BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie. 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie. Witte tot gebroken witte massa of poeder. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
VELCADE is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom, die minstens twee eerdere behandelingen hebben gehad en die bij de laatste behandeling een progressie van de ziekte vertoonden. 4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden geïnitieerd en het geneesmiddel worden toegediend onder supervisie van een arts die bevoegd is tot en ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica. Aanbevolen dosering De aanbevolen startdosering van bortezomib is 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte twee keer per week gedurende twee weken (toediening op dag 1, 4, 8 en 11), gevolgd door een 10-daagse rustperiode (dag 1221). Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelingscyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten. Aanbevolen wordt om patiënten met een bewezen complete remissie te behandelen met 2 additionele VELCADE-cycli na het vaststellen van de complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 VELCADE-cycli te behandelen. Er zijn momenteel slechts weinig gegevens beschikbaar over herbehandeling met VELCADE. Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens behandeling en herstart van de behandeling De VELCADE behandeling moet worden uitgesteld als niet-hematologische graad-3-toxiciteit optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag weer met de behandeling worden begonnen, zij het in een 25% lagere dosis (1,3 mg/m2 verlaagd tot 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 verlaagd tot 0,7 mg/m2). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de symptomen bij de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel van de behandeling duidelijk opweegt tegen het risico.
2
Patiënten die VELCADE-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen, moeten worden behandeld zoals aangegeven in Tabel 1. Patiënten met reeds bestaande, ernstige neuropathie mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van het risico en de te verwachten voordelen. Tabel 1: aanbevolen* dosisaanpassingen voor VELCADE-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere sensorische neuropathie. Ernst van de perifere neuropathie Aanpassing van dosis en regime Graad 1 zonder pijn Geen actie Graad 1 met pijn of graad 2 Verlagen tot 1,0 mg/m2 Graad 2 met pijn of graad 3 Stoppen met de VELCADE-behandeling tot de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen met de VELCADE-behandeling, waarbij de dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m2 en het behandelschema van twee naar één keer per week wordt gebracht. Graad 4 Stoppen met VELCADE * Op basis van dosisaanpassingen tijdens fase-II-studies bij multipel myeloom Toediening De bereide oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze catheter, gevolgd door een spoeling met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie. Kinderen VELCADE is niet onderzocht bij kinderen en adolescenten. Tot meer data beschikbaar zijn mag het daarom niet in de pediatrische leeftijdsgroep worden gebruikt. Ouderen Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij ouderen dosisaanpassingen nodig zijn (zie rubriek 4.8). Gebruik bij patiënten met verminderde nierfunctie VELCADE is niet officieel onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden en een verlaging van de dosering moet overwogen worden, zeker als de creatinineklaring ≤ 30 ml/min is (zie rubriek 4.4 en 4.8). Gebruik bij patiënten met verminderde leverfunctie VELCADE is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Een aanzienlijke verslechtering van de leverfunctie zou invloed kunnen hebben op de eliminatie van bortezomib en kan de kans op geneesmiddelinteracties vergroten. Patiënten met verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden en een verlaging van de dosering moet overwogen worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Ernstige leverbeschadiging. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Op basis van de gegevens in de integrale veiligheidsdatabase van 256 patiënten met gerecidiveerd en/of refractair multipel myeloom, gelden de volgende waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik:
3
Laboratoriumtests Tijdens de behandeling met VELCADE dient regelmatig een complete bloedtelling (CBC), inclusief plaatjestelling, plaats te vinden. Gastro-intestinaal Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met VELCADE (zie rubriek 4.8). De reacties treden meestal vroeg in de behandeling op (cyclus 1 en 2) en kunnen verscheidene cycli aanhouden. Patiënten met gastro-intestinale toxiciteit tijdens de behandeling, kunnen baat hebben bij toediening van anti-emetica en antidiarrhoica. Om dehydratie te voorkomen of te behandelen moeten vocht- en elektrolytensupplementen worden toegediend. Gevallen van ileus zijn gemeld, daarom dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwlettend gecontroleerd te worden. Hematologisch De VELCADE-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie, anemie). Febriele neutropenie is echter een zeldzame bijwerking. De hematologische toxiciteit die het meest voorkomt, is voorbijgaande trombocytopenie, die in het algemeen tussen de behandelingscycli herstelt. De voorbijgaande trombocytopenie treedt meestal voor het eerst op in cyclus 1 en 2, maar kan tijdens de hele behandeling voorkomen in een mate die afhankelijk is van de beenmergreserve. Ernstige bloedingen, waaronder bloedingen van het centrale zenuwstelsel en gastrointestinale bloedingen, geassocieerd met trombocytopenie, zijn gerapporteerd. Bij patiënten met gevorderd myeloom, matige tot ernstige trombocytopenie (bloedplaatjesaantal < 50.000/µl) en risicofactoren voor bloedingen, dienen de mogelijke voordelen zorgvuldig te worden afgewogen ten opzichte van de risico’s ervan. Aanbevolen wordt om tijdelijk met de VELCADE-behandeling te stoppen als de patiënt hematologische toxiciteit graad 4 ontwikkelt. Nadat de toxiciteit verdwenen is, mag de behandeling worden hervat in een lagere dosis (zie rubriek 4.2). Voor de behandeling van hematologische toxiciteit kunnen bloedplaatjestransfusies, rode-bloedcel(RBC)-transfusies en toediening van groeifactoren worden toegepast. Bij patiënten met trombocytopenie, met een hoog risico op bloedingen moeten profylactische bloedplaatjestransfusies worden overwogen. Patiënten die een levensbedreigende bloeding hebben doorgemaakt tijdens een behandeling met VELCADE hebben een verhoogd risico op verdere bloedingen. Daarom dienen de voordelen van een voortgezette behandeling zorgvuldig te worden afgewogen ten opzichte van de risico’s ervan. Perifere neuropathie De behandeling met VELCADE is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is, hoewel zeldzame gevallen van gemengde sensorisch-motorische neuropathie zijn gerapporteerd. Bij patiënten met reeds bestaande symptomen en/of verschijnselen van perifere neuropathie is de kans groot dat tijdens behandeling met VELCADE verergering optreedt. De incidentie van perifere neuropathie stijgt in het begin van de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5. Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals een branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, veranderd gevoel of neuropathische pijn. Bij patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie kan het nodig zijn de dosis en het toedieningschema van VELCADE te wijzigen (zie rubriek 4.2). Neuropathie wordt behandeld met ondersteunende zorg en andere therapieën. In de klinische fase-II-studies bij multipel myeloom bleek de perifere neuropathie reversibel bij 14% van de patiënten met tijdens de behandeling optredende neuropathie. Er zijn echter slechts weinig follow-updata beschikbaar betreffende de uitkomst van perifere neuropathie. Van de patiënten die tijdens de behandeling perifere neuropathie ontwikkelden, was meer dan 70% eerder behandeld met neurotoxische middelen en meer dan 80% van deze patiënten had verschijnselen of symptomen van perifere neuropathie bij het basisonderzoek. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij aanleiding geven tot neuropathie, met name andere chemotherapeutica, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt. 4
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig informatie beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen. Epileptische aanvallen Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer men patiënten behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen. Hypotensie VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de hele behandeling gezien. Patiënten die op VELCADE orthostatische hypotensie ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met VELCADE geen tekenen van orthostatische hypotensie, hoewel de helft reeds bestaande hypertensie en een derde verschijnselen van perifere neuropathie vertoonde. De meeste patiënten moesten farmacologisch worden behandeld voor hun orthostatische hypotensie. Bij een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie kwamen syncope-achtige voorvallen voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie van VELCADE. Het mechanisme van deze voorvallen is niet bekend, hoewel autonome neuropathie mogelijk een van de componenten is. De autonome neuropathie kan samenhangen met VELCADE of het verergert wellicht een onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met syncope in de voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om hun relatie met hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of braken. De behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit aanpassing van de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineralocorticosteroïden. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en syncope. Hartfalen Het ontstaan of verergeren van congestief hartfalen is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib. Vochtretentie kan een voorteken zijn voor tekenen en symptomen van hartfalen. Nierinsuffuciëntie Gebleken is dat de incidentie van ernstige bijwerkingen bij patiënten met milde tot matige verminderde nierfunctie hoger is dan bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.8). Nierinsufficiëntie komt vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd en dosisverlaging moet worden overwogen. Verminderde leverfunctie Patiënten met een verminderde leverfunctie dienen met uiterste voorzichtigheid te worden behandeld en vermindering van de dosering moet overwogen worden (zie rubriek 4.2 en 4.3). Tumorlysissyndroom Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De riscopatiënten zijn zij die voor de behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden. Amyloïdose De invloed van proteasoomremming door bortezomib op stoornissen die verbonden zijn met het opstapelen van eiwitten, zoals amyloïdose, is niet bekend. Voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten. Voorzorgen met bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen 5
Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir), CYP2C19-remmers (fluoxetine) of CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine) moeten zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer bortezomib wordt gecombineerd met CYP3A4- of CYP2C19-substraten. Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële geneesmiddel-interactiestudies gedaan met bortezomib. Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)-iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Studies wijzen er tevens op dat bortezomib geen inductor is van CYP1A2 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van CYP2D6 aan het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat CYP2D6 slecht metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib. Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Voor VELCADE zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht. In studies bij het dier had bortezomib geen effecten op de embryonale en foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen in de hoogste doseringen die door het moederdier werden verdragen. Er werden geen dierstudies gedaan naar de geboorte en postnatale ontwikkeling. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijdscategorie dienen doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de 3 maanden die volgen op een VELCADE-behandeling. Patiënten die tijdens de zwangerschap VELCADE gebruiken of zwanger worden terwijl ze VELCADE gebruiken, moeten worden geïnformeerd over de mogelijke risico’s voor de foetus. Het is niet bekend of VELCADE in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat VELCADE mogelijk ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, wordt vrouwen geadviseerd geen borstvoeding te geven als ze met VELCADE worden behandeld. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VELCADE kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. VELCADE kan geassocieerd worden met moeheid, duizeligheid, syncope, orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie en wazig zien. Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze machines bedienen of een auto besturen. 4.8
Bijwerkingen
Tweehonderdzesenvijftig (256) patiënten kregen VELCADE toegediend, alléén of in combinatie met dexamethason, voor de behandeling van multipel myeloom.97% van hen (n = 248) had een bijwerking op VELCADE. Bijwerkingen die samenhingen met het onderzochte geneesmiddel en leidden tot discontinuering van de medicatie, werden gerapporteerd bij 17% (n = 44) van de patiënten. De redenen
6
