250) in de met Tamiflu behandelde populatie (p = 0,0156). Bij de influenzapositieve patiënten met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening (62% geïnfecteerd met influenza) was de gecombineerde incidentie van complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica 17 % (22/133) in de placebogroep en 14 % (16/118) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,5976). Behandeling van influenza bij kinderen: In een studie bij anderszins gezonde kinderen (65 % influenzapositief) in de leeftijd van 1 tot 12 jaar (gemiddeld 5,3 jaar) die koorts (≥ 37,8°C) hadden samen met ofwel hoest ofwel coryza was 67 % van influenzapositieve patiënten geïnfecteerd met influenza A en 33 % met influenza B. Behandeling met oseltamivir gestart binnen 48 uur na aanvang van de symptomen, verminderde de duur tot vrijheid van ziekte (gedefinieerd als de gelijktijdige terugkeer tot de normale gezondheid en activiteit en verlichting van koorts, hoest en coryza) significant met 1,5 dag (95 % BI 0,6– 2,2 dagen; p<0,0001) vergeleken met placebo. Oseltamivir verminderde de incidentie van acute otitis media van 26,5 % (53/200) bij de placebo groep tot 16 % (29/183) bij de met oseltamivir behandelde kinderen. (p=0,013). 72

Een tweede studie werd afgerond bij 334 astmatische kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar, waarvan 53,6 % influenzapositief was. Bij de met oseltamivir behandelde groep was de mediane ziekteduur niet significant verminderd. In deze studiepopulatie was op dag 6 (de laatste dag van de behandeling) de FEV1 met 10,8 % toegenomen bij de met oseltamivir behandelde groep die behandeld werd met vergeleken met 4,7 % in de placebo groep (p=0,0148). Behandeling van influenza B infectie: Over het geheel was 15 % van de influenzapositieve populatie geïnfecteerd door influenza B, variërend van 1 tot 33 % in afzonderlijke studies. De mediane duur van de ziekte bij met influenza B besmette personen verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen in de afzonderlijke studies. De gegevens van 504 met influenza B besmette personen werden voor analyse samengevoegd uit alle studies. Oseltamivir verminderde in vergelijking met placebo de tijd tot vermindering van alle symptomen met 0,7 dagen (95 % BI 0,1 – 1,6 dagen; p = 0,022) en de koortsduur (≥ 37,8ºC), hoesten en coryza met één dag (95 % BI 0,4 – 1,7 dagen; p < 0,001). Preventie van influenza De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van natuurlijk voorkomende influenza ziekte is aangetoond in een post-expositie preventie studie bij huishoudens en twee seizoenspreventie studies. De primaire parameter voor de werkzaamheid in al deze studies was de incidentie van influenza bevestigd in het laboratorium. De virulentie van influenza-epidemieën is niet voorspelbaar en verschilt in een gebied en van seizoen tot seizoen; daarom varieert het aantal mensen dat behandeld moet worden (‘numbers needed to treat’, NNT) om één geval van influenza te voorkomen. Preventie na blootstelling: In een studie bij contacten (12,6 % gevaccineerd tegen influenza) van een indexgeval van influenza werd oseltamivir 75 mg éénmaal daags gestart binnen twee dagen vanaf aanvang van de symptomen bij het indexgeval en voortgezet gedurende 7 dagen. Influenza werd bevestigd in 163 van de 377 indexgevallen. Oseltamivir verminderde significant de incidentie van klinische influenza, voorkomend bij de contacten van bevestigde influenzagevallen van 24/200 (12 %) bij de placebo groep tot 2/205 (1 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 6 – 16; p ≤ 0,0001]). De number needed to treat (NNT) in deze contacten van echte influenzagevallen was 10 (95 % BI 9 – 12) en 16 (95 % BI 15-19) onder de gehele bevolking (ITT), ongeacht de infectiestatus van het indexgeval. De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van ziekte door natuurlijk voorkomende influenza is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens met volwassenen, adolescenten en kinderen met een leeftijd van 1-12 jaar, als indexpersoon of als familiecontacten. De primaire parameter voor de werkzaamheid in deze studie was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in de huishoudens. Profylactische behandeling met oseltamivir duurde 10 dagen. In de totale populatie was er een vermindering in de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in huishoudens van 20% (27/136) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (10/135) in de groep die wel preventie ontvingen (62,7% reductie [95% CI 26,0-81,2; p= 0,0042]). In huishoudens met influenza besmette personen was er een vermindering van de incidentie van influenza van 26% (23/89) in de groep die geen preventie ontvingen tot 11% (9/84) in de groep die wel preventie ontvingen (58,5% reductie [95% CI 15,6-79,6; p=0,0114]). Volgens subgroep-analyse bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 12 jaar was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza onder kinderen significant afgenomen tot 19% (21/111) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (7/104) in de groep die wel preventie ontvingen (64,4 % reductie [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). Bij kinderen die voorafgaand aan de behandeling het virus niet verspreidden was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza afgenomen van 21% (15/70) in de groep die geen preventie ontvingen tot 4% (2/47) in de groep die wel preventie ontving (80,1% reductie, [95% BI 22,0-94,9]; p=0,0206). De NNT voor de totale pediatrische populatie was 9 (95 % CI 7-24) en 8 (95 % CI 6, bovengrens niet meetbaar) in de gehele populatie (ITT) en bij de pediatrische contacten van geïnfecteerde index cases (ITTII) respectievelijk.

73

Preventie tijdens een influenza-epidemie onder de bevolking: In een samengevoegde analyse van twee andere studies bij niet gevaccineerde anderzijds gezonde vrijwilligers, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gegeven gedurende 6 weken, de incidentie van klinische influenza van 25/519 (4,8 %) in de placebogroep tot 6/520 (1,2 %) in de oseltamivirgroep (76 % reductie [95 % BI 1,6 – 5,7; p = 0,0006]) tijdens een influenza-uitbraak onder de bevolking. De NNT in deze studie was 28 (95 % BI 24 – 50). Een studie bij bejaarde bewoners van verpleeghuizen, waar 80 % van de deelnemers in het seizoen van de studie een vaccinatie kregen, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gedurende 6 weken, significant de incidentie van klinische influenza ziekte van 12/272 (4,4 %) in de placebo groep tot 1/276 (0,4 %) in de oseltamivir groep (92 % reductie [95 % BI 1,5 – 6,6; p=0,0015]). De NNT in deze studie was 25 (95 % BI 23 – 62). Specifieke onderzoeken naar de vermindering van het risico van complicaties zijn niet uitgevoerd. 5.2


Absorptie Na orale toediening van oseltamivirfosfaat (prodrug) wordt oseltamivir gemakkelijk geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en wordt extensief omgezet door overwegend hepatische esterasen tot de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). Ten minste 75 % van een orale dosis bereikt de systemische circulatie als de actieve metaboliet. Blootstelling aan de prodrug is minder dan 5 % ten opzichte van de actieve metaboliet. Plasmaconcentraties van zowel de prodrug als de actieve metaboliet zijn proportioneel met de dosis en worden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van voedsel. Distributie Bij mensen is het gemiddelde verdelingsvolume van oseltamivircarboxylaat in steady-state ongeveer 23 liter, een volume dat overeenkomt met de extracellulaire lichaamsvloeistof. Omdat de neuraminidase-activiteit extracellulair is, wordt oseltamivircarboxylaat verdeeld over alle plaatsen waar het influenzavirus zich verspreidt. De binding van oseltamivircarboxylaat aan humane plasma-eiwitten is verwaarloosbaar (ongeveer 3 %). Metabolisme Oseltamivir wordt extensief omgezet in oseltamivircarboxylaat door esterasen, voornamelijk gelokaliseerd in de lever. In vitro studies toonden aan dat noch oseltamivir noch de actieve metaboliet een substraat zijn voor, of een remmer zijn van de voornaamste cytochroom P450 isovormen. Van geen van de stoffen werden in vivo fase 2 conjugaten geïdentificeerd. Eliminatie Geabsorbeerd oseltamivir wordt voornamelijk (>90 %) geëlimineerd door omzetting in oseltamivircarboxylaat. Het wordt niet verder gemetaboliseerd en wordt uitgescheiden in de urine. Bij de meeste patiënten nemen de piekplasmaconcentraties van oseltamivircarboxylaat af met een halfwaardetijd van 6 tot 10 uur. De actieve metaboliet wordt volledig geëlimineerd door uitscheiding via de nier. De nierklaring (18,8 l/uur) is hoger dan de glomerulaire filtratie snelheid (7,5 l/uur). Dit duidt erop dat naast glomerulaire filtratie tubulaire secretie optreedt. Minder dan 20 % van een radioactief gemerkte orale dosis wordt geëlimineerd in de feces. Nierinsufficiëntie Toediening van 100 mg oseltamivirfosfaat tweemaal daags, gedurende 5 dagen aan patiënten met verschillende mate van nierinsufficiëntie toonde aan dat blootstelling aan oseltamivircarboxylaat omgekeerd evenredig is met afnemende nierfunctie. Voor dosering, zie rubriek 4.2.

