BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg abacavir als abacavirsulfaat. Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet. De biconvexe capsulevormige tabletten zijn geel en hebben de inscriptie GX 623 aan één zijde. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen. De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies met naïeve patiënten, die een combinatie van Ziagen met lamivudine en zidovudine kregen (zie 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). 4.2
Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie. De aanbevolen dosering Ziagen bij volwassenen is tweemaal daags 300 mg (één tablet). Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Ziagen is ook beschikbaar als drank voor patiënten voor wie tabletten ongeschikt zijn. Verminderde nierfunctie: Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Echter Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet vereist voor patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matige verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontraindiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Ouderen: Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
2
4.3
Contra-indicaties
Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor abacavir of voor één van de hulpstoffen van de tabletten. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreactie: • In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die abacavir kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze gevallen waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en of huiduitslag deel uit van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie zijn o.a. gastro-intestinale symptomen, zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik, lethargie en malaise (zie 4.8 Bijwerkingen). • Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, treden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir. Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een contact met de arts dient plaats te vinden. • Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Ziagen en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Dit vanwege het feit dat het moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties, die in verband staan met het gebruik van abacavir. • Patiënten waarbij een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld tijdens de behandeling MOETEN de behandeling onmiddellijk staken. • Behandeling met Ziagen MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie is gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Voorschrijvers dienen zich ervan te vergewissen dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie: • Patiënten moeten worden gewezen op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op abacavir, die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden. • Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. • Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN. • Iedere patiënt moet eraan worden herinnerd de bijsluiter in de Ziagen-verpakking te lezen. Er is ook een Waarschuwingskaartje bijgesloten in de verpakking. Patiënten moeten erop worden gewezen dat het belangrijk is dit kaartje uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen. • Om te voorkomen dat patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad toch opnieuw Ziagen gaan gebruiken moet worden gevraagd de overgebleven Ziagen-tabletten of -drank in te leveren bij de apotheek.
3
Gevallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. De behandeling met nucleoside-analogen dient te worden gestaakt in geval van snel stijgende aminotransferasewaarden, progressieve hepatomegalie of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong. Onschuldige maag-darmsymptomen zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn kunnen een aanwijzing zijn voor het ontwikkelen van een lactaatacidose. Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleosideanalogen worden toegediend aan patiënten (in het bijzonder aan vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte. Deze patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij kinderen aan te bevelen. Speciaal in deze groep zijn overgevoeligheidsreacties moeilijk te identificeren. Momenteel zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen te ondersteunen. Daarom moet het toedienen van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met HIV geassocieerde ziekten. Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Ziagen het risico van HIV overdracht via seksueel contact of bloedverontreiniging voorkomt. De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend worden genomen. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatie routes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 of van andere geneesmiddelen met abacavir gering. P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet. Ook blijkt abacavir in vitro in klinische relevante concentraties CYP 3A4, CYP2C9 of CYP2D6 enzymen niet te remmen. Inductie van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen. Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden. Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDPglucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen. Deze combinaties met abacavir moeten nauwkeurig worden gecontroleerd. Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Gezien het veiligheidsprofiel van abacavir worden deze bevindingen klinisch niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol. Retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
4
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: Het veilige gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In dieren is aangetoond dat overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta plaatsvindt. Toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus trad op bij de rat, maar niet bij konijnen. Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Ziagen wordt niet aanbevolen voor gebruik bij zwangere vrouwen. Borstvoeding: Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Het wordt verwacht dat deze ook worden uitgescheiden in moedermelk bij de mens, ofschoon dit niet is bevestigd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van abacavir wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden. Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun baby’s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Ziagen. Bovendien wordt door gezondheidsdeskundigen geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde vrouwen, waar mogelijk, hun baby’s geen borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8
Bijwerkingen
Voor veel bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-ziekte of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces. De volgende bijwerkingen, die optraden bij meer dan 10% van de behandelde patiënten, zijn waarschijnlijk gerelateerd aan Ziagen: misselijkheid, braken, lethargie en vermoeidheid. Andere veel gemelde bijwerkingen waren koorts, hoofdpijn, diarree en anorexie. In het algemeen waren de bijwerkingen van voorbijgaande aard en geen beperking voor de behandeling. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. In gecontroleerde studies waren abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen ongewoon, waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde patiënten en de controlearmen. Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. Overgevoeligheid: In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die Ziagen kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze reacties waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bijna alle patiënten die een overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen zijn o.a. gastrointestinale symptomen, (misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik) en lethargie of malaise. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties opgetreden zonder koorts of huiduitslag. Andere symptomen kunnen o.a. zijn: respiratoire symptomen (dyspnoe, hoesten, kortademigheid), symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, arthralgie), hoofdpijn, paresthesieën en oedeem. Lichamelijke bevindingen kunnen o.a. zijn: lymfadenopathie en soms slijmvlieslaesies (conjunctivitis en zweren in de mond) en hypotensie.
