BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ml)

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén flacon bevat 50.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 415 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine). Eén ampul bevat 10 ml oplosmiddel (water voor injecties met benzylalcohol en benzalkonium chloride als hulpstoffen). Eén ml van de bereide oplossing bevat 5000 IE epoëtine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 5,0 mg/injectieflacon) Natrium (minder dan 1 mmol per dosering) Benzylalcohol (tot 40 mg per ampul multidose oplosmiddel Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Wit lyofilisaat en helder, kleurloos oplosmiddel.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

-

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).

-

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven , wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon Multidose kan gebruikt worden voor meerdere patiënten. Om het risico van kruisinfecties te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden gebruikt, steriele wegwerpspuiten en naalden voor iedere toediening. Controleer dat op ieder tijdstip slechts één flacon van NeoRecormon Multidose (d.w.z. gereconstitueerd) in gebruik is. 2

Het gereconstitueerde product is een kleurloze, heldere tot melkachtige oplossing. Voor instructies over de reconstitutie van het product voor toediening, zie rubriek 6.6. Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7, 5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7.5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde werkzame dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden, terwijl een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,45 mmol/l) of lager gehandhaafd wordt. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op NeoRecormon moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.4 en 5.1). In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. -

Correctiefase Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0.25 g/dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week. De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week. 3

2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week. Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50 % verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) is, dient de dosis met met 25 tot 50 % te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met

4

een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50 % verlaagd te worden. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De bereide oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33 %), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48 % niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] Man: bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg)

5

De indicatie voor behandeling met NeoRecormon en indien vereist, de dosis per injectie, dienen te worden bepaald aan de hand van het vereiste aantal eenheden autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve met behulp van de volgende grafieken: Vrouwelijke patiënt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed

Endogene rode bloedcelreserve [ml]

Mannelijke patiënt Benodigde aantal eenheden autoloog bloed


De vastgestelde enkelvoudige dosis wordt tweemaal per week toegediend gedurende vier weken. De maximale dosis bij intraveneuze toediening mag de 1600 IE/kg lichaamsgewicht per week niet overschrijden en bij subcutane toediening bedraagt de maximale dosis 1200 IE/kg per week. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. NeoRecormon in patroon bevat benzylalcohol als conserveringsmiddel en dient daarom niet te worden toegediend bij zuigelingen en jonge kinderen tot 3 jaar oud. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen aangezien hoge cumulatieve epoëtinedoses mogelijk geassocieerd zijn met een verhoogd risico op mortaliteit, ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op epoëtinen moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.2 en 5.1).

6

Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. Ernstige aluminiumoverbelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten. Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij een paradoxale afname van het hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie die gepaard gaat met lage aantallen reticulocyten, dient de behandeling met epoëtine te worden gestaakt en een antierytropoëtine antilichaamonderzoek dient uitgevoerd te worden. Er zijn gevallen van PRCA gemeld bij patiënten met hepatitis C die behandeld werden met interferon en ribavirine en tegelijkertijd met epoëtine. Epoëtinen zijn niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie die geassocieerd wordt met hepatitis C. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Hemoglobineconcentratie Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen waaronder beroerte waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene

7

overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/dl (8,7 mmol/l). verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l). toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, , zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten. Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33 % (hemoglobine ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]) mogen doneren. speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. bloedafname per donatie dient de ca. 12 % van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te overschrijden.

8

Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon Multidose bevat tot maximaal 5,0 mg fenylalanine/flacon als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie. NeoRecormon in gereconstitueerde multidose oplossing bevat benzylalcohol, welke toxische reacties kan veroorzaken en analfylactische reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, d.w.z is in wezen “natriumvrij”. Om de traceerbaarheid van ESA's te verbeteren, moet de naam van de voorgeschreven ESA duidelijk in het dossier van de patiënt worden opgenomen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De tot nu toe verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interacties van NeoRecormon met andere geneesmiddelen. Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat epoëtine beta de myelotoxiciteit van cytostatica, zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet potentieert. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn voor epoëtine beta geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8

Bijwerkingen

Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8 % van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren. Anemische patiënten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz.- en tonisch/clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4).

9

In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4). De incidenties van in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Bijwerking Hypertensieve crisis Hypertensie Hoofdpijn Shunttrombose Trombocytose

Frequentie Soms (>0.1%, <1%) Vaak (>1%, <10%) Vaak (>1%, <10%) Zelden (>0.01%, <0.1%) Zeer zelden (<0.01%)

Kankerpatiënten Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (>1%, <10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7 % vergeleken met 4 % in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen

Bijwerking Hypertensie Trombo-embolische verschijnselen Hoofdpijn

Frequentie Vaak (>1%, <10%) Vaak (>1%, <10%) Vaak (>1%, <10%)

Patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed Bij patiënten in een predonatieprogramma voor autoloog bloed is een enigszins hogere frequentie in trombo-embolische voorvallen waargenomen. Toch kan geen causaal verband met NeoRecormon worden vastgesteld. In placebogecontroleerde studies werd tijdelijk ijzertekort duidelijker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met NeoRecormon dan bij de controlegroep (zie rubriek 4.4). De frequentie van bijwerkingen in klinische studies, die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/ Orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen

Bijwerking Hoofdpijn

Frequentie Vaak (>1%, <10%)

10

Alle indicaties Zelden (≥1/10.000 tot ≤1/1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (≤1/10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. Zeer zelden (≤1/10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. Data uit gecontroleerd klinisch onderzoek met epoëtine alfa of darbepoëtine alfa meldden de incidentie "vaak" (≥1/100 tot <1/10) voor beroerte. 4.9

Overdosering

De therapeutische breedte van NeoRecormon is erg groot. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden worden geen toxische verschijnselen waargenomen.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten. Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse. Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. In een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij 4038 patiënten met CRF die niet gedialyseerd werden, met daarnaast type 2 diabetes en hemoglobinegehaltes van ≤ 11 g/dl, ontvingen patiënten ofwel behandeling met darbepoëtine alfa tot streefwaarden van hemoglobine van 13 g/dl ofwel placebo (zie rubriek 4.4). De studie bereikte geen van de primaire doelen, namelijk het aantonen van een verminderd risico op overlijden door welke oorzaak dan ook, cardiovasculaire morbiditeit of nierziekte in een eindstadium (ESRD). Analyse van de individuele componenten van het samengesteld eindpunt liet de volgende HR (95% CI) zien: overlijden 1,05 (0,92; 1,21), beroerte 1,92 (1,38; 2,68), congestief hartfalen (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), myocardinfarct (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ziekenhuisopname voor myocardischemie 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). Samengevoegde post-hoc analyses van klinische studies van ESA’s werden uitgevoerd bij patiënten met CRF (dialysepatiënten, niet-dialysepatiënten en bij patiënten met of zonder diabetes). Er werd een tendens tot verhoogde risicoschatting voor mortaliteit, zonder specifieke oorzaak, en cardiovasculaire 11

en cerebrovasculaire voorvallen waargenomen, geassocieerd met hogere cumulatieve ESA-doses, die onafhankelijk was van de diabetesstatus of dialysestatus van de patiënt (zie rubriek 4.2 en 4.4). Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie. Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was >13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95 % BI: 0,87, 1,46). Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% BI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% BI: 1,13, 2,31). Een data-analyse van gegevens van individuele patiënten is verricht bij meer dan 13900 kankerpatiënten (chemo-, radio-, chemoradio- of geen therapie) die participieerden aan 53 gecontroleerde klinische studies met verschillende epoëtines. Meta-analyse van gegevens over de algemene overleving geeft een hazard ratio puntschatting van 1,06 in het voordeel van de controlegroep (95% BI: 1,00, 1,12; 53 studies en 13.933 patiënten). Bij de patiënten die chemotherapie kregen was de algemene overlevings ratio 1,04 (95% BI: 0,97, 1,11; 38 studies en 10.441 patiënten). Meta-analyses laten consistent een stijging zien van het relatieve risico van trombo-embolische voorvallen bij kankerpatiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen (zie rubriek 4.4). In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23-42%, vergeleken met de intraveneuze toediening.

12

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Bij de analyse van een carcinogeniteitsstudie met homoloog erytropoëtine in muizen werden geen tekenen van proliferatief of tumor-inducerend potentieel gezien.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Lyofilisaat: Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumwaterstoffosfaat Calciumchloride Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Oplosmiddel: Benzylalcohol Benzalkonium chloride Water voor injecties. 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6 (inhoud van de bijgeleverde ampul met oplosmiddel). 6.3

Houdbaarheid

3 jaar. Chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond voor een periode van één maand bij 2°C - 8°C. Vanuit een microbiologisch oogpunt mag de bereide oplossing, eenmaal geopend, maximaal één maand bewaard worden bij 2°C - 8°C. Overige in-use bewaarperioden en opslagcondities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). De flacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product vóór bereiding van de oplossing, uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 5 dagen . Het buiten de koelkast laten staan van de bereide oplossing dient te worden beperkt tot de tijd die nodig is voor het klaarmaken van de injecties. Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 13

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Lyofilisaat (50 000 IE) voor oplossing voor injectie in een flacon (glas type I) met een stop (getefloniseerd rubber) en 10 ml oplosmiddel in een flacon (glas type I), met een oplossings- en opzuigapparaatje met één naald (21G2), en een wegwerpspuit polypropyleen en polyethyleen (10 ml). 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

NeoRecormon Multidose is verkrijgbaar als lyofilisaat voor oplossing voor injectie in flacons. Het lyofilisaat wordt opgelost met de inhoud van de bijbehorende ampul en reconstitutiepin overeenkomstig onderstaande instructies. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden. Geen glas maar alleen plastic materiaal gebruiken voor de injectie. Dit is een multidoseringspreparaat waaruit, gedurende de periode van 1 maand na oplossen, verschillende doses kunnen worden opgezogen. Om het gevaar van contaminatie van de inhoud te vermijden dient altijd een aseptische techniek te worden toegepast (d.w.z. gebruik van steriele wegwerpspuiten en naalden bij toedienen van iedere dosis) en dienen de onderstaande instructies voor gebruik nauwkeurig te worden gevolgd. Voor opzuigen van iedere dosis dient het rubberzegel van het opzuigapparaatje met alcohol te worden gedesinfecteerd om contaminatie van de inhoud door herhaaldelijk aanprikken te voorkomen. Bereiden van de NeoRecormon Multidose oplossing (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking. Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het label (vervaldatum is 1 maand na oplossen). (2) Verwijder het plastic kapje van de flacon. (3) Desinfecteer het rubberzegel met alcohol. (4) Neem de reconstitutiepin en opzuigapparaatje (dit zorgt voor steriele uitwisseling van lucht) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin. (5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt. (6) Plaats de groene naald op de bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald. (7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven. Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen. Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af. Zuig alle vloeistof op in de spuit. Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol. (8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon. Verwijder de spuit en de naald van het apparaatje. (9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost. Niet schudden. Controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes. Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje. (10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2°C – +8°C (koelkast). Klaarmaken van een injectie (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis. (2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max. 1 ml). (3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje. Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid. Verwijder de spuit met naald van het apparaatje. (4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben).