om met de medicatie te stoppen waren gelijkmatig verdeeld over de meest voorkomende typen van toxiciteit en omvatten perifere neuropathie (4%), trombocytopenie (4%), diarree (2%) en moeheid (2%). In de fase-II-studies bij multipel myeloom (n = 256) hadden de patiënten met een berekende creatinineklaring van ≤ 50 ml/minuut (n = 52) een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen (60% van de patiënten versus 51% en 41% in de groep met een creatinineklaring van 51-80 en > 80 ml/minuut), met een toename van ernstige cardiale effecten, maar geen enkel effect sprong er speciaal uit. De incidentie van ernstige bijwerkingen was hoger bij patiënten met reeds bestaande nierproblemen. Neutropenie werd in deze analyse frequenter als bijwerking gerapporteerd in de groep met de laagste creatinineklaring, maar bij analyse van het serumcreatinine en het absolute aantal neutrofielen werd geen relatie gevonden. Het aantal bijwerkingen en ernstige bijwerkingen was bij patiënten van 51-65 jaar en in de groep ≥ 65 jaar even hoog, evenals het aantal keren dat met de medicatie werd gestopt. Het aantal ernstige bijwerkingen en het aantal keren dat de medicatie werd gestaakt, was bij patiënten jonger dan 50 jaar, een kleinere subgroep, lager, met name bijwerkingen in het metabole en vasculaire orgaansysteem. Er waren te weinig patiënten met abnormale waarden van de leverenzymen (≥ 1,5 x de bovengrens van normaal voor aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT)) om definitieve conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de veiligheid van patiënten met een abnormale leverfunctie. Bijwerkingen: Bijwerkingen die volgens de onderzoekers tijdens de uitvoering van 5 niet-vergelijkende fase-II-studies minstens een mogelijke of waarschijnlijke causale relatie met VELCADE hadden, komen uit de veiligheidsdatabank die is samengesteld uit de gegevens van 496 patiënten met multipel myeloom of Bcel-lymfatische leukemie (CLL). De patiënten werden behandeld met VELCADE alléén of in combinatie met dexamethason. De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequentie wordt gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), inclusief geïsoleerde meldingen. Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: herpes zoster, nasofaryngitis, bovenste luchtweginfectie, candida-infectie, herpes simplex. Soms: pneumonie. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysis syndroom. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: trombocytopenie, anemie, neutropenie. Vaak: leukopenie, lymfopenie, verergerde anemie. Soms: lymfadenopathie, verergerde neutropenie, pancytopenie, hemolytische anemie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: anorexie. Vaak: verminderde eetlust, dehydratie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, hypokaliëmie, hyperurikemie, hypoglykemie. Soms: groeiachterstand, hyperkaliëmie. Endocriene aandoeningen Soms : Onaangepaste secretie van het antidiuretisch hormoon (ADH). Psychische stoornissen Vaak: slapeloosheid, angst, stemmingsschommelingen. Soms: verwardheid, depressie, rusteloosheid. 7
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: perifere neuropathie, hoofdpijn, duizeligheid (exclusief vertigo), smaakstoornis. Vaak: paresthesie, hypo-esthesie, verergerde perifere neuropathie, syncope, branderig gevoel, abnormale gang, perifere sensorische neuropathie, hyperesthesie. Soms: aandachtsstoornis. Oogaandoeningen Vaak: wazig zien, droge ogen, oogirritatie, toegenomen traanproductie. Soms: conjunctivitis, oogafscheiding, abnormale visus, oogbloeding, fotofobie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: tinnitus. Soms: vertigo, doofheid, verminderd gehoor. Hartaandoeningen Vaak tachycardie. Soms: aritmie, hartkloppingen, sinustachycardie, ventriculaire hypokinesie. Bloedvataandoeningen Vaak: ‘flushing’, orthostatische hypotensie, hypotensie. Soms: petechiae, houdingsafhankelijke hypotensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe, neusbloeding, inspanningsgerelateerde dyspnoe, rhinorroe, hoesten, verergerde dyspnoe, pleurale effusie. Soms: nasale congestie, piepende ademhaling. Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, diarree, braken, obstipatie. Vaak: buikpijn, dyspepsie, niet gevormde ontlasting, pijn in de bovenbuik, flatulentie, opgezette buik, hik, mondulcera, faryngolaryngeale pijn, verergerde misselijkheid, stomatitis. Soms: abdominaal ongemak, verergerde obstipatie, droge mond, boeren, motiliteitsstoornis van het maagdarmkanaal, paralytische ileus, orale pijn, kokhalzen, maagklachten, colitis geassocieerd met antibiotica, gewijzigd ontlastingspatroon, bloederige diarree, gastroïntestinale bloeding en pijn aan de milt. Lever- en galaandoeningen Soms: hypoproteïnemie. Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: huiduitslag. Vaak: jeuk, erytheem, nachtzweten, periorbitaal oedeem, urticaria, jeukende huiduitslag, huidnoduli, verhoogde zweetproductie, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag. Soms: alopecia, ecchymosen, droge huid, gegeneraliseerde jeuk, maculaire huiduitslag, pukkelvormige huiduitslag. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: pijn in de ledematen, spierkrampen, myalgie. Vaak: artralgie, botpijn, gewrichtstijfheid, perifere zwelling, spierstijfheid.
8
Soms:
rugpijn, verergerde botpijn, pijn in de bilstreek, gewrichtszwelling, spierspasmen, spiertrekkingen of gevoel van zwaarte.
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: nierfunctievermindering, mictieproblemen. Soms: dysurie, hematurie, proteïnurie, frequente mictie, urinaire hesitatie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: moeheid, temperatuursverhoging, zwakte. Vaak: rigor, toegenomen moeheid, malaise, griepachtige verschijnselen, perifeer oedeem, pijn, oedeem van de onderste ledematen, lethargie, mucositis, oedeem , pijn op de borst, erytheem op de injectieplaats, neuralgie . Soms: koudegevoel, asthenie, drukgevoel op de borst, sensatie, aderontsteking op de injectieplaats, mucosabloeding, kuiltjesoedeem, gevoeligheid. Onderzoeken Vaak:
Soms:
gewichtsvermindering, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd bloedalkalisch fosfatase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum, verhoogd gammaglutamyltransferase. verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verlaagd bloedfosfaat, abnormale leverfunctietests, verminderd aantal rode bloedcellen, toename van het lichaamsgewicht, verminderd aantal witte bloedcellen.
Ernstige bijwerkingen: Ernstige bijwerkingen die volgens de onderzoekers tijdens de uitvoering van 5 niet-vergelijkende fase-IIstudies en 1 vergelijkende fase-III-studie, minstens een mogelijke of waarschijnlijke causale relatie met VELCADE hadden, komen uit de veiligheidsdatabank die is samengesteld uit de gegevens van 981 patiënten met multipel myeloom of B-cel-lymfatische leukemie (CLL). De patiënten werden behandeld met VELCADE alléén of in combinatie met dexamethason. Ernstige bijwerkingen die als meer dan een enkel geval werden gerapporteerd, worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequentie wordt gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), inclusief geïsoleerde meldingen. Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: pneumonie, herpes zoster, bronchitis, infecties gerelateerd aan een catheter, gastroenteritis, hepatitis, onderste luchtweginfectie, longvliesontsteking, longontsteking veroorzaakt door pneumococcen, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, urosepsis. Neoplasmata, benigne en maligne en niet-gespecificeerd Soms: tumorlysissyndroom. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: trombocytopenie. Soms : pancytopenie, febriele neutropenie. Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid, immuuncomplex-gemedieerde overgevoeligheid.