74

Leverinsufficiëntie Uit in vitro studies is geconcludeerd dat blootstelling aan oseltamivir naar verwachting niet significant verhoogd is, evenals dat de blootstelling aan de actieve metaboliet naar verwachting niet significant verlaagd is bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Ouderen Tijdens de behandeling met vergelijkbare doseringen van oseltamivir bleek de blootstelling aan de actieve metaboliet in steady-state bij bejaarde personen (leeftijd 65-78 jaar) 25-35 % hoger dan bij volwassenen jonger dan 65 jaar. Halfwaardetijden waargenomen bij bejaarden waren gelijk aan die bij jonge volwassenen. Op basis van de blootstelling aan het geneesmiddel en de verdraagbaarheid zijn dosisaanpassingen voor bejaarde patiënten niet nodig tenzij er aanwijzingen zijn van nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) (zie rubriek 4.2). Kinderen Kinderen van 1 jaar en ouder: De farmacokinetiek van oseltamivir is geëvalueerd bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 16 jaar in farmacokinetische studies met enkelvoudige doses. Farmacokinetische studies met meervoudige doses werden uitgevoerd bij een klein aantal kinderen die deelnamen aan een klinische effectiviteitsstudie. Jongere kinderen scheidden zowel de prodrug als de actieve metaboliet sneller uit dan volwassenen, resulterend in een lagere blootstelling voor een gegeven mg/kg dosis. Doses van 2 mg/kg geven een vergelijkbare blootstelling aan oseltamivircarboxylaat als die bereikt bij volwassenen die een enkele dosis van 75 mg krijgen (ongeveer 1 mg/kg). De farmacokinetiek van oseltamivir bij kinderen boven de twaalf jaar was gelijk aan die bij volwassenen. Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: Beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens zijn beschikbaar voor baby's en peuters jonger dan 2 jaar. Zowel deze gegevens als gegevens van studies bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar zijn geanalyseerd met gebruik van farmacokinetische modellen. De resultaten laten zien dat doseringen van 3 mg/kg tweemaal daags bij baby's en peuters in de leeftijd van 3 tot 12 maanden en 2,5 mg/kg tweemaal daags bij baby's in de leeftijd van 1 tot 3 maanden blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die klinisch werkzaam zijn bij volwassenen en kinderen van > 1 jaar (zie rubrieken 4.1 en 4.2). Er zijn thans geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. 5.3


Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. De resultaten uit conventionele carcinogeniteitsstudies bij knaagdieren laten een trend zien naar een dosisafhankelijke toename in de incidentie van sommige tumoren die doorgaans voorkomen bij de gebruikte knaagdierrassen. De blootstellingmarges in relatie tot de te verwachten blootstelling bij humaan gebruik in overweging genomen, veranderen deze bevindingen de baat-risico verhouding van Tamiflu niet bij de geregistreerde indicaties. Teratologie studies zijn uitgevoerd in ratten en konijnen met doses tot respectievelijk 1500 mg/kg/dag en 500 mg/kg/dag. Er werden geen effecten op de foetale ontwikkeling waargenomen. Een fertiliteitstudie bij ratten met doses tot 1500 mg/kg/dag toonde op geen van beide seksen ongewenste effecten aan. In pre- en postnatale studies bij ratten, werd een verlengde partus waargenomen bij 1500 mg/kg/dag. De veiligheidsmarge tussen humane blootstelling en de hoogste dosis zonder effect (500 mg/kg/dag) bij ratten is respectievelijk een factor 480 voor oseltamivir en een factor 44 voor de actieve metaboliet. De foetale blootstelling bij ratten en konijnen was ongeveer 15 tot 20 % van die van de moeder. In zogende ratten worden oseltamivir en de actieve metaboliet uitgescheiden in de melk. Beperkte gegevens laten zien dat oseltamivir en het actieve metaboliet uitgescheiden worden in humane melk. Extrapolatie van de gegevens uit dierproeven levert schattingen op van 0,01 mg/dag en 0,3 mg/dag voor de respectievelijke stoffen.

75

In een "maximisatie" test bij cavia's werd waargenomen dat oseltamivir in potentie gevoeligheid van de huid tot gevolg kan hebben. In een groep dieren die behandeld waren met de ongeformuleerde actieve stof, vertoonde ongeveer 50 % erytheem na herbehandeling. Reversibele irritatie van de ogen van konijnen werd waargenomen. Terwijl zeer hoge enkele orale doseringen van oseltamivirfosfaat geen invloed hadden op volwassen ratten, resulteerden deze doseringen in toxische verschijnselen bij juveniele ratten puppen van 7 dagen oud, waaronder dood. Deze effecten werden waargenomen bij doseringen van 657 mg/kg en hoger. Bij 500 mg/kg werden geen bijwerkingen waargenomen ook niet bij chronische toediening (500 mg/kg/dag toegediend vanaf dag 7 tot dag 21 post partum). 6.


6.1


Poeder voor orale suspensie: Sorbitol (E420) Natriumdiwaterstofcitraat (E331[a]) Xanthaangom (E415) Natriumbenzoaat (E211) Natriumsaccharide (E954) Titaniumdioxide (E171) Tutti fruttismaakstof (inclusief maltodextrinen [maïs], propyleenglycol, arabic gum (E414) en natuurlijk identieke smaakstoffen [voornamelijk bestaande uit bananen-, ananas- en perziksmaakstof]). 6.2



Houdbaarheid

Poeder voor orale suspensie: 2 jaar 6.4


Poeder: Bewaren beneden 30°C. Na reconstitutie kan de suspensie of gedurende 10 dagen bij kamertemperatuur (beneden 25ºC) of gedurende 17 dagen in een koelkast (2ºC- 8ºC) bewaard worden. 6.5


Een doosje met daarin een bruine glazen fles van 100 ml (met kindveilige plastic schroefdop) met 30 g poeder voor orale suspensie, een plastic flesadapter, een plastic dispenser voor orale toediening en een plastic maatbekertje. Na reconstitutie met 52 ml water levert het bruikbare volume totaal 10 doses van 75 mg oseltamivir. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het verdient aanbeveling dat Tamiflu orale suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt. Bereiding van orale suspensie 1. 2.

Tik enkele keren zachtjes tegen de gesloten fles om het poeder los te maken. Meet 52 ml water af door het maatbekertje te vullen tot het aangegeven peil (maatbekertje zit in de verpakking). 76

3. 4. 5.

Voeg de gehele 52 ml water toe aan de fles. Hersluit de fles en schud de gesloten fles goed gedurende 15 seconden. Verwijder de dop en druk de flesadapter in de hals van de fles. Sluit de fles stevig met de dop (boven op flesadapter). Dit zorgt ervoor dat de flesadapter op de juiste wijze in de fles past.

Na oplossen ziet Tamiflu poeder voor suspensie ziet er uit als een ondoorzichtige en wit tot lichtgele suspensie. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.




EU/1/02/222/002 9.





77

BIJLAGE II A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

78

A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

●

AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing. •

ANDERE VOORWAARDEN

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijkse PSURs blijven indienen (Data Lock Point 21 september) tenzij door de CHMP anders wordt besloten. Conform de CHMP richtlijn over Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, dient het geüpdate RMP samen met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend. Tevens dient een geüpdate RMP ingediend te worden ● Wanneer nieuwe informatie bekend wordt welke mogelijk effect heeft op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of op risico minimalisatie activiteiten. ● Binnen 60 dagen na het bereiken een belangrijk mijlpaal (farmacovigilantie of risico minimalisatie). ● Op verzoek van de EMEA.

79

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

80

A. ETIKETTERING

81

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking 1.


Tamiflu 30 mg harde capsules Oseltamivir 2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke harde capsule bevat oseltamivirfosfaat overeenkomend met 30 mg oseltamivir. 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

10 capsules 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Niet boven 25°C bewaren 10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

82

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN



EU/1/02/222/003 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16

INFORMATIE IN BRAILLE

tamiflu 30 mg

83

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD Blisters 1.


Tamiflu 30 mg capsules Oseltamivir 2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Ltd. 3.


EXP 4.

PARTIJNUMMER

Lot 5.

OVERIGE

84







4.


10 capsules 5.






8.


EXP 9.




85

11.




EU/1/02/222/004 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16


tamiflu 45 mg

86







EXP 4.

PARTIJNUMMER

Lot 5.

OVERIGE

87







4.


10 capsules 5.






8.


EXP 9.




88

11.




EU/1/02/222/001 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.




16


tamiflu 75 mg

89







EXP 4.

PARTIJNUMMER

Lot 5.

OVERIGE

90



Tamiflu 12 mg/ml poeder voor orale suspensie Oseltamivir 2.


1 fles met 30 g poeder voor orale suspensie bevat 900 mg oseltamivir. Na het toevoegen van 52 ml water bevat de fles 75 ml suspensie. Een ml suspensie bevat 12 mg oseltamivir. 3.


Bevat ook sorbitol en natriumbenzoaat. 4.


1 Fles Bevat tevens 1 plastic flesadapter, 1 plastic maatbekertje (52 ml) en 1 plastic dispenser voor orale toediening 5.


Voor oraal gebruik na het toevoegen van water De fles goed schudden voor gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen, ook voor de wijze van bereiding 6.




8.


EXP 9.


Poeder: Bewaren beneden 30°C Na toevoegen van water kan de suspensie of gedurende 10 dagen bij kamertemperatuur (beneden 25ºC) of gedurende 17 dagen in een koelkast (2ºC- 8ºC) bewaard worden 91

10.


11.




EU/1/02/222/002 13.

PARTIJNUMMER

Charge 14.


Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel 15.


16


tamiflu

92

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Flesetiket 1.


Tamiflu 12 mg/ml poeder voor orale suspensie Oseltamivir 2.

WIJZE VAN TOEDIENING

Voor oraal gebruik na het toevoegen van water De fles goed schudden voor gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen, ook voor de wijze van bereiding 3.


EXP 4.

PARTIJNUMMER

Charge 5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

6.


Bevat ook sorbitol en natriumbenzoaat. 7.




Poeder: Bewaren beneden 30°C Na toevoegen van water kan de suspensie of gedurende 10 dagen bij kamertemperatuur (beneden 25°C) of gedurende 17 dagen in een koelkast (2°C- 8°C) bewaard worden

93

9.


Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk

94

B. BIJSLUITER

95

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Tamiflu 30 mg harde capsules oseltamivir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Tamiflu en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Tamiflu inneemt 3. Hoe wordt Tamiflu ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Tamiflu 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS TAMIFLU EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

-

Tamiflu is aan u voorgeschreven om influenza te behandelen of te voorkomen. Tamiflu behoort tot een groep geneesmiddelen, "neuraminidaseremmers" genaamd. Tamiflu voorkomt de verspreiding van het virus in uw lichaam en helpt zo om de symptomen tengevolge van de influenzavirus infectie te verlichten of te voorkomen. Influenza is een infectie veroorzaakt door het influenzavirus. De verschijnselen (symptomen) van influenza bestaan uit het plotseling ontstaan van koorts (meer dan 37,8°C), hoesten, loopneus of verstopte neus, hoofdpijnen, spierpijn en dikwijls extreme vermoeidheid. Deze symptomen kunnen ook door andere infecties dan influenza veroorzaakt worden. Een echte influenza-infectie treedt alleen op tijdens jaarlijkse uitbraken (epidemieën) in perioden waarin influenzavirussen zich verspreiden onder de lokale bevolking. Buiten de epidemische periode zullen de bovengenoemde symptomen voornamelijk veroorzaakt worden door een ander type infectie of ziekte.