14

(5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen totdat een druppel vloeistof verschijnt op de punt van de naald. Voor subcutane injectie reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk

8.

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/031/019

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:

10.

16 juli 1997 16 juli 2007

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/

15

1.


NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

2.


Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 500 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 4,15 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine). Eén ml oplossing voor injectie bevat 1667 IE epoëtine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie. Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).

-

4.2


Behandeling met NeoRecormon dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn met de bovengenoemde indicaties. Aangezien anafylactoïde reacties in incidentele gevallen zijn beschreven , wordt geadviseerd de eerste dosis onder medische supervisie toe te dienen. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder of licht opalescent, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn mogen geïnjecteerd worden. NeoRecormon in voorgevulde spuit is een steriel, ongeconserveerd product. Onder geen enkel beding dient meer dan één dosis per spuit te worden toegediend; dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.

16

Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde werkzame dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden, terwijl een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,45 mmol/l) of lager gehandhaafd wordt. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op NeoRecormon moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.4 en 5.1). In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. -

Correctiefase Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week. De dosis mag na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week.

17

2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan nietgetransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.

18

Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50 % verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) is, dient de dosis met met 25 tot 50 % te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50 % verlaagd te worden. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden. Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33 %), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48 % niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] Man: bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg)

19






Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Slecht onder controle te houden hypertensie. Voor de indicatie "het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed": myocardinfarct of een beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, onstabiele angina pectoris, verhoogd risico op diepe veneuze trombose zoals bij een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen. 4.4


Behandeling met NeoRecormon moet met grote omzichtigheid plaatsvinden in geval van refractaire anemie met een overmaat van blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie. Foliumzuur- en vitamine B12 tekort dienen te worden uitgesloten, omdat de werkzaamheid van NeoRecormon in deze situaties verminderd is. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen aangezien hoge cumulatieve epoëtinedoses mogelijk geassocieerd zijn met een verhoogd risico op mortaliteit, ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op epoëtinen moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.2 en 5.1). Om zeker te zijn van een effectieve erytropoëse, dient het ijzergehalte voor alle patiënten voorafgaand aan en gedurende de behandeling te worden gecontroleerd. Aanvullende ijzertherapie kan nodig zijn en dient te worden uitgevoerd in overeenstemming met therapeutische richtlijnen. 20

Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten. Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij een paradoxale afname van het hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie die gepaard gaat met lage aantallen reticulocyten, dient de behandeling met epoëtine te worden gestaakt en een antierytropoëtine antilichaamonderzoek dient uitgevoerd te worden. Er zijn gevallen van PRCA gemeld bij patiënten met hepatitis C die behandeld werden met interferon en ribavirine en tegelijkertijd met epoëtine. Epoëtinen zijn niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie die geassocieerd wordt met hepatitis C. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Hemoglobineconcentratie Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen waaronder beroerte waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren.

21

In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/dl (8,7 mmol/l). verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l). toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen,zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten. Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33 % (hemoglobine ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]) mogen doneren. speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. bloedafname per donatie dient de ca. 12 % van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te overschrijden. 22

Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie. Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d.w.z is in wezen “natriumvrij”. Om de traceerbaarheid van ESA's te verbeteren, moet de naam van de voorgeschreven ESA duidelijk in het dossier van de patiënt worden opgenomen. 4.5







Bijwerkingen

Op grond van resultaten uit klinische studies met 1725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8 % van de met NeoRecormon behandelde patiënten bijwerkingen ervaren. Anemische patiënten met chronisch nierfalen De bijwerking, die het meest beschreven wordt gedurende de behandeling met NeoRecormon, is een verhoging van de bloeddruk of het verergeren van de bestaande hypertensie, met name bij patiënten met een snelle toename van de hematocriet (zie rubriek 4.4). Bij individuele patiënten die anders een normale of lage bloeddruk hebben, kan ook een hypertensieve crisis met symptomen die passen bij een encephalopathie (hoofdpijn, verwardheid, senso-motorische afwijkingen – zoals spraakstoornis, gestoorde gang enz.- en tonisch/clonische convulsies) optreden (zie rubriek 4.4). Shunttrombose kan optreden, met name bij patiënten die een neiging tot hypotensie hebben, of wiens arterioveneuze fistels tot complicaties (bijvoorbeeld stenose of aneurisma) leiden, zie rubriek 4.4. In de meeste gevallen wordt een daling in serumijzerspiegels tegelijk met een stijging in hematocriet waargenomen (zie rubriek 4.4). Aanvullend zijn in enkele gevallen tijdelijke stijgingen in serum kalium en fosfaatspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4). In enkele gevallen is het neutraliseren van anti erytropoëtine antilichaam door aplastische anemie (PRCA) gerelateerd aan de behandeling met NeoRecormon waargenomen. Wanneer PRCA is gediagnostiseerd, moet de behandeling met NeoRecormon worden onderbroken en mogen de patiënten niet behandeld te worden met een ander erytropoëtine eiwit (zie rubriek 4.4). 23

De incidenties van bijwerkingen in klinische studies, die mogelijk gerelateerd zijn aan de behandeling met NeoRecormon, zijn weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentie-indeling zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen



Kankerpatiënten Epoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (>1%, <10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen






Prematuren Een daling van de serumijzerwaarden komt vaak voor (>10%) (zie rubriek 4.4) Alle indicaties Zelden (≥1/10.000 tot ≤1/1.000), kunnen epoëtine beta behandelingsgerelateerde huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats optreden. Zeer zelden (≤1/10.000), zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde anafylactoïde reacties waargenomen. In gecontroleerde klinische studies is echter geen verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties waargenomen. 24

Zeer zelden (≤1/10.000), vooral bij het begin van de behandeling, zijn epoëtine beta behandelingsgerelateerde griepachtige symptomen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijnen, pijn in de ledematen, malaise en/of botpijn, gemeld. Deze reacties waren licht of matig-ernstig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. Data uit gecontroleerd klinisch onderzoek met epoëtine alfa of darbepoëtine alfa meldden de incidentie "vaak" (>1/100 tot <1/10) voor beroerte. 4.9

Overdosering


5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten. Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse. Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. In een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij 4038 patiënten met CRF die niet gedialyseerd werden, met daarnaast type 2 diabetes en hemoglobinegehaltes van ≤ 11 g/dl, ontvingen patiënten ofwel behandeling met darbepoëtine alfa tot streefwaarden van hemoglobine van 13 g/dl ofwel placebo (zie rubriek 4.4). De studie bereikte geen van de primaire doelen, namelijk het aantonen van een verminderd risico op overlijden door welke oorzaak dan ook, cardiovasculaire morbiditeit of nierziekte in een eindstadium (ESRD). Analyse van de individuele componenten van het samengesteld eindpunt liet de volgende HR (95% CI) zien: overlijden 1,05 (0,92; 1,21), beroerte 1,92 (1,38; 2,68), congestief hartfalen (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), myocardinfarct (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ziekenhuisopname voor myocardischemie 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). Samengevoegde post-hoc analyses van klinische studies van ESA’s werden uitgevoerd bij patiënten met CRF (dialysepatiënten, niet-dialysepatiënten en bij patiënten met of zonder diabetes). Er werd een tendens tot verhoogde risicoschatting voor mortaliteit, zonder specifieke oorzaak, en cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen waargenomen, geassocieerd met hogere cumulatieve ESA-doses, die onafhankelijk was van de diabetesstatus of dialysestatus van de patiënt (zie rubriek 4.2 en 4.4).

25

Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie. Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was >13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95 % CI: 0,87, 1,46). Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een data-analyse van gegevens van individuele patiënten is verricht bij meer dan 13.900 kankerpatiënten (chemo-, radio-, chemoradio- of geen therapie) die participieerden aan 53 gecontroleerde klinische studies met verschillende epoëtines. Meta-analyse van gegevens over de algemene overleving geeft een hazard ratio puntschatting van 1,06 in het voordeel van de controlegroep (95% BI: 1,00, 1,12; 53 studies en 13.933 patiënten). Bij de patiënten die chemotherapie kregen, was de algemene overlevingsratio 1,04 (95% BI: 0,97, 1,11; 38 studies en 10.441 patiënten). Meta-analyses laten consistent een stijging zien van het relatieve risico van trombo-embolische voorvallen bij kankerpatiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen (zie rubriek 4.4). In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2


Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42 %, vergeleken met de intraveneuze toediening.

26

5.3



6.


6.1


Ureum Natriumchloride Polysorbaat 20 Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat Calciumchloride dihydraat Glycine L-Leucine L-Isoleucine L-Threonine L-Glutaminezuur L-Fenylalanine. Water voor injecties. 6.2


In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar. 6.4


Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast verwijderen en het op kamertemperatuur (niet boven 25°C) bewaren voor een enkele periode van ten hoogste 3 dagen. 6.5


0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 30G1/2. Verpakkingsgroottesvan 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6


Was altijd eerst de handen! 1. Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit.

27

2. 3.

4.

Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.

Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.



8.


EU/1/97/031/025 - 026

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:

10.

16 juli 1997 16 juli 2007



28

1.



2.


Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,6 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine). Eén ml oplossing voor injectie bevat 6667 IE epoëtine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-


-

4.2



29


Correctiefase Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/dl per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week.

30

2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan nietgetransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7, 5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.

31


32






Contra-indicaties




Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten. Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij een paradoxale afname van het hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie die gepaard gaat met lage aantallen reticulocyten, dient de behandeling met epoëtine te worden gestaakt en een antierytropoëtine antilichaamonderzoek dient uitgevoerd te worden. Er zijn gevallen van PRCA gemeld bij patiënten met hepatitis C die behandeld werden met interferon en ribavirine en tegelijkertijd met epoëtine. Epoëtinen zijn niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie die geassocieerd wordt met hepatitis C. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Hemoglobineconcentratie Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen waaronder beroerte waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving

34

verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/dl (8,7 mmol/l). verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l). toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten. Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33 % (hemoglobine ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]) mogen doneren. speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. bloedafname per donatie dient de ca. 12 % van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te overschrijden.