5
Overgevoeligheid voor abacavir kan gepaard gaan met afwijkende laboratorium-waarden zoals verhoogde leverfunctiewaarden, creatininefosfokinase, creatinine of lymfopenie. Nierfalen en anaphylaxis zijn gemeld in verband met overgevoeligheidsreacties. Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij een virale infectie hadden, zoals een griepachtig syndroom, gastro-enteritis of een respiratoir syndroom en daarom moeten patiënten met dergelijke verschijnselen nauwkeurig worden gecontroleerd. Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir (het mediane aantal dagen behandeling voordat de reacties optreden was 11). Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden. Risicofactoren die het optreden van of de ernst van overgevoeligheid voor abacavir voorspellen zijn niet geïdentificeerd. Echter, het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico op het ontwikkelen van overgevoeligheid vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties. Daarom moet patiënten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. De aan de overgevoeligheidsreactie gerelateerde symptomen verergeren bij voortzetting van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na het stoppen met Ziagen. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie ontwikkelen MOETEN stoppen met het gebruik van Ziagen en MOGEN NOOIT MEER opnieuw aan het middel worden blootgesteld. Iedere patiënt moet worden gewaarschuwd voor deze overgevoeligheidsreactie (zie 4.4 Speciale waarschuwingen en speciale voorzorgen bij gebruik). 4.9
Overdosering
Enkelvoudige doses tot 1200 mg en dagelijkse doses tot 1800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld. Het effect van hogere doseringen is niet bekend. In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie 4.8 Bijwerkingen) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep - nucleoside-analogen, ATC code: J05A F06 Abacavir is een nucleoside analoge reverse transcriptase-remmer. Het is een selectief antiviraal middel tegen HIV-1 en HIV-2, waaronder HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine of nevirapine. In vitro studies hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot HIV de remming van het HIV reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale replicatiecyclus. Abacavir laat in vitro synergie zien in combinatie met nevirapine en zidovudine. Het is aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, zalcitabine, lamivudine en stavudine. Tegen abacavir resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs langzaam, zowel in vitro als in vivo, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een 8-voudige toename in IC50 ten opzichte van het “wild-type” virus te bereiken, hetgeen een klinische relevant niveau zou kunnen zijn. Isolaten resistent tegen abacavir kunnen ook een verminderde gevoeligheid voor lamivudine, zalcitabine en/of didanosine laten zien, maar blijven gevoelig voor zidovudine en stavudine. Kruisresistentie tussen abacavir en proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptase remmers is onwaarschijnlijk. Een verminderde gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten 6
met ongecontroleerde virale replicatie, die zijn voorbehandeld met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. Het is onwaarschijnlijk dat klinische isolaten met drie of meer mutaties die zijn geassocieerd met nucleoside reverse transcriptaseremmers gevoelig zijn voor abacavir. Klinische ervaring Van de patiënten die nog niet met een antiretrovirale therapie werden behandeld, had ongeveer 70% na behandeling met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een overeenkomstige stijging in CD4-cellen ("intent-to-treat" analyse na 48 weken). In een klinische studie gedurende 48 weken bij naïeve patiënten liet de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine een antiviraal effect zien dat gelijk is aan dat van de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine. Bij patiënten die matig blootgesteld zijn geweest aan antretrovirale therapie leidde het toevoegen van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van de viral load (mediane verlaging 0,44 10log kopieën/ml na 16 weken). Bij sterk met NRTI’s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor HIV-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met een kruisresistentie voor abacavir. De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen) en heeft laten zien de HIV-1 spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex. 5.2
Farmacokinetische gegevens
Absorptie: Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de gemiddelde tijd voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir 1,5 uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank. Er zijn geen verschillen waargenomen in de AUC voor de tabletten en de drank. Bij therapeutische doseringen (300 mg tweemaal daags) bedraagt de "steady state" Cmax van abacavir-tabletten ongeveer 3 µg/ml, en de AUC over een doseringsinterval van 12 uur is ongeveer 6 µg.u/ml. De Cmax-waarde voor de drank is iets hoger dan die voor de tablet. Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de Cmax maar had geen effect op plasmaconcentraties (AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen. Verdeling: Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels. Studies bij met HIV geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het cerebrospinale vocht (CSV) laten zien, met een concentratieverhouding CSV : plasma van 30-44%. Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax waarden 9 maal hoger dan de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM. Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasmaeiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding. Metabolisme: Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis renaal wordt uitgescheiden als onveranderde verbinding. De belangrijkste metabolisatieweg in de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidatie, waarbij het 5’-carboxylzuur en het 5’-glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen. Eliminatie: De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavir dosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de faeces. 7
Speciale populaties Met verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Analyse van veiligheidsgegevens ondersteunt het gebruik van abacavir 300 mg tweemaal daags bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matig verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Met verminderde nierfunctie: Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% wordt uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium. Kinderen: Uit klinisch onderzoek blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit de drank toegediend aan kinderen. De farmacokinetische parameters in kinderen zijn over het algemeen vergelijkbaar met die van volwassenen. Bij kinderen zien we een iets grotere variabiliteit in plasmaconcentraties. De dosering die in klinische studies werd gebruikt voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar, is 8 mg/kg tweemaal daags. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van abacavir bij kinderen aan te bevelen. Ouderen: de farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
8
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, activiteit in vitro in een humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muis-lymfoom-test en in de in vivo micronucleus-test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken. Er is op dit moment nog geen informatie over het tumorgene risico bij dieren en daarom moet ieder mogelijk risico voor de mens worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling. In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens. Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij silica Tabletomhulling Triacetin Methylhydroxypropylcellulose Titaandioxide Polysorbaat 80 Geel ijzeroxyde 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ziagen-tabletten worden geleverd in verpakkingen van 60 tabletten in polyvinylchloride doordrukstrips. 6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale eisen. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 9
8.
NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 20 mg/ml drank 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Drank bevattende abacavirsulfaat overeenkomend met 20 mg/ml abacavir. Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank. De drank is een heldere tot weinig opaalachtig gele waterige oplossing met aardbei/banaan-smaak. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen. De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies met naïeve patiënten, die een combinatie van Ziagen met lamivudine en zidovudine kregen (zie 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). 4.2
Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie. De aanbevolen dosering voor Ziagen bij volwassenen is tweemaal daags 15 ml (300 mg). Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Ziagen is ook beschikbaar in tabletvorm. Verminderde nierfunctie: Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Echter Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet vereist voor patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matige verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontraindiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Ouderen: Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
11
4.3
Contra-indicaties
Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor abacavir of voor één van de hulpstoffen van de tabletten. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening) 4.4
Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreactie: • In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die abacavir kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze gevallen waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en of huiduitslag deel uit van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie zijn o.a. gastro-intestinale symptomen, zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik, lethargie en malaise (zie 4.8 Bijwerkingen). • Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, treden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir. Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een contact met de arts dient plaats te vinden. • Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Ziagen en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Dit vanwege het feit dat het moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties, die in verband staan met het gebruik van abacavir. • Patiënten waarbij een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld tijdens de behandeling MOETEN de behandeling onmiddellijk staken. • Behandeling met Ziagen MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie is gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Voorschrijvers dienen zich ervan te vergewissen dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie: • Patiënten moeten worden gewezen op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op abacavir, die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden. • Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. • Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN. • Iedere patiënt moet eraan worden herinnerd de bijsluiter in de Ziagen-verpakking te lezen. Er is ook een Waarschuwingskaartje bijgesloten in de verpakking. Patiënten moeten erop worden gewezen dat het belangrijk is dit kaartje uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen. • Om te voorkomen dat patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad toch opnieuw Ziagen gaan gebruiken moet worden gevraagd de overgebleven Ziagen-tabletten of -drank in te leveren bij de apotheek.
