BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg darunavir (als ethanolaat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Witte, capsulevormige tablet, waarop ’75’ aan de ene kant en ’TMC’ aan de andere kant werd ingebracht.

4.4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten, en voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ARTvoorbehandelde kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou men rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Volwassenen ART-voorbehandelde patiënten De aanbevolen dosis voor PREZISTA is 600 mg, tweemaal daags (b.i.d.), in te nemen samen met 100 mg ritonavir, tweemaal daags, en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). Het gebruik van PREZISTA 75 mg of 150 mg tabletten, ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, veroorzaakt een hoge pilbelasting (pill-burden) bij volwassenen. Het gebruik ervan wordt dan ook uitsluitend aangeraden wanneer het gebruik van de beschikbare PREZISTA 300 mg of 600 mg tabletten niet aangewezen is, bijvoorbeeld als gevolg van slikmoeilijkheden of overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen. ART-naïeve patiënten

2

PREZISTA 75 mg tabletten zijn niet aangewezen voor ART-naïeve patiënten. Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor PREZISTA 400 mg tabletten. Zodra de behandeling met PREZISTA is gestart, dient patiënten te worden geadviseerd om de dosering niet te wijzigen noch de behandeling te staken zonder voorafgaand overleg met hun arts. Kinderen en adolescenten ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg) Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar) voor PREZISTA tabletten en ritonavir Lichaamsgewicht (kg) Dosis ≥ 20 kg–< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir b.i.d. ≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir b.i.d. ≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir b.i.d. De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg b.i.d.) niet overschrijden. Het gebruik van uitsluitend 75 mg en 150 mg tabletten om tot de aanbevolen dosis van PREZISTA te komen, kan aangewezen zijn wanneer de mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen. PREZISTA tabletten moeten samen met ritonavir worden ingenomen, tweemaal per dag en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. ART-voorbehandelde kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, en ART-naïeve pediatrische patiënten Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van PREZISTA met een lage dosis ritonavir bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik in deze groep (zie rubrieken 4.4 en 5.3). Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van PREZISTA in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen. Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur. 3

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5). Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5). De gezamenlijke toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica [triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)] en HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5). 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt. Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden. PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2). Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3). Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur. Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten. Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen. Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt.

4

Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’s. Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband. Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’s. Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend. De kennis over het mechanisme is nog onvolledig. Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’s en lipoatrofie en NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers). Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen. Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten. Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). Osteonecrose

5

Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen. Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index). Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3). Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag. PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.

6

Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol). Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel. Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen (’ND’: niet vastgesteld, ’b.i.d.’: tweemaal daags, ’q.d’.: eenmaal daags, ’q.o.d.’: om de andere dag). De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%. Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.

INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per Interactie Aanbevelingen voor gelijktijdige therapeutisch gebied % verandering van het geometrisch toediening gemiddelde ANTIRETROVIRALE MIDDELEN Nucleo(s/t)ide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)  Didanosine didanosine AUC ↓ 9% 400 mg q.d. didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Tenofovir 300 mg q.d.

tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir AUC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir door effect op transport van MDR-1 in de niertubuli)

7

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir en didanosine, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt. Didanosine moet worden toegediend op een lege maag; derhalve moet het worden toegediend 1 uur voor of 2 uur na PREZISTA/ritonavir, dat met voedsel wordt gegeven. Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen.

PREZISTA, samen toegediend met Niet onderzocht. Op basis van de een lage dosis ritonavir, kan zonder verschillende eliminatiewegen van de dosisaanpassing worden gebruikt in andere NRTI’s zidovudine, emtricitabine, combinatie met deze NRTI’s. stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Non-nucleo(s/t)ide reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) Klinische opvolging voor toxiciteit Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% van het centraal zenuwstelsel, 600 mg q.d. efavirenz Cmin ↑ 17% geassocieerd met een verhoogde efavirenz Cmax ↑ 15% # blootstelling aan efavirenz, kan darunavir AUC ↓ 13% # aangewezen zijn als PREZISTA, darunavir Cmin ↓ 31% # samen toegediend met een lage darunavir Cmax ↓ 15% dosis ritonavir, gecombineerd wordt (↑ efavirenz door remming van CYP3A) met efavirenz. (↓ darunavir door inductie van CYP3A) PREZISTA, samen toegediend met Etravirine etravirine AUC ↓ 37% een lage dosis ritonavir, kan zonder 100 mg b.i.d. etravirine Cmin ↓ 49% etravirine Cmax ↓ 32% dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met etravirine 200 mg darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ b.i.d. darunavir Cmax ↔ PREZISTA, samen toegediend met Nevirapine nevirapine AUC ↑ 27% een lage dosis ritonavir, kan zonder 200 mg b.i.d. nevirapine Cmin ↑ 47% dosisaanpassing worden gebruikt in nevirapine Cmax ↑ 18% # combinatie met nevirapine. de concentraties van darunavir kwamen overeen met eerdere gegevens (↑ nevirapine door remming van CYP3A) Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† PREZISTA, samen toegediend met Atazanavir atazanavir AUC ↔ een lage dosis ritonavir, kan zonder 300 mg q.d. atazanavir Cmin ↑ 52% dosisaanpassing worden gebruikt in atazanavir Cmax ↓ 11% # combinatie met atazanavir. darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine

Atazanavir: atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d. vergeleken met atazanavir 300 mg q.d. in combinatie met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. in combinatie met atazanavir 300 mg q.d.

8

Indinavir 800 mg b.i.d.

Saquinavir 1000 mg b.i.d.

indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11%

Bij gebruik in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. naar 600 mg b.i.d. vereist zijn.

Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg b.i.d. vergeleken met indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met indinavir 800 mg b.i.d. # darunavir AUC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% # saquinavir AUC ↓6% # saquinavir Cmin ↓ 18% # saquinavir Cmax ↓ 6%

Het wordt niet aanbevolen PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met saquinavir.

Saquinavir: saquinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d. vergeleken met saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met saquinavir 1000 mg b.i.d. Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† lopinavir AUC ↑ 9% Lopinavir/ritonavir Door een daling van de blootstelling lopinavir Cmin ↑ 23% 400/100 mg b.i.d. (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de lopinavir Cmax ↓ 2% combinatie vastgesteld. Daarom is darunavir AUC ↓ 38%‡ het gelijktijdig innemen van darunavir Cmin ↓ 51%‡ PREZISTA, samen toegediend met darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir/ritonavir een lage dosis ritonavir, en het lopinavir AUC ↔ 533/133,3 mg b.i.d. combinatieproduct lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir/ritonavir, gecontralopinavir Cmax ↑ 11% indiceerd (zie rubriek 4.3). darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡

CCR5-ANTAGONIST Maraviroc 150 mg b.i.d.

gebaseerd op niet-dosisgenormaliseerde waarden

maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens

ANTIARRHYTHMICUM

9

De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir.

Digoxine 0,4 mg enkelvoudige dosis

ANTIBIOTICUM Claritromycine 500 mg b.i.d.