-

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U TAMIFLU INNEEMT

Neem Tamiflu niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor oseltamivir of voor één van de andere bestanddelen van Tamiflu. Wees extra voorzichtig met Tamiflu Voordat u begint met het innemen van Tamiflu, zorg dan dat uw arts weet of u: allergisch bent voor andere geneesmiddelen nierproblemen heeft. Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Tamiflu kan samen met paracetamol, ibuprofen of acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen. Het valt niet te verwachten dat Tamiflu de werking van andere medicijnen verandert.

96

Bestaat er enige wisselwerking met de griepprik (vaccinatie)? Tamiflu is geen vervanging voor de griepprik. Tamiflu verandert de werkzaamheid van een griepprik niet. Zelfs als u reeds een griepinjectie heeft gehad, kan Tamiflu aan u worden voorgeschreven door uw arts. Inname van Tamiflu met voedsel en drank Neem Tamiflu in met water. U kunt Tamiflu innemen met of zonder voedsel, hoewel het wordt aanbevolen om Tamiflu met voedsel in te nemen om het risico van misselijkheid of overgeven te verminderen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. U moet het uw arts vertellen wanneer u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. De effecten op zuigelingen zijn onbekend. U moet het uw arts vertellen wanneer u borstvoeding geeft, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. Rijvaardigheid en het bedienen van machines Tamiflu heeft geen effect op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. 3.

HOE WORDT TAMIFLU INGENOMEN

Volg bij het innemen van Tamiflu nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Neem Tamiflu in zo snel mogelijk nadat het u is voorgeschreven omdat dit zal helpen de verspreiding van het influenzavirus in uw lichaam te vertragen. Slik de Tamiflu capsules heel door met water. Breek de Tamiflu capsules niet en kauw er niet op. De gebruikelijke dosering is: Behandeling ¾ Adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: 30 en 45 mg capsules kunnen door volwassenen en adolescenten gebruikt worden als een alternatief voor 75 mg capsules. Voor de behandeling van griep moet u één 30 mg en één 45 mg capsule nemen zodra u de verpakking in huis hebt en neem daarna één 30 mg en één 45 mg capsule tweemaal daags (meestal is het gemakkelijk om ’s morgens één 30 mg en één 45 mg capsule en ’s avonds één 30 mg en één 45 mg capsule gedurende vijf dagen in te nemen). Het is belangrijk dat u de gehele vijfdaagse kuur afmaakt, zelfs als u zich snel beter begint te voelen. ¾ Peuters van 1 jaar en ouder en kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu orale suspensie kan gebruikt worden in plaats van de capsules. Kinderen die zwaarder zijn dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen tweemaal daags een 75 mg Tamiflu capsule innemen, gedurende 5 dagen. U dient de hoeveelheid capsules aan uw kind te geven, zoals door uw arts is voorgeschreven.

97

De gebruikelijke dosis voor de behandeling van griep bij kinderen, is afhankelijk van het lichaamsgewicht van het kind (zie onderstaande tabel). Kinderen van 1 jaar en ouder: Lichaamsgewicht 15 kg of minder Meer dan 15 kg t/m 23 kg Meer dan 23 kg t/m 40 kg Meer dan 40 kg

Aanbevolen dosis voor 5 dagen (behandeling) 30 mg tweemaal daags 45 mg tweemaal daags 60 mg tweemaal daags 75 mg tweemaal daags (75 mg bestaat uit een 30 mg dosis plus een 45 mg dosis)

¾ Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: Beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens zijn beschikbaar voor baby's en peuters jonger dan 2 jaar. Zowel deze gegevens als gegevens van studies bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar zijn geanalyseerd met gebruik van farmacokinetische modellen. De resultaten laten zien dat doseringen van 3 mg/kg tweemaal daags bij baby's en peuters in de leeftijd van 3 tot 12 maanden en 2,5 mg/kg tweemaal daags bij baby's in de leeftijd van 1 tot 3 maanden blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die klinisch werkzaam zijn bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar (zie onderstaande tabel voor de aanbevolen dosering op basis van lichaamsgewicht). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. Leeftijd > 3 tot 12 maanden > 1 tot 3 maanden 0 tot 1 maand

Aanbevolen dosis voor 5 dagen (behandeling) 3 mg/kg twee keer per dag 2,5 mg/kg twee keer per dag 2 mg/kg twee keer per dag

De beslissing om Tamiflu toe te dienen aan baby's en peuters jonger dan één jaar moet genomen worden door een arts na overweging van de mogelijke voordelen en risico's voor het kind. Preventie Tamiflu kan ook gebruikt worden om griep te voorkomen na blootstelling aan een besmet persoon, zoals een familielid. ¾ Adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: 30 mg en 45 mg capsules kunnen door volwassenen en adolescenten gebruikt worden als een alternatief voor 75 mg capsules. Tamiflu dient gedurende 10 dagen éénmaal daags ingenomen te worden. Het is het beste om deze dosis ‘s morgens bij het ontbijt in te nemen. ¾ Peuters van 1 jaar en ouder, en kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu orale suspensie kan worden gebruikt in plaats van capsules. De gebruikelijke dosis voor de preventie van griep bij kinderen, is afhankelijk van het lichaamsgewicht van het kind (zie onderstaande tabel). Kinderen van 1 jaar en ouder: Lichaamsgewicht 15 kg of minder Meer dan 15 kg t/m 23 kg Meer dan 23 kg t/m 40 kg Meer dan 40 kg

Aanbevolen dosis voor 10 dagen (preventie) 30 mg eenmaal daags 45 mg eenmaal daags 60 mg eenmaal daags 75 mg eenmaal daags (75 mg bestaat uit een 30 mg dosis plus een 45 mg dosis)

Uw arts zal aangeven hoelang u moet doorgaan met het innemen van Tamiflu wanneer het voorgeschreven wordt om griep te voorkomen.

98

¾ Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen dosering voor grieppreventie bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een grieppandemie is de helft van de dagelijkse dosis voor de behandeling van griep. Dit is gebaseerd op gegevens uit klinisch onderzoek bij kinderen ouder dan 1 jaar en volwassenen, die laten zien dat een preventie-dosering die overeenkomt met de helft van de dagelijkse behandelingsdosering klinisch werkzaam is in het voorkomen van griep. De volgende doseringen voor de preventie van griep, op basis van gewicht, worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd > 3 tot 12 maanden > 1 tot 3 maanden 0 tot 1 maand

Aanbevolen dosering voor 10 dagen (preventie) 3 mg/kg een keer per dag 2,5 mg/kg een keer per dag 2 mg/kg een keer per dag

De beslissing om Tamiflu toe te dienen aan baby's en peuters jonger dan één jaar moet genomen worden door een arts na overweging van de mogelijke voordelen van een preventieve behandeling en de risico's voor het kind. Wanneer Tamiflu orale suspensie niet beschikbaar is Wanneer commercieel bereide Tamiflu suspensie voor oraal gebruik niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte dosering Tamiflu krijgen door de capsules open te maken en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedingsmiddel, zoals suiker opgelost in water, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (zoals caramel- of toffeesaus), om de bittere smaak te maskeren. Het mengsel moet worden geroerd en als geheel aan de patiënt worden gegeven. Het mengsel dient direct na bereiding te worden doorgeslikt. Bereiding van Tamiflu doseringen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar — 30 mg capsules Kinderen die 10 kg of minder wegen, hebben een Tamiflu dosis nodig van 30 mg of minder. Om Tamiflu doses te maken voor deze kinderen, moet u een Tamiflu capsule openmaken, een poederwater mengsel maken en de juiste hoeveelheid van dit mengsel met voedsel mengen. U heeft het volgende nodig: 1. Een 30 mg capsule Tamiflu 2. Doseringstabel om de correcte dosering vast te stellen (zie Tamiflu doseringstabel onder stap 3 in het hierop volgende onderdeel) 3. Een schaar 4. Twee kleine schalen per kind (gebruik een aparte set schalen voor elk kind) 5. Een 3 ml (drie milliliter) orale spuit met markeringen per 0,1 ml (een-tiende van een milliliter) 6. Een geschikte orale spuit met markeringen per 0,1 ml (een-tiende van een milliliter). Vraag de apotheker om de juiste spuit (1 ml, 2 ml of 3 ml). 7. Een theelepel 8. Een van de volgende voedingsmiddelen om de bittere smaak van het Tamiflu poeder te maskeren: Suikerwater (Als u van plan bent om suikerwater te gebruiken, maak dit mengsel nu in een aparte schaal of kopje. Meng een theelepel water met een drie-kwart [3/4] theelepel suiker.) Chocoladesiroop Kersensiroop Dessertsauzen, bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus Maken van het 10 mg/ml Tamiflu mengsel voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar — 30 mg capsules Deze instructies laten zien hoe u één dosis Tamiflu kunt maken, om direct te gebruiken. 1. Maak ÉÉN 30 mg Tamiflu capsule voorzichtig open boven de eerste kleine schaal. Om een capsule te openen, houd de capsule rechtop en knip het ronde uiteinde eraf met een schaar (zie afbeelding hieronder). Giet alle poeder in de schaal. Ga voorzichtig met het poeder om, omdat het irriterend kan zijn voor de huid en de ogen. 99

2.

3.

Zie onderstaande tabel. Gebruik de 3 ml spuit om 3,0 ml water op te zuigen, en voeg deze toe aan het poeder in de schaal. Mengen gedurende ongeveer 2 minuten. Tamiflu capsule

Hoeveelheid water toe te voegen

ÉÉN 30 mg capsule

3,0 ml (drie milliliter)

Gebruik onderstaande tabel. Zoek het gewicht van het kind aan de linkerkant van de tabel, en kijk dan in de rechterkolom om de juiste hoeveelheid Tamiflu poeder-water mengsel te vinden die u met de spuit moet opzuigen. Zuig de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel op vanuit de eerste schaal in de spuit, en spuit het dan voorzichtig in de tweede schaal. Tamiflu doseringstabel voor baby's en peuters van 1 tot 12 maanden: Gewicht (afgerond op de 0,5 kg) 4 kg 4,5 kg 5 kg 5,5 kg 6 kg 7 kg 8 kg 9 kg ≥ 10 kg

Benodigde dosis Tamiflu 10 mg 11,25 mg 12,5 mg 13,75 mg 15 mg 21 mg 24 mg 27 mg 30 mg

Hoeveelheid Tamiflu poeder-water mengsel die met de spuit opgezogen moet worden 1,00 ml 1,10 ml 1,30 ml 1,40 ml 1,50 ml 2,10 ml 2,40 ml 2,70 ml 3,00 ml

Tamiflu doseringstabel voor baby's jonger dan 1 maand: Gewicht (afgerond op de 0,5 kg) 3 kg 3,5 kg 4 kg 4,5 kg

Benodigde dosis Tamiflu 6 mg 7 mg 8 mg 9 mg

Hoeveelheid Tamiflu poeder-water mengsel die met de spuit opgezogen moet worden 0,60 ml 0,70 ml 0,80 ml 0,90 ml

100

4.