9
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: dehydratie. Soms: hyperglykemie, hyperkaliëmie, hypernatriëmie, hypocalciëmie, anorexie. Psychische stoornissen Soms: agitatie, angst, delirium, wijzigingen in de mentale toestand. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: perifere neuropathie. Soms: syncope, duizeligheid (exclusief vertigo), convulsies, perifere sensorische neuropathie, hoofdpijn, paresthesie, verwardheid, intracraniale bloeding, neuropathie, paraplegie, subarachnoïdale bloeding. Hartaandoeningen Soms: voorkamerfibrillatie, congestief hartfalen, supraventriculaire tachycardie, tachycardie, acuut longoedeem, onstabiel angina, volledige atrioventriculaire blokkade, hartstilstand, hartfalen, cardiogene shock, myocardinfarct, sinusstilstand. Bloedvataandoeningen Vaak: orthostatische hypotensie. Soms: longhypertensie, hersenbloeding, beroerte. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe. Soms: hyperventilatie, productieve hoest, longstuwing, respiratoire alkalose, ademhalingsstilstand, tachypneu, pleurale effusie. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: diarree, braken, misselijkheid, obstipatie. Soms: buikpijn, enteritis, harder worden van de stoelgang, gastroïntestinale bloeding, petechiën van orale mucosa Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis, leverbloeding. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag, gezichtsoedeem, doorligwonden, urticaria. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: rugpijn, pijn in de ledematen, zwelling. Nier- en urinewegaandoeningen Soms: acuut nierfalen, nierfunctievermindering, nierkolieken, urineretentie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: pyrexie, zwakte, moeheid. Soms: rigor, progressie van de ziekte, oedeem, vallen, algemene fysieke achteruitgang, erytheem op de injectieplaats, mucosaontsteking, neuralgie, prestatievermindering. Onderzoeken Soms:
verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde lichaamstemperatuur, verhoogd Creactief eiwit, verminderd aantal bloedplaatjes. 10
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Soms: brandend gevoel van de huid. Tumorlysissyndroom Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen kan doden, kunnen de complicaties van het tumorlysissyndroom optreden. Patiënten die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben, lopen risico op het tumorlysissyndroom. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en er moeten adequate voorzorgsmaatregelen worden genomen. Mogelijke immuuncomplexgemedieerde reacties Mogelijke immuuncomplexgemedieerde reacties zoals serumziekte-achtige reacties, polyartritis, met huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis zijn soms gemeld. De behandeling met bortezomib moet gestopt worden als ernstige reacties optreden. 4.9
Overdosering
Tijdens klinische onderzoeken zijn geen gevallen van overdosering met VELCADE gerapporteerd. Enkelvoudige doses bortezomib tot 2,0 mg/m2 zijn aan volwassenen toegediend. Uit de resultaten van de niet-klinische cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies valt af te leiden dat letale intraveneuze doses gepaard gaan met een veranderde regulatie van de lichaamstemperatuur, die gecorreleerd is met parallelle veranderingen in de hartslag, en uiteindelijk terminale hypotensie. Deze effecten verbeterden bij handhaving van de lichaamstemperatuur en routinematige ondersteunende zorg. In geval van overdosering moeten de patiënten worden gecontroleerd en moet adequate ondersteunende zorg worden geboden om de lichaamstemperatuur te handhaven, de bloeddruk op peil te houden en dehydratie te vermijden (zie rubriek 4.2 en 4.4). 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antineoplastisch middel, ATC-code: LO1XX32 Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een essentiële rol bij het tot stand komen van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte proteolyse en beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de kankercel. Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10 µM remt bortezomib geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1500 keer selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de proteasoomremming werd in vitro onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te dissociëren met een t½ van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib reversibel is. De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor die voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van de cel, angiogenese, cel-cel
11
interacties en metastasering. Bij myeloom heeft bortezomib invloed op het vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het beenmergmicromilieu. Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel myeloom, een vermindering van de tumorgroei in vivo. Klinische onderzoeken De veiligheid en werkzaamheid van VELCADE werden in de aanbevolen dosis geëvalueerd in een openlabel, eenarmig, multicenter onderzoek van 202 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die ten minste twee eerdere behandelingen hadden gekregen en die op hun meest recente behandeling progressie vertoonden. De mediane leeftijd van de patiënten in dit onderzoek was 59 jaar (spreiding: 34 tot 84 jaar), 21% had een bloedplaatjesaantal van <75 x 109/l en 44% had een hemoglobinegehalte < 100 g/l bij de aanvang van de studie. 60% had een diagnose van IgG myeloom, 24% van IgA myeloom en 14% van lichte keten myeloom. 15% was bekend met een tumor door chromosoom-13-verwijdering. Het mediane B2microglobulinegehalte was 3,5 mg/l. Deze patiënten kregen een mediaan aantal van zes eerdere therapieën waaronder behandeling met steroïden, alkylerende middelen, anthracyclinen, thalidomide en stamceltransplantatie. Het responspercentage, de mediane duur van de respons, de tijd tot progressie optrad en de algemene overleving worden weergegeven in Tabel 1. De algemene overleving en de tijd tot progressie optrad zijn gebaseerd op 202 patiënten. De respons kon echter bij in totaal 193 patiënten worden geëvalueerd, omdat 9 patiënten met niet-meetbare ziekte werden geëxcludeerd. De respons werd bepaald door een onafhankelijk review comité en de responscriteria waren die van de European Bone Marrow Transplant Group. Ook werd een additionele categorie (CR IF+) gebruikt. Het algehele responspercentage was 35% en de mediane tijd tot respons optrad bedroeg 38 dagen. De mediane overleving van alle patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17,5 maanden. Deze overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde klinisch onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performancestatus, de chromosoom-13-deletiestatus en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32% (10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 31% (21/67). Het mediaan aantal cycli dat werd toegediend, is 6. Tabel 1: samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor VELCADE-monotherapie bij refractair en gerecidiveerd multipel myeloom in een fase-II klinisch onderzoek Responsanalyse N = 193 Totaal responspercentage (CR+PR+MR) (95%-BI) 35% (28,0, 41,9) CR+PR 27% Complete Remissiea 10% CRIF4% IF+ CR 6% Partiële respons 18% Minimale respons 7% Stabiele ziekte 24% Analyse van de ‘tijd tot gebeurtenis’ N = 202 Mediane duur van de respons (CR of PR of MR) (dagen) (95%-BI) 365 (173, n.t.b.) Mediane tijd tot progressie - Alle patiënten (dagen) (95%-BI) 210 (154, 281) 12
a
Mediane algehele overleving – Alle patiënten (dagen) (95%-BI)
CRimmunofixatie-negatief + CRimmunofixatie-positief Let op: de respons na het gebruik van dexamethason is uitgesloten. n.t.b. = niet te berekenen
533 (419, n.t.b.)