ANTICOAGULANS Warfarine

ANTICONVULSIVA Fenobarbital Fenytoïne

Carbamazepine 200 mg b.i.d.

digoxine AUC ↑ 61% digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29% (↑ digoxine door vermoedelijke remming van Pgp)

Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir, in eerste instantie de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven. De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinische effect te verkrijgen, waarbij de algehele klinische toestand van de persoon wordt gevolgd.

claritromycine AUC ↑ 57% claritromycine Cmin ↑ 174% claritromycine Cmax ↑ 26% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Concentraties van 14-OH-claritromycine waren niet detecteerbaar bij combinatie met PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromycine door remming van CYP3A en mogelijk van Pgp)

Voorzichtigheid is vereist als claritromycine wordt gecombineerd met PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Het wordt aanbevolen de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) te controleren bij de combinatie van warfarine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Verwacht wordt dat fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van de CYP450enzymen) carbamazepine AUC ↑ 45% carbamazepine Cmin ↑ 54% carbamazepine Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet worden gebruikt in combinatie met deze geneesmiddelen.

ANTIMYCOTICA

10

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/ritonavir. Als het noodzakelijk is om PREZISTA/ritonavir te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gevolgd worden op mogelijke carbamazepinegerelateerde bijwerkingen. De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden op een adequate respons. Op basis van de bevindingen kan een verlaging van de carbamazepinedosis met 25% tot 50% nodig zijn bij aanwezigheid van PREZISTA/ritonavir.

Voriconazol

Niet onderzocht. Ritonavir kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen (inductie van CYP450-enzymen door ritonavir)

ketoconazol AUC ↑ 212% ketoconazol Cmin ↑ 868% ketoconazol Cmax ↑ 111% # darunavir AUC ↑ 42% # darunavir Cmin ↑ 73% # darunavir Cmax ↑ 21% (CYP3A-remming) Itraconazol Niet onderzocht. Het gelijktijdige systemische gebruik van itraconazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol verhoogd worden door darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (CYP3A-remming). Clotrimazol Niet onderzocht. Het gelijktijdige systemische gebruik van clotrimazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. darunavir AUC24h ↑ 33% (op basis van een model voor populatiefarmacokinetiek) ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifampicine Niet onderzocht. Rifampicine is een sterke CYP3A-inductor die een aanzienlijke daling van de concentraties van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken. Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie. Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met een lage dosis ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen (inductie van CYP450-enzymen). Ketoconazol 200 mg b.i.d.

11

Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.

Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen als gelijktijdige toediening van clotrimazol vereist is.

Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Rifabutine 150 mg q.o.d.

rifabutine AUC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% **

som van actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetyl metaboliet)

De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien tussen behandeling met alleen 300 mg q.d. (eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d. (om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine. Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetylmetaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield. Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d. (eenmaal daags) ontbreken.

Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z. 150 mg rifabutine q.o.d. (om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen. Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen. De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen. Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, is de verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen reden voor een dosisaanpassing van PREZISTA/ritonavir.

(Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A). Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, werd toegediend in combinatie met rifabutine [150 mg q.o.d. (om de andere dag)]. BENZODIAZEPINES Midazolam

Niet onderzocht. Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A. Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine. Op basis van gegevens van andere CYP3A-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend samen met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.

Gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met PREZISTA/ritonavir kan een sterke verhoging veroorzaken van de concentratie van deze benzodiazepine. Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam. CALCIUMKANAALBLOKKERS 12

PREZISTA/ritonavir mag niet gelijktijdig worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir wordt toegediend in combinatie met parenteraal midazolam. Als PREZISTA/ritonavir toegediend wordt in combinatie met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd zijn in geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie. Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral wanneer meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.

Felodipine Nifedipine Nicardipine

CORTICOSTEROÏDEN Fluticasonpropionaat Budesonide

Dexamethason (systemisch)

Niet onderzocht. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan naar verwachting de plasmaconcentraties van calciumkanaalantagonisten verhogen (remming van CYP3A).

Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend.

In een klinisch onderzoek waarin gedurende 7 dagen aan gezonde proefpersonen capsules met ritonavir 100 mg b.i.d. tegelijk werden toegediend met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolspiegels daalden met ongeveer 86% (90%betrouwbaarheidsinterval 82-89%). Sterkere effecten zijn te verwachten bij inhalatie van fluticasonpropionaat. Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal. Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via de P450 3A-route worden gemetaboliseerd, zoals budesonide. De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn niet bekend. Niet onderzocht. Dexamethason kan de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van CYP3A).

Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, en deze glucocorticoïden wordt niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden. Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gecontroleerd, ofwel overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A (bv. beclomethason). Bovendien kan het bij stopzetting van glucocorticoïden nodig zijn de dosis gedurende een langere periode progressief te verlagen.

ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN Ethinylestradiol ethinylestradiol AUC ↓ 44% Norethindron ethinylestradiol Cmin ↓ 62% ethinylestradiol Cmax ↓ 32% 35 µg/1 mg q.d. norethindron AUC ↓ 14% norethindron Cmin ↓ 30% norethindron Cmax ↔

KRUIDENMIDDELEN

13

Systemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt als het wordt gegeven in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Alternatieve of aanvullende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormoonsuppletietherapie, moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort.

Sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Niet onderzocht. Naar verwachting worden de plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir door sint-janskruid verlaagd (inductie van CYP450).

HMG CO-A-REDUCTASEREMMERS Lovastatine Niet onderzocht. Lovastatine en Simvastatine simvastatine hebben naar verwachting duidelijk verhoogde plasmaconcentraties wanneer ze gecombineerd worden met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (remming van CYP3A).

Atorvastatine 10 mg q.d.

#

Pravastatine 40 mg enkelvoudige dosis

pravastatine AUC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63%

atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig* atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10-voudig* # atorvastatine Cmax ↑ ≈2-voudig* #

¶

bij een beperkt aantal personen werd een tot vijfvoudige verhoging waargenomen

H2-RECEPTORANTAGONISTEN # Ranitidine darunavir AUC ↔ # 150 mg b.i.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet gelijktijdig worden gebruikt met producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (zie rubriek 4.3). Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet het sint-janskruid worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd. De blootstelling aan darunavir (en ook aan ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van het gebruik van sint-janskruid. Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden. Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine of simvastatine kunnen myopathie veroorzaken, waaronder rabdomyolyse. Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Als combinatie van atorvastatine en PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag. De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons. Als combinatie van pravastatine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te titreren tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met H2-receptorantagonisten.

IMMUNOSUPPRESSIVA Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus

Bij gelijktijdige toediening moet Niet onderzocht. De blootstelling aan therapeutische opvolging van het ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal immunosuppressivum plaatsvinden. verhoogd zijn bij combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID

14

Methadon individuele doses tussen 55 mg en 150 mg q.d.