35








Bijwerkingen





Kankerpatiënten licht of matig-ernstigEpoëitine beta behandelingsgerelateerde hoofdpijn en hypertensie die behandeld kunnen worden met medicijnen komen vaak voor (>1%, <10%), (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiënten is een daling in serumijzerparameters waargenomen (zie rubriek 4.4). Klinische studies lieten een hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen zien bij kankerpatiënten die werden behandeld met NeoRecormon, vergeleken met onbehandelde patiënten of met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die met NeoRecormon werden behandeld, komen deze verschijnselen voor in 7% vergeleken met 4% in de controlegroep; dit is niet gerelateerd aan enige stijging in trombo-embolische mortaliteit vergeleken met de controlegroep. De incidentie van de bijwerkingen in klinisch onderzoek die beschouwd worden als gerelateerd aan de behandeling met Neorecormon is weergegeven in onderstaande tabel. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Systeem/Orgaanklasse Bloedvataandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen








Overdosering


5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten. Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse. Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. In een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij 4038 patiënten met CRF die niet gedialyseerd werden, met daarnaast type 2 diabetes en hemoglobinegehaltes van ≤ 11 g/dl, ontvingen patiënten ofwel behandeling met darbepoëtine alfa tot streefwaarden van hemoglobine van 13 g/dl ofwel placebo (zie rubriek 4.4). De studie bereikte geen van de primaire doelen, namelijk het aantonen van een verminderd risico op overlijden door welke oorzaak dan ook, cardiovasculaire morbiditeit of nierziekte in een eindstadium (ESRD). Analyse van de individuele componenten van het samengesteld eindpunt liet de volgende HR (95% CI) zien: overlijden 1,05 (0,92; 1,21), beroerte 1,92 (1,38; 2,68), congestief hartfalen (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), myocardinfarct (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ziekenhuisopname voor myocardischemie 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). Samengevoegde post-hoc analyses van klinische studies van ESA’s werden uitgevoerd bij patiënten met CRF (dialysepatiënten, niet-dialysepatiënten en bij patiënten met of zonder diabetes). Er werd een tendens tot verhoogde risicoschatting voor mortaliteit, zonder specifieke oorzaak, en cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen waargenomen, geassocieerd met hogere cumulatieve ESA-doses, die onafhankelijk was van de diabetesstatus of dialysestatus van de patiënt (zie rubriek 4.2 en 4.4).

38

Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie. Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was >13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95 % CI: 0,87, 1,46). Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een data-analyse van gegevens van individuele patiënten is verricht bij meer dan 13.900 kankerpatiënten (chemo-, radio-, chemoradio- of geen therapie) die participieerden aan 53 gecontroleerde klinische studies met verschillende epoëtines. Meta-analyse van gegevens over de algemene overleving geeft een hazard ratio puntschatting van 1,06 in het voordeel van de controlegroep (95% BI: 1,00, 1,12; 53 studies en 13.933 patiënten). Bij de patiënten die chemotherapie kregen, was de algemene overlevingsratio 1,04 (95% BI: 0,97, 1,11; 38 studies en 10.441 patiënten). Meta-analyses laten consistent een stijging zien van het relatieve risico van trombo-embolische voorvallen bij kankerpatiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen (zie rubriek 4.4). In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2


Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42 %, vergeleken met de intraveneuze toediening.

39

5.3



6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4




0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/2. Verpakkingsgroottes van 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6


Was altijd eerst de handen! 1. Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit.

40

2. 3.

4.

Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.


7.



8.


EU/1/97/031/029 - 030


10.

16 juli 1997 16 juli 2007



41

1.



2.


Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 24,9 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine). Eén ml oplossing voor injectie bevat 10.000 IE epoëtine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).

-

4.2



42


Correctiefase Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 % per week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week.

43


44


45






Contra-indicaties





47

verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/dl (8,7 mmol/l). verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l). toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebasserd te zijn op een baten/risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten. Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33 % (hemoglobine ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]) mogen doneren. speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. bloedafname per donatie dient de ca. 12 % van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te overschrijden.

48








Bijwerkingen













Overdosering


5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA Epoëtine beta is qua aminozuur - en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten. Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse. Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. In een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij 4038 patiënten met CRF die niet gedialyseerd werden, met daarnaast type 2 diabetes en hemoglobinegehaltes van ≤ 11 g/dl, ontvingen patiënten ofwel behandeling met darbepoëtine alfa tot streefwaarden van hemoglobine van 13 g/dl ofwel placebo (zie rubriek 4.4). De studie bereikte geen van de primaire doelen, namelijk het aantonen van een verminderd risico op overlijden door welke oorzaak dan ook, cardiovasculaire morbiditeit of nierziekte in een eindstadium (ESRD). Analyse van de individuele componenten van het samengesteld eindpunt liet de volgende HR (95% CI) zien: overlijden 1,05 (0,92; 1,21), beroerte 1,92 (1,38; 2,68), congestief hartfalen (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), myocardinfarct (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ziekenhuisopname voor myocardischemie 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). Samengevoegde post-hoc analyses van klinische studies van ESA’s werden uitgevoerd bij patiënten met CRF (dialysepatiënten, niet-dialysepatiënten en bij patiënten met of zonder diabetes). Er werd een tendens tot verhoogde risicoschatting voor mortaliteit, zonder specifieke oorzaak, en cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen waargenomen, geassocieerd met hogere cumulatieve ESA-doses, die onafhankelijk was van de diabetesstatus of dialysestatus van de patiënt (zie rubriek 4.2 en 4.4). Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. 51

Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken. Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie. Bij twee van de studies werden patiënten gerekruteerd die werden behandeld met chemotherapie. De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was >13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl. In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep. Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep. Een op gegevens van individuele patiënten gebaseerde meta-analyse, met data uit alle 12 gecontroleerde klinische studies onder anemische kankerpatiënten behandeld met NeoRecormon (n=2301), gaven een algemeen hazard ratio puntschatting voor overleving van 1,13 in het voordeel van de controlegroep (95 % CI: 0,87, 1,46). Bij patiënten met een hemoglobine uitgangswaarde < 10 g/dl (n=899), was de hazard ratio puntschatting voor overleving 0,98 (95% CI; 0,68 tot 1,40). Een verhoogd relatief risico op tromboembolische voorvallen werd waargenomen in de algemene populatie (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31). Een data-analyse van gegevens van individuele patiënten is verricht bij meer dan 13.900 kankerpatiënten (chemo-, radio-, chemoradio- of geen therapie) die participieerden aan 53 gecontroleerde klinische studies met verschillende epoëtines. Meta-analyse van gegevens over de algemene overleving geeft een hazard ratio puntschatting van 1,06 in het voordeel van de controlegroep (95% BI: 1,00, 1,12; 53 studies en 13.933 patiënten). Bij de patiënten die chemotherapie kregen, was de algemene overlevingsratio 1,04 (95% BI: 0,97, 1,11; 38 studies en 10.441 patiënten). Meta-analyses laten consistent een stijging zien van het relatieve risico van trombo-embolische voorvallen bij kankerpatiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen (zie rubriek 4.4). In zeer zeldzame gevallen ontstonden tijdens rHuEPO therapie neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen met of zonder pure red cell aplasia (PRCA). 5.2


Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 - 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 - 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 - 42 %, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3



52

6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4






Was altijd eerst de handen! 1. Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven.

53

4.

Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje.


7.



8.


EU/1/97/031/031 - 032


10.

16 juli 1997 16 juli 2007


Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddelis beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/

54

1.



2.



3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-


-

4.2



55

Behandeling symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde werkzame dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden, terwijl een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,45 mmol/l) of lager gehandhaafd wordt. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op NeoRecormon moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.4 en 5.1). In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. -


56

2. Onderhoudsfase Om een Hb van tussen 10 en 12 g/dl te handhaven wordt de dosis eerst verlaagd tot de helft van de laatst toegediende dosis. Vervolgens wordt de dosis afgestemd op de individuele patiënt met intervallen van één of twee weken (onderhoudsdosis). Bij subcutane toediening kan de wekelijkse dosis gegeven worden als één injectie per week of verdeeld over drie of zeven doses per week. Patiënten die stabiel zijn op een doseringsschema van éénmaal per week kunnen overgezet worden op een doseringsschema van éénmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Resultaten van klinische studies bij kinderen hebben aangetoond dat, gemiddeld, de benodigde NeoRecormon dosis hoger werd naarmate de kinderen jonger waren. Niettemin dient niet afgeweken te worden van het aanbevolen doseringsschema, daar de individuele respons niet voorspeld kan worden. De behandeling met NeoRecormon zal in de meeste gevallen langdurig worden voortgezet. De behandeling kan echter, indien noodzakelijk, op elk moment onderbroken worden. Gegevens over het doseringsschema van éénmaal per week zijn gebaseerd op klinische studies met een behandelingsduur van 24 weken. Preventie van anemie bij prematuren: De oplossing wordt subcutaan toegediend in een dosis van 3 x 250 IE/kg lichaamsgewicht per week. De behandeling met NeoRecormon dient zo spoedig mogelijk te worden gestart, het liefst vóór dag 3 na de geboorte. Prematuren die al bloedtransfusies hebben ontvangen vóór de start van de behandeling met NeoRecormon ondervinden waarschijnlijk minder voordeel van de behandeling dan nietgetransfundeerde prematuren. De behandeling duurt zes weken. Behandeling van door chemotherapie geïnduceerde anemie bij kankerpatiënten: NeoRecormon dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobineconcentratie < 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. De wekelijkse dosis kan als één injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 doses per week toegediend worden. De aanbevolen startdosis bedraagt 30.000 IE per week (overeenkomend met ongeveer 450 IE/kg lichaamsgewicht per week, gebaseerd op een patiënt met een gemiddeld gewicht). Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Indien na vier weken behandelen de hemoglobinewaarde met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient de huidige dosis gecontinueerd te worden. Indien de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, dient een verdubbeling van de wekelijkse dosis overwogen te worden. Indien na 8 weken behandelen de hemoglobinewaarde niet met ten minste 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestegen is, is respons niet waarschijnlijk en dient de behandeling gestaakt te worden. De behandeling dient tot vier weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer zijn dan 60.000 IE per week.

57


58






Contra-indicaties




Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten. Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij een paradoxale afname van het hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie die gepaard gaat met lage aantallen reticulocyten aantallen, dient de behandeling met epoëtine te worden gestaakt en een anti-erytropoëtine antilichaamonderzoek dient uitgevoerd te worden. Er zijn gevallen van PRCA gemeld bij patiënten met hepatitis C die behandeld werden met interferon en ribavirine en tegelijkertijd met epoëtine. Epoëtinen zijn niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie die geassocieerd wordt met hepatitis C. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Hemoglobineconcentratie Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen waaronder beroerte waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving

60


61

Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d.w.z is in wezen “natriumvrij”. Om de traceerbaarheid van ESA's te verbeteren, moet de naam van de voorgeschreven ESA duidelijk in het dossier van de patiënt worden opgenomen. 4.5







Bijwerkingen













Overdosering


5.