De effecten op het paraproteïne in het serum en/of de urine (M-proteïne) en de plasmacellen uit het beenmergaspiraat en –biopsie werden geëvalueerd. In Studie 1 had 70% van de patiënten ofwel een vermindering, ofwel een stabilisatie van het paraproteïneniveau. Van de patiënten die in de analyse van de resultaten van de beenmergbiopsie werden opgenomen, had in totaal 69% een vermindering van ≥ 50% van de plasmacellen. Hieruit blijkt dat behandeling met VELCADE het aantal myeloomcellen in het beenmerg vermindert of myeloomcellen uit het beenmerg opruimt. De resultaten van het beenmergaspiraat waren consistent met die van het beenmergbiopt. Patiënten die geen optimale respons op de behandeling met VELCADE alléén hadden, konden een hoge dosis dexamethason krijgen tezamen met VELCADE (d.w.z. 40 mg dexamethason met elke dosis VELCADE, toegediend als 20 mg op de dag van de bortezomibtoediening en 20 mg op de dag erna; 160 mg gedurende 2 weken). Dexamethason 20 mg per os kan elke dag van de VELCADE-toediening en elke dag erna worden gegeven (d.w.z. op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12), waardoor de patiënt met elke dosis VELCADE in totaal 40 mg dexamethason krijgt. Het protocol stond toe dat de patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de toediening van VELCADE alleen. Dat betekent dat, als na 2 of 4 cycli met VELCADE, de patiënt progressieve of stabiele ziekte had, zij dexamethason toegediend konden krijgen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in combinatie met VELCADE volgens deze richtlijnen en werden op hun respons beoordeeld. Achttien procent (13/74) van de patiënten bereikte, of had een verbeterde respons (MR (11%) of PR (7%)) met de combinatiebehandeling. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis vermindert de plasmaconcentratie van bortezomib op een bifasische manier, die wordt gekenmerkt door een snelle distributiefase, gevolgd door een langere terminale eliminatiefase. De periode van snelle distributie heeft een halfwaardetijd van minder dan 10 minuten. Bij mensen heeft de terminale eliminatie van bortezomib een geschatte halfwaardetijd die varieert van 5 tot 15 uur. De blootstelling aan bortezomib blijkt dosisafhankelijk over het dosisbereik van 1,45 tot 2,0 mg/m2, waarbij er een dosisproportionele toename is van 1,0 tot 1,3 mg/m2. In een groep van patiënten met solide tumoren (n = 17) die werd behandeld met zowel bortezomib als gemcitabine, was de mediane, terminale eliminatie van bortezomib na de eerste dosis (1,0 mg/m2) 5,45 uur en de gemiddelde AUC0-24 was 30,1 h x ng/ml. Na meerdere doses bortezomib blijkt de klaring af te nemen, leidend tot een daarmee corresponderende verlenging van de terminale eliminatiehalfwaardetijd en AUC. Herhaalde dosering heeft geen effect op de initiële distributiekinetiek van bortezomib, er worden dus geen veranderingen van de geschatte Cmax of de distributiehalfwaardetijd gezien. Bij patiënten met solide tumoren nam de gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd toe van 5,45 tot 19,7 uur, terwijl de AUC0-24 van 30,1 h x ng/ml toenam tot 54,0 h x ng/ml na respectievelijk de eerste en derde dosis van de eerste cyclus. Dezelfde bevindingen waren er ook in dierstudies bij ratten en cynomolgus-apen. Binnen een bortezomib-concentratiebereik van 0,01 tot 1,0 µg/ml bedroeg de in-vitro-eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9% . Het percentage bortezomib dat aan plasma-eiwitten was gebonden, was niet concentratie-afhankelijk.
13
De eliminatieroutes voor bortezomib werden niet in vivo geëvalueerd. In vitro zijn CYP3A4 en CYP2C19 de enzymen die kwantitatief het meest verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van bortezomib. Slechts een klein gedeelte van de onveranderde actieve stof wordt in de urine teruggevonden, terwijl geen onveranderd bortezomib in de gal of faeces kan worden aangetoond. Tot op dit moment zijn geen officiële studies gedaan bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctievermindering. Daarom wordt aanbevolen voorzichtig te zijn met de toediening van bortezomib aan deze groepen patiënten (zie rubriek 4.4). Gelet op het ontbreken van gegevens is VELCADE gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverbeschadiging (zie rubriek 4.3). 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bortezomib was in de in-vitro-chromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese hamsters worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 µg/ml. Dit is de laagst onderzochte concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de in-vitro-mutageniciteitstest (Ames-test) en in de in-vivo-micronucleustest bij muizen. Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryo-foetale letaliteit aangetoond bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryo-foetale toxiciteit in lagere dan doseringen die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-maanden rattenstudie werden degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien. Het is dan ook aannemelijk dat bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en postnatale-ontwikkelingsstudies zijn niet verricht. In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree), hematopoëtische en lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen, muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de nieren. Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is gestopt. Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421). Stikstof. 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder 6.6. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar. Bereide oplossing: 8 uur.
14
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C. De injectieflacon in de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De bereide oplossing dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt. Als de bereide oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden en condities vóór toediening, de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Echter de fysicochemische stabiliteit van de bereide oplossing werd aangetoond voor 8 uur bij 25°C wanneer het bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of spuit vóór de toediening, met een maximum van 3 uur in de spuit. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
10 ml, type I, glazen injectieflacon met een grijze broombutylstop en een aluminium afsluiting. De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een deksel. 1 injectieflacon bevat 38,5 mg poeder voor oplossing voor injectie. VELCADE is beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik. 6.6
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. VELCADE is een cytotoxisch middel. Daarom is, evenals bij andere potentieel toxische verbindingen, voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en bereiding. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te gebruiken om huidcontact te voorkomen. BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET MEN STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN, OMDAT HET MIDDEL GEEN CONSERVERINGSMIDDEL BEVAT. VELCADE wordt geleverd als een gevriesdroogd poeder in de vorm van mannitol boronaat ester. Na bereiding is de mannitol ester in evenwicht met het hydrolyseproduct, het monomere boriumzuur. Na bereiding levert elke flacon VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie een oplossing met een concentratie van 1 mg/ml. Elke injectieflacon moet worden bereid met 3,5 ml natriumchloride voor injectie van 9 mg/ml (0,9%). In minder dan 2 minuten is het poeder volledig opgelost. De bereide oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De bereide oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet het bereide product worden weggegooid. Procedure voor correcte verwijdering Ongebruikt product en afvalmateriaal moeten worden verwijderd overeenkomstig de lokale vereisten.