12
Gevallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. De behandeling met nucleoside-analogen dient te worden gestaakt in geval van snel stijgende aminotransferasewaarden, progressieve hepatomegalie of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong. Onschuldige maag-darmsymptomen zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn kunnen een aanwijzing zijn voor het ontwikkelen van een lactaatacidose. Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleosideanalogen worden toegediend aan patiënten (in het bijzonder aan vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte. Deze patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij kinderen aan te bevelen. Speciaal in deze groep zijn overgevoeligheidsreacties moeilijk te identificeren. Momenteel zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen te ondersteunen. Daarom moet het toedienen van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met HIV geassocieerde ziekten. Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Ziagen het risico van HIV-overdracht via seksueel contact of bloedverontreiniging voorkomt. De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend worden genomen. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatie routes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 of van andere geneesmiddelen met abacavir gering. P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet.. Ook blijkt abacavir in vitro in klinische relevante concentraties CYP 3A4, CYP2C9 of CYP2D6 enzymen niet te remmen. Inductie van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen. Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden. Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDPglucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen. Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Gezien het veiligheidsprofiel van abacavir worden deze bevindingen klinisch niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol. Retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
13
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: Het veilige gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In dieren is aangetoond dat overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta plaatsvindt. Toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus trad op bij de rat, maar niet bij konijnen. Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Ziagen wordt niet aanbevolen voor gebruik bij zwangere vrouwen. Borstvoeding: Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Het wordt verwacht dat deze ook worden uitgescheiden in moedermelk bij de mens, ofschoon dit niet is bevestigd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van abacavir wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden. Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun baby’s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Ziagen. Bovendien wordt door gezondheidsdeskundigen geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde vrouwen, waar mogelijk, hun baby’s geen borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8
Bijwerkingen
Voor veel bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-ziekte of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces. De volgende bijwerkingen, die optraden bij meer dan 10% van de behandelde patiënten, zijn waarschijnlijk gerelateerd aan Ziagen: misselijkheid, braken, lethargie en vermoeidheid. Andere veel gemelde bijwerkingen waren koorts, hoofdpijn, diarree en anorexie. In het algemeen waren de bijwerkingen van voorbijgaande aard en geen beperking voor de behandeling. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. In gecontroleerde studies waren abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen ongewoon, waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde patiënten en de controlearmen. Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. Overgevoeligheid: In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die Ziagen kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op ; sommige van deze reacties waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bijna alle patiënten die een overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen zijn o.a. gastrointestinale symptomen, (misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik) en lethargie of malaise. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties opgetreden zonder koorts of huiduitslag. Andere symptomen kunnen o.a. zijn: respiratoire symptomen (dyspnoe, hoesten, kortademigheid), symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, arthralgie), hoofdpijn, paresthesieën en oedeem. Lichamelijke bevindingen kunnen o.a. zijn: lymfadenopathie en soms slijmvlieslaesies (conjunctivitis en zweren in de mond) en hypotensie.
14
Overgevoeligheid voor abacavir kan gepaard gaan met afwijkende laboratorium-waarden zoals verhoogde leverfunctiewaarden, creatininefosfokinase, creatinine of lymfopenie. Nierfalen en anaphylaxis zijn gemeld in verband met overgevoeligheidsreacties. Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij een virale infectie hadden, zoals een griepachtig syndroom, gastro-enteritis of een respiratoir syndroom en daarom moeten patiënten met dergelijke verschijnselen nauwkeurig worden gecontroleerd. Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir (het mediane aantal dagen behandeling voordat de reacties optreden was 11). Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden. Risicofactoren die het optreden van of de ernst van overgevoeligheid voor abacavir voorspellen zijn niet geïdentificeerd. Echter, het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico op het ontwikkelen van overgevoeligheid vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties. Daarom moet patiënten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. De aan de overgevoeligheidsreactie gerelateerde symptomen verergeren bij voortzetting van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na het stoppen met Ziagen. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie ontwikkelen MOETEN stoppen met het gebruik van Ziagen en MOGEN NOOIT MEER opnieuw aan het middel worden blootgesteld. Iedere patiënt moet worden gewaarschuwd voor deze overgevoeligheidsreactie (zie 4.4 Speciale waarschuwingen en speciale voorzorgen bij gebruik). 4.9
Overdosering
Enkelvoudige doses tot 1200 mg en dagelijkse doses tot 1800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld. Het effect van hogere doseringen is niet bekend. In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie 4.8 Bijwerkingen) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep - nucleoside-analogen, ATC code: J05A F06 Abacavir is een nucleoside analoge reverse transcriptase-remmer. Het is een selectief antiviraal middel tegen HIV-1 en HIV-2, waaronder HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine of nevirapine. In vitro studies hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot HIV de remming van het HIV reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale replicatiecyclus. Abacavir laat in vitro synergie zien in combinatie met nevirapine en zidovudine. Het is aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, zalcitabine, lamivudine en stavudine.
15
Tegen abacavir resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs langzaam, zowel in vitro als in vivo, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een 8-voudige toename in IC50 ten opzichte van het “wild-type” virus te bereiken, hetgeen een klinische relevant niveau zou kunnen zijn. Isolaten resistent tegen abacavir kunnen ook een verminderde gevoeligheid voor lamivudine, zalcitabine en/of didanosine laten zien, maar blijven gevoelig voor zidovudine en stavudine. Kruisresistentie tegen abacavir en proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk. Een verminderde gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met ongecontroleerde virale replicatie, die zijn voorbehandeld met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. Het is onwaarschijnlijk dat klinische isolaten met drie of meer mutaties die zijn geassocieerd met nucleoside reverse transcriptaseremmers gevoelig zijn voor abacavir. Klinische ervaring Van de patiënten die nog niet met een antiretrovirale therapie werden behandeld, had ongeveer 70% na behandeling met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een overeenkomstige stijging in CD4-cellen ("intent-to-treat" analyse na 48 weken). In een klinische studie gedurende 48 weken bij naïeve patiënten liet de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine een antiviraal effect zien dat gelijk is aan dat van de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine. Bij patiënten die matig blootgesteld zijn geweest aan antretrovirale therapie leidde het toevoegen van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van de viral load (mediane verlaging 0.44 10log kopieën/ml na 16 weken). Bij sterk met NRTI’s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor HIV-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met een kruisresistentie voor abacavir. De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen) en heeft laten zien de HIV-1 spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS- dementie-complex. 5.2
Farmacokinetische gegevens
Absorptie: Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de gemiddelde tijd voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir 1,5 uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank. Er zijn geen verschillen waargenomen in de AUC∞ voor de tabletten en de drank. Bij therapeutische doseringen (300 mg tweemaal daags) bedraagt de "steady state" Cmax van abacavir-tabletten ongeveer 3 µg/ml, en de AUC over een doseringsinterval van 12 uur is ongeveer 6 µg.u/ml. De Cmax-waarde voor de drank is iets hoger dan die voor de tablet. Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de Cmax maar had geen effect op plasma concentraties (AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen. Verdeling: Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels. Studies bij met HIV geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het cerebrospinale vocht (CSV) laten zien, met een concentratieverhouding CSV : plasma van 30-44%. Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax waarden 9 maal hoger dan de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM. Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasmaeiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
16
Metabolisme: Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis renaal wordt uitgescheiden als onveranderde verbinding. De belangrijkste metabolisatieweg in de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidatie, waarbij het 5’-carboxylzuur en het 5’-glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen. Eliminatie: De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavir dosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de faeces.