Voeg een kleine hoeveelheid van een van de zoete voedingsmiddelen toe aan de tweede schaal (gebruik niet meer dan 1 theelepel). Dit zal de bittere smaak van het poeder-water mengsel maskeren.

5.

Meng het zoete voedingsmiddel goed met het poeder-water mengsel.

6

Geef de gehele inhoud van de tweede schaal (zoete voedingsmiddel en poeder-water mengsel) aan het kind. Geef het kind iets geschikts te drinken. Als er nog ongebruikt poeder-water mengsel in de eerste schaal zit, gooi dit dan weg.

7. 8.

(Let op: Het is mogelijk dat niet alles wat in de capsule zit, zal oplossen. Hier hoeft u zich geen zorgen over te maken, want de stoffen die niet oplossen, zijn niet-werkzame bestanddelen.) Wat u moet doen als u meer van Tamiflu heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tamiflu in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen. Als u stopt met het innemen van Tamiflu Wanneer u eerder stopt met het innemen van Tamiflu dan uw arts u verteld heeft, zullen er geen bijwerkingen optreden te wijten aan Tamiflu, maar loopt u de kans dat de griepsymptomen terugkomen. Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dit dan uw arts of apotheker. 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Tamiflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.

101

-

Vaak voorkomende bijwerkingen van Tamiflu

De meest voorkomende bijwerkingen van Tamiflu zijn misselijkheid, braken, diarree, maagpijn en hoofdpijn. Deze bijwerkingen treden meestal alleen na de eerste dosis van het geneesmiddel op en zullen doorgaans stoppen als de behandeling voortgezet wordt. De frequentie van deze bijwerkingen neemt af wanneer het geneesmiddel met voedsel wordt ingenomen. -

Minder vaak voorkomende bijwerkingen van Tamiflu

Volwassenen en adolescenten (kinderen van 13 jaar en ouder) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door de griep, zijn een vol gevoel in de bovenbuik, bloeding in het maagdarmkanaal, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, duizeligheid, vermoeidheid, slaapproblemen, huidreacties, milde tot ernstige stoornissen van de leverfunctie, visuele stoornissen en hartritme afwijkingen. Influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen zoals hallucinaties, ijltoestanden (delier) en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij hersenontsteking of bij een aandoening van de hersenen gekenmerkt door bijvoorbeeld stuipen en bewustzijnsverlaging (encefalopathie), maar ook zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Gedurende de behandeling met Tamiflu zijn stuiptrekkingen (convulsies) en ijltoestanden (delier) (met symptomen als bewustzijnsverandering, verwarring, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, onrust, angst en nachtmerries) gemeld. In een zeer klein aantal gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen zijn voornamelijk bij kinderen en adolescenten gemeld. Vaak ontstonden ze plotseling en verdwenen ze snel weer. De rol van Tamiflu bij deze gebeurtenissen is niet bekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen zijn ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu gebruikten. Kinderen (leeftijd 1 tot 12 jaar) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door de griep, zijn oorontsteking, longontsteking, sinusitis, bronchitis, verergering van reeds bestaande astma, neusbloedingen, oorproblemen, huidontsteking, lymfklierzwelling, ontsteking van het bindweefsel van het oog (conjunctivitis), visuele stoornissen en hartritme afwijkingen. Baby's en peuters (in de leeftijd van 6 tot 12 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij baby's en peuters van 6 tot 12 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. Baby's (in de leeftijd van 0 tot 6 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij baby's van 1 tot 6 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij baby's en peuters van 6 tot 12 maanden en bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. Wanneer u of uw kind vaak misselijk zijn, licht dan uw arts in. U moet ook uw arts inlichten wanneer de influenzasymptomen erger worden of wanneer de koorts aanhoudt. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.

HOE BEWAART U TAMIFLU

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Tamiflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en doordrukstrip na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. 102

Bewaren beneden 25°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat Tamiflu -

Het werkzame bestanddeel is oseltamivirfosfaat (30 mg oseltamivir in elke harde capsule). De andere bestanddelen zijn: inhoud van de capsules: gepregelatiniseerd zetmeel, talk, povidon, natriumcroscarmellose en natriumstearylfumaraat capsulehuls: gelatine, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en titaniumdioxide (E171) drukinkt: schellak (E904), titaniumdioxide (E171) en FD en C Blauw 2 (indigokarmijn, E132).

Hoe ziet Tamiflu er uit en wat is de inhoud van de verpakking 30 mg harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig lichtgeel deel met de opdruk “ROCHE” en een ondoorzichtig lichtgele dop met de opdruk “30 mg”. De opdrukken zijn blauw. Tamiflu harde capsules 30 mg zijn verkrijgbaar in doordrukstrips met 10 capsules. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Malta (See United Kingdom)

103

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

104


1.


-

Tamiflu is aan u voorgeschreven om influenza te behandelen of te voorkomen. Tamiflu behoort tot een groep geneesmiddelen, "neuraminidaseremmers" genaamd. Tamiflu voorkomt de verspreiding van het virus in uw lichaam en helpt zo om de symptomen ten gevolge van de influenzavirus infectie te verlichten of te voorkomen. Influenza is een infectie veroorzaakt door het influenzavirus. De verschijnselen (symptomen) van influenza bestaan uit het plotseling ontstaan van koorts (meer dan 37,8°C), hoesten, loopneus of verstopte neus, hoofdpijnen, spierpijn en dikwijls extreme vermoeidheid. Deze symptomen kunnen ook door andere infecties dan influenza veroorzaakt worden. Een echte influenza-infectie treedt alleen op tijdens jaarlijkse uitbraken (epidemieën) in perioden waarin influenzavirussen zich verspreiden onder de lokale bevolking. Buiten de epidemische periode zullen de bovengenoemde symptomen voornamelijk veroorzaakt worden door een ander type infectie of ziekte.

-

2.



105

Bestaat er enige wisselwerking met de griepprik (vaccinatie)? Tamiflu is geen vervanging voor de griepprik. Tamiflu verandert de werkzaamheid van een griepprik niet. Zelfs als u reeds een griepinjectie heeft gehad, kan Tamiflu aan u worden voorgeschreven door uw arts. Inname van Tamiflu met voedsel en drank Neem Tamiflu in met water. U kunt Tamiflu innemen met of zonder voedsel, hoewel het wordt aanbevolen om Tamiflu met voedsel in te nemen om het risico van misselijkheid of overgeven te verminderen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. U moet het uw arts vertellen wanneer u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. De effecten op zuigelingen zijn onbekend. U moet het uw arts vertellen wanneer u borstvoeding geeft, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Tamiflu heeft geen effect op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. 3.


Volg bij het innemen van Tamiflu nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Neem Tamiflu in zo snel mogelijk nadat het u is voorgeschreven omdat dit zal helpen de verspreiding van het influenzavirus in uw lichaam te vertragen. Slik de Tamiflu capsules heel door met water. Breek de Tamiflu capsules niet en kauw er niet op. De gebruikelijke dosering is: Behandeling ¾ Adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: 30 en 45 mg capsules kunnen door volwassenen en adolescenten gebruikt worden als een alternatief voor 75 mg capsules. Voor de behandeling van griep moet u één 30 mg en één 45 mg capsule innemen zodra u de verpakking in huis hebt en daarna één 30 mg en één 45 mg capsule tweemaal daags (meestal is het gemakkelijk om ’s morgens één 30 mg en één 45 mg capsule en ’s avonds één 30 mg en één 45 mg capsule gedurende vijf dagen in te nemen). Het is belangrijk dat u de gehele vijfdaagse kuur afmaakt, zelfs als u zich snel beter begint te voelen. ¾ Baby's en peuters van 1 jaar en ouder en kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu orale suspensie kan gebruikt worden in plaats van de capsules. Kinderen die zwaarder zijn dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen tweemaal daags een 75 mg Tamiflu capsule innemen, gedurende 5 dagen. U dient de hoeveelheid capsules aan uw kind te geven, zoals door uw arts is voorgeschreven.

106

De gebruikelijke dosis voor de behandeling van griep bij kinderen, is afhankelijk van het lichaamsgewicht van het kind (zie onderstaande tabel). Kinderen van 1 jaar en ouder: Lichaamsgewicht 15 kg of minder Meer dan 15 kg t/m 23 kg Meer dan 23 kg t/m 40 kg Meer dan 40 kg

Aanbevolen dosis voor 5 dagen (behandeling) 30 mg tweemaal daags 45 mg tweemaal daags 60 mg tweemaal daags 75 mg tweemaal daags (75 mg bestaat uit een 30 mg dosis plus een 45 mg dosis)

¾ Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: Beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens zijn beschikbaar voor baby's en peuters jonger dan 2 jaar. Zowel deze gegevens als gegevens van studies bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar zijn geanalyseerd met gebruik van farmacokinetische modellen. De resultaten laten zien dat doseringen van 3 mg/kg tweemaal daags bij baby's en peuters in de leeftijd van 3 tot 12 maanden en 2,5 mg/kg tweemaal daags bij baby's in de leeftijd van 1 tot 3 maanden blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die klinisch werkzaam zijn bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar (zie onderstaande tabel voor de aanbevolen dosering op basis van lichaamsgewicht). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. Leeftijd > 3 tot 12 maanden > 1 tot 3 maanden 0 tot 1 maand


De beslissing om Tamiflu toe te dienen aan baby's en peuters jonger dan één jaar moet genomen worden door een arts na overweging van de mogelijke voordelen en risico's voor het kind. Preventie Tamiflu kan ook gebruikt worden om griep te voorkomen na blootstelling aan een besmet persoon, zoals een familielid. ¾ Adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: 30 mg en 45 mg capsules kunnen door volwassenen en adolescenten gebruikt worden als een alternatief voor 75 mg capsules. Tamiflu dient gedurende 10 dagen éénmaal daags ingenomen te worden. Het is het beste om deze dosis ‘s morgens bij het ontbijt in te nemen. ¾ Peuters van 1 jaar en ouder, en kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu orale suspensie kan worden gebruikt in plaats van capsules. De gebruikelijke dosis voor de preventie van griep bij kinderen is afhankelijk van het lichaamsgewicht van het kind (zie onderstaande tabel). Kinderen van 1 jaar en ouder: Lichaamsgewicht 15 kg of minder Meer dan 15 kg t/m 23 kg Meer dan 23 kg t/m 40 kg Meer dan 40 kg

Aanbevolen dosis voor 10 dagen (preventie) 30 mg eenmaal daags 45 mg eenmaal daags 60 mg eenmaal daags 75 mg eenmaal daags (75 mg bestaat uit een 30 mg dosis plus een 45 mg dosis)

Uw arts zal aangeven hoelang u moet doorgaan met het innemen van Tamiflu wanneer het voorgeschreven wordt om griep te voorkomen.