15
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Street, Londen, W4 5YA, Verenigd Koninkrijk 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
16
BIJLAGE II A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
17
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOOR
DE
VERVAARDIGING
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Galen Ltd Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh Noord-Ierland BT63 5UA Verenigd Koninkrijk B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
•
AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, 4.2). •
OVERIGE VOORWAARDEN
De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
18
Gebied
Beschrijving
Einddatum
Klinisch
Als aanvulling op de studie naar de farmakokinetiek op een populatie die deel uitmaakt van het lopende Fase IIIonderzoek, dient de aanvrager een klinische PK-studie uit te voeren bij 24 patiënten met multipel myeloom die bortezomib krijgen bij doses van 1,0 en 1,3mg/m2, twee maal per week gedurende twee weken, gevolgd door een rustperiode.
Moet jaarlijks worden herzien PK/PD-studie bij multipele doses Eindrapport van de studie verwacht tegen 31 december 2005
Het doel van deze studie is het onderzoek van:
Studie van de PK van de behandeling met bortezomib met enkel- en nieraandoeningen meervoudige doses; Eindrapport van de studie verwacht tegen de mechanismen achter de waargenomen veranderingen in 31 december 2004 de PK-parameters na herhaaldelijke toediening; Studie van alle klinisch geloofwaardige intrinsieke factoren die de leveraandoeningen variabiliteit kunnen helpen verklaren en die deze kunnen Eindrapport van de verminderen; studie verwacht tegen de verhouding tussen 30 september 2005 lichaamsgewicht/lichaamsoppervlakte/mager Studie van inhibitie lichaamsgewicht) en de PK-parameters aangezien de van CYP3A4 dosering is gebaseerd op het lichaamsoppervlak; Eindrapport van de het verband tussen concentratie en proteasoominhibitie studie verwacht tegen aan de hand van PK/PD-modellen; 31 dec. 2005 Studie van de inhibitie van CYP2C19 Eindrapport van de studie verwacht tegen 31 dec. 2005 Klinisch
De aanvrager moet een volledig rapport verschaffen over de resultaten van de studie M34101-39 een gerandomiseerde, openlabel studie van bortezomib versus hoge-dosis dexamethason bij patiënten met recidiverend of resistent multipel myeloom.
Moet jaarlijks worden herzien Eindrapport van de studie verwacht tegen 31 dec. 2004
Klinisch
De aanvrager moet een afzonderlijke studie uitvoeren om Moet jaarlijks worden de mogelijkheid van autonome neuropathie te herzien onderzoeken. Eindrapport van de studie verwacht tegen 31 dec. 2005
Klinisch
De aanvrager dient de resultaten voor te leggen van een gepland klinische fase 1/2 -onderzoek (protocol ter studie bij NCI) om de mogelijkheid uit te sluiten dat de behandeling met bortezomib als gevolg van de proteasoominhibitie het risico van amyloïdose zou verhogen en/of een nadelige weerslag zou hebben op de progressie ervan en de symptomen in de organen. Als dit 19
Moet jaarlijks worden herzien Eindrapport van de studie verwacht tegen 31 december 2005
experiment niet wordt aangevangen of de relevante vragen niet beantwoordt, verbindt de aanvrager zich ertoe om opnieuw te overleggen met het CPMP en in te stemmen met een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (of overeengekomen andere opzet) bij amyloïdose-patiënten. Geneesmiddelenbewaking
periodieke In studie -039 traden cardiovasculaire reacties en 1e aanvallen vaker op bij de bortezomib-groep vergeleken veiligheidsupdate met dexamethason. De aanvrager dient deze gegevens (PSUR). voor te leggen en te bespreken in de eerste periodieke veiligheidsupdate (PSUR). De afsluitingsdatum voor het inzamelen van de gegevens (data-lock point) voor de PSUR valt naar verwachting 6 maanden na de Europese lanceringsdatum. Het rapport wordt verwacht binnen 60 dagen na de afsluitingsdatum voor het inzamelen van gegevens. Bovendien dient de aanvrager een plan op te zetten voor geneesmiddelenbewaking dat de voornaamste veiligheidsproblemen omvat die werden geïdentificeerd door het CPMP, namelijk amyloïdose, cardiovasculaire, neurologische, psychiatrische en immunologische reacties en tumorlysesyndroom. Het plan voor geneesmiddelenbewaking moet opgezet zijn voor het in de handel brengen.
Geneesmiddelenbewaking
Een bijkomende retrospectieve observatiestudie om de 30 maart 2005 achtergrondfrequenties te bepalen voor bepaalde bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom .
20
BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21
A. ETIKETTERING
22
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: {DOOS} 1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib 2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E 421) Stikstof 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik. Voor eenmalig gebruik. Lees de bijsluiter voor gebruik. 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY} Bereide oplossing: 8 uur
23
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30ºC. Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Bereide oplossing: niet bewaren boven 25 °C. 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
CYTOTOXISCH. Ongebruikt product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale vereisten weggegooid te worden. 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3 Chiswick Park 566 Chiswick High Road Chiswick W4 5YA Verenigd Koninkrijk 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij {nummer} 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
24
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD {GLAZEN FLACON} 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib Intraveneus gebruik. 2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter voor gebruik. 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY} 4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer} 5.