Speciale populaties Met verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Analyse van veiligheidsgegevens ondersteunt het gebruik van abacavir 300 mg tweemaal daags bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matig verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Met verminderde nierfunctie: Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% wordt uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium. Kinderen: Uit klinisch onderzoek blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit de drank toegediend aan kinderen. De farmacokinetische parameters in kinderen zijn over het algemeen vergelijkbaar met die van volwassenen. Bij kinderen zien we een iets grotere variabiliteit in plasmaconcentraties. De dosering die in klinische studies werd gebruikt voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar, is 8 mg/kg tweemaal daags. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van abacavir bij kinderen aan te bevelen. Ouderen: de farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
17
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, activiteit in vitro in een humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muis-lymfoom-test en in de in vivo micronucleus-test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken. Er is op dit moment nog geen informatie over het tumorgene risico bij dieren en daarom moet ieder mogelijk risico voor de mens worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling. In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens. Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Sorbitol 70% Natriumsaccharine Natriumcitraat Citroenzuur watervrij Methylparahydroxybenzoaat Propylparahydroxybenzoaat Propyleenglycol Maltodextrine Melkzuur Natuurlijke glyceryltriacetaat Kunstmatige aardbeien-smaakstof Kunstmatige bananen-smaakstof Water (gezuiverd) 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar. De drank dient twee maanden na opening niet meer te worden gebruikt. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ziagen drank wordt geleverd in hoge-dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen met een kinderveilige sluiting, bevattende 240 ml drank. Een 10 ml polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen verbindingsstuk zijn ook in de verpakking aanwezig. 6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Een doseerspuit voor oraal gebruik wordt bijgeleverd voor het nauwkeurig afmeten van de voorgeschreven dosis van de drank. Gebruiksinstructies zijn in de verpakking bijgesloten. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 18
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 8.
NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19
BIJLAGE II A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Filmomhulde tabletten: Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk Drank: Glaxo Wellcome Operations Speke Boulevard Speke Liverpool L24 9JD Verenigd Koninkrijk Vergunning voor de vervaardiging verleend op 30 juni 1995 door het Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londen SW8 5 NQ.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, 4.2). •
ANDERE VOORWAARDEN
In overeenstemming met artikel 22, lid 2 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad dienen aan het EMEA en aan alle lidstaten elke drie maanden na de verlening van de vergunning gedetailleerde rapporten te worden overgelegd over alle vermoedelijke bijwerkingen, die zowel binnen als buiten de Gemeenschap optreden en die door beroepsbeoefenaren op het gebied van de gezondheidszorg worden gemeld aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
21
BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER
22
A. ETIKETTERING
23
Verpakkingen tabletten:
OMDOOSJE: Ziagen filmomhulde tabletten 300 mg abacavir Elke tablet bevat abacavirsulfaat overeenkomend met 300 mg abacavir 60 tabletten RAADPLEEG VÓÓR GEBRUIK DE BIJGESLOTEN INFORMATIE. Voor oraal gebruik. Bewaar alle geneesmiddelen buiten het bereik en uit het zicht van kinderen. Niet bewaren boven 30ºC. EU/0/00/000/000 Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel C.N EXP Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de veiligheid van het product. WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts. Hier trekken.
24
WAARSCHUWINGSKAART ZIAGEN (abacavirsulfaat) tabletten en drank Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen. Indien u na het optreden van deze reactie doorgaat met het gebruik van dit geneesmiddel, kan deze reactie in zeldzame gevallen levensbedreigend zijn. Als u klachten heeft die bestaan uit een combinatie van verschijnselen uit twee of meer van de volgende groepen: 1) koorts, 2) huiduitslag (roodheid en/of jeuk), 3) misselijkheid of braken of diarree of buikpijn, 4) erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn, raadpleeg dan ONMIDDELLIJK uw arts, DIE U ZAL VERTELLEN OF U MOET STOPPEN MET ZIAGEN. Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Ziagen gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensgevaarlijke verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden. Naam en telefoonnummer van uw arts: …………………………………………………………………….. Draag deze kaart altijd bij u.
TEKST DOORDRUKSTRIP:
Glaxo Group Ltd Ziagen 300 mg abacavir. C.N. EXP
25
Verpakkingen drank:
OMDOOSJE: Ziagen 20 mg/ml drank abacavir Fles bevat: 240 ml drank bevattende abacavirsulfaat overeenkomend met 20 mg abacavir per ml Dit product bevat 340 mg/ml sorbitol, propyleenglycol, banaan- en aarbeiensmaakstof RAADPLEEG VÓÓR GEBRUIK DE BIJGESLOTEN INFORMATIE. Voor oraal gebruik. Bewaar alle geneesmiddelen buiten het bereik en uit het zicht van kinderen. Niet bewaren boven 30ºC. De drank 2 maanden na opening niet meer gebruiken. EU/0/00/000/000 Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. C.N EXP Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de veiligheid van het product. WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts. Hier trekken.