R(-) methadon AUC ↓ 16% R(-) methadon Cmin ↓ 15% R(-) methadon Cmax ↓ 24%

Buprenorfine/naloxon 8/2 mg–16/4 mg q.d.

buprenorfine AUC ↓ 11% buprenorfine Cmin ↔ buprenorfine Cmax ↓ 8% norbuprenorfine AUC ↑ 46% norbuprenorfine Cmin ↑ 71% norbuprenorfine Cmax ↑ 36% naloxon AUC ↔ naloxon Cmin ND naloxon Cmax ↔

FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS In een interactiestudie# werd een Sildenafil Vardenafil vergelijkbare systemische blootstelling aan Tadalafil sildenafil waargenomen bij enkelvoudige inname van 100 mg sildenafil alleen en enkelvoudige inname van 25 mg sildenafil toegediend in combinatie met PREZISTA en een lage dosis ritonavir.

PROTONPOMPREMMERS # Omeprazol darunavir AUC ↔ # 20 mg q.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Er is geen dosisaanpassing van methadon vereist wanneer de combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt. Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn vanwege inductie van de omzetting door ritonavir. Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen. De klinische relevantie van de verhoging van de farmacokinetische parameters van norbuprenorfine is niet vastgesteld. Mogelijk is het niet nodig de dosis van buprenorfine aan te passen als het tegelijkertijd wordt toegediend met PREZISTA/ritonavir, maar het wordt aanbevolen de patiënt nauwlettend klinisch te controleren op tekenen van opiaatvergiftiging. Bij gelijktijdig gebruik van PDE5-remmers met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is voorzichtigheid geboden. Als het nodig is PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met protonpompremmers.

SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRI’s)

15

Paroxetine 20 mg q.d.

Sertraline 50 mg q.d.

†

4.6

paroxetine AUC ↓ 39% paroxetine Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertraline AUC ↓ 49% sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax ↓ 44% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔

Als SSRI’s gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum. Daarnaast moeten patiënten op een vaste dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecontroleerd worden op de respons op het antidepressivum.

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere PI (bv. (fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3). 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

Volwassen patiënten De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase-IIb- en Fase-III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags. De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken. Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2. De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%). 2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen.

16

Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100). SysteemBijwerking* /orgaanklasse Alle graden Frequentie categorie Infecties en parasitaire aandoeningen soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie Immuunsysteemaandoeningen soms immuunreconstitutiesyndroom Endocriene aandoeningen soms hypothyreoïdie, verhoogd serumthyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

Bijwerking** Graad 2-4

trombocytopenie, neutropenie, anemie

immuunreconstitutiesyndroom

hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

soms

diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase Psychische stoornissen vaak slapeloosheid

diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie

soms

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde dromen, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen

soms

perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie

flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis

Oogaandoeningen soms zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms Vertigo Hartaandoeningen

17

hoofdpijn

hyperemie van de conjunctiva

vertigo

soms

acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen Bloedvataandoeningen soms hypertensie, blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak diarree vaak

braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie

soms

acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram

hypertensie dyspneu, hoesten

braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong Lever- en galaandoeningen vaak gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase

soms

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serumalkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase Huid- en onderhuidaandoeningen vaak huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase

soms

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

18

gestegen alanine-aminotransferase

huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)

myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

Nier- en urinewegaandoeningen soms acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms erectiele disfunctie, gynecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak asthenie, vermoeidheid soms

koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis * Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.

acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie

erectiele disfunctie, gynecomastie vermoeidheid koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise

** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt

In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten. De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling. Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten. Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag. Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir. De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de Fase-IIIstudie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag. De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 103,1 weken. 2,3% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen. Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen: Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase. Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus. Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt Zeer vaak: diarree, misselijkheid. Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, dyspepsie, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid. Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, depressie, slaapstoornis, vreemde dromen, perifere neuropathie, hypo-esthesie, lethargie, aandachtsstoornis, somnolentie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, droge mond, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie. Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het 19

aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s. Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4). Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten De beoordeling van de veiligheid bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens uit de Fase-II-studie DELPHI, waarin 80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg PREZISTA kregen toegediend samen met een lage dosis ritonavir in combinatie met andere antivirale middelen (zie rubriek 5.1). In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 80 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie. Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4). 4.9

Overdosering

De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling. Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof. Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AE10. 20

Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd. Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM. Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM. Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen. Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog. De TITAN-studie en de gepoolde analyse van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) en de onderzoeken DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) lieten zien dat de virologische respons op PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir verlaagd was als er bij baseline3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze zich tijdens de behandeling ontwikkelden (zie hieronder). In de gepoolde analyse van POWER 1, 2 en 3 en DUET 1 en 2 was de aanwezigheid van deze afzonderlijke mutaties geassocieerd met een mediaan van 13 tot 15 PI-RAM’s van de mutatielijst van de IAS-USA uit 2007. Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC50 van darunavir bij baseline was geassocieerd met een verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot 40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische resultaten). Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig. In de TITAN-studie bij met ART voorbehandelde patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) werd ontwikkeling van primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties waargenomen bij 7 (14%) patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Van de virussen die geïsoleerd werden uit patiënten bij wie virologisch falen optrad (≥ 50 kopieën/ml), ontwikkelden slechts 3 (7%) van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verlaagde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde patiëntengroep had 98% tot 100% van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir of tipranavir die gevoeligheid na de behandeling behouden.

21

In de ARTEMIS-studie bij ART-naïeve patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij ARTnaïeve patiënten”) werd ontwikkeling van met proteaseremmer (PI)-resistentie geassocieerde mutaties (RAM’s) vastgesteld bij 3 patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Deze PI-RAM’s waren echter geen primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties en alle gevallen van virologisch falen bleven gevoelig voor alle proteaseremmers. Kruisresistentie De darunavir FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir. Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere proteaseremmers waaargenomen. Klinische resultaten Volwassen patiënten Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij ART-naïeve patiënten Het bewijs van de werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. is gebaseerd op de analyses van de gegevens na 96 weken uit de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase-IIIstudie ARTEMIS bij patiënten geïnfecteerd met hiv-1 die nog geen anti-retrovirale behandeling hadden gehad, en waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. werd vergeleken met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (ofwel tweemaal daags ofwel eenmaal daags toegediend). Beide armen maakten gebruik van een vast background-regime bestaande uit tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg q.d. en emtricitabine 200 mg q.d. Voor deze studie kwamen patiënten in aanmerking geïnfecteerd met hiv-1 en met > 5000 kopieën hiv-1-RNA per ml plasma. De randomisatie vond plaats na stratificatie door middel van het screenen op plasma viral load en op het aantal CD4+-cellen. De gemiddelde hiv-1-RNA-plasmawaarde bij baseline was 4,86 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+-cellen bij baseline was 228 x 106 cellen per liter (spreiding 4–750 x 106 cellen per liter). De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96 uit de ARTEMIS-studie: ARTEMIS Resultaten

hiv-1-RNA < 50 kopieën/mlc Alle patiënten

Met < 100.000 hiv-RNA bij baseline Met ≥ 100.000 hiv-RNA bij baseline Met < 200 CD4+-cellen bij baseline Met ≥ 200 CD4+-cellen bij baseline