5.1








65

6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4







66

4.


Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Elk ongebruikt product of restmateriaal dient opgeruimd te worden volgens de lokale richtlijnen

7.



8.


EU/1/97/031/041 - 042


10.

16 juli 1997 16 juli 2007



67

1.



2.


Eén voorgevulde spuit met 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 41,5 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine). Eén ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoëtine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO).. Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).

-

4.2



68

Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde werkzame dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden, terwijl een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,45 mmol/l) of lager gehandhaafd wordt. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op NeoRecormon moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.4 en 5.1). In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. -


69


70


71






Contra-indicaties





73

verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/dl (8,7 mmol/l). verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l). toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. De beslissing om recombinat erythropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten. Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33 % (hemoglobine ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]) mogen doneren. speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. bloedafname per donatie dient de ca. 12 % van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te overschrijden.

74








Bijwerkingen













Overdosering


5.


5.1








78

6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4




0,3 ml oplossing in een voorgevulde spuit (van glas type I) met een afsluitdopje en zuigerstop (van getefloniseerd rubber) en met een naald 27G1/2. Verpakkingsgroottesvan 1 of 6. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6


Was altijd eerst de handen! 1. Haal één spuit uit de verpakking en controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij van zichtbare partikels is. Verwijder het kapje van de spuit. 2. Haal één naald uit de verpakking, bevestig deze op de spuit en verwijder het beschermhoesje van de naald. 3. Houd de spuit verticaal omhoog en verwijder de lucht in de spuit door zachtjes de piston iets omhoog te drukken. Blijf drukken op de piston totdat de juiste hoeveelheid NeoRecormon is overgebleven zoals voorgeschreven. 4. Maak op de huid de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Pak de injectiespuit vast vlak bij de naald en steek de naald met een snelle

79

krachtige beweging in de huidplooi. Spuit de NeoRecormon oplossing in. Trek de naald terug met een snelle beweging en druk de injectieplek even dicht met een droog, steriel gaasje. Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.



8.


EU/1/97/031/033 - 034


10.

16 juli 1997 16 juli 2007



80

1.



2.



3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassen en pediatrische patiënten Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische gebeurtenissen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).

-

4.2



81

Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde werkzame dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden, terwijl een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,45 mmol/l) of lager gehandhaafd wordt. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op NeoRecormon moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.4 en 5.1). In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld.. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. -

Correctiefase Subcutane toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis iedere vier weken met 3 x 20 IE/kg lichaamsgewicht per week worden verhoogd indien de toename van de Hb niet adequaat is (< 0,25 g/dlper week). De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. Intraveneuze toediening: De behandeling begint met een dosis van 3 x 40 IE/kg lichaamsgewicht per week. Indien nodig mag de dosis na vier weken verhoogd worden tot 80 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Indien verdere verhoging noodzakelijk is, mag de dosis om de maand verhoogd worden met 20 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week. Zowel voor de subcutane als de intraveneuze toediening geldt een maximale dosis van 720 IE/kg lichaamsgewicht per week.

82


83


84






Contra-indicaties





86

verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/dl (8,7 mmol/l). verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l). toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. De beslissing om recombinant erytropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behanded en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten. Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33 % (hemoglobine ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]) mogen doneren. speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. bloedafname per donatie dient de ca. 12 % van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te overschrijden.

87

Behandeling dient te worden beperkt tot die patiënten waarbij het vermijden van homologe transfusies als uitermate belangrijk wordt geacht, in overweging nemende de risico/nut beoordeling van de homologe transfusies. Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan eventueel samengaan met levensbedreigende complicaties binnen het cardiovasculaire systeem. NeoRecormon in voorgevulde spuit bevat maximaal 0,3 mg fenylalanine/spuit als hulpstof. Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten met ernstige vormen van fenylketonurie Dit geneesmidel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per spuit, d.w.z is in wezen “natriumvrij”. Om de traceerbaarheid van ESA's te verbeteren, moet de naam van de voorgeschreven ESA duidelijk in het dossier van de patiënt worden opgenomen. 4.5







Bijwerkingen













Overdosering


5.


5.1








91

6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4







92


7.



8.


EU/1/97/031/043 - 044


10.

16 juli 1997 16 juli 2007



93

1.


NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

2.


Eén voorgevulde spuit met 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 83 microgram epoëtine beta* (recombinant-humaan-erytropoëtine). Eén ml oplossing voor injectie bevat 16.667 IE epoëtine beta. * Geproduceerd met behulp van recombinant DNA technologie in Chinese Hamster Ovariumcellen (CHO). Hulpstoffen: Fenylalanine (tot 0,3 mg/spuit) Natrium (minder dan 1 mmol/spuit) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (CNF) bij volwassenen en kinderen Preventie van anemie bij prematuren met een geboortegewicht van 750 tot 1500 gram en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met non-myeloïde maligniteiten die behandeld worden met chemotherapie Het vermeerderen van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten in een predonatie programma Het gebruik in deze indicatie dient te worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische verschijnselen. Behandeling dient alleen te worden gegeven aan patiënten met matige anemie (Hb 10 - 13 g/dl [6.21 - 8.07 mmol/l], geen ijzergebrek) indien bloed conserverende procedures niet beschikbaar zijn of onvoldoende zijn wanneer de geplande grote electieve chirurgische ingreep een grote hoeveelheid bloed vereist (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen of 5 of meer eenheden bloed voor mannen).

-

4.2



94



95


96

Wanneer de therapeutische streefwaarden voor een individuele patiënt bereikt zijn, dient de dosis met 25 tot 50 % verlaagd te worden om de hemoglobinewaarde op dat niveau te houden. Een geschikte dosistitratie dient te worden overwogen. Als de hemoglobine meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) is, dient de dosis met met 25 tot 50 % te worden verlaagd. Behandeling met NeoRecormon dient tijdelijk te worden onderbroken als het haemoglobineniveau meer is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l). Therapie dient opnieuw te worden gestart, met een dosis van ongeveer 25% lager dan de eerder toegediende dosis als hemoglobineniveaus dalen tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager. Indien de hemoglobinewaarde met meer dan 2 g/dl (1,3 mmol) per 4 weken toeneemt, dient de dosis met 25 tot 50 % verlaagd te worden. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden Behandeling voor vermeerdering van de opbrengst van autologe bloeddonatie: De oplossing kan subcutaan worden toegediend, of gedurende ongeveer 2 minuten intraveneus worden toegediend. NeoRecormon wordt tweemaal per week toegediend over een periode van vier weken. Indien de hematocriet van de patiënt bloeddonatie toestaat (Ht ≥ 33 %), wordt NeoRecormon toegediend na de bloeddonatie. Gedurende de gehele behandelingsperiode mag de hematocriet de 48 % niet overschrijden. De dosering dient voor iedere patiënt afzonderlijk te worden vastgesteld door het chirurgisch team als functie van de benodigde hoeveelheid autoloog bloed en de endogene rode bloedcelreserve: 1. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed is afhankelijk van het te verwachten bloedverlies, het gebruik van bloedconserveringsprocedures en de lichamelijke conditie van de patiënt. Deze hoeveelheid dient voldoende te zijn om homologe transfusies te voorkomen. De benodigde hoeveelheid autoloog bloed wordt uitgedrukt in eenheden, waarbij één eenheid in het nomogram overeenkomt met 180 ml rode bloedcellenconcentraat. 2. De mogelijkheid om autoloog bloed te doneren is hoofdzakelijk afhankelijk van het bloedvolume van de patiënt en de uitgangswaarde van de hematocriet. Beide parameters bepalen de endogene rode bloedcelreserve, welke berekend kan worden volgens de volgende formule: Endogene rode bloedcelreserve = bloedvolume [ml] x (Ht-33):100 Vrouw: bloedvolume [ml] = 41 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1200 [ml] Man: bloedvolume [ml] = 44 [ml/kg] x lichaamsgewicht [kg] + 1600 [ml] (Lichaamsgewicht > 45 kg)

97






Contra-indicaties





99

verbeterden of het risico op tumorprogressie verminderden bij patiënten met anemie geassocieerd aan kanker. In gecontroleerde klinische studies, heeft het gebruik van NeoRecormon en andere erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) het volgende uitgewezen: verkort de tijd tot tumorprogressie bij patiënten met vergevorderde hoofd- en nekkanker die werden bestraald wanneer toegediend voor een hemoglobine van meer dan 14 g/dl (8,7 mmol/l). verkort de algemene overleving en een toename in overlijden toegeschreven aan progressie van de ziekte bij vier maanden bij patiënten met metastaserende borstkanker wanneer toegediend voor een hemoglobine van 12-14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l). toegenomen risico op overlijden wanneer toegediend bij een hemoglobine van 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met actieve maligne ziekte, terwijl geen chemotherapie of bestraling werd ondergaan. ESA's zijn niet geïndiceerd om te gebruiken in deze patiëntpopulatie. Met het oog op het bovengenoemde heeft bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeur bij de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. De beslissing om recombinant erythropoëtine toe te dienen, dient gebaseerd te zijn op een baten/risicoanalyse in overleg met de individuele patiënt, waarbij rekening zal moeten worden gehouden met de specifieke klinische context. Factoren die in deze analyse moeten worden meegewogen, zijn het type en het stadium van de tumor, de mate van anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1). Er kan een stijging in bloeddruk optreden die behandeld kan worden met medicatie. Het wordt daarom aanbevolen om bij kankerpatiënten de bloeddruk te controleren, vooral in de eerste fase van de behandeling. De hoeveelheid bloedplaatjes en de hemoglobinewaarde dienen regelmatig gecontroleerd te worden bij kankerpatiënten. Bij patiënten in een autoloog bloed predonatie programma kan er een stijging van het aantal trombocyten zijn, merendeel binnen de normale grenzen. Daarom wordt aanbevolen het trombocytenaantal tenminste éénmaal per week bij deze patiënten te bepalen. Indien de toename van het aantal trombocyten meer bedraagt dan 150 x 109/l of indien de trombocyten uitstijgen boven de bovengrens van de normaalwaarde, dient de behandeling met NeoRecormon te worden stopgezet. Bij patiënten met chronisch nierfalen is een verhoging van de heparinedosis tijdens hemodialyse vaak noodzakelijk tijdens de behandeling met NeoRecormon ten gevolge van een toename van de hematocriet. Verstopping van het hemodialysesysteem kan voorkomen als de heparinisatie niet optimaal is. Tijdige revisie van de shunt en tromboseprofylaxe, bijv. door het voorschrijven van acetylsalicylzuur dient overwogen te worden bij patiënten met chronisch nierfalen die risico lopen op trombose van de shunt. Serumkalium- en fosfaatspiegels dienen regelmatig tijdens de behandeling met NeoRecormon te worden bepaald. Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij enkele uremische patiënten, alhoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Indien een verhoging van het serumkalium wordt vastgesteld, dient men te overwegen de behandeling met NeoRecormon te onderbreken totdat het serumkalium is gecorrigeerd. Voor de toepassing van NeoRecormon in een autoloog bloeddonatieprogramma, dienen de officiële richtlijnen voor bloeddonatie in acht te worden genomen, met name: alleen patiënten met een hematocriet ≥ 33 % (hemoglobine ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]) mogen doneren. speciale aandacht moet gegeven worden aan patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg. bloedafname per donatie dient de ca. 12 % van het berekende bloedvolume van de patiënt niet te overschrijden.