107

¾ Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen dosering voor grieppreventie bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een grieppandemie is de helft van de dagelijkse dosis voor de behandeling van griep. Dit is gebaseerd op gegevens uit klinisch onderzoek bij kinderen ouder dan 1 jaar en volwassenen, die laten zien dat een preventie-dosering die overeenkomt met de helft van de dagelijkse behandelingsdosering klinisch werkzaam is in het voorkomen van griep. De volgende doseringen voor de preventie van griep, op basis van gewicht, worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd > 3 tot 12 maanden > 1 tot 3 maanden 0 tot 1 maand


De beslissing om Tamiflu toe te dienen aan baby's en peuters jonger dan één jaar moet genomen worden door een arts na overweging van de mogelijke voordelen van een preventieve behandeling en de risico's voor het kind. Wanneer Tamiflu orale suspensie niet beschikbaar is Wanneer commercieel bereide Tamiflu suspensie voor oraal gebruik niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte dosering Tamiflu krijgen door de capsules open te maken en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedingsmiddel, zoals suiker opgelost in water, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (zoals caramel- of toffeesaus), om de bittere smaak te maskeren. Het mengsel moet worden geroerd en als geheel aan de patiënt worden gegeven. Het mengsel dient direct na bereiding te worden doorgeslikt. Bereiding van Tamiflu doseringen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar — 45 mg capsules Baby's en peuters die 10 kg of minder wegen, hebben een Tamiflu dosis nodig van 30 mg of minder. Om Tamiflu doses te maken voor deze baby's en peuters, moet u een Tamiflu capsule openmaken, een poeder-water mengsel maken en de juiste hoeveelheid van dit mengsel met voedsel mengen. U heeft het volgende nodig: 1. Een 45 mg capsule Tamiflu 2. Doseringstabel om de correcte dosering vast te stellen (zie Tamiflu doseringstabel onder stap 3 in het hierop volgende onderdeel) 3. Een schaar 4. Twee kleine schalen per kind (gebruik een aparte set schalen voor elk kind) 5. Een 5 ml (vijf milliliter) orale spuit met markeringen per 0,2 ml (twee-tiende van een milliliter) 6. Een geschikte orale spuit met markeringen per 0,1 ml (een-tiende van een milliliter). Vraag de apotheker om de juiste spuit (1 ml, 2 ml of 3 ml). 7. Een theelepel 8. Een van de volgende voedingsmiddelen om de bittere smaak van het Tamiflu poeder te maskeren: Suikerwater (Als u van plan bent om suikerwater te gebruiken, maak dit mengsel nu in een aparte schaal of kopje. Meng een theelepel water met een drie-kwart [3/4] theelepel suiker.) Chocoladesiroop Kersensiroop Dessertsauzen, bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus Maken van het 10 mg/ml Tamiflu mengsel voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar — 45 mg capsules Deze instructies laten zien hoe u één dosis Tamiflu kunt maken, om direct te gebruiken. 1. Maak ÉÉN 45 mg Tamiflu capsule voorzichtig open boven de eerste kleine schaal. Om een capsule te openen, houd de capsule rechtop en knip het ronde uiteinde eraf met een schaar (zie afbeelding hieronder). Giet alle poeder in de schaal. Ga voorzichtig met het poeder om, omdat het irriterend kan zijn voor de huid en de ogen. 108

2.

Zie onderstaande tabel. Gebruik de 5 ml spuit om 4,5 ml water op te zuigen, en voeg deze toe aan het poeder in de schaal. Mengen voor ongeveer 2 minuten. Tamiflu capsule ÉÉN 45 mg capsule

3.

Hoeveelheid water toe te voegen 4,5 ml (vier-en-een-halve milliliter)

Gebruik onderstaande tabel. Zoek het gewicht van het kind aan de linkerkant van de tabel, en kijk dan in de rechterkolom om de juiste hoeveelheid Tamiflu poeder-water mengsel te vinden die u met de spuit moet opzuigen. Zuig de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel op vanuit de eerste schaal in de spuit, en spuit het dan voorzichtig in de tweede schaal. Tamiflu doseringstabel voor baby's en peuters van 1 tot 12 maanden: Gewicht (afgerond op de 0,5 kg) 4 kg 4,5 kg 5 kg 5,5 kg 6 kg 7 kg 8 kg 9 kg ≥ 10 kg






109

4.


5.


6


7. 8.

(Let op: Het is mogelijk dat niet alles wat in de capsule zit, zal oplossen. Hier hoeft u zich geen zorgen over te maken, want de stoffen die niet oplossen, zijn inactieve hulpstoffen.) Wat u moet doen als u meer van Tamiflu heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tamiflu in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen. Als u stopt met het innemen van Tamiflu Wanneer u eerder stopt met het innemen van Tamiflu dan uw arts u verteld heeft, zullen er geen bijwerkingen optreden te wijten aan Tamiflu, maar loopt u de kans dat de griepsymptomen terugkomen. Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dit dan uw arts of apotheker. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Tamiflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.

110

-




Volwassenen en adolescenten (kinderen van 13 jaar en ouder) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door de griep, zijn een vol gevoel in de bovenbuik, bloeding in het maagdarmkanaal, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, duizeligheid, vermoeidheid, slaapproblemen, huidreacties, milde tot ernstige stoornissen van de leverfunctie, visuele stoornissen en hartritmeafwijkingen. Influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen zoals hallucinaties, ijltoestanden (delier) en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij hersenontsteking of bij een aandoening van de hersenen gekenmerkt door bijvoorbeeld stuipen en bewustzijnsverlaging (encefalopathie), maar ook zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Gedurende de behandeling met Tamiflu zijn stuiptrekkingen (convulsies) en ijltoestanden (delier) (met symptomen als bewustzijnsverandering, verwarring, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, onrust, angst en nachtmerries) gemeld. In een zeer klein aantal gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen zijn voornamelijk bij kinderen en adolescenten gemeld. Vaak ontstonden ze plotseling en verdwenen ze snel weer. De rol van Tamiflu bij deze gebeurtenissen is niet bekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen zijn ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu gebruikten. Kinderen (leeftijd 1 tot 12 jaar) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door de griep, zijn oorontsteking, longontsteking, sinusitis, bronchitis, verergering van reeds bestaand astma, neusbloedingen, oorproblemen, huidontsteking, lymfklierzwelling, ontsteking van het bindweefsel van het oog (conjunctivitis), visuele stoornissen en hartritmeafwijkingen. Baby's en peuters (in de leeftijd van 6 tot 12 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij baby's en peuters van 6 tot 12 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. Baby's (in de leeftijd van 0 tot 6 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij baby's van 1 tot 6 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij baby's en peuters van 6 tot 12 maanden en bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. Wanneer u of uw kind vaak ziek zijn, licht dan uw arts in. U moet ook uw arts inlichten wanneer de influenza symptomen erger worden of wanneer de koorts aanhoudt. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.


Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Tamiflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en doordrukstrip na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. 111

Bewaren beneden 25°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.


Wat bevat Tamiflu -

Het werkzame bestanddeel is oseltamivirfosfaat (45 mg oseltamivir in elke harde capsule). De andere bestanddelen zijn: inhoud van de capsules: gepregelatiniseerd zetmeel, talk, povidon, natriumcroscarmellose en natriumstearylfumaraat capsulehuls: gelatine, zwart ijzeroxide (E172) en titaniumdioxide (E171) drukinkt: schellak (E904), titaniumdioxide (E171) en FD en C Blauw 2 (indigokarmijn, E132).

Hoe ziet Tamiflu er uit en wat is de inhoud van de verpakking 45 mg harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig grijs deel met de opdruk “ROCHE” en een ondoorzichtig grijze dop met de opdruk “45 mg”. De opdrukken zijn blauw. Tamiflu harde capsules 45 mg zijn verkrijgbaar in doordrukstrips met 10 capsules. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11






112











France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00














113


1.


-

Tamiflu is aan u voorgeschreven om influenza te behandelen of te voorkomen. Tamiflu behoort tot een groep geneesmiddelen, "neuraminidaseremmers" genaamd. Tamiflu voorkomt de verspreiding van het virus in uw lichaam en helpt zo om de symptomen tengevolge van de influenzavirus infectie te verlichten of te voorkomen. Influenza is een infectie veroorzaakt door het influenzavirus. De verschijnselen (symptomen) van influenza bestaan uit het plotseling ontstaan van koorts (meer dan 37,8°C), hoesten, loopneus of verstopte neus, hoofdpijnen, spierpijn en dikwijls extreme vermoeidheid. Deze symptomen kunnen ook door andere infecties dan influenza veroorzaakt worden. Een echte influenza-infectie treedt alleen op tijdens jaarlijkse uitbraken (epidemieën) in perioden waarin influenzavirussen zich verspreiden onder de lokale bevolking. Buiten de epidemische periode zullen de bovengenoemde symptomen voornamelijk veroorzaakt worden door een ander type infectie of ziekte.

-

2.