INHOUD NAAR GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,5 mg
25
B. BIJSLUITER
26
BIJSLUITER VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib Informatie voor patiënten Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat een arts het geneesmiddel aan u toedient. • Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. • Raadpleeg uw arts of apotheker als u aanvullende vragen heeft. In deze bijsluiter: Pagina Wat is VELCADE en waarvoor wordt het gebruikt ……………...nr. Wat u moet weten voordat u VELCADE krijgt toegediend ……...nr. Hoe wordt VELCADE toegediend ……………………………….nr. Mogelijke bijwerkingen …………………………………………..nr. Hoe bewaart u VELCADE…………………………………….….nr. Informatie voor het medisch en verzorgend personeel……………nr. Aanvullende informatie …………………………………………..nr. VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib • • • •
De werkzame stof is bortezomib. Elke injectieflacon bevat 3,5 mg (als mannitol boronaat ester). VELCADE wordt opgelost in een steriele oplossing van natriumchloride (zout). Na de bereiding bevat 1 ml oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. De overige bestanddelen van VELCADE zijn mannitol (E 421) en stikstof. Het poeder voor oplossing voor injectie is beschikbaar in glazen injectieflacons. Elke injectieflaconbevat 38,5 mg poeder. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Millennium Pharmaceuticals, Ltd., Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road, Chiswick W4 5YA, Verenigd Koninkrijk. Fabrikant: Galen Ltd., Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Noord-Ierland, BT63 5UA, Verenigd Koninkrijk. WAT IS VELCADE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT VELCADE behoort tot de groep van zogenaamde cytotoxische geneesmiddelen. Deze middelen worden gebruikt om kankercellen te doden. VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met kanker van het beenmerg (multipel myeloom). Het wordt voorgeschreven voor patiënten die minstens twee andere behandelingen hebben gekregen en van wie de ziekte is verergerd bij hun laatste behandeling. WAT U MOET WETEN VOORDAT U VELCADE KRIJGT TOEGEDIEND Uw arts zal u onderzoeken en uw medische voorgeschiedenis met u doornemen. Voor en tijdens de behandeling met VELCADE wordt bloed bij u afgenomen. U mag VELCADE niet toegediend krijgen: 27
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor het actieve bestanddeel of een van de andere bestanddelen van VELCADE. • als u ernstige leverproblemen heeft. Ga na of een van de punten in deze lijst voor u van toepassing is. U moet uw arts of verpleegkundige hierover inlichten: • als u een laag aantal rode bloedcellen, bloedplaatjes of witte bloedcellen heeft, omdat dit tijdens de behandeling met VELCADE kan verergeren. • als u last heeft van diarree of braken, omdat dit tijdens de behandeling met VELCADE kan verergeren. • als u in het verleden last heeft gehad van flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd. • als u problemen heeft met uw nieren. • als u problemen heeft met uw lever, welke deze ook mogen zijn. • als u in het verleden last heeft gehad van een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie). Tijdens de behandeling met VELCADE kunnen deze verschijnselen erger worden. y als u problemen heeft gehad met de stolling van uw bloed. • als u problemen heeft met uw hart. y als bij u in het verleden de diagnose is gesteld van een aandoening die amyloidose heet. Het gebruik van VELCADE is niet onderzocht bij kinderen en jong volwassenen. Gebruik van VELCADE met andere geneesmiddelen Licht uw arts, verpleegkundige of apotheker in over alle geneesmiddelen die u gebruikt, niet alleen de geneesmiddelen die u werden voorgeschreven maar ook de geneesmiddelen die u zonder voorschrift heeft gekocht. Anticonceptie Mannen en vrouwen dienen, zowel tijdens de behandeling met VELCADE als tijdens de 3 maanden die hierop volgen, gebruik te maken van een doeltreffende vorm van anticonceptie. Zwangerschap Het is aan te raden u niet met VELCADE te laten behandelen als u zwanger bent. U moet ervoor zorgen dat u niet zwanger raakt in de periode dat u met VELCADE wordt behandeld, maar als u zwanger raakt, moet u onmiddellijk uw arts inlichten. Borstvoeding Het is aan te raden geen borstvoeding te geven gedurende uw behandeling met VELCADE. Als u na uw behandeling met VELCADE weer met borstvoeding wilt beginnen, moet u dit met uw arts of verpleegkundige bespreken. Zij kunnen u vertellen wanneer het weer veilig is om borstvoeding te geven. Rijvaardigheid en bediening van machines VELCADE kan een lage bloeddruk veroorzaken, waardoor u last kunt krijgen van moeheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien. Rijd niet met de auto of bedien geen gevaarlijke instrumenten of machines indien u dergelijke bijwerkingen ondervindt. Zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig zijn. HOE WORDT VELCADE TOEGEDIEND Uw behandeling met VELCADE vindt plaats in een gespecialiseerde medische afdeling, onder supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen.
28
Het poeder voor oplossing moet worden opgelost in 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride (zout) voor injectie. De bereide oplossing wordt in een ader ingespoten. De dosis wordt berekend op basis van uw lengte en gewicht. De gebruikelijke startdosering is 1,3 milligram per vierkante meter lichaamsoppervlak. De injectie wordt in 3 tot 5 seconden toegediend, waarna de catheter wordt schoongespoeld met een kleine hoeveelheid van een steriele oplossing natriumchloride (zout). Frequentie van de behandeling Eén behandelcyclus met VELCADE bestaat uit in totaal 4 doses en wordt gedurende 3 weken gegeven. U krijgt het geneesmiddel op dag 1, 4, 8 en 11, waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt. Uw arts kan de dosis tijdens de behandeling veranderen en beslist over het aantal cycli dat u nodig heeft. Dit hangt af van uw reactie op de behandeling. Eén cyclus met VELCADE: week 1: dag 1*
dag 4
week 2: dag 8
dag 11
week 3: * Dag 1 is de dag dat een arts u de eerste injectie met VELCADE toedient.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan VELCADE bijwerkingen hebben. Als u een van de volgende verschijnselen bemerkt, moet u uw arts of verpleegkundige hierover zo spoedig mogelijk inlichten. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Er kunnen echter manieren zijn om het ongemak van deze bijwerkingen te verminderen. • • • • • • • • • y
gevoeligheid, verdoofd gevoel, tintelingen of brandend gevoel van de huid, of pijn in de handen of voeten. plotselinge daling van de bloeddruk bij het rechtop gaan staan, wat kan leiden tot flauwvallen. u kunt last krijgen van bloedingen in de darmen of de maag, hersenbloedingen, leverbloedingen of bloedingen van het mucosemembraan, bijv. de mond. Hartkloppingen (gevoel van versnelde of onregelmatige hartslag), gewijzigde hartslag, hartstoornissen, hartaanval, pijn op de borst, onbehaaglijk gevoel in de borststreek of verminderde hartwerking. hoofdpijn, aandachtsverlies, depressie die zwaar kan zijn, verwardheid, rusteloosheid of opwinding, stuipen, verlamdheid of wijzigingen in uw geestestoestand. wijziging in het aantal rode of witte bloedcellen. last van de maag of braken. diarree of bloed bij de ontlasting. Als dit gebeurt, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan u gewend bent. Uw arts kan u gedurende uw behandeling met VELCADE een ander geneesmiddel voorschrijven om de diarree te verminderen. obstipatie (verstopping) al dan niet gepaard gaand met een opgeblazen gevoel of dehydratie. maagzweren. 29