100








Bijwerkingen













Overdosering


5.


5.1








104

6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4







105


7.



8.


EU/1/97/031/035 - 036


10.

16 juli 1997 16 juli 2007



106

1.



2.



3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-


-

4.2



107

Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen.Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde werkzame dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden, terwijl een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,45 mmol/l) of lager gehandhaafd wordt. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op NeoRecormon moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.4 en 5.1). In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. -


108


109


110






Contra-indicaties




Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten. Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij een paradoxale afname van het hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie die gepaard gaat met lage aantallen reticulocyten, dient de behandeling met epoëtine te worden gestaakt en een antierytropoëtine antilichaamonderzoek dient uitgevoerd te worden. Er zijn gevallen van PRCA gemeld bij patiënten met hepatitis C die behandeld werden met interferon en ribavirine en tegelijkertijd met epoëtine. Epoëtinen zijn niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie die geassocieerd wordt met hepatitis C. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Hemoglobineconcentratie Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen waaronder beroerte waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving 112


113








Bijwerkingen













Overdosering


5.


5.1


Farmacotherapeutische categorie: anti-anemisch, ATC-code: B03XA Epoëtine beta is qua aminozuur – en koolhydraat-samenstelling identiek aan erytropoëtine geïsoleerd uit urine van anemische patiënten. Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als mitosestimulerende factor en differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten stimuleert uit de daarvoor bestemde voorlopercellen. De biologische werkzaamheid van epoëtine beta, na intraveneuze en subcutane toediening, is bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en uremische ratten, polycythaemische muizen, honden). Na toediening van epoëtine beta steeg het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59Fe werd geïncorporeerd. Een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt is in vitro aangetoond (muis-milt- celculturen) na incubatie met epoëtine beta. Met behulp van celculturen van menselijke beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine beta specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leucopoëse. Een cytotoxische werking van epoëtine beta op beenmergcellen of op menselijke huidcellen is niet aangetoond. Na een enkelvoudige dosis van epoëtine beta werd geen effect gezien op het gedrag of de locomotorische activiteit van muizen en geen effect op de circulatie of ademhaling van honden. In een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij 4038 patiënten met CRF die niet gedialyseerd werden, met daarnaast type 2 diabetes en hemoglobinegehaltes van ≤ 11 g/dl, ontvingen patiënten ofwel behandeling met darbepoëtine alfa tot streefwaarden van hemoglobine van 13 g/dl ofwel placebo (zie rubriek 4.4). De studie bereikte geen van de primaire doelen, namelijk het aantonen van een verminderd risico op overlijden door welke oorzaak dan ook, cardiovasculaire morbiditeit of nierziekte in een eindstadium (ESRD). Analyse van de individuele componenten van het samengesteld eindpunt liet de volgende HR (95% CI) zien: overlijden 1,05 (0,92; 1,21), beroerte 1,92 (1,38; 2,68), congestief hartfalen (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), myocardinfarct (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ziekenhuisopname voor myocardischemie 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). Samengevoegde post-hoc analyses van klinische studies van ESA’s werden uitgevoerd bij patiënten met CRF (dialysepatiënten, niet-dialysepatiënten en bij patiënten met of zonder diabetes). Er werd een tendens tot verhoogde risicoschatting voor mortaliteit, zonder specifieke oorzaak, en cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen waargenomen, geassocieerd met hogere cumulatieve ESA-doses, die onafhankelijk was van de diabetesstatus of dialysestatus van de patiënt (zie rubriek 4.2 en 4.4). Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtine receptoren kunnen worden aangetroffen op het oppervlak van verschillende tumorcellen. 116



Farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten toont aan dat de halfwaardetijd van intraveneus toegediend epoëtine beta tussen 4-12 uur ligt en dat het verdelingsvolume overeenkomt met 1-2 maal het plasmavolume. Analoge resultaten zijn verkregen bij dierexperimenten bij uremische en normale ratten. Bij subcutane toediening van epoëtine beta aan uremische patiënten wordt door de vertraagde absorptie de Cmax in het plasma bereikt na gemiddeld 12 – 28 uur. De terminale halfwaardetijd is hoger dan na intraveneuze toediening en bedraagt gemiddeld 13 – 28 uur. De biologische beschikbaarheid van epoëtine beta na subcutane toediening bedraagt 23 – 42 %, vergeleken met de intraveneuze toediening. 5.3



117

6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4







118

4.



7.



8.


EU/1/97/031/037 - 038


10.

16 juli 1997 16 juli 2007



119

1.



2.



3.

FARMACEUTISCHE VORM


4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1


-


-

4.2



120

Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen en paediatrische patiënten met chronisch nierfalen: Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk. NeoRecormon dient ofwel subcutaan ofwel intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.5 mmol/l). Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om het doorprikken van de perifere aderen te voorkomen. Bij intraveneuze toediening dient de oplossing gedurende ongeveer 2 minuten langzaam intraveneus te worden toegediend, bijv. bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse. Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen. Variabiliteit in hemoglobine dient te worden toegeschreven aan het beheersen van de dosering, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudend hemoglobineniveau van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) worden waargenomen, zijn hieronder beschreven. Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden vermeden. Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven. Als de mate van stijging in de hemoglobine meer is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in een maand, of als het hemoglobineniveau toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, dient de dosering met ongeveer 25% verminderd te worden. Als het hemoglobineniveau blijft stijgen, dient de therapie te worden onderbroken tot het hemoglobineniveau begint te dalen. Op dat moment dient de therapie opnieuw te worden gestart bij een dosering die ongeveer 25% onder de eerder toegediende dosering ligt. Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde werkzame dosering NeoRecormon wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden, terwijl een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,45 mmol/l) of lager gehandhaafd blijft. Voorzichtigheid moet worden betracht bij dosisescalatie van NeoRecormon bij patiënten met chronisch nierfalen. Voor patiënten met een beperkte hemoglobinerespons op NeoRecormon moet gedacht worden aan alternatieve verklaringen voor deze beperkte respons (zie rubriek 4.4 en 5.1). In de aanwezigheid van hypertensie of bestaande cardiovasculaire-, cerebrovasculaire- of perifere vaataandoeningen, dient de wekelijkse toename van de Hb en de maximale Hb op de individuele patiënt te worden afgestemd op geleide van het klinisch beeld. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: 1. -


121


122


123






Contra-indicaties




Ernstige aluminiumovebelasting als gevolg van de behandeling van het nierfalen, kan de werkzaamheid van NeoRecormon verminderen. De indicatie voor NeoRecormon voor de behandeling van nefrosclerotische predialyse patiënten dient individueel te worden bepaald, daar een mogelijke versnelling van de progressie van nierfalen niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Pure red cell aplasia als gevolg van neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is in associatie met erytropoëtine-therapie, inclusief NeoRecormon, gemeld. Het is aangetoond dat deze antilichamen een kruisreactie kunnen geven tegen alle erytropoëtine-eiwitten. Patiënten die vermoedelijk of met zekerheid neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine ontwikkeld hebben, dienen niet op NeoRecormon overgezet te worden (zie rubriek 4.8). Bij een paradoxale afname van het hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie die gepaard gaat met lage aantallen reticulocyten, dient de behandeling met epoëtine te worden gestaakt en een antierytropoëtine antilichaamonderzoek dient uitgevoerd te worden. Er zijn gevallen van PRCA gemeld bij patiënten met hepatitis C die behandeld werden met interferon en ribavirine en tegelijkertijd met epoëtine. Epoëtinen zijn niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie die geassocieerd wordt met hepatitis C. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een stijging van de bloeddruk of een verergering van bestaande hypertensie optreden, vooral in geval van snelle hematocrietstijging. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen behandeld worden met geneesmiddelen. Als de bloeddrukstijgingen niet onder controle gehouden kunnen worden met behulp van behandeling met geneesmiddelen, wordt aanbevolen om de behandeling met NeoRecormon tijdelijk te onderbreken. Vooral aan het begin van de therapie wordt regelmatige controle van de bloeddruk aanbevolen, ook in de periode tussen de dialyses. Hypertensieve crisis met symptomen gelijkende op encefalopathie kan optreden en kan de onmiddelijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg vereisen. Er dient in het bijzonder aandacht te worden besteed aan plotseling optredende, stekende migraine-achtige hoofdpijn, omdat dit een mogelijk waarschuwingssignaal is. Bij patiënten met chronisch nierfalen kan een matige verhoging optreden van het aantal trombocyten tijdens de behandeling met NeoRecormon. Deze verhoging is binnen de normale grenzen en afhankelijk van de toegediende dosis. Deze stijging wordt met name gezien na intraveneuze toediening en neemt tijdens voortzetten van de therapie weer af. Aanbevolen wordt het trombocytenaantal in de eerste acht weken van de behandeling regelmatig te controleren. Hemoglobineconcentratie Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen waaronder beroerte waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen. Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om symptomen van anemie te controleren en om bloedtransfusie te vermijden. Bij premature kinderen kan er een lichte stijging in het trombocytenaantal voorkomen, in het bijzonder tot aan 12 – 14 dagen na de geboorte. Daarom dienen de trombocyten regelmatig te worden gecontroleerd. Effecten op tumorgroei Epoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtine receptoren kunnen aanwezig zijn op het oppervlak van verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren, bestaat de bezorgdheid dat epoëtinen de groei van tumoren zouden kunnen stimuleren. In meerdere gecontroleerde studies, lieten epoëtinen niet zien dat zij de algemene overleving 125


126








Bijwerkingen













Overdosering


5.


5.1








130

6.


6.1





Houdbaarheid

2 jaar. 6.4







131


7.



8.


EU/1/97/031/045 - 046

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste vergunning: 16 juli 1997 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 16 juli 2007

10.



132

BIJLAGE II A.

FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

133

A.

FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m€ bestandde(e)l(en) Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Duitsland Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing. •

ANDERE VOORWAARDEN

Geneesmiddelenbewakingssysteem De vergunninghouder dient te garanderen dat het geneesmiddelenbewkingssysteem, opgenomen in Module 1.8.1 van de handelsvergunning, aanwezig is en functioneert, zowel voordat het middel op de markt komt als wanneer het product op de markt is. Risk Management plan De vergunninghouder stelt zich verplicht om de onderzoeken en verdere maatregelen ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals uitgewerkt in het Pharmacovigilance Plan en zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management Plan (RMP) opgenomen in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de handelsvergunning en in enige daaropvolgende, door de CHMP goedgekeurde herziening van het RMP. Conform de richtlijn van de CHMP met betrekking tot risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, moet iedere herziening van een RMP gelijktijdig met het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.

134

Bovendien moet een herziening van het RMP worden ingediend • Wanneer er nieuwe informatie beschikbaar is die van invloed kan zijn op de bestaande veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het Pharmacovigilance Plan of maatregelen voor risicominimalisatie • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of risicominimalisatie) is bereikt • Op verzoek van de EMA

135

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

136

A. ETIKETTERING

137

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING

1.


NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5000 IE/ml) Epoëtine beta

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

1 flacon bevat 50.000 IE epoëtine beta.

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

1 flacon bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-Isoleucine, L-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine. 1 ampul bevat oplosmiddel (benzylalcohol en benzalkoniumchloride in water voor injecties). Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium en het oplosmiddel bevat benzylalcohol, zie bijsluiter voor meer informatie.

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met lyofilisaat (50.000 IE) voor oplossing voor injectie, 1 ampul met geconserveerd oplosmiddel (10 ml), 1 oplossings- en opzuigapparaatje, 1 wegwerpspuit (10 ml), 1 naald 21G2

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Subcutaan en intraveneus gebruik na reconstitutie volgens voorschrift. Voor het gebruik de bijsluiter lezen

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP De bereide oplossing is stabiel gedurende 1 maand indien bewaard in de koelkast (2°C – 8°C) 138

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN


12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/031/019

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

(Labelling cover inside) Instructies voor gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen

139

Labelling of the stand NeoRecormon Multidose 50.000 IE 5000 IE/ml Bewaren bij 2°C – 8°C Gebruik altijd een aseptische techniek Gebruik steriele wegwerpnaalden en –spuiten voor elke dosis 5000 IE/ml 500 IE 1000 IE 1500 IE 2000 IE 2500 IE 3000 IE 3500 IE 4000 IE 4500 IE 0.1 ml 0.2 ml 0.3 ml 0.4 ml 0.5 ml 0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

140

5000 IE 1.0 ml

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN/INJECTIEFLACON

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

NeoRecormon Multidose 50.000 IE lyofilisaat voor injectievloeistof (5000 IE/ml) i.v./s.c. gebruik

2.

WIJZE VAN TOEDIENING

Voor gebruik de bijsluiter lezen

3.


EXP Datum van oplossen EXP

⏐ ⏐ ⏐ ⏐ ⏐ ⏐ ⏐ ⏐ ⏐ ⏐ ⏐

Na opening kan de gereconstitueerde oplossing maximaal een maand bewaard worden bij 2°C - 8°C 4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

5000 IE/ml

6.

OVERIGE

141

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN/AMPUL

1.


10 ml oplosmiddel voor NeoRecormon Multidose 50.000 IE (Water voor injectie, benzylalcohol en benzalkoniumchloride)

2.


Voor gebruik de bijsluiter lezen

3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


6.

OVERIGE

142


BUITENVERPAKKING

1.


NeoRecormon 500 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta

2.


1 voorgevulde spuit bevat 500 IE epoëtine beta.

3.


1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, LIsoleucine, L-Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanineen water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.

4.


Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit (0,3 ml) en 1 naald (30G1/2)

5.


Subcutaan en intraveneus gebruik. Voor het gebruik de bijsluiter lezen

6.



7.


8.


EXP

9.



143

10.


11.



12.


EU/1/97/031/025

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 500 IE

144


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.


1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, LIsoleucine, L-Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.

4.


Oplossing voor injectie 6 voorgevulde spuiten (0,3 ml) en 6 naalden (30G1/2)

5.



6.



7.


8.


EXP

9.


Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht 145

10.


11.



12.


EU/1/97/031/026

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 500 IE

146

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER

1.



2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Ltd.

3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

147

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKETTEN

1.


NeoRecormon 500 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik

2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,3 ml

6.

OVERIGE

148


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/029

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 2000 IE

150


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/030

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 2000 IE

152


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

153


1.


NeoRecormon 2000 IE oplossing voor injectievloeistof i.v./s.c. gebruik

2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,3 ml

6.

OVERIGE

154


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/031

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 3000 IE

156


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/032

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 3000 IE

158


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

159


1.



2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,3 ml

6.

OVERIGE

160


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/041

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 4000 IE

162


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

163

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/042

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 4000 IE

164


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

165


1.



2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,3 ml

6.

OVERIGE

166


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/033

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 5000 IE

168


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

169

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/034

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 5000 IE

170


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

171


1.



2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,3 ml

6.

OVERIGE

172


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/043

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 6000 IE

174


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.


1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20 natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, LIsoleucine, L-Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.

4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/044

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 6000 IE

176


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

177


1.



2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,3 ml

6.

OVERIGE

178

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING

1.


NeoRecormon 10.000 IE oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta

2.


1 voorgevulde spuit bevat 10.000 IE epoëtine beta.

3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



179

10.


11.



12.


EU/1/97/031/035

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.


neorecormon 10.000 IE

180


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/036

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.



182


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

183


1.


NeoRecormon 10.000 IE injectievloeistof i.v./s.c. gebruik

2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,6 ml

6.

OVERIGE

184


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/037

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.



186


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/038

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.



188


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

189


1.



2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,6 ml

6.

OVERIGE

190


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.


1 spuit bevat: Ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, L-Leucine, L-Isoleucine, LThreonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine en water voor injecties. Geneesmiddel bevat fenylalanine en natrium, zie bijsluiter voor meer informatie.

4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/045

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.



192


BUITENVERPAKKING

1.



2.



3.



4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/97/031/046

13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.



15.


16.



194


1.



2.



3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.

OVERIGE

195


1.



2.


3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Lot

5.


0,6 ml

6.

OVERIGE

196

B. BIJSLUITER

197

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon Multidose 50.000 IE Lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Epoëtine beta Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

In deze bijsluiter: 1. Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3. Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NeoRecormon 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Deze NeoRecormon formulering bevat wit lyofilisaat en oplosmiddel. Na oplossing wordt NeoRecormon onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus) geïnjecteerd. Het bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. Epoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine. NeoRecormon injecties worden gebruikt voor: • • •

2.

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden (pre-dialyse). Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie. De injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).

WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT

Gebruik NeoRecormon niet: • wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon of benzoïnezuur, een metaboliet van benzylalcohol • wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn • wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en: • u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad • u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst • u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) – bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad 198

•

bij baby’s of jonge kinderen beneden de 3 jaar, aangezien NeoRecormon Multidose oplosmiddel benzylalcohol als conserveringsmiddel bevat. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn. Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: • wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine • wanneer u een laag gehalte van bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur en vitamine B12) • wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is • wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is • wanneer u een chronische leverziekte heeft • wanneer u aan epilepsie lijdt • wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof. In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is. Wees extra voorzichtig met andere producten die de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren: NeoRecormon behoort tot de groep producten die de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren net zoals het humane erytropoëtine-eiwit doet. Uw arts zal altijd precies bijhouden welk product u gebruikt. Bijzondere waarschuwing Tijdens behandeling met NeoRecormon Wanneer u een chronische nierziekte hebt, en in het bijzonder als u niet goed reageert op NeoRecormon, zal uw arts uw dosis NeoRecormon controleren. Herhaalde verhoging van de dosering van NeoRecormon als u niet reageert op de behandeling kan namelijk het risico op het krijgen van problemen met het hart of bloedvaten en het risico op een hartinfarct, beroerte en overlijden verhogen. Wanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben. Bespreek dit met uw arts. Wanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling voor u goed is. Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert. Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: • uw kaliumspiegel. Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen • uw aantal bloedplaatjes. Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling. Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpassen. Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen. Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen. Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: • of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer uw gewicht minder dan 50 kg is 199

• •

of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) dat slechts 12 % van uw bloed in één keer gedoneerd wordt.

Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed. Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Vraag uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine. Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie. Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon. NeoRecormon is vrijwel natriumvrij.

3.

HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT

Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie. Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend. NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige. De multidoseringsvorm kan gebruikt worden voor meerdere patiënten gedurende een periode van 1 maand na reconstitutie. Om het risico van kruisverontreiniging te vermijden, moet u altijd aseptische technieken gebruiken en steriele wegwerpspuiten en naalden gebruiken bij het toedienen van iedere dosis. Controleer dat op ieder moment slechts één flacon NeoRecormon Multidose in gebruik is (d.w.z. opgelost). Meng NeoRecormon niet met andere injectie- of infusie-oplossingen. Gebruik alleen plastic materialen voor injectie. Instructies voor gebruik Was eerst uw handen! Klaarmaken van NeoRecormon Multidose oplossing (medisch personeel) (1) Neem de flacon met het lyofilisaat uit de verpakking. Noteer de datum van oplossen en vervaldatum op het etiket (vervaldatum is 1 maand na oplossen). (2) Verwijder het plastic kapje van de flacon. (3) Desinfecteer de rubber stop met alcohol. (4) Neem het reconstitutie- en opzuigapparaatje (waarmee steriele luchtuitwisseling mogelijk is) uit de verpakking en verwijder de beschermhoes van de pin. (5) Bevestig het apparaatje op de flacon totdat de sluiting klikt. (6) Zet de groene naald op de in de verpakking bijgesloten spuit en verwijder de beschermhuls van de naald.