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 48a Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 96b Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

287 (83,7%)

271 (78,3%)

5,3% (-0,5; 11,2)d

271 (79,0%)

245 (70,8%)

8,2% (1,7; 14,7)d

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

5,3% (-2,3; 13,0)d

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

22

gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)

-2,77

-2,65

mediane verandering t.o.v. baseline in aantal CD4+-cellen (x 106/l)e

137

141

-0,11f (-0,30; 0,07)d

-2,64

-2,45

171

188

-0,20f (-0,40; 0,01)d

e

a b c d e f

Gegevens gebaseerd op analyses van week 48 Gegevens gebaseerd op analyses van week 96 Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden, worden geregistreerd met een verandering van 0 Verschil in gemiddelden

In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een plasma hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-studie bevestigd. Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-wekenanalyse van de Fase-III-studie TITAN bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens uit de Fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie. TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-Fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s). Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+-cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (spreiding 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm. In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven. TITAN Resultaten

PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298

Lopinavir/ rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297

Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)

Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)c

228 (76,5%) 211 (70,8%) -1,95

199 (67,0%) 179 (60,3%) -1,72

9,5% (2,3; 16,7)b 10,5% (2,9; 18,1)b -0,23d (-0,44; -0,02)b

23

mediane verandering in aantal CD4+cellen t.o.v. baseline (x 106/l)c a b c d

88

81

Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons NC=F Verschil tussen gemiddelden

Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavirbehandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie, waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/rtv-arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in the lopinavir/rtv-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8–13,1)]. POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen. Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI. PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR. De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF). POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215. De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2. De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie. POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken Baseline kenmerken Gemiddeld hiv-1RNA in plasma Mediaan aantal CD4+ cellen Resultaten

Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a

4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir) 4,49 log10 kopieën/ml (controle) 153 x 106 cellen/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cellen/l (controle) PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131 -1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d

24

POWER 3

4,58 log10 kopieën/ml 120 x 106 cellen/l PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=334 -1,62

Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc Hiv-RNA < 50 kopieën/mlc a b c d

103

17

86 (57; 114)d

105

81 (61,8%)

20 (16,1%)

45,7% (35,0%; 56,4%)d

196 (58,7%)

72 (55,0%)

18 (14,5%)

183 (54,8%)

59 (45,0%)

14 (11,3%)

40,4% (29,8%; 51,1%)d 33,7% (23,4%; 44,1%)d

155 (46,4%)

Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. Last Observation Carried Forward registratie. Registraties volgens het TLOVR algoritme. 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan. De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp. 56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv-RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA minder dan 400 kopieën/ml. De gemiddelde daling van hiv-RNA ten opzichte van de baseline was 1,58 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen. Van de 206 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 patiënten (86% van de responders in week 48) responders in week 96. Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten Genotype bij baseline en de darunavir-FC (verandering in gevoeligheid ten opzichte van de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.

Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) naar genotype bij baselinea, darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUETstudies. Aantal mutaties bij baselinea

DR-FC bij baselineb

Respons (hiv-1RNA < 50 kopieën/ml in week 24) %, n/N

Alle groepen samen

0-2

3

≥4

Alle groepen samen

≤ 10

10-40

> 40

Alle patiënten

45% 455/1.014

54% 359/660

39% 67/172

12% 20/171

45% 455/1.014

55% 364/659

29% 59/203

8% 9/118

39% 290/741

50% 238/477

29% 35/120

7% 10/135

39% 290/741

51% 244/477

17% 25/147

5% 5/94

60% 165/273

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

66% 120/182

61% 34/56

17% 4/24

Patiënten niet op

ENF of met eerder gebruik van ENFc Patiënten voor het eerst op ENFd a b c d

Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V) Fold change in EC50 ‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten, maar niet voor het eerst ‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten

25

Kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar en adolescenten DELPHI is een open-label, Fase-II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ARTvoorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen op het vlak van de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline. In de studie konden patiënten, die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules. Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de 100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel. DELPHI Ziekte-kenmerken bij baseline Gemiddeld plasma-hiv-1-RNA Mediaan aantal CD4+-cellen Resultaten in week 48 Hiv-1-RNA ≥ 1 log10 onder baselinea Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA log10 gemiddelde verandering t.o.v. baselineb Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baselineb a b

4,64 log10 kopieën/ml 330 x 106 cellen/l (spreiding: 6 tot 1,505 x 106 cellen/l) PREZISTA/ritonavir N=80 52 (65,0%) 38 (47,5%) 47 (58,8%) -1,81 147

Registraties volgens het TLOVR algoritme. Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0.

Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-responders. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties. Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen. Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags. Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4). Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen 26

PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag. Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv. Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine. Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir. De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage dosis ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. Speciale populaties Kinderen Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir bij 74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerden in een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. kregen toegediend (zie rubriek 4.2). Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar. Geslacht Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant. Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh 27

klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden. In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd. Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis. In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren. Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare dosis in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten. De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten. Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloedhersenbarrière en leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar. Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde 28

toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis. Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie). Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Opake, witte, hoge densiteit polyethyleen (HDPE), 160 ml flacon met een inhoud van 480 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop. Eén flacon. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

29

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/005 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 12 februari 2009

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

30

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg darunavir (als ethanolaat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Witte, ovale tablet, waarop ’150’ aan de ene kant en ’TMC’ aan de andere kant werd ingebracht.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten, en voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ARTvoorbehandelde kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou men rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Volwassenen ART-voorbehandelde patiënten De aanbevolen dosis voor PREZISTA is 600 mg, tweemaal daags (b.i.d.), in te nemen samen met 100 mg ritonavir, tweemaal daags, en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). Het gebruik van PREZISTA 75 mg of 150 mg tabletten, ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, veroorzaakt een hoge pilbelasting (pill-burden) bij volwassenen. Het gebruik ervan wordt dan ook uitsluitend aangeraden wanneer het gebruik van de beschikbare PREZISTA 300 mg of 600 mg tabletten niet aangewezen is, bijvoorbeeld als gevolg van slikmoeilijkheden of overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen. ART-naïeve patiënten PREZISTA 150 mg tabletten zijn niet aangewezen voor ART-naïeve patiënten. Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor PREZISTA 400 mg tabletten. 31

Zodra de behandeling met PREZISTA is gestart, dient patiënten te worden geadviseerd om de dosering niet te wijzigen noch de behandeling te staken zonder voorafgaand overleg met hun arts. Kinderen en adolescenten ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg) Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar) voor PREZISTA tabletten en ritonavir Lichaamsgewicht (kg) Dosis ≥ 20 kg–< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir b.i.d. ≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir b.i.d. ≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir b.i.d. De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg b.i.d.) niet overschrijden. Het gebruik van uitsluitend 75 mg en 150 mg tabletten om tot de aanbevolen dosis van PREZISTA te komen, kan aangewezen zijn wanneer de mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen. PREZISTA tabletten moeten samen met ritonavir worden ingenomen, tweemaal per dag en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. ART-voorbehandelde kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, en ART-naïeve pediatrische patiënten Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van PREZISTA met een lage dosis ritonavir bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik in deze groep (zie rubrieken 4.4 en 5.3). Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van PREZISTA in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen. Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur. 4.3

Contra-indicaties

32

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5). Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5). De gezamenlijke toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica [triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)] en HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5). 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt. Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden. PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2). Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3). Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur. Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten. Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen. Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.