114

Bestaat er enige wisselwerking met de griepprik (vaccinatie)? Tamiflu is geen vervanging voor de griepprik. Tamiflu verandert de werkzaamheid van een griepprik niet. Zelfs als u reeds een griepinjectie heeft gehad, kan Tamiflu aan u worden voorgeschreven door uw arts. Inname van Tamiflu met voedsel en drank Neem Tamiflu in met water. U kunt Tamiflu innemen met of zonder voedsel, hoewel het wordt aanbevolen om Tamiflu met voedsel in te nemen om het risico van misselijkheid of overgeven te verminderen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. U moet het uw arts vertellen wanneer u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. De effecten op zuigelingen zijn onbekend. U moet het uw arts vertellen wanneer u borstvoeding geeft, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. Rijvaardigheid en het bedienen van machines Tamiflu heeft geen effect op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. 3.


Volg bij het innemen van Tamiflu nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Neem Tamiflu in zo snel mogelijk nadat het u is voorgeschreven omdat dit zal helpen de verspreiding van het influenzavirus in uw lichaam te vertragen. Slik de Tamiflu capsules heel door met water. Breek de Tamiflu capsules niet en kauw er niet op. De gebruikelijke dosering is: Behandeling ¾ Adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: Voor de behandeling van griep moet u één capsule nemen zodra u de verpakking in huis hebt en neem daarna één capsule tweemaal daags (meestal is het gemakkelijk om ’s morgens een capsule en ’s avonds een capsule gedurende vijf dagen in te nemen). Het is belangrijk dat u de gehele vijfdaagse kuur afmaakt, zelfs als u zich snel beter begint te voelen. 30 mg en 45 mg capsules kunnen door volwassenen en adolescenten gebruikt worden als een alternatief voor 75 mg capsules. ¾ Baby's en peuters van 1 jaar en ouder, en kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu orale suspensie of de 30 mg en 45 mg capsules kunnen gebruikt worden. Kinderen die zwaarder zijn dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen tweemaal daags een 75 mg Tamiflu capsule innemen, gedurende 5 dagen. ¾ Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: Beperkte farmacokinetische en veiligheidsgegevens zijn beschikbaar voor kinderen jonger dan 2 jaar. Zowel deze gegevens als gegevens van studies bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar zijn geanalyseerd met gebruik van farmacokinetische modellen. De resultaten laten zien dat doseringen van 3 mg/kg tweemaal daags bij baby's en peuters in de leeftijd van 3 tot 12 maanden en 2,5 mg/kg tweemaal daags bij baby's in de leeftijd van 1 tot 3 maanden blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met blootstellingen die klinisch werkzaam zijn bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar (zie onderstaande tabel voor de aanbevolen dosering op basis van lichaamsgewicht). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. 115

Leeftijd > 3 tot 12 maanden > 1 tot 3 maanden 0 tot 1 maand


De beslissing om Tamiflu toe te dienen aan baby's en peuters jonger dan één jaar moet genomen worden door een arts na overweging van de mogelijke voordelen en risico's voor het kind. Preventie Tamiflu kan ook gebruikt worden om griep te voorkomen na blootstelling aan een besmet persoon, zoals een familielid. ¾ Adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen: Wanneer het gebruikt wordt om griep te voorkomen na blootstelling aan een besmet persoon zoals familieleden, dient u gedurende 10 dagen éénmaal daags Tamiflu in te nemen. Het is het beste om deze dosis ‘s morgens bij het ontbijt in te nemen. ¾ Peuters van 1 jaar en ouder, en kinderen van 2 tot 12 jaar: Tamiflu suspensie of de 30 mg en 45 mg capsules kunnen worden gebruikt. Kinderen die zwaarder zijn dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen eenmaal daags een 75 mg Tamiflu capsule innemen, gedurende 10 dagen. Uw arts zal aangeven hoelang u moet doorgaan met het innemen van Tamiflu wanneer het voorgeschreven wordt om griep te voorkomen. ¾ Baby's en peuters jonger dan 12 maanden: De aanbevolen dosering voor grieppreventie bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een grieppandemie is de helft van de dagelijkse dosis voor de behandeling van griep. Dit is gebaseerd op gegevens uit klinisch onderzoek bij kinderen ouder dan 1 jaar en volwassenen, die laten zien dat een preventie-dosering die overeenkomt met de helft van de dagelijkse behandelingsdosering klinisch werkzaam is in het voorkomen van griep. De volgende doseringen voor de preventie van griep, op basis van gewicht, worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd > 3 tot 12 maanden > 1 tot 3 maanden 0 tot 1 maand


De beslissing om Tamiflu toe te dienen aan baby's en peuters jonger dan één jaar moet genomen worden door een arts na overweging van de mogelijke voordelen van een preventieve behandeling en de risico's voor het kind. Wanneer Tamiflu orale suspensie niet beschikbaar is Wanneer commercieel bereide Tamiflu suspensie voor oraal gebruik niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doseringen Tamiflu krijgen door de capsules open te maken en de inhoud op een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedingsmiddel, zoals suiker opgelost in water, chocoladesiroop, kersensiroop, dessertsauzen (zoals caramel- of toffeesaus), om de bittere smaak te maskeren. Het mengsel moet worden geroerd en als geheel aan de patiënt worden gegeven. Het mengsel dient direct na bereiding te worden doorgeslikt. Bereiding van Tamiflu doseringen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar — 75 mg capsules Baby's en peuters die 10 kg of minder wegen, hebben een Tamiflu dosis nodig van 30 mg of minder. Om Tamiflu doses te maken voor deze baby's en peuters, moet u een Tamiflu capsule openmaken en het poeder uit de capsule met voedsel mengen. 116

U heeft het volgende nodig: 1. Een 75 mg capsule Tamiflu 2. Doseringstabel om de correcte dosering vast te stellen (zie Tamiflu doseringstabel onder stap 3 in het hierop volgende onderdeel) 3. Een schaar 4. Twee kleine schalen per kind (gebruik een aparte set schalen voor elk kind) 5. Een 5 ml (vijf milliliter) orale spuit met markeringen per 0,2 ml (twee-tiende van een milliliter) 6. Een geschikte orale spuit met markeringen per 0,1 ml (een-tiende van een milliliter). Vraag de apotheker om de juiste spuit (1 ml, 2 ml of 3 ml). 7. Een theelepel 8. Een van de volgende voedingsmiddelen om de bittere smaak van het Tamiflu poeder te maskeren: Suikerwater (Als u van plan bent om suikerwater te gebruiken, maak dit mengsel nu in een aparte schaal of kopje. Meng een theelepel water met een drie-kwart [3/4] theelepel suiker.) Chocoladesiroop Kersensiroop Dessertsauzen, bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus Maken van het Tamiflu mengsel voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar — 75 mg capsules Deze instructies laten zien hoe u één dosis Tamiflu kunt maken, om direct te gebruiken. 1. Maak ÉÉN 75 mg Tamiflu capsule voorzichtig open boven de eerste kleine schaal. Om een capsule te openen, houd de capsule rechtop en knip het ronde uiteinde eraf met een schaar (zie afbeelding hieronder). Giet alle poeder in de schaal. Ga voorzichtig met het poeder om, omdat het irriterend kan zijn voor de huid en de ogen.

2.

Zie onderstaande tabel. Gebruik de 5 ml spuit om eerst 5,0 ml water op te zuigen, en voeg deze toe aan het poeder in de schaal. Meet daarna 2,5 ml water en voeg dit toe aan de poeder in de schaal. Mengen voor ongeveer 2 minuten. Tamiflu capsule ÉÉN 75 mg capsule

3.

Hoeveelheid water toe te voegen 7,5 ml (zeven-en-een-halve milliliter)

Gebruik onderstaande tabel. Zoek het gewicht van het kind aan de linkerkant van de tabel, en kijk dan in de rechterkolom om de juiste hoeveelheid Tamiflu poeder-water mengsel te vinden die u met de spuit moet opzuigen. Zuig de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel op vanuit de eerste schaal in de spuit, en spuit het dan voorzichtig in de tweede schaal.

117

Tamiflu doseringstabel voor baby's en peuters van 1 tot 12 maanden: Gewicht (afgerond op de 0,5 kg) 4 kg 4,5 kg 5 kg 5,5 kg 6 kg 7 kg 8 kg 9 kg ≥ 10 kg






4.


5.


6


7. 8.

(Let op: Het is mogelijk dat niet alles wat in de capsule zit, zal oplossen. Hier hoeft u geen zorgen over te maken, want de stoffen die niet oplossen, zijn inactieve hulpstoffen.) 118

Voorbereiding van Tamiflu doseringen voor kinderen van 1 jaar of ouder — als u alleen 75 mg capsules heeft Kinderen die 40 kg of minder wegen, hebben een Tamiflu dosis nodig van minder dan 75 mg. Om Tamiflu doses te maken voor deze kinderen, moet u een 75 mg capsule openmaken, een poeder-water mengsel maken en de juiste hoeveelheid van dit mengsel met voedsel mengen. U heeft het volgende nodig: 1. Een 75 mg capsule Tamiflu 2. Doseringstabel om de correcte dosering vast te stellen (zie tabellen onder stap 3 in het hierop volgende onderdeel) 3. Een schaar 4. Twee kleine schalen per kind (gebruik een aparte set schalen voor elk kind) 5. Een 5 ml (vijf milliliter) orale spuit met markeringen per 0,2 ml (twee-tiende van een milliliter) 6. Een geschikte orale spuit met markeringen per 0,1 ml (een-tiende van een milliliter). Vraag de apotheker om de juiste spuit (1 ml, 2 ml of 3 ml). 7. Een theelepel 8. Een van de volgende voedingsmiddelen om de bittere smaak van het Tamiflu poeder te maskeren: Suikerwater (Als u van plan bent om suikerwater te gebruiken, maak dit mengsel nu in een aparte schaal of kopje. Meng een theelepel water met een drie-kwart [3/4] theelepel suiker.) Chocoladesiroop Kersensiroop Dessertsauzen, bijvoorbeeld caramel- of toffeesaus Maken van het Tamiflu mengsel voor kinderen van 1 jaar of ouder — als u alleen 75 mg capsules heeft Deze instructies laten zien hoe u één dosis Tamiflu kunt maken, om meteen te gebruiken. 1. Maak ÉÉN 75 mg Tamiflu capsule voorzichtig open boven de eerste kleine schaal. Om een capsule te openen, houd de capsule rechtop en knip het ronde uiteinde eraf met een schaar (zie afbeelding hieronder). Giet alle poeder in de schaal. Ga voorzichtig met het poeder om, omdat het irriterend kan zijn voor de huid en de ogen.