200

(7) Houd de OPC (one point-cut)-ampul met de blauwe punt naar boven. Schud of tik op de ampul om alle vloeistof in het lichaam van de ampul te krijgen. Houd de steel vast en breek het van u weg van de ampul af. Zuig alle vloeistof op in de spuit. Maak de rubberstop van het apparaatje schoon met alcohol. (8) Steek de naald ongeveer 1 cm door het zegel en injecteer langzaam het oplosmiddel in de flacon. Verwijder de spuit (met de naald) van het apparaatje. (9) Zachtjes zwenken totdat alle lyofilisaat is opgelost. Niet schudden. Controleer of de oplossing helder, kleurloos en nagenoeg vrij is van deeltjes. Als dit niet het geval is, injecteer dan niet. Plaats het beschermkapje over de bovenkant van het apparaatje. (10) Vóór en na oplossen dient NeoRecormon Multidose te worden bewaard bij +2 °C - +8 °C. Klaarmaken van een injectie (medisch personeel) (1) Desinfecteer het rubberzegel van het apparaatje met alcohol vóór het opnemen van iedere dosis. (2) Plaats een 26G naald op een geschikte wegwerpspuit voor eenmalig gebruik (max. 1 ml). (3) Verwijder de beschermhoes van de naald en prik de naald door het rubberzegel van het apparaatje. Zuig de NeoRecormon oplossing op in de spuit, spuit de lucht in de spuit in de flacon en pas de hoeveelheid NeoRecormon in de spuit aan aan de voorgeschreven hoeveelheid. Verwijder de spuit (met naald) van het apparaatje. (4) Vervang de naald door een nieuwe naald (de nieuwe naald dient de gebruikelijke maat voor injecties te hebben). (5) Verwijder het beschermhoesje van de naald en verwijder zorgvuldig de lucht in de spuit door de spuit verticaal te houden en zachtjes op de zuiger te duwen. Voor subcutane injectie: reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger. Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon-oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje. NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht. Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen. Uw arts zal de laagst mogelijke werkzame dosis gebruiken om de symptomen van uw anemie te controleren. Als u niet voldoende reageert op NeoRecormon zal uw arts uw dosis controleren en u informeren of u een dosisaanpassing voor NeoRecormon nodig heeft. •

Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen

Injecties worden onder de huid of in een ader toegediend. Wanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geïnjecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen. Personen die niet gedialyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: a) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. 201

De begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. Voor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht. b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren. De wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden of verdeeld over drie of zeven doses per week. Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Iedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden. Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen. In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis). Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling. Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden. •

Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie

Injecties worden onder de huid toegediend. Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is. Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden. De wekelijkse startdosis is 30.000 IE. Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden. Uw arts zal regelmatig bloed afnemen. Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken. De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl. De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn. •

Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie

Injecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend. De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie. De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken. Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend. De maximale dosis mag niet meer zijn dan • Voor injecties in de aderen: 1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week • Voor injecties onder de huid: 1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.

202

Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet. Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts. Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen. Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.

4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen • De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed. Bijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. • Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. • Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie. Het dient onmiddellijk behandeld te worden. Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. • Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling. Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen. Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) • Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren, vooral bij het begin van de behandeling. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. • Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval. Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is. Het moet onmiddellijk behandeld worden. • Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). • Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed. Dit kan behandeld worden door uw arts. • Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert. Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie. Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.

203

Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen • Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. • Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie • Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

5. • • • • • • •

6.

HOE BEWAART U NEORECORMON Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). De flacon kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 5 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 °C). De bereide oplossing kan gedurende 1 maand worden bewaard in de koelkast (2 °C - 8 °C). Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat NeoRecormon • • •

Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta. Eén injectieflacon bevat 50.000 IE (internationale eenheden) epoëtine beta. De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat, dinatriumwaterstoffosfaat, calciumchloride, glycine, L-Leucine, L-isoleucine, l-Threonine, LGlutaminezuur en L-Fenylalanine. Het oplosmiddel bevat benzylalcohol en benzalkoniumchloride als conserveringsmiddelen in 10 ml water voor injecties.

Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Wit lyofilisaat (gelyofiliseerd) en helder, kleurloos oplosmiddel.. NeoRecormon Multidose wordt geleverd als een flacon met lyofilisaat en een flacon oplosmiddel voor injectie. Verpakkingsgrootte van 1. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk

204

Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 4722 333

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

205

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

206

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER NeoRecormon 500 IE NeoRecormon 2.000 IE NeoRecormon 3.000 IE NeoRecormon 4.000 IE NeoRecormon 5.000 IE NeoRecormon 6.000 IE NeoRecormon 10.000 IE NeoRecormon 20.000 IE NeoRecormon 30.000 IE Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Epoëtine beta Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

In deze bijsluiter: 1. Wat is NeoRecormon en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u NeoRecormon gebruikt 3. Hoe wordt NeoRecormon gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u NeoRecormon 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS NEORECORMON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

NeoRecormon is een heldere kleurloze oplossing voor injectie onder de huid (subcutaan) of in een ader (intraveneus). Het bevat een hormoon dat epoëtine beta wordt genoemd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. Epoëtine beta wordt geproduceerd met behulp van een gespecialiseerde genetische technologie en werkt op precies dezelfde manier als het natuurlijke hormoon erytropoëtine. NeoRecormon injecties worden gebruikt voor: • • • •

Behandeling van symptomatische anemie als gevolg van chronisch nierfalen (renale anemie) bij dialysepatiënten of patiënten die nog niet gedialyseerd worden (predialyse). Het voorkomen van anemie bij te vroeg geboren baby’s (die 750 tot 1500 gram wegen en vóór de 34ste week zijn geboren). Behandeling van anemie met gerelateerde symptomen bij volwassen kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. Behandeling van personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie. De injecties met epoëtine beta vergroten de hoeveelheid bloed die vóór de operatie bij u afgenomen kan worden en tijdens of na de operatie teruggegeven kan worden (dit is een autologe transfusie).

207

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U NEORECORMON GEBRUIKT

Gebruik NeoRecormon niet: • wanneer u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine beta of voor een van de andere bestanddelen van NeoRecormon • wanneer u bloeddrukproblemen heeft die niet onder controle zijn • wanneer u uw eigen bloed vóór een operatie doneert en: • u heeft in de maand voorafgaande aan de behandeling een hartaanval of een beroerte gehad • u heeft onstabiele angina pectoris - nieuwe of toenemende pijn op de borst • u heeft een verhoogde kans op bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose) - bijv. wanneer u eerder bloedstolsels heeft gehad Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van bovenstaande redenen op u van toepassing is of zou kunnen zijn. Wees extra voorzichtig met NeoRecormon: • wanneer uw anemie niet verbetert door de behandeling met epoëtine • wanneer u een tekort aan bepaalde vitamines B hebt (foliumzuur of vitamine B12) • wanneer het aluminiumgehalte in uw bloed erg hoog is • wanneer uw aantal bloedplaatjes hoog is • wanneer u een chronische leverziekte heeft • wanneer u aan epilepsie lijdt • wanneer u anti-erytropoëtine antilichamen en pure red cell aplasia (vermindering of het niet aanmaken van rode bloedcellen) hebt ontwikkeld tijdens eerdere blootstelling aan een erytropoëtine stof. In dat geval mag u niet overgezet worden op NeoRecormon. Informeer uw arts onmiddellijk wanneer één van deze bovenstaande redenen op u van toepassing is. Wees extra voorzichtig met andere producten die de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren: NeoRecormon behoort tot de groep producten die de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren net zoals het humane erytropoëtine-eiwit doet. Uw arts zal altijd precies bijhouden welk product u gebruikt. Bijzondere waarschuwing Tijdens behandeling met NeoRecormon Wanneer u een chronische nierziekte hebt, en in het bijzonder als u niet goed reageert op NeoRecormon, zal uw arts uw dosis NeoRecormon controleren. Herhaalde verhoging van de dosering van NeoRecormon als u niet reageert op de behandeling kan namelijk het risico op het krijgen van problemen met het hart of bloedvaten en het risico op een hartinfarct, beroerte en overlijden verhogen. Wanneer u een patiënt bent met kanker, besef dan dat NeoRecormon als bloedcelgroeifactor kan werken en onder sommige omstandigheden een negatieve invloed kan hebben op uw kanker. Afhankelijk van uw individuele situatie kan bloedtransfusie de voorkeur hebben. Bespreek dit met uw arts. Wanneer u een patiënt bent die lijdt aan nefrosclerosis en u bent niet aan de dialyse, zal uw arts beslissen of behandeling goed voor u is. Dit is omdat niet met zekerheid kan worden uitgesloten dat uw nierfalen sneller verergert. Uw arts kan regelmatig uw bloed controleren om te kijken naar: • uw kaliumspiegel. Wanneer u een hoge of verhoogde kaliumspiegel hebt, zal uw arts uw behandeling in overweging nemen • uw aantal bloedplaatjes. Het aantal bloedplaatjes kan tijdens de epoëtinebehandeling licht tot matig stijgen en dit kan een verandering veroorzaken in de bloedstolling.

208

Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt, kan uw arts uw heparinedosis aanpassen. Dit moet een verstopping in de slangen van het dialysesysteem voorkomen. Wanneer u als nierpatiënt hemodialyse ontvangt en risico loopt op trombose van de shunt, kunnen zich bloedstolsels (trombi) vormen in uw shunt (buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). Uw arts kan acetylsalicylzuur voorschrijven of de shunt veranderen. Wanneer u uw eigen bloed gaat doneren vóór de operatie, moet uw arts controleren: • of u in staat bent om bloed te geven, vooral wanneer u minder weegt dan 50 kg • of u genoeg rode bloedcellen hebt (hemoglobinegehalte ten minste 11 g/dl) • dat slechts 12 % van uw bloed in één keer gedoneerd wordt. Misbruik NeoRecormon niet Misbruik bij gezonde personen kan leiden tot een toename van de bloedcellen met als gevolg het dikker worden van het bloed. Dit kan vervolgens leiden tot levensbedreigende complicaties voor hart of bloedvaten. Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van NeoRecormon bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van NeoRecormon Neorecormon bevat fenylalanine. Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie. Wanneer u fenylketonurie heeft, raadpleeg dan uw arts over uw behandeling met Neorecormon. NeoRecormon is vrijwel natriumvrij.

3.

HOE WORDT NEORECORMON GEBRUIKT

Behandeling met NeoRecormon dient te worden gestart door een arts die goed op de hoogte is van uw conditie. Omdat de kans bestaat op een allergische reactie wordt de eerste dosis gewoonlijk onder medisch toezicht toegediend. NeoRecormon injecties kunnen daarna gegeven worden door een gediplomeerd verpleegkundige, arts of andere deskundige. Wanneer u éénmaal is voorgedaan hoe het moet, kunt u ook zelf de oplossing injecteren. NeoRecormon voorgevulde spuit is klaar voor gebruik. Iedere spuit mag slechts voor één enkele injectie worden gebruikt. Meng NeoRecormon niet met andere injecties of oplossingen voor infusie. Instructies voor gebruik Was eerst uw handen! 1.

Verwijder één spuit uit de verpakking. Controleer de oplossing in de spuit: • Is het helder? • Is het kleurloos? • Is het vrij van deeltjes?

209

Wanneer het antwoord NEE is op één van deze vragen, dien dan de injectie niet toe. Gooi het weg en begin opnieuw met een andere spuit. Is uw antwoord ja op alle drie de vragen, verwijder dan het dopje van de spuit en ga naar stap 2. 2.