33

Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’s. Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband. Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’s. Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend. De kennis over het mechanisme is nog onvolledig. Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’s en lipoatrofie en NRTI’s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren). Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen. Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten. Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan

34

antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen. Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index). Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3). Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag. PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische

35

blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol). Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel. Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen (’ND’: niet vastgesteld, ’b.i.d.’: tweemaal daags, ’q.d’.: eenmaal daags, ’q.o.d.’: om de andere dag). De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%. Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.

INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per Interactie Aanbevelingen voor gelijktijdige therapeutisch gebied % verandering van het geometrisch toediening gemiddelde ANTIRETROVIRALE MIDDELEN Nucleo(s/t)ide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)  Didanosine didanosine AUC ↓ 9% 400 mg q.d. didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Tenofovir 300 mg q.d.

tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir AUC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir door effect op transport van MDR-1 in de niertubuli)

36

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir en didanosine, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt. Didanosine moet worden toegediend op een lege maag; derhalve moet het worden toegediend 1 uur voor of 2 uur na PREZISTA/ritonavir, dat met voedsel wordt gegeven. Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen.

PREZISTA, samen toegediend met Niet onderzocht. Op basis van de een lage dosis ritonavir, kan zonder verschillende eliminatiewegen van de dosisaanpassing worden gebruikt in andere NRTI’s zidovudine, emtricitabine, combinatie met deze NRTI’s. stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Non-nucleo(s/t)ide reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) Klinische opvolging voor toxiciteit Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% van het centraal zenuwstelsel, 600 mg q.d. efavirenz Cmin ↑ 17% geassocieerd met een verhoogde efavirenz Cmax ↑ 15% # blootstelling aan efavirenz, kan darunavir AUC ↓ 13% # aangewezen zijn als PREZISTA, darunavir Cmin ↓ 31% # samen toegediend met een lage darunavir Cmax ↓ 15% dosis ritonavir, gecombineerd wordt (↑ efavirenz door remming van CYP3A) met efavirenz. (↓ darunavir door inductie van CYP3A) PREZISTA, samen toegediend met Etravirine etravirine AUC ↓ 37% een lage dosis ritonavir, kan zonder 100 mg b.i.d. etravirine Cmin ↓ 49% etravirine Cmax ↓ 32% dosisaanpassing worden gebruikt met etravirine 200 mg b.i.d. darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ PREZISTA, samen toegediend met Nevirapine nevirapine AUC ↑ 27% een lage dosis ritonavir, kan zonder 200 mg b.i.d. nevirapine Cmin ↑ 47% dosisaanpassing worden gebruikt in nevirapine Cmax ↑ 18% # combinatie met nevirapine. de concentraties van darunavir kwamen overeen met eerdere gegevens (↑ nevirapine door remming van CYP3A) Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† PREZISTA, samen toegediend met Atazanavir atazanavir AUC ↔ een lage dosis ritonavir, kan zonder 300 mg q.d. atazanavir Cmin ↑ 52% dosisaanpassing worden gebruikt in atazanavir Cmax ↓ 11% # combinatie met atazanavir. darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine

Atazanavir: atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d. vergeleken met atazanavir 300 mg q.d. in combinatie met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. in combinatie met atazanavir 300 mg q.d.

37

Indinavir 800 mg b.i.d.

Saquinavir 1000 mg b.i.d.

indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11%

Bij gebruik in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. naar 600 mg b.i.d. vereist zijn.

Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg b.i.d. vergeleken met indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met indinavir 800 mg b.i.d. # darunavir AUC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% # saquinavir AUC ↓6% # saquinavir Cmin ↓ 18% # saquinavir Cmax ↓ 6%

Het wordt niet aanbevolen PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met saquinavir.

Saquinavir: saquinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d. vergeleken met saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met saquinavir 1000 mg b.i.d. Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† lopinavir AUC ↑ 9% Lopinavir/ritonavir Door een daling van de blootstelling lopinavir Cmin ↑ 23% 400/100 mg b.i.d. (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de lopinavir Cmax ↓ 2% combinatie vastgesteld. Daarom is darunavir AUC ↓ 38%‡ het gelijktijdig innemen van darunavir Cmin ↓ 51%‡ PREZISTA, samen toegediend met darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir/ritonavir een lage dosis ritonavir, en het lopinavir AUC ↔ 533/133,3 mg b.i.d. combinatieproduct lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir/ritonavir, gecontralopinavir Cmax ↑ 11% indiceerd (zie rubriek 4.3). darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡

CCR5-ANTAGONIST Maraviroc 150 mg b.i.d.

gebaseerd op niet-dosis genormaliseerde waarden

maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens

ANTIARRHYTHMICUM

38

De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir.

Digoxine 0,4 mg enkelvoudige dosis

ANTIBIOTICUM Claritromycine 500 mg b.i.d.

ANTICOAGULANS Warfarine

ANTICONVULSIVA Fenobarbital Fenytoïne

Carbamazepine 200 mg b.i.d.

digoxine AUC ↑ 61% digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29% (↑ digoxine door vermoedelijke remming van Pgp)

Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir, in eerste instantie de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven. De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinische effect te verkrijgen, waarbij de algehele klinische toestand van de persoon wordt gevolgd.

claritromycine AUC ↑ 57% claritromycine Cmin ↑ 174% claritromycine Cmax ↑ 26% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Concentraties van 14-OH-claritromycine waren niet detecteerbaar bij combinatie met PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromycine door remming van CYP3A en mogelijk van Pgp)

Voorzichtigheid is vereist als claritromycine wordt gecombineerd met PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Het wordt aanbevolen de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) te controleren bij de combinatie van warfarine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Verwacht wordt dat fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van de CYP450enzymen) carbamazepine AUC ↑ 45% carbamazepine Cmin ↑ 54% carbamazepine Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet worden gebruikt in combinatie met deze geneesmiddelen.

ANTIMYCOTICA

39

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/ritonavir. Als het noodzakelijk is om PREZISTA/ritonavir te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gevolgd worden op mogelijke carbamazepinegerelateerde bijwerkingen. De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden voor een adequate respons. Op basis van de bevindingen kan een verlaging van de carbamazepinedosis met 25% tot 50% nodig zijn bij aanwezigheid van PREZISTA/ritonavir.