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • y •
oppervlakkige, moeilijke of stilgevallen ademhaling. algemeen gevoel van ziek zijn, oververmoeidheid, vermoeidheid, apathie, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, of een gevoel van zwakte. u heeft een grotere kans op infecties of griepachtige verschijnselen. u heeft een grotere kans op blauwe plekken, of bloedingen zonder duidelijke verwonding. neusbloedingen, hikken. koorts, ademhalingsproblemen, aanvallen van rillerigheid, pijn op de borst of ophoesten van slijm. kortademigheid, al dan niet bij een inspanning, piepende ademhaling. verlies van eetlust en/of gewicht, vrees om aan te komen, smaakverlies, gewichtstoename zwelling (rond de ogen of in de enkels, polsen, armen, benen of gezicht). zuurbranden, opgezwollen gevoel, boeren, kokhalzen, winderigheid en maagpijn. gevoelige mond, pijnlijke mond of droge mond, aften of keelpijn. slaapproblemen, zweten, angst of stemmingswisselingen. verschillende vormen van uitslag en/of jeuk, knobbels op de huid of droge huid. roodheid van de huid of roodheid en pijn op de injectieplaats. stijve gewrichten of spieren, problemen met lopen. spierkrampen, spierspasmen of -trekkingen, spier- of botpijn, pijn in de ledematen, rug of zitvlak. gevoel van zwaarte, doorligwonden. veel grotere urineproductie dan normaal of veel lagere urineproductie dan normaal.(nierbeschadiging), pijn bij het plassen of aanwezigheid van bloed/eiwitten in de urine. wazig zien, geïrriteerde ogen, heel erg vochtige of droge ogen, etterende ogen, abnormaal zicht, ooginfecties, oogbloedingen of gevoeligheid voor licht. gele verkleuring van ogen en huid (geelzucht). gewijzigd calcium-, natrium-, magnesium-, kalium en fosfaatgehalte in het bloed. te hoog of te laag suikergehalte in het bloed. opgezwollen lymfeklieren. roodheid in het aangezicht of kleine opengebarsten bloedvaten. haarverlies, tuitende oren, allergische reacties. anemie als gevolg van de afbraak van rode bloedcellen. hormonale stoornissen met een invloed op zout- en wateropname. buikpijn. gehoorverlies of doofheid.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in. HOE BEWAART U VELCADE VELCADE wordt in de apotheek bewaard. Buiten het bereik en het zicht van kinderen bewaren. Niet bewaren boven 30ºC. Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Niet gebruiken na de vervaldatum die op de flacon en de verpakking vermeld staat. Het bereide product mag vóór toediening gedurende 8 uur bij 25 °C worden bewaard in de originele flacon en/of spuit, met een maximum van 3 uur in de spuit. INFORMATIE ENKEL BESTEMD VOOR HET MEDISCH OF VERZORGEND PERSONEEL 30
1. Bereiding Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding voorzichtig te werk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen en andere beschermende kleding aangeraden. BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN, OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT. 1. Voeg aan de flacon met het VELCADE-poeder 3,5 ml van een steriele, 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie toe. De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren. 2. Vóór de toediening dient de oplossing visueel op aanwezige deeltjes of verkleuring te worden onderzocht. Indien verkleuring of deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden verwijderd. 3. Het bereide product bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt. Echter fysicochemische stabiliteit werd aangetoond gedurende 8 uur bij 25 °C, indien vóór toediening bewaard in de originele flacon en/of spuit , met een maximum van 3 uur in de spuit. Let op: Indien het bereide product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór toediening. Het is niet nodig om het bereide geneesmiddel tegen licht te beschermen. Een flacon is uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik en oplossing die over is moet worden verwijderd. 4. Overhandig deze bijsluiter aan de patiënt. 2. Wijze van toediening 1. Controleer de dosis in de spuit. 2. Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via een perifere of centraal intraveneuze catheter in een ader. 3. Spoel de perifere of intraveneuze catheter met een steriele, 9 mg/ml (0,9%)-natriumchloride-oplossing. 3. Verwijdering Ongebruikt product of afvalmateriaal moet overeenkomstig de plaatselijke vereisten worden verwijderd. AANVULLENDE INFORMATIE Neem voor alle informatie met betrekking tot VELCADE contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien 31
Tél: +32 3 280 54 11 Česká republika JANSSEN-CILAG s.r.o. Na Radosti 399 CZ-155 25 Praha 5- Zličín Tel. +420 233 012 222
Magyarország JANSSEN-CILAG Kft. H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23-513-800
Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Malta A. M. Mangion Ltd. U.B. 42 Industrial Estate Birkirkara MT - SGN 09 San Gwann Tel: +356 21 442010
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955-0
Nederland JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
Eesti N.V. Janssen Pharmaceutica Estonian Branch Weizenbergi 20b, Tallinn 10150 Estonia Phone: + 372 626 6500
Norge JANSSEN-CILAG A.S. Hoffsveien 1 D N-0275 Oslo Tlf: + 47 24 12 65 00
Ελλάδα JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061
Österreich JANSSEN-CILAG Pharma Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel:+43 1 610 300
España JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
Polska JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o., ul. Szyszkowa 20, PL-02-285 Warszawa Tel.: + 48 22 668 – 01 - 50
France JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44
Portugal JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A/B Queluz de Baixo P- 2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
Ireland JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe
Slovenija Johnson & Johnson S.E. Podružnica Ljubljana 32
Buckinghamshire HP14 4HJ United Kingdom Tel: +44 1 494 567 567
Šmartinska cesta 140 Sl-1000, Ljubljana Tel. + 386 1 585 18 30
Island JANSSEN-CILAG c/o Thorarensen Lyf ehf, Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354 530 7100
Slovenská republika JANSSEN-CILAG a Johnson&Johnson company , Révová 27, SK-811 02 Bratislava, tel. +421 2 544 17 841 / +421 2 544 17 843
Italia JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510.1
Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Tηλ: +357 22 755 214
Sverige JANSSEN-CILAG AB Box 7073 SE-192 07 Sollentuna Tel +46 8 626 50 00
Latvija JANSSEN-CILAG Baznīcas iela 20/22 Rīga, LV-1010, Latvia Tālr. +371 7039805
United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Tel: +44 1 494 567 567
Lietuva JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. atstovybė Geležinio Vilko 18A LT-01112 Vilnius Tel.: +370 5 278 68 88 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op ...
33
+