2.

Gebruik de 5 ml spuit om 5,0 ml water toe te voegen aan het poeder in de schaal. Mengen voor ongeveer 2 minuten.

(Let op: Het is mogelijk dat niet alles wat in de capsule zit, zal oplossen. Hier hoeft u geen zorgen over te maken, want de stoffen die niet oplossen, zijn inactieve hulpstoffen.) 3.

De volgende stap is om de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel op te zuigen vanuit de eerste schaal in de spuit, en het dan voorzichtig te spuiten in de tweede schaal. U moet eerst de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel opzoeken die u in de spuit moet opzuigen. Als u het gewicht van het kind weet, kunt u dit doen door het gewicht van het kind op te zoeken in de linkerkolom van de eerste tabel hieronder. Kijk daarna in de middelste kolom 119

van de tabel om de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel te vinden die u in de spuit moet opzuigen. Als u het gewicht van het kind niet weet, zoek de leeftijd van het kind aan de linkerkant van de tweede tabel hieronder. Kijk daarna in de middelste kolom van de tabel om de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel te vinden die u in de spuit moet opzuigen. Gewicht Tot 15 kg 15 kg tot 23 kg 23 kg tot 40 kg

Hoeveelheid Tamiflu mengsel 2 ml = 1 dosis 3 ml = 1 dosis 4 ml = 1 dosis

Dosis in mg 30 mg 45 mg 60 mg

Leeftijd 1 t/m 2 jaar 3 t/m 5 jaar 6 t/m 9 jaar

Hoeveelheid Tamiflu mengsel 2 ml = 1 dosis 3 ml = 1 dosis 4 ml = 1 dosis

Dosis in mg 30 mg 45 mg 60 mg

Als u de juiste hoeveelheid poeder-water mengsel in de spuit opgezogen heeft, spuit het dan voorzichtig in de tweede schaal.

4.

Voeg een kleine hoeveelheid van een van de zoete voedingsmiddelen toe aan de tweede schaal om de bittere smaak van het poeder-water mengsel te maskeren.

5.


6.

Geef de gehele inhoud van de tweede schaal (zoete voedingsmiddel en poeder-water mengsel) aan het kind. Als er nog ongebruikt poeder-water mengsel in de eerste schaal zit, gooi dit dan weg.

7.

Herhaal deze procedure iedere keer dat u dit geneesmiddel moet innemen. Wat u moet doen als u meer van Tamiflu heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tamiflu in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen.

120

Als u stopt met het innemen van Tamiflu Wanneer u eerder stopt met het innemen van Tamiflu dan uw arts u verteld heeft, zullen er geen bijwerkingen optreden te wijten aan Tamiflu, maar loopt u de kans dat de griepsymptomen terugkomen. Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dit dan uw arts of apotheker. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Tamiflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. -




Volwassenen en adolescenten (kinderen van 13 jaar en ouder) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door griep, zijn een vol gevoel in de bovenbuik, bloeding in het maagdarmkanaal, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, duizeligheid, vermoeidheid, slaapproblemen, huidreacties, milde tot ernstige stoornissen van de leverfunctie, visuele stoornissen en hartritme afwijkingen. Influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen zoals hallucinaties, ijltoestanden (delier) en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij hersenontsteking of bij een aandoening van de hersenen gekenmerkt door bijvoorbeeld stuipen en bewustzijnsverlaging (encefalopathie), maar ook zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Gedurende de behandeling met Tamiflu zijn stuiptrekkingen (convulsies) en ijltoestanden (delier) (met symptomen als bewustzijnsverandering, verwarring, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, onrust, angst en nachtmerries) gemeld. In een zeer klein aantal gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen zijn voornamelijk bij kinderen en adolescenten gemeld. Vaak ontstonden ze plotseling en verdwenen ze snel weer. De rol van Tamiflu bij deze gebeurtenissen is niet bekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen zijn ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu gebruikten. Kinderen (leeftijd 1 tot 12 jaar) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door de griep, zijn oorontsteking, longontsteking, sinusitis, bronchitis, verergering van reeds bestaande astma, neusbloedingen, oorproblemen, huidontsteking, lymfklierzwellingen, ontsteking van het bindweefsel van het oog (conjunctivitis), visuele stoornissen en hartritme afwijkingen. Baby's en peuters (in de leeftijd van 6 tot 12 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij baby's en peuters van 6 tot 12 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. Baby's (in de leeftijd van 0 tot 6 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij baby's van 1 tot 6 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij baby's en peuters van 6 tot 12 maanden en bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. 121

Wanneer u of uw kind vaak misselijk zijn, licht dan uw arts in. U moet ook uw arts inlichten wanneer de influenza symptomen erger worden of wanneer de koorts aanhoudt. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.


Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Tamiflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en doordrukstrip na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Bewaren beneden 25°C. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.


Wat bevat Tamiflu -

Het werkzame bestanddeel is oseltamivirfosfaat (75 mg oseltamivir in elke harde capsule). De andere bestanddelen zijn: in de capsule: gepregelatiniseerd zetmeel, talk, povidon, natriumcroscarmellose en natriumstearylfumaraat capsulehuls: gelatine, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172) en titaniumdioxide (E171) drukinkt: schellak (E904), titaniumdioxide (E171) en indigokarmijn (E132).

Hoe ziet Tamiflu er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig grijs deel met de opdruk “ROCHE” en een ondoorzichtig lichtgele dop met de opdruk “75 mg”. De opdrukken zijn blauw. Tamiflu 75 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in doordrukstrips met 10 capsules. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland

122

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
















France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00










123





124

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Tamiflu 12 mg/ml poeder voor orale suspensie oseltamivir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Tamiflu en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Tamiflu inneemt 3. Hoe wordt Tamiflu ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Tamiflu 6. Aanvullende informatie

1.


-

Tamiflu is aan u voorgeschreven om influenza te behandelen of te voorkomen. Tamiflu behoort tot een groep geneesmiddelen, "neuraminidaseremmers" genaamd. Tamiflu voorkomt de verspreiding van het virus in uw lichaam en helpt zo om de symptomen tengevolge van het influenzavirus te verlichten of te voorkomen. Influenza is een infectie veroorzaakt door het influenzavirus. De verschijnselen (symptomen) van influenza bestaan uit het plotseling ontstaan van koorts (meer dan 37,8°C), hoesten, loopneus of verstopte neus, hoofdpijnen, spierpijn en dikwijls extreme vermoeidheid. Deze symptomen kunnen ook door andere infecties dan influenza veroorzaakt worden. Een echte influenza infectie treedt alleen op tijdens jaarlijkse uitbraken (epidemieën) in perioden waarin influenzavirussen zich verspreiden onder de lokale bevolking. Buiten de epidemische periode zullen de bovengenoemde symptomen voornamelijk veroorzaakt worden door een ander type infectie of ziekte.

-

2.


Neem Tamiflu niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor oseltamivir of voor één van de andere bestanddelen van Tamiflu. Wees extra voorzichtig met Tamiflu Voordat u begint met het innemen van Tamiflu, zorg dan dat uw arts weet of u: allergisch bent voor andere geneesmiddelen nierproblemen heeft Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

125

Inname met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Tamiflu kan samen met paracetamol, ibuprofen of acetylsalicylzuur (aspirine) worden ingenomen. Het valt niet te verwachten dat Tamiflu de werking van andere medicijnen verandert. Bestaat er enige wisselwerking met de griepprik (vaccinatie)? Tamiflu is geen vervanging voor de griepprik. Tamiflu verandert de werkzaamheid van een griepinjectie niet. Zelfs als u reeds een griepinjectie heeft gehad, kan Tamiflu aan u worden voorgeschreven door uw arts. Inname van Tamiflu met voedsel en drank Tamiflu orale suspensie kan met of zonder voedsel ingenomen worden, hoewel het wordt aanbevolen om Tamiflu met voedsel in te nemen om het risico van misselijkheid of overgeven te verminderen. Het kan ook met water worden ingenomen. Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. U moet het uw arts vertellen wanneer u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. De effecten op zuigelingen zijn onbekend. U moet het uw arts vertellen wanneer u borstvoeding geeft, zodat uw arts kan bepalen of Tamiflu voor u geschikt is. Rijvaardigheid en het bedienen van machines Tamiflu heeft geen effect op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Tamiflu Indien u lijdt aan erfelijke fructose intolerantie, zorg dan dat uw voorschrijvend arts dat weet voordat u Tamiflu inneemt. Dit geneesmiddel bevat sorbitol, wat een vorm is van fructose. 3.


Volg bij het innemen van Tamiflu nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Neem Tamiflu in zo snel mogelijk nadat het u is voorgeschreven omdat dit zal helpen de verspreiding van het influenzavirus in uw lichaam te vertragen. De gebruikelijke dosering is: Hoeveel Tamiflu moet toegediend worden aan peuters van 1 jaar en ouder en kinderen van 2 tot 12 jaar Behandeling U moet uw kind de door uw arts voorgeschreven hoeveelheid Tamiflu toedienen. 30 mg en 45 mg capsules kunnen als alternatief voor de suspensie gebruikt worden.