26
WAARSCHUWINGSKAART ZIAGEN (abacavirsulfaat) tabletten en drank Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen. Indien u na het optreden van deze reactie doorgaat met het gebruik van dit geneesmiddel, kan deze reactie in zeldzame gevallen levensbedreigend zijn. Als u klachten heeft die bestaan uit een combinatie van verschijnselen uit twee of meer van de volgende groepen: 1) koorts, 2) huiduitslag (roodheid en/of jeuk), 3) misselijkheid of braken of diarree of buikpijn, 4) erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn, raadpleeg dan ONMIDDELLIJK uw arts, DIE U ZAL VERTELLEN OF U MOET STOPPEN MET ZIAGEN. Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke overgevoeligheidsreactie MAG u NOOIT MEER Ziagen gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensgevaarlijke verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden. Naam en telefoonnummer van uw arts: …………………………………………………………………….. Draag deze kaart altijd bij u.
ETIKET FLES: Ziagen 20 mg/ml drank abacavir Inhoud: 240 ml drank bevattende abacavirsulfaat overeenkomend met 20 mg abacavir per ml. Dit product bevat 340 mg/ml sorbitol, propyleenglycol, banaan- en aarbeiensmaakstof Voor oraal gebruik. Bewaar alle geneesmiddelen buiten het bereik en uit het zicht van kinderen. Niet bewaren boven 30ºC. De drank 2 maanden na opening niet meer gebruiken. EU/0/00/000/000 Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. C.N EXP
27
B. BIJSLUITER
28
PATIENTENINFORMATIE ZIAGEN 300 mg FILMOMHULDE TABLETTEN Deze bijsluiter bevat belangrijke informatie over uw behandeling met Ziagen. Lees deze informatie zorgvuldig door voordat u uw geneesmiddel gaat gebruiken. Deze bijsluiter bevat niet alle informatie over dit geneesmiddel . Als u vragen heeft of onzeker bent over iets vraag het dan aan uw arts of apotheker. Het is mogelijk dat u deze bijsluiter opnieuw wilt lezen, gooi hem daarom niet weg voordat de behandeling met Ziagen is afgelopen. OVERGEVOELIGHEIDSREACTIE Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen Indien u na het optreden van deze reactie doorgaat met het gebruik van dit geneesmiddel, kan deze reactie in zeldzame gevallen levensbedreigend zijn. Het is voor u van het grootste belang dat u de informatie over deze overgevoeligheidsreactie in het hoofdstukje “Speciale waarschuwingen” in deze bijsluiter leest. In de Ziagenverpakking zit ook een waarschuwingskaartje om u en medische hulpverleners opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor Ziagen. Haal deze kaart uit de verpakking en draag hem altijd bij u. Als u klachten heeft die bestaan uit een combinatie van verschijnselen uit twee of meer van de volgende groepen: 1) koorts, 2) huiduitslag (roodheid en/of jeuk), 3) misselijkheid of braken of diarree of buikpijn, 4) erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn, raadpleeg dan ONMIDDELLIJK uw arts, DIE U ZAL VERTELLEN OF U MOET STOPPEN MET ZIAGEN. Als u een dergelijke overgevoeligheidsreactie op Ziagen heeft gehad mag u na het staken van de behandeling deze NOOIT MEER herstarten, omdat u anders BINNEN ENKELE UREN een levensgevaarlijke verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden. Naam van het geneesmiddel Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten Samenstelling Elke tablet Ziagen bevat 300 mg van de werkzame stof abacavir (als abacavir-sulfaat). De tabletkern bevat: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat, magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij silica. De tabletomhulling bevat: triacetin, methylhydroxypropylcellulose, titaandioxide, polysorbaat 80, geel ijzeroxide Fabrikant
Registratiehouder
Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Herts SG12 ODJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Farmaceutische vorm en inhoud De filmomhulde, capsulevormige tabletten zijn geel en dragen de inscriptie “GX 623” aan één zijde. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen van 60 tabletten.
29
Farmacotherapeutische groep Ziagen behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) worden genoemd. Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie). Therapeutische indicaties Ziagen wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling HIVinfecties bij volwassenen.. Wat doet Ziagen Ziagen in combinatie met andere antiretrovirale middelen vermindert het aantal HIV virusdeeltjes in het plasma en zorgt er voor dat ze op een laag niveau blijven. Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen. CD4-cellen spelen een belangrijke rol bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties. De reactie op behandeling met Ziagen varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw behandeling controleren. Belangrijke informatie die u moet weten voordat u Ziagen gaat gebruiken Wanneer mag Ziagen NIET worden gebruikt (contra-indicaties)? Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt als u overgevoelig bent voor de werkzame stof abacavir of voor één van de andere bestanddelen van Ziagen of wanneer u een ernstige leverziekte heeft. Indien u twijfelt, raadpleeg dan uw arts. Speciale waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik Overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie): ongeveer 3 op de 100 patiënten, die behandeld worden met Ziagen, ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie op de werkzame stof abacavir. De symptomen zijn doorgaans: koorts, misselijkheid, braken, diarree, pijn in de onderbuik, huiduitslag en erge vermoeidheid. Andere symptomen kunnen o.a. zijn: gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, hoofdpijn. Af en toe kunnen ook oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren of lage bloeddruk voorkomen. De symptomen van deze overgevoeligheidsreactie op Ziagen treden meestal op in de eerste zes weken van de behandeling en worden erger als de behandeling wordt voortgezet. Als u klachten heeft die bestaan uit een combinatie van verschijnselen uit twee of meer van de volgende groepen: 1) koorts, 2) huiduitslag (roodheid en/of jeuk), 3) misselijkheid of braken of diarree of buikpijn, 4) erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn, raadpleeg dan ONMIDDELLIJK uw arts, DIE U ZAL VERTELLEN OF U MOET STOPPEN MET ZIAGEN. Als u een dergelijke overgevoeligheidsreactie op Ziagen heeft gehad mag u na het staken van de behandeling deze NOOIT MEER herstarten, omdat u anders binnen enkele uren een levensgevaarlijke verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden. Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen inleveren bij uw arts of apotheker om te laten vernietigen. De groep van geneesmiddelen waartoe Ziagen behoort (NRTI’s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, soms gaat dit samen met een vergrote lever. Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht. U moet Ziagen niet gebruiken als u een matig ernstige leveraandoening hebt. Bespreek dit met uw arts indien u twijfelt. Ziagen helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet. U moet het elke dag gebruiken. Stop niet met innemen van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken. Als echter een overgevoeligheidsreactie optreedt (zie hierboven) neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, die u zal vertellen of u moet stoppen met Ziagen. Het is niet gebleken dat de behandeling met Ziagen het risico van besmetting van anderen door seksueel contact of bloedoverdracht doet afnemen. U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen. 30