Voriconazol

Niet onderzocht. Ritonavir kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen (inductie van CYP450-enzymen door ritonavir)

ketoconazol AUC ↑ 212% ketoconazol Cmin ↑ 868% ketoconazol Cmax ↑ 111% # darunavir AUC ↑ 42% # darunavir Cmin ↑ 73% # darunavir Cmax ↑ 21% (CYP3A-remming) Itraconazol Niet onderzocht. Het gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol verhoogd worden door darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (CYP3A-remming). Clotrimazol Niet onderzocht. Het gelijktijdig systemisch gebruik van clotrimazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. darunavir AUC24h ↑ 33% (op basis van een model voor populatiefarmacokinetiek) ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifampicine Niet onderzocht. Rifampicine is een sterke CYP3A-inductor die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken. Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie. Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met een lage dosis ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen (inductie van CYP450-enzymen). Ketoconazol 200 mg b.i.d.

40

Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.

Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen als gelijktijdige toediening van clotrimazol vereist is.

Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Rifabutine 150 mg q.o.d.

rifabutine AUC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% **

som van actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetyl metaboliet)

De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien tussen behandeling met alleen 300 mg q.d. (eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d. (om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine. Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetylmetaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield. Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d. (eenmaal daags) ontbreken.

Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z. 150 mg rifabutine q.o.d. (om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen. Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen. De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen. Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, is de verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen reden voor een dosisaanpassing van PREZISTA/ritonavir.

(Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A). Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, werd toegediend in combinatie met rifabutine [150 mg q.o.d. (om de andere dag)]. BENZODIAZEPINES Midazolam

Niet onderzocht. Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A. Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine. Op basis van gegevens van andere CYP3A-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend samen met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.

Gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met PREZISTA/ritonavir kan een sterke verhoging veroorzaken van de concentratie van deze benzodiazepine. Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam. CALCIUMKANAALBLOKKERS 41

PREZISTA/ritonavir mag niet gelijktijdig worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir wordt toegediend in combinatie met parenteraal midazolam. Als PREZISTA/ritonavir toegediend wordt in combinatie met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd zijn in geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie. Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral wanneer meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.

Felodipine Nifedipine Nicardipine

CORTICOSTEROÏDEN Fluticasonpropionaat Budesonide

Dexamethason (systemisch)

Niet onderzocht. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan naar verwachting de plasmaconcentraties van calciumantagonisten verhogen (remming van CYP3A).

Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend.

In een klinisch onderzoek waarin gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers capsules met ritonavir 100 mg b.i.d. tegelijk werden toegediend met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolspiegels daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%). Sterkere effecten zijn te verwachten bij inhalatie van fluticasonpropionaat. Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal. Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via de P450 3A-route worden gemetaboliseerd, zoals budesonide. De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn niet bekend. Niet onderzocht. Dexamethason kan de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van CYP3A).

Het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, en deze glucocorticoïden wordt niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden. Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gecontroleerd, ofwel overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A (bv. beclomethason). Bovendien kan het bij stopzetting van glucocorticoïden nodig zijn de dosis gedurende een langere periode progressief te verlagen.

ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN Ethinylestradiol ethinylestradiol AUC ↓ 44% Norethindron ethinylestradiol Cmin ↓ 62% ethinylestradiol Cmax ↓ 32% 35 µg/1 mg q.d. norethindron AUC ↓ 14% norethindron Cmin ↓ 30% norethindron Cmax ↔

KRUIDENMIDDELEN

42

Systemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt als het wordt gegeven in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Alternatieve of aanvullende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormoonsuppletietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort.

Sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Niet onderzocht. Naar verwachting worden de plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir door sint-janskruid verlaagd (inductie van CYP450).

HMG CO-A-REDUCTASEREMMERS Lovastatine Niet onderzocht. Lovastatine en Simvastatine simvastatine hebben naar verwachting duidelijk verhoogde plasmaconcentraties wanneer ze gecombineerd worden met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (remming van CYP3A).

Atorvastatine 10 mg q.d.

#

Pravastatine 40 mg enkelvoudige dosis

pravastatine AUC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63%

atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig* atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10-voudig* # atorvastatine Cmax ↑ ≈2-voudig* #

¶

bij een beperkt aantal personen werd een tot vijfvoudige verhoging waargenomen

H2-RECEPTORANTAGONISTEN # Ranitidine darunavir AUC ↔ # 150 mg b.i.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet gelijktijdig worden gebruikt met producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (zie rubriek 4.3). Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet het sint-janskruid worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd. De blootstelling aan darunavir (en ook aan ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van het gebruik van sint-janskruid. Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden. Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine of simvastatine kunnen myopathie veroorzaken, waaronder rabdomyolyse. Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Als combinatie van atorvastatine en PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag. De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons. Als combinatie van pravastatine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te titreren tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met H2-receptorantagonisten.

IMMUNOSUPPRESSIVA Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus

Bij gelijktijdige toediening moet Niet onderzocht. De blootstelling aan therapeutische opvolging van het ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal immunosuppressivum plaatsvinden. verhoogd zijn bij combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID

43

Methadon individuele doses tussen 55 mg en 150 mg q.d.

R(-) methadon AUC ↓ 16% R(-) methadon Cmin ↓ 15% R(-) methadon Cmax ↓ 24%

Buprenorfine/naloxon 8/2 mg–16/4 mg q.d.

buprenorfine AUC ↓ 11% buprenorfine Cmin ↔ buprenorfine Cmax ↓ 8% norbuprenorfine AUC ↑ 46% norbuprenorfine Cmin ↑ 71% norbuprenorfine Cmax ↑ 36% naloxon AUC ↔ naloxon Cmin ND naloxon Cmax ↔

FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS In een interactiestudie# werd een Sildenafil Vardenafil vergelijkbare systemische blootstelling aan Tadalafil sildenafil waargenomen bij enkelvoudige inname van 100 mg sildenafil alleen en enkelvoudige inname van 25 mg sildenafil toegediend in combinatie met PREZISTA en een lage dosis ritonavir.

PROTONPOMPREMMERS # Omeprazol darunavir AUC ↔ # 20 mg q.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Er is geen dosisaanpassing van methadon vereist wanneer de combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt. Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn vanwege inductie van de afbraak door ritonavir. Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen. De klinische relevantie van de verhoging van de farmacokinetische parameters van norbuprenorfine is niet vastgesteld. Mogelijk is het niet nodig de dosis van buprenorfine aan te passen als het tegelijkertijd wordt toegediend met PREZISTA/ritonavir, maar het wordt aanbevolen de patiënt nauwlettend klinisch te controleren op tekenen van opiaatvergiftiging. Bij gelijktijdig gebruik van PDE5-remmers met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is voorzichtigheid geboden. Als het nodig is PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met protonpompremmers.

SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRI’s)

44

Paroxetine 20 mg q.d.

Sertraline 50 mg q.d.

†

4.6

paroxetine AUC ↓ 39% paroxetine Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertraline AUC ↓ 49% sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax ↓ 44% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔

Als SSRI’s gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum. Daarnaast moeten patiënten op een vaste dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecontroleerd worden op de respons op het antidepressivum.

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere PI (bv. (fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3). 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

Volwassen patiënten De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase-IIb- en Fase-III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags. De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken. Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2. De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%). 2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen.