Verwijder een naald uit de verpakking en bevestig deze stevig op de spuit en verwijder de beschermdop van de naald.

3.

Verwijder lucht uit de spuit en naald. Doe dit door licht te tikken op de bovenhelft van de spuit. Hierdoor komen eventuele luchtbelletjes naar boven. Houd dan de spuit verticaal en de naald omhoog en druk voorzichtig de zuiger omhoog. Druk de zuiger door tot de voorgeschreven hoeveelheid NeoRecormon in de spuit bereikt is.

4.

Reinig de huid op de plaats van de injectie met een alcoholdoekje. Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.

5.

Houd de spuit vlak bij de naald vast en prik de naald in de huid met een snelle, krachtige beweging. Injecteer de NeoRecormon-oplossing. Trek de naald snel terug en druk de injectieplaats af met een droog, steriel doekje.

NeoRecormon dosering De dosis NeoRecormon hangt af van uw ziektebeeld, de manier waarop de injectie wordt gegeven (onder de huid of in een ader) en van uw lichaamsgewicht. Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen. Uw arts zal de laagst mogelijke werkzame dosis gebruiken om de symptomen van uw anemie te controleren. Als u niet voldoende reageert op NeoRecormon zal uw arts uw dosis controleren en u informeren of u een dosisaanpassing voor NeoRecormon nodig heeft. •

Symptomatische anemie veroorzaakt door chronisch nierfalen

Injecties worden onder de huid of in een ader toegediend. Wanneer de oplossing in uw ader wordt gegeven, moet het gedurende 2 minuten geïnjecteerd worden, bijv. personen die hemodialyse krijgen, zullen de injectie via de arterio-veneuze fistula aan het eind van de dialyse krijgen. Personen die niet gedialyseerd worden, zullen gewoonlijk injecties onder de huid krijgen. De behandeling met NeoRecormon wordt verdeeld in twee stadia: a) Correctie van anemie De begindosis voor injecties onder de huid is 20 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht, driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 40 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. De weekdosering kan ook verdeeld worden over dagelijkse doseringen. De begindosis voor injecties in een ader is 40 IE per injectie voor iedere kg van uw lichaamsgewicht driemaal per week gegeven. Na 4 weken zal uw arts u controleren en als de reactie op de behandeling niet voldoende is, kan uw dosis verhoogd worden naar 80 IE/kg per injectie, driemaal per week gegeven. Het is mogelijk dat uw arts indien nodig uw dosis iedere maand verhoogt. Voor deze beide typen injecties geldt dat de maximale dosis niet hoger mag zijn dan 720 IE per week voor iedere kg van uw lichaamsgewicht. b) Het handhaven (onderhouden) van de voldoende hoeveelheid rode bloedcellen De onderhoudsdosering: wanneer uw aantal rode bloedcellen een aanvaardbaar niveau heeft bereikt, wordt de dosis verlaagd tot de helft van de dosis die gebruikt werd om de anemie te corrigeren. De 210

wekelijkse dosis kan éénmaal per week gegeven worden, of verdeeld over drie of zeven doses per week. Wanneer het gehalte van uw rode bloedcellen stabiel is op een doseringsschema van éénmaal per week, kan de dosis gewijzigd worden naar een doseringsschema van toediening éénmaal per twee weken. In dit geval kan een verhoging van de dosis noodzakelijk zijn. Iedere één of twee weken kan de arts uw dosis aanpassen om uw persoonlijke onderhoudsdosering te vinden. Kinderen zullen met dezelfde richtlijnen beginnen. In klinische studies is gebleken dat kinderen gewoonlijk een hogere dosis NeoRecormon nodig hebben (hoe jonger het kind, hoe hoger de dosis). Behandeling met NeoRecormon is normaal een langdurige behandeling. Wanneer nodig, kan de behandeling echter elk moment onderbroken worden. •

Anemie bij te vroeg geboren baby’s

De injecties worden onder de huid gegeven. De begindosis is 250 IE per injectie voor iedere kg die de baby weegt, driemaal per week gegeven. Behandeling met NeoRecormon moet zo vroeg mogelijk starten, bij voorkeur op de derde levensdag van de baby. Premature baby’s die een transfusie hebben gekregen voor de start van de behandeling met NeoRecormon zullen waarschijnlijk minder voordeel hebben van de behandeling dan kinderen die geen transfusie hebben gekregen. De behandeling moet 6 weken duren. •

Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die behandeld worden met chemotherapie

Injecties worden onder de huid toegediend. Uw arts kan de behandeling met NeoRecormon starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl of minder is. Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl houden. De wekelijkse startdosis is 30.000 IE. Dit mag als 1 injectie per week of verdeeld over 3 tot 7 injecties per week gegeven worden. Uw arts zal regelmatig bloed afnemen. Hij of zij kan aan de hand van de uitslag de dosis verhogen of verlagen of de behandeling onderbreken. De hemoglobinewaarden dienen niet hoger te worden dan 12 g/dl. De behandeling met NeoRecormon dient tot 4 weken na de chemotherapie te worden voortgezet. De maximale dosis mag niet meer dan 60.000 IE per week zijn. •

Personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie

Injecties worden in een ader gedurende 2 minuten of onder de huid toegediend. De dosering van NeoRecormon hangt af van uw conditie, hoeveelheid rode bloedcellen en van de hoeveelheid bloed dat gedoneerd wordt vóór de operatie. De dosering, vastgesteld door uw arts, zal twee keer per week worden gegeven gedurende 4 weken. Wanneer u bloed doneert, zal NeoRecormon aan het eind van de bloeddonatie worden toegediend. De maximale dosis mag niet meer zijn dan • Voor injecties in de aderen: 1600 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week. • Voor injecties onder de huid: 1200 IE voor iedere kg lichaamsgewicht per week.

211

Als u te veel NeoRecormon inspuit Verhoog de dosering die uw arts u voorgeschreven heeft niet. Als u denkt dat u meer NeoRecormon heeft ingespoten dan u zou moeten, neem dan contact op met uw arts. Het is onwaarschijnlijk dat het ernstig is. Zelfs bij zeer hoge serumwaarden werden geen vergiftigingsverschijnselen waargenomen. Als u vergeet NeoRecormon te gebruiken: Wanneer u een injectie gemist hebt of te weinig geïnjecteerd hebt, informeer dan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.

4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan NeoRecormon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die zich bij elke patiënt kunnen voordoen • De meeste mensen krijgen een lager ijzergehalte in hun bloed. Bijna alle patiënten moeten behandeld worden met ijzersupplementen gedurende de behandeling met NeoRecormon. • Zelden treden allergieën of huidreacties op zoals huiduitslag of galbulten of reacties op de injectieplaats. • Zeer zelden is een ernstige vorm van allergische reactie opgetreden, vooral direct na een injectie. Het dient onmiddellijk behandeld te worden. Wanneer u een ongebruikelijke piepende en hijgende ademhaling krijgt of moeilijk kunt ademen, een gezwollen tong, gezicht of keel krijgt of zwelling rond de plaats van de injectie, als u zich licht in het hoofd voelt of zwak of denkt flauw te vallen, bel dan onmiddellijk uw arts. • Zeer zelden ondervonden personen griepachtige symptomen, vooral aan het begin van de behandeling. Deze omvatten koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, botpijn en/of algeheel onwel voelen. Deze reacties zijn gebruikelijk licht tot matig van aard en verdwenen na enige uren of dagen. Additionele bijwerkingen bij mensen met een chronische nierziekte (renale anemie) • Verhoging van de bloeddruk, verergeren van de bestaande hoge bloeddruk en hoofdpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Uw arts zal regelmatig uw bloeddruk controleren vooral bij het begin van de behandeling. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen of tijdelijk uw NeoRecormon-behandeling onderbreken. • Bel meteen een arts wanneer u last krijgt van hoofdpijnen, vooral plotseling, stekende, migraine-achtige hoofdpijnen, verwarring, spraakverstoring, niet stevig lopen, stuip of toeval. Dit kunnen tekenen zijn van ernstig verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis), zelfs wanneer uw bloeddruk gebruikelijk normaal of laag is. Het moet onmiddellijk behandeld worden. • Wanneer u een lage bloeddruk of problemen met de shunt heeft, loopt u mogelijk een risico op shunttrombose (een bloedstolsel in het buisje dat gebruikt wordt voor de verbinding naar het dialysesysteem). Zeer zelden hebben patiënten een stijgend kalium- of fosfaatgehalte gehad in het bloed. Dit • kan behandeld worden door uw arts. • Pure red cell aplasia (PRCA) als gevolg van neutraliserende antilichamen is voorgekomen tijdens behandeling met erytropoëtine, waaronder in afzonderlijke gevallen tijdens behandeling met NeoRecormon. PRCA betekent dat het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen stopt of vermindert. Dit veroorzaakt ernstige anemie (bloedarmoede), met verschijnselen zoals ongebruikelijke vermoeidheid en een gebrek aan energie. Indien uw lichaam neutraliserende antilichamen aanmaakt, zal uw arts de behandeling met NeoRecormon stoppen en bepalen op welke manier de anemie het best behandeld kan worden.

212

Additionele bijwerkingen bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapie krijgen • Verhoging van de bloeddruk en hoofdpijn kunnen incidenteel optreden. Uw arts kan de hoge bloeddruk behandelen met medicijnen. • Een toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen. Additionele bijwerkingen bij personen die hun eigen bloed doneren vóór een operatie • Een lichte toename in het voorkomen van bloedstolsels is waargenomen Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

5.

HOE BEWAART U NEORECORMON

• • • • •

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. Gebruik NeoRecormon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). De spuit kan uit de koelkast worden verwijderd voor een eenmalige periode van ten hoogste 3 dagen bij kamertemperatuur (maar niet boven 25 °C). Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

•

6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat NeoRecormon • •

Het werkzame bestanddeel is epoëtine beta. Eén voorgevulde spuit bevat 500, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 10.000, 20.000 of 30.000 IE (internationale eenheden) epoëtine beta in 0,3 ml of 0,6 ml water voor injecties. De andere bestanddelen zijn ureum, natriumchloride, polysorbaat 20, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, dinatriumfosfaat dodecahydraat, calciumchloride dihydraat, glycine, L-Leucine, LIsoleucine, L-Threonine, L-Glutaminezuur en L-Fenylalanine.

Hoe ziet NeoRecormon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Kleurloze, heldere tot enigszins melkachtige oplossing. NeoRecormon wordt geleverd als oplossing voor injectie in 1, - 4 of 6 voorgevulde spuiten met 1,4 of 6 naalden. Verpakkingsgroottes van 1, 4 of 6. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk

213

Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 4722 333

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

214

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/ .

215

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Recommend Documents