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen. Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts terwijl u Ziagen gebruikt. Zwangerschap en borstvoeding Voordat u geneesmiddelen gaat gebruiken moet u uw arts vertellen of u zwanger bent of spoedig zwanger wilt worden of als u borstvoeding geeft. De veiligheid van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. Daarom moet Ziagen tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt. De werkzame stof abacavir in dit geneesmiddel komt waarschijnlijk in de moedermelk terecht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van de behandeling met Ziagen van baby’s jonger dan 3 maanden. Daarom wordt u aangeraden uw baby geen borstvoeding te geven terwijl u Ziagen gebruikt. Bovendien raden wordt aangeraden dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om besmetting van HIV te voorkomen. Interacties Het is niet te verwachten dat Ziagen een belangrijke interactie geeft met andere geneesmiddelen waarmee u wordt behandeld, maar licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was. Alcohol verhoogt de hoeveelheid abacavir in uw bloed. Dit wordt echter niet als een gevaar gezien. Als u middelen gebruikt met aan vitamine A verwante stoffen, bijvoorbeeld isotretinoïne moet u dit aan uw arts vertelen, omdat hierdoor ook de hoeveelheid abacavir in uw bloed kan toenemen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies gedaan naar het effect van Ziagen op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te bedienen. Dosering en instructies voor juist gebruik Gebruik uw geneesmiddel volgens voorschrift van uw arts. Als u onzeker bent over het gebruik, vraag het dan aan uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering voor volwassenen is tweemaal daags 300 mg (één tablet). Het gebruik van Ziagen bij kinderen wordt niet geadviseerd. Er is ook Ziagen drank beschikbaar (20 mg abacavir/ml) voor de behandeling van patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Ziagen kan zowel voor, tijdens of na de maaltijd als nuchter worden ingenomen.
31
Maatregelen in geval van een vergeten dosis Als u vergeten bent uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt. De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele hoeveelheid om de vergeten dosis in te halen. Het is belangrijk om Ziagen consequent in te nemen omdat onregelmatig gebruik het risico op overgevoeligheidsreacties verhoogd. Maatregelen in geval van overdosering Het per ongeluk innemen van teveel geneesmiddel geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen. U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Bijwerkingen Alle geneesmiddelen kunnen enige bijwerkingen veroorzaken. Het is niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Ziagen, door andere geneesmiddelen die u gebruikt voor de behandeling van de HIV-infectie of het gevolg is van het ziekteproces. De volgende bijwerkingen worden in verband gebracht met de behandeling met Ziagen: misselijkheid, braken, slaperigheid en vermoeidheid. Andere gemelde bijwerkingen zijn: gebrek aan eetlust, koorts, hoofdpijn en diarree. In het algemeen duurden deze bijwerkingen korte tijd, waren mild of matig ernstig van aard en verminderden zonder de behandeling met Ziagen te stoppen. Bij ongeveer 3 van de 100 patiënten die behandeld werden met Ziagen is een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) gemeld. Dit wordt in deze patiënteninformatie beschreven in het hoofdstukje “Speciale waarschuwingen”. Het is van belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt. Vertel nieuwe klachten altijd aan uw arts of apotheker ook als deze niet in de bijsluiter staan vermeld. Als u zich niet goed voelt, moet u dit aan uw arts of apotheker vertellen. Het bewaren van uw geneesmiddel Bewaar Ziagen niet boven 30ºC Neem uw geneesmiddel niet in na de uiterste gebruiksdatum die op het doosje staat vermeld. Zoals voor alle geneesmiddelen geldt moet u Ziagen buiten bereik en uit het zicht van kinderen bewaren. Datum van herziening van de bijsluiter Bedenk wel: Dit geneesmiddel is alleen voor u bestemd. Geeft het nooit aan iemand anders. Dit kan nadelige gevolgen hebben zelfs als de klachten dezelfde zijn als de uwe.
32
Voor alle informatie over dit product kunt u contact opnemen met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: Luxembourg/Luxemburg GlaxoWellcome S.A. Boulevard du Triomphe 172 1160 Bruxelles Belgique Tél : + 32 (0)2 676 57 11
Belgique/België/Belgien Glaxo Wellcome S.A./N.V Boulevard du Triomphe 172 Triomflaan 1160 Bruxelles/Brussel Tél : + 32 (0)2 676 57 11 Danmark Glaxo Wellcome a/s Nykær 68 2605 Brøndby Tlf: + 45 36 75 90 00
Nederland Glaxo Wellcome B.V Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Tel: +31 (0)30 6938100
Deutschland Glaxo Wellcome GmbH & Co. Industriestraße 32 - 36 23843 Bad Oldesloe Tel: + 49 (0)40 415 230
Österreich Glaxo Wellcome Pharma GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 6 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1/97075-0
Ελλάδα GlaxoWellcome Α.Ε.Β.Ε. Λ. Κηφισίας 266 Χαλάνδρι 152 32 Αθήνα Tel: +30 (0)1 68 82 100
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3 Arquiparque - Miraflores 1495-131 Algés Tel: + 351 (0)1 4129500
España Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnológico de Madrid c/ Severo Ochoa 2 28760 Tres Cantos Madrid Tel: + 34 91 80 70 301
Sverige Glaxo Wellcome AB Box 263 431 23 Mölndal Tln: + 46 (0)31 670900 Suomi/Finland Glaxo Wellcome Oy PL 5/PB 5 02271 Espoo/02271 Esbo Puh/Tln: + 358 (0)9 867 867
France Laboratoire Glaxo Wellcome 100, route de Versailles 78163 Marly le Roi Cedex Tél : + 33 (0)1 39 17 80 00
United Kingdom Glaxo Wellcome UK Ltd Stockley Park West Uxbridge Middlesex UB11 1BT Tel: +44 (0)181 990 9000
Ireland Glaxo Wellcome Ltd PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham Dublin 16 Tel: + 353 (0)1 298 4733 Italia Glaxo Wellcome S.p.A. Via Alessandro Fleming, 2 37100 Verona Tel: + 39 045 9218111
33