45

Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100). SysteemBijwerking* /orgaanklasse Alle graden Frequentie categorie Infecties en parasitaire aandoeningen soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie Immuunsysteemaandoeningen soms immuunreconstitutiesyndroom Endocriene aandoeningen soms hypothyreoïdie, verhoogd serumthyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

Bijwerking** Graad 2-4

trombocytopenie, neutropenie, anemie

immuunreconstitutiesyndroom

hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

soms

diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase Psychische stoornissen vaak slapeloosheid

diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie

soms

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde dromen, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen

soms

perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie

flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis

Oogaandoeningen soms zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo Hartaandoeningen

46

hoofdpijn

hyperemie van de conjunctiva

vertigo

soms

acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen Bloedvataandoeningen soms hypertensie, blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak diarree vaak

braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie

soms

acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram

hypertensie dyspneu, hoesten

braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong Lever- en galaandoeningen vaak gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase

soms

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serumalkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase Huid- en onderhuidaandoeningen vaak huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase

soms

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

47

gestegen alanine-aminotransferase

huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)

myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

Nier- en urinewegaandoeningen soms acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms erectiele disfunctie, gynecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak asthenie, vermoeidheid soms

koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis * Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.

acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie

erectiele disfunctie, gynecomastie vermoeidheid koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise

** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt

In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten. De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling. Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten. Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag. Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir. De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de Fase-IIIstudie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag. De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 103,1 weken. 2,3% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen. Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen: Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase. Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus. Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt Zeer vaak: diarree, misselijkheid. Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, dyspepsie, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid. Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, depressie, slaapstoornis, vreemde dromen, perifere neuropathie, hypo-esthesie, lethargie, aandachtsstoornis, somnolentie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, droge mond, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie. Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het 48

aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s. Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4). Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten De beoordeling van de veiligheid bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens uit de Fase-II-studie DELPHI, waarin 80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg PREZISTA kregen toegediend samen met een lage dosis ritonavir in combinatie met andere antivirale middelen (zie rubriek 5.1). In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 80 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie. Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4). 4.9

Overdosering

De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling. Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof. Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AE10. 49

Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd. Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM. Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM. Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen. Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog. De TITAN-studie en de gepoolde analyse van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) en de onderzoeken DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) lieten zien dat de virologische respons op PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir verlaagd was als er bij baseline 3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of wanneer deze zich tijdens de behandeling ontwikkelden (zie hieronder). In de gepoolde analyse van POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 was de aanwezigheid van deze afzonderlijke mutaties geassocieerd met een mediaan van 13 tot 15 PI-RAM’s van de mutatielijst van de IAS-USA uit 2007. Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC50 van darunavir bij baseline was geassocieerd met een verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot 40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische resultaten). Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig. In de TITAN-studie bij met ART voorbehandelde patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) werd ontwikkeling van primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties waargenomen bij 7 (14%) patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Van de virussen die geïsoleerd werden uit patiënten bij wie virologisch falen optrad (≥ 50 kopieën/ml), ontwikkelden slechts 3 (7%) van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verlaagde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde patiëntengroep had 98% tot 100% van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir of tipranavir die gevoeligheid na de behandeling behouden.

50

In de ARTEMIS-studie bij ART-naïeve patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij ARTnaïeve patiënten”) werd ontwikkeling van met proteaseremmer (PI)-resistentie samenhangende mutaties (RAM’s) vastgesteld bij 3 patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Deze PI-RAM’s waren echter geen primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties en alle gevallen van virologisch falen bleven gevoelig voor alle proteaseremmers. Kruisresistentie De darunavir FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir. Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere proteaseremmers waaargenomen. Klinische resultaten Volwassen patiënten Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij ART-naïeve patiënten Het bewijs van de werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. is gebaseerd op de analyses van de gegevens na 96 weken uit de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase-IIIstudie ARTEMIS bij patiënten geïnfecteerd met hiv-1 die nog geen anti-retrovirale behandeling hadden gehad, en waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. werd vergeleken met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (ofwel tweemaaldaags ofwel eenmaaldaags toegediend). Beide armen maakten gebruik van een vast background-regime bestaande uit tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg q.d. en emtricitabine 200 mg q.d. Voor deze studie kwamen patiënten in aanmerking geïnfecteerd met hiv-1 en met > 5000 kopieën hiv-1-RNA per ml plasma. De randomisatie vond plaats na stratificatie door middel van het screenen op plasma viral load en op het aantal CD4+-cellen. De gemiddelde hiv-1-RNA-plasmawaarde bij baseline was 4,86 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+-cellen bij baseline was 228 x 106 cellen per liter (spreiding 4–750 x 106 cellen per liter). De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96 uit de ARTEMIS-studie: ARTEMIS Resultaten

hiv-1-RNA < 50 kopieën/mlc Alle patiënten

Met < 100.000 hiv-RNA bij baseline Met ≥ 100.000 hiv-RNA bij baseline Met < 200 CD4+-cellen bij baseline Met ≥ 200 CD4+-cellen bij baseline

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 48a Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 96b Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

287 (83,7%)

271 (78,3%)

5,3% (-0,5; 11,2)d

271 (79,0%)

245 (70,8%)

8,2% (1,7; 14,7)d

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

5,3% (-2,3; 13,0)d

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

51

gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)

-2,77

-2,65

mediane verandering t.o.v. baseline in aantal CD4+-cellen (x 106/l)e

137

141

-0,11f (-0,30; 0,07)d

-2,64

-2,45

171

188

-0,20f (-0,40; 0,01)d

e

a b c d e f

Gegevens gebaseerd op analyses van week 48 Gegevens gebaseerd op analyses van week 96 Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering van 0 Verschil in gemiddelden

In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een plasma hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-studie bevestigd. Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-wekenanalyse van de Fase-III-studie TITAN bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens uit de Fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie. TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-Fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s). Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+ cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (spreiding 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm. In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven.

TITAN Resultaten

PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298

Lopinavir/ rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297

Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)

Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)c

228 (76,5%) 211 (70,8%) -1,95

199 (67,0%) 179 (60,3%) -1,72

9,5% (2,3; 16,7)b 10,5% (2,9; 18,1)b -0,23d (-0,44; -0,02)b

52

mediane verandering in aantal CD4+cellen t.o.v. baseline (x 106/l)c a b c d

88

81

Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons NC=F Verschil tussen gemiddelden

Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavirbehandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie, waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/rtv-arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in the lopinavir/rtv-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8–13,1)]. POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen. Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI. PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR. De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF). POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215. De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2. De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie. POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken Baseline kenmerken Gemiddeld hiv-1RNA in plasma Mediaan aantal CD4+ cellen Resultaten

Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a

4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir) 4,49 log10 kopieën/ml (controle) 153 x 106 cellen/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cellen/l (controle) PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131 -1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d

53

POWER 3

4,58 log10 kopieën/ml 120 x 106 cellen/l PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=334 -1,62

Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc Hiv-RNA < 50 kopieën/mlc a b c d

103

17

86 (57; 114)d

105

81 (61,8%)

20 (16,1%)

45,7% (35,0%; 56,4%)d

196 (58,7%)

72 (55,0%)

18 (14,5%)

183 (54,8%)

59 (45,0%)

14 (11,3%)

40,4% (29,8%; 51,1%)d 33,7% (23,4%; 44,1%)d

155 (46,4%)

Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. Last Observation Carried Forward registratie. Registraties volgens het TLOVR algoritme. 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan. De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp. 56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv-RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA minder dan 400 kopieën/ml. De gemiddelde daling van hiv-RNA ten opzichte van de baseline was 1,58 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen. Van de 206 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 patiënten (86% van de responders in week 48) responders in week 96. Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten Genotype bij baseline en de darunavir-FC (verandering in gevoeligheid ten opzichte van de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat. Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) naar genotype bij baselinea, darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUETstudies. Aantal mutaties bij baselinea

DR-FC bij baselineb

Respons (hiv-1RNA < 50 kopieën/ml in week 24) %, n/N

Alle groepen samen

0-2

3

≥4

Alle groepen samen

≤ 10

10-40

> 40

Alle patiënten

45% 455/1.014

54% 359/660

39% 67/172

12% 20/171

45% 455/1.014

55% 364/659

29% 59/203

8% 9/118

39% 290/741

50% 238/477

29% 35/120

7% 10/135

39% 290/741

51% 244/477

17% 25/147

5% 5/94

60% 165/273

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

66% 120/182

61% 34/56

17% 4/24

Patiënten niet op

ENF of met eerder gebruik van ENFc Patiënten voor het eerst op ENFd a b c d

Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V) Fold change in EC50 ‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten, maar niet voor het eerst ‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten

54

Kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar en adolescenten DELPHI is een open-label, Fase-II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ARTvoorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen op het vlak van de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline. In de studie konden patiënten, die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules. Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de 100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel. DELPHI Ziekte-kenmerken bij baseline Gemiddeld plasma-hiv-1-RNA Mediaan aantal CD4+-cellen Resultaten in week 48 Hiv-1-RNA ≥ 1 log10 onder baselinea Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA log10 gemiddelde verandering t.o.v. baselineb Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baselineb a b

4,64 log10 kopieën/ml 330 x 106 cellen/l (spreiding: 6 tot 1,505 x 106 cellen/l) PREZISTA/ritonavir N=80 52 (65,0%) 38 (47,5%) 47 (58,8%) -1,81 147

Registraties volgens het TLOVR algoritme. Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0.

Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-responders. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties. Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen. Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags. Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4). Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen 55

PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag. Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv. Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine. Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir. De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage dosis ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. Speciale populaties Kinderen Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir bij 74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerden in een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. kregen toegediend (zie rubriek 4.2). Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar. Geslacht Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant. Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh 56

klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden. In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd. Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis. In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren. Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten. De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten. Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloedhersenbarrière en leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar. Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde 57

toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis. Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie). Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Opake, witte, hoge densiteit polyethyleen (HDPE), 160 ml flacon met een inhoud van 240 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop. Eén flacon. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

58

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 12 februari 2009

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

59

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten.

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darunavir (als ethanolaat). Hulpstof: Elke tablet bevat 1,375 mg oranjegeel S (E110). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Oranje ovale tablet, waarop ’300MG’ aan de ene kant en ’TMC114’ aan de andere kant werd ingebracht.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten, en voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ARTvoorbehandelde kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou men rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Volwassenen: ART-voorbehandelde patiënten De aanbevolen dosis voor PREZISTA is 600 mg, tweemaal daags (b.i.d.), in te nemen samen met 100 mg ritonavir, tweemaal daags, en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). Het gebruik van uitsluitend 75 mg en 150 mg tabletten om tot de aanbevolen dosis van PREZISTA te komen bij volwassenen, kan aangewezen zijn wanneer de mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen of bij slikmoeilijkheden van de 300 mg of 600 mg tabletten. ART-naïeve patiënten PREZISTA 300 mg tabletten zijn niet aangewezen voor ART-naïeve patiënten. Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor PREZISTA 400 mg tabletten. 60

Zodra de behandeling met PREZISTA is gestart, dient patiënten te worden geadviseerd om de dosering niet te wijzigen noch de behandeling te staken zonder voorafgaand overleg met hun arts. Kinderen en adolescenten ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg) De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir voor pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsgewicht. Voor kinderen van 40 kg of meer kan de dosis voor volwassenen van PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.) gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen, gelieve ook de Samenvatting van de Productkenmerken van de 75 mg en 150 mg tabletten te raadplegen. Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar oud) voor PREZISTA tabletten en ritonavir Lichaamsgewicht (kg) Dosis ≥ 20 kg–< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir b.i.d. ≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir b.i.d. ≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir b.i.d. De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg b.i.d.) niet overschrijden. Het gebruik van uitsluitend 75 mg en 150 mg tabletten om tot de aanbevolen dosis van PREZISTA te komen, kan aangewezen zijn wanneer de mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen. PREZISTA tabletten moeten samen met ritonavir worden ingenomen, tweemaal per dag en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. ART-voorbehandelde kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, en ART-naïeve pediatrische patiënten Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van PREZISTA met een lage dosis ritonavir bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik in deze groep (zie rubrieken 4.4 en 5.3).

Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van PREZISTA in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van

61

inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen. Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5). Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5). De gezamenlijke toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica [triazolam, midazolam oraal toegediend [voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)] en HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5). 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt. Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden. PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2). Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3). Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur. Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten.

62

Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten. Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen. Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’s. Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband. Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’s. Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend. De kennis over het mechanisme is nog onvolledig. Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’s en lipoatrofie en NRTI’s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren). Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen. Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Er dient ook overwogen te 63

worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten. Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen. Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen. PREZISTA-tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index). Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3). Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met een lage dosis ritonavir, tweemaal per dag. PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met 100 mg ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of 64

een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol). Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel. Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen (’ND’: niet vastgesteld, ’b.i.d.’: tweemaal daags, ’q.d’.: eenmaal daags, ’q.o.d.’: om de andere dag). De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%. Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.

INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per Interactie Aanbevelingen voor gelijktijdige therapeutisch gebied % verandering van het geometrisch toediening gemiddelde ANTIRETROVIRALE MIDDELEN Nucleo(s/t)ide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)  Didanosine didanosine AUC ↓ 9% 400 mg q.d. didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Tenofovir 300 mg q.d.

tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir AUC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir door effect op transport van MDR-1 in de niertubuli)

65

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir en didanosine, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt. Didanosine moet worden toegediend op een lege maag; derhalve moet het worden toegediend 1 uur voor of 2 uur na PREZISTA/ritonavir, dat met voedsel wordt gegeven. Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen.

Niet onderzocht. Op basis van de verschillende eliminatiewegen van de andere NRTI’s zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Non-nucleo(s/t)ide reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% 600 mg q.d. efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↓ 31% # darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz door remming van CYP3