126

De gebruikelijke dosering bij kinderen om griep te behandelen hangt af van het lichaamsgewicht van het kind (zie de tabel hieronder): Lichaamsgewicht 15 kg of minder Meer dan 15 kg t/m 23 kg Meer dan 23 kg t/m 40 kg Meer dan 40 kg

Aanbevolen dosis gedurende 5 dagen (behandeling) 30 mg tweemaal daags 45 mg tweemaal daags 60 mg tweemaal daags 75 mg tweemaal daags (75 mg bestaat uit een dosis van 30 mg + een dosis van 45 mg)

Preventie Tamiflu kan ook gebruikt worden om griep te voorkomen na blootstelling aan een besmet persoon, zoals een familielid. 30 mg en 45 mg capsules kunnen als alternatief voor de suspensie gebruikt worden. Tamiflu dient gedurende 10 dagen éénmaal daags ingenomen te worden. Het is het beste om deze dosis ‘s morgens bij het ontbijt in te nemen. De gebruikelijke dosis voor de preventie van griep bij kinderen, is afhankelijk van het lichaamsgewicht van het kind (zie onderstaande tabel): Lichaamsgewicht Aanbevolen dosis voor 10 dagen (preventie) 15 kg of minder 30 mg eenmaal daags Meer dan 15 kg t/m 23 kg 45 mg eenmaal daags Meer dan 23 kg t/m 40 kg 60 mg eenmaal daags Meer dan 40 kg 75 mg eenmaal daags (75 mg bestaat uit een 30 mg dosis plus een 45 mg dosis) Kinderen die zwaarder zijn dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen eenmaal daags een 75 mg Tamiflu capsule innemen, gedurende 10 dagen. Uw arts zal aangeven hoelang u moet doorgaan met het innemen van Tamiflu wanneer het voorgeschreven wordt om griep te voorkomen. ¾ Kinderen jonger dan 12 maanden: De aanbevolen dosering voor grieppreventie bij baby's en peuters jonger dan 12 maanden tijdens een grieppandemie is de helft van de dagelijkse dosis voor de behandeling van griep. Dit is gebaseerd op gegevens uit klinisch onderzoek bij kinderen ouder dan 1 jaar en volwassenen, die laten zien dat een preventie-dosering die overeenkomt met de helft van de dagelijkse behandelingsdosering klinisch werkzaam is in het voorkomen van griep. De volgende doseringen voor de preventie van griep, op basis van gewicht, worden aanbevolen voor baby's en peuters jonger dan 1 jaar: Leeftijd > 3 tot 12 maanden > 1 tot 3 maanden 0 tot 1 maand


De beslissing om Tamiflu toe te dienen aan baby's en peuters jonger dan één jaar moet genomen worden door een arts na overweging van de mogelijke voordelen van een preventieve behandeling en de risico's voor het kind. Hoeveel Tamiflu moet ingenomen worden door adolescenten (13 t/m 17 jaar) en volwassenen De suspensie kan door volwassenen en adolescenten gebruikt worden in plaats van de capsule. 30 mg en 45 mg capsules kunnen als alternatief voor de suspensie gebruikt worden. Behandeling Gewoonlijk zal de arts u 75 mg Tamiflu tweemaal daags gedurende 5 dagen voorschrijven. 127

Preventie Gewoonlijk zal de arts u 75 mg Tamiflu eenmaal daags gedurende 10 dagen voorschrijven. Uw arts zal aangeven hoelang u moet doorgaan met het innemen van Tamiflu. Een enkele dosis van 75 mg Tamiflu vereist twee doses van de suspensie: één dosis van 30 mg en één dosis van 45 mg. a)

HOE MOET DE ORALE SUSPENSIE BEREID WORDEN:

Uw apotheker heeft wellicht de orale suspensie voor u bereid als u uw recept komt ophalen. Als dat echter niet is gedaan, kunt u gemakkelijk zelf de suspensie bereiden. U hoeft de suspensie maar één keer te bereiden bij het begin van de kuur. Daarna is het schudden van de suspensie en uitnemen van de juiste aanbevolen dosis alles wat u moet doen. dop ←fles adapter maatbekertje

← tot het aangegeven niveau

Figuur 1 1. 2. 3. 4. 5. b)

Tik enkele malen zachtjes op de gesloten fles om het poeder los te maken. Meet 52 ml water af door het maatbekertje tot het aangegeven peil te vullen (maatbekertje zit in de verpakking). U moet altijd 52 ml water gebruiken, ongeacht welke aanbevolen dosis u moet nemen. Voeg de gehele 52 ml water toe aan de fles, sluit de fles weer en schud de gesloten fles goed gedurende 15 seconden. Verwijder de dop en druk de flesadapter in de hals van de fles. Sluit de fles stevig met de dop op de flesadapter. Dit zorgt ervoor dat de flesadapter op de juiste wijze in de fles zit. HOE MOET EEN DOSIS ORALE SUSPENSIE AFGEMETEN EN TOEGEDIEND WORDEN: Voor gebruik Tamiflu orale suspensie altijd goed schudden

orale dispenser zuiger

punt

Figuur 2

Figuur 3

Hoe wordt de juiste hoeveelheid suspensie afgemeten 1. 2.

Schud de gesloten fles met Tamiflu orale suspensie goed alvorens het te gebruiken. Neem de dispenser (zie figuur 2) en duw de zuiger helemaal naar beneden richting de punt van de dispenser. U moet altijd de bij het geneesmiddel bijgeleverde dispenser gebruiken om de juiste dosis af te meten. 128

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Verwijder de dop van de fles met orale suspensie. Steek de punt van de dispenser in de opening van de flesadapter. Draai het geheel (fles en dispenser) ondersteboven (zie figuur 3). Trek de zuiger langzaam terug tot de maatstreep die de vereiste dosis aangeeft. Draai het geheel weer rechtop. Neem de dispenser langzaam uit de fles. Spuit de suspensie rechtstreeks in de mond door de zuiger van de dispenser naar beneden te duwen en slik het geneesmiddel door. U mag iets eten en drinken na het innemen van het geneesmiddel. Direct na de toediening de dispenser uit elkaar halen en de beide onderdelen onder stromend kraanwater schoonspoelen.

Wat u moet doen als u meer van Tamiflu heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tamiflu in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van Tamiflu Wanneer u eerder stopt met het innemen van Tamiflu dan uw arts u verteld heeft, zullen er geen bijwerkingen optreden te wijten aan Tamiflu, maar loopt u de kans dat de griepsymptomen terugkomen. Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dit dan uw arts of apotheker. 4.


Zoals alle geneesmiddelen kan Tamiflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. -


De meest voorkomende bijwerkingen van Tamiflu zijn misselijkheid, braken, diarree, maagpijn en hoofdpijn. Deze bijwerkingen treden meestal alleen na de eerste dosis van het geneesmiddel op en zullen doorgaans stoppen als de behandeling voortgezet wordt. De frequentie waarin deze bijwerkingen voorkomen neemt af wanneer het geneesmiddel met voedsel wordt ingenomen. -


Volwassenen en adolescenten (kinderen van 13 jaar en ouder) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door griep, zijn een vol gevoel in de bovenbuik, bloeding in het maagdarmkanaal, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, duizeligheid, vermoeidheid, slaapproblemen, huidreacties, milde tot ernstige stoornissen van de leverfunctie, visuele stoornissen en hartritme afwijkingen. Influenza kan worden geassocieerd met verschillende neurologische en gedragssymptomen zoals hallucinaties, ijltoestanden (delier) en afwijkend gedrag, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen kunnen optreden bij hersenontsteking of bij een aandoening van de hersenen gekenmerkt door bijvoorbeeld stuipen en bewustzijnsverlaging (encefalopathie), maar ook zonder dat er sprake is van een duidelijk ernstige ziekte. Gedurende de behandeling met Tamiflu zijn stuiptrekkingen (convulsies) en ijltoestanden (delier) (met symptomen als bewustzijnsverandering, verwarring, afwijkend gedrag, waanideeën, hallucinaties, onrust, angst en nachtmerries) gemeld. In een zeer klein aantal gevallen heeft dit geleid tot toevallig letsel, in sommige gevallen met fatale afloop. Deze gebeurtenissen zijn voornamelijk bij kinderen en 129

adolescenten gemeld. Vaak ontstonden ze plotseling en verdwenen ze snel weer. De rol van Tamiflu bij deze gebeurtenissen is niet bekend. Dergelijke neuropsychiatrische gebeurtenissen zijn ook gemeld bij patiënten met influenza die geen Tamiflu gebruikten. Kinderen (leeftijd 1 tot 12 jaar) Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen die ook veroorzaakt kunnen worden door de griep, zijn oorontsteking, longontsteking, sinusitis, bronchitis, verergering van reeds bestaande astma, neusbloedingen, oorproblemen, huidontsteking, lymfklierzwellingen, ontsteking van het bindweefsel van het oog (conjunctivitis), visuele stoornissen en hartritme afwijkingen. Baby's en peuters (in de leeftijd van 6 tot 12 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij kinderen van 6 tot 12 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. Baby's (in de leeftijd van 0 tot 6 maanden) De gemelde bijwerkingen van Tamiflu bij gebruik voor de behandeling van griep bij baby's van 1 tot 6 maanden zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn gemeld bij baby's en peuters van 6 tot 12 maanden en bij oudere kinderen (1 jaar en ouder). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Tamiflu bij baby's jonger dan 1 maand. Lees ter informatie a.u.b. de rubriek hierboven. Wanneer u of uw kind vaak misselijk zijn, licht dan uw arts in. U moet ook uw arts inlichten wanneer de influenza symptomen erger worden of wanneer de koorts aanhoudt. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.


Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Tamiflu poeder voor orale suspensie niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Poeder: Bewaren beneden 30°C. Na toevoegen van water kan de suspensie gedurende 10 dagen bij kamertemperatuur (beneden 25°C) of gedurende 17 dagen in een koelkast (2°C- 8°C) bewaard worden. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.


Wat bevat Tamiflu -

Het werkzame bestanddeel is oseltamivirfosfaat (12 mg/ml oseltamivir na oplossen). De andere bestanddelen zijn: sorbitol (E420), natriumdiwaterstofcitraat(E331[a]), xanthaangom (E415), natriumbenzoaat (E211), natriumsacharine (E954), titaniumdioxide (E171) en smaakstof.

Hoe ziet Tamiflu er uit en wat is de inhoud van de verpakking Het poeder is een granulaat of samengeklonterd granulaat met een witte tot lichtgele kleur. 130

Tamiflu 12 mg/ml poeder voor orale suspensie is verkrijgbaar in een fles met 30 g poeder om te mengen met 52 ml water. De verpakking bevat ook 1 plastic maatbekertje (52 ml), 1 plastic flesadapter (om het geneesmiddel in het spuitje te krijgen), en 1 plastic dispenser voor orale toediening (om de juiste hoeveelheid via de mond toe te dienen). Merktekens voor 30 mg, 45 mg en 60 mg van het geneesmiddel zijn aangegeven op de dispenser (zie de bovenstaande afbeeldingen 1 en 2 ). Zie rubriek 3, ’Hoe wordt Tamiflu ingenomen’, voor meer informatie over het bereiden van de suspensie voor oraal gebruik en hoe het geneesmiddel wordt afgemeten en ingenomen. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11














131



France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00













Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in { MM/JJJJ } Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

132

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Recommend Documents