PATIENTENINFORMATIE ZIAGEN 20 mg/ml DRANK Deze bijsluiter bevat belangrijke informatie over uw behandeling met Ziagen. Lees deze informatie zorgvuldig door voordat u uw geneesmiddel gebruikt. Deze bijsluiter bevat niet alle informatie over dit product. Als u vragen heeft of onzeker bent over iets vraag het dan aan uw arts of apotheker. Het is mogelijk dat u deze bijsluiter opnieuw wilt lezen, gooi hem daarom niet weg voordat de behandeling met Ziagen is afgelopen. OVERGEVOELIGHEIDSREACTIE Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen Indien u na het optreden van deze reactie doorgaat met het gebruik van dit geneesmiddel, kan deze reactie in zeldzame gevallen levensbedreigend zijn. Het is voor u van het grootste belang dat u de informatie over deze overgevoeligheidsreactie in het hoofdstukje “Speciale waarschuwingen” in deze bijsluiter leest. In de Ziagenverpakking zit ook een waarschuwingskaartje om u en medische hulpverleners opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor Ziagen. Haal deze kaart uit de verpakking en draag hem altijd bij u. Als u klachten heeft die bestaan uit een combinatie van verschijnselen uit twee of meer van de volgende groepen: 1) koorts, 2) huiduitslag (roodheid en/of jeuk), 3) misselijkheid of braken of diarree of buikpijn, 4) erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn, raadpleeg dan ONMIDDELLIJK uw arts, DIE U ZAL VERTELLEN OF U MOET STOPPEN MET ZIAGEN. Als u een dergelijke overgevoeligheidsreactie op Ziagen heeft gehad mag u na het staken van de behandeling deze NOOIT MEER herstarten, omdat u anders BINNEN ENKELE UREN een levensgevaarlijke verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden. Naam van het geneesmiddel Ziagen drank 20 mg/ml Samenstelling De drank is helder tot geelachtig van kleur met een aardbeien/bananensmaak. Het bevat 20 mg van de werkzame stof abacavir (als abacavir-sulfaat) per ml drank. Overige bestanddelen: sorbitol, natriumsaccharine, natriumcitraat, citroenzuur (watervrij), methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216), propyleenglycol, maltodextrine, melkzuur, natuurlijk glyceryltriacetaat en kunstmatige aardbeien- en bananen-smaakstof, gezuiverd water. Fabrikant
Registratiehouder
Glaxo Wellcome Operations Speke Boulevard Speke, Liverpool L24 9JD Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Farmaceutische vorm en inhoud Ziagen drank wordt geleverd in verpakkingen die een witte polyethyleen fles met een kinderveilige sluiting bevatten. De fles bevat 240 ml (20 mg abacavir/ml) drank. De verpakking bevat tevens een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik en een plastic verbindingsstuk voor de fles.
34
Farmacotherapeutische groep Ziagen behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) worden genoemd. Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie). Therapeutische indicaties Ziagen wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling HIVinfecties bij volwassenen. Wat doet Ziagen Ziagen in combinatie met andere antiretrovirale middelen vermindert het aantal HIV virusdeeltjes in het plasma en zorgt er voor dat ze op een laag niveau blijven. Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen. CD4-cellen spelen een belangrijke rol bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties. De reactie op behandeling met Ziagen varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw behandeling controleren. Belangrijke informatie die u moet weten voordat u Ziagen gaat gebruiken Wanneer mag Ziagen niet worden gebruikt (contra-indicaties)? Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt als u overgevoelig bent voor de werkzame stof abacavir of voor één van de andere bestanddelen van Ziagen of wanneer u een ernstige leverziekte heeft. Indien u twijfelt, raadpleeg dan uw arts. Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dit geneesmiddel bevat de zoetstof sorbitol (ongeveer 5 g in elke dosis van 15 ml), die zo nu en dan maagpijn en diarree kan veroorzaken. Geneesmiddelen die sorbitol bevatten mogen niet worden ingenomen als u erfelijke fructose-intolerantie heeft. Overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie): ongeveer 3 op de 100 patiënten, die behandeld worden met Ziagen, ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie op de werkzame stof abacavir. De symptomen zijn doorgaans: koorts, misselijkheid, braken, diarree, pijn in de onderbuik, huiduitslag en erge vermoeidheid. Andere symptomen kunnen o.a. zijn: gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, hoofdpijn. Af en toe kunnen ook oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren of lage bloeddruk voorkomen. De symptomen van deze overgevoeligheidsreactie op Ziagen treden meestal op in de eerste zes weken van de behandeling en worden erger als de behandeling wordt voortgezet. Als u klachten heeft die bestaan uit een combinatie van verschijnselen uit twee of meer van de volgende groepen: 1) koorts, 2) huiduitslag (roodheid en/of jeuk), 3) misselijkheid of braken of diarree of buikpijn, 4) erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn, raadpleeg dan ONMIDDELLIJK uw arts, DIE U ZAL VERTELLEN OF U MOET STOPPEN MET ZIAGEN. Als u een dergelijke overgevoeligheidsreactie op Ziagen heeft gehad mag u na het staken van de behandeling deze NOOIT MEER herstarten, omdat u anders binnen enkele uren een levensgevaarlijke verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden. Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen inleveren bij uw arts of apotheker om te laten vernietigen. De groep van geneesmiddelen waartoe Ziagen behoort (NRTI’s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, dit gaat soms samen met een vergrote lever. Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij overgewicht. U moet Ziagen niet gebruiken als u een matig ernstige leveraandoening hebt. Bespreek dit met uw arts indien u twijfelt. Ziagen helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet. U moet het elke dag gebruiken. Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
35
Het is niet gebleken dat de behandeling met Ziagen het risico van besmetting van anderen door seksueel contact of bloedoverdracht doet afnemen. U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen. U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen. Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts terwijl u Ziagen gebruikt. Zwangerschap en borstvoeding Voordat u geneesmiddelen gaat gebruiken moet u uw arts vertellen of u zwanger bent of spoedig zwanger wilt worden of als u borstvoeding geeft. De veiligheid van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. Daarom moet Ziagen tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt. De werkzame stof abacavir in dit geneesmiddel komt waarschijnlijk in de moedermelk terecht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van de behandeling met Ziagen van baby’s jonger dan 3 maanden. Daarom wordt u aangeraden uw baby geen borstvoeding te geven terwijl u Ziagen gebruikt. Bovendien wordt aangeraden dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om besmetting van HIV te voorkomen. Interacties Het is niet te verwachten dat Ziagen een belangrijke interactie geeft met andere geneesmiddelen waarmee u wordt behandeld, maar licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was. Alcohol verhoogt de hoeveelheid abacavir in uw bloed. Dit wordt echter niet als een gevaar gezien. Als u middelen gebruikt met aan vitamine A verwante stoffen, bijvoorbeeld isotretinoïne moet u dit aan uw arts vertelen, omdat hierdoor ook de hoeveelheid abacavir in uw bloed kan toenemen. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies gedaan naar het effect van Ziagen op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te bedienen. Dosering en instructies voor juist gebruik Gebruik uw geneesmiddel volgens voorschrift van uw arts. Als u onzeker bent over het gebruik, vraag het dan aan uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 15 ml (300 mg abacavir) tweemaal daags. Het gebruik van Ziagen bij kinderen wordt niet geadviseerd. Gebruik de bijgeleverde doseerspuit om de dosis nauwkeurig te meten. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
8.
Verwijder de dop van de fles. Druk het plastic verbindingsstuk in de hals van de fles, terwijl u de fles goed vast houd. Plaats de spuit stevig in het verbindingsstuk. Keer de fles om. Trek de zuiger van de spuit uit totdat de juiste hoeveelheid is verkregen. Draai de fles terug en verwijder de spuit uit het verbindingsstuk. Doe de dop terug op de fles en draai deze vast.
Dien de drank toe in de mond door de punt van de spuit tegen de binnenkant van de wang te plaatsen. Duw de zuiger langzaam in en neem de tijd om door te slikken. Te krachtig spuiten achter in de keel kan leiden tot verslikken
Na gebruik van de spuit mag deze niet in de fles worden achtergelaten. De spuit moet na gebruik zorgvuldig worden schoongemaakt met schoon water. Ziagen kan zowel met voedsel als nuchter worden ingenomen. Maatregelen in geval van een vergeten dosis 36
Als u vergeten bent uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt. De volgende dosering neemt u op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele hoeveelheid om de vergeten dosis in te halen. Het is belangrijk om Ziagen consequent in te nemen omdat onregelmatig gebruik de kans op overgevoeligheidsreacties verhoogd. Maatregelen in geval van overdosering Het per ongeluk innemen van teveel geneesmiddel geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen. U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Bijwerkingen Alle geneesmiddelen kunnen enige bijwerkingen veroorzaken. Het is niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Ziagen, door andere geneesmiddelen die u gebruikt voor de behandeling van de HIV-infectie of het gevolg is van het ziekteproces. De volgende bijwerkingen worden in verband gebracht met de behandeling met Ziagen: misselijkheid, braken, slaperigheid en vermoeidheid. Andere gemelde bijwerkingen zijn: gebrek aan eetlust, koorts, hoofdpijn en diarree. In het algemeen duurden deze bijwerkingen korte tijd, waren mild of matig ernstig van aard en verminderden zonder de behandeling met Ziagen te stoppen. Bij ongeveer 3 van de 100 patiënten die behandeld werden met Ziagen is een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) gemeld. Dit wordt in deze patiënteninformatie beschreven in het hoofdstukje “Speciale waarschuwingen”. Het is van belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt. Vertel nieuwe klachten altijd aan uw arts of apotheker ook als deze niet in de bijsluiter staan vermeld. Als u zich niet goed voelt, moet u dit aan uw arts of apotheker vertellen. Het bewaren van uw geneesmiddel Bewaar Ziagen niet boven 30ºC Gooi de drank twee maanden na opening weg. Neem uw geneesmiddel niet in na de uiterste gebruiksdatum die op de fles staat vermeld. Zoals voor alle geneesmiddelen geldt, bewaar Ziagen buiten bereik en uit het zicht van kinderen. Datum van herziening van de bijsluiter Bedenk wel: Dit geneesmiddel is alleen voor u bestemd. Geeft het nooit aan iemand anders. Dit kan nadelige gevolgen hebben zelfs als de klachten dezelfde zijn als de uwe.
37
Voor alle informatie over dit product kunt u contact opnemen met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: Luxembourg/Luxemburg GlaxoWellcome S.A. Boulevard du Triomphe 172 1160 Bruxelles Belgique Tél : + 32 (0)2 676 57 11
Belgique/België/Belgien Glaxo Wellcome S.A./N.V Boulevard du Triomphe 172 Triomflaan 1160 Bruxelles/Brussel Tél : + 32 (0)2 676 57 11 Danmark Glaxo Wellcome a/s Nykær 68 2605 Brøndby Tlf: + 45 36 75 90 00
Nederland Glaxo Wellcome B.V Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Tel: +31 (0)30 6938100
Deutschland Glaxo Wellcome GmbH & Co. Industriestraße 32 - 36 23843 Bad Oldesloe Tel: + 49 (0)40 415 230
Österreich Glaxo Wellcome Pharma GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 6 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1/97075-0
Ελλάδα GlaxoWellcome Α.Ε.Β.Ε. Λ. Κηφισίας 266 Χαλάνδρι 152 32 Αθήνα Tel: +30 (0)1 68 82 100
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3 Arquiparque - Miraflores 1495-131 Algés Tel: + 351 (0)1 4129500
España Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnológico de Madrid c/ Severo Ochoa 2 28760 Tres Cantos Madrid Tel: + 34 91 80 70 301
Sverige Glaxo Wellcome AB Box 263 431 23 Mölndal Tln: + 46 (0)31 670900 Suomi/Finland Glaxo Wellcome Oy PL 5/PB 5 02271 Espoo/02271 Esbo Puh/Tln: + 358 (0)9 867 867
France Laboratoire Glaxo Wellcome 100, route de Versailles 78163 Marly le Roi Cedex Tél : + 33 (0)1 39 17 80 00
United Kingdom Glaxo Wellcome UK Ltd Stockley Park West Uxbridge Middlesex UB11 1BT Tel: +44 (0)181 990 9000
Ireland Glaxo Wellcome Ltd PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham Dublin 16 Tel: + 353 (0)1 298 4733 Italia Glaxo Wellcome S.p.A. Via Alessandro Fleming, 2 37100 Verona Tel: + 39 045 9218111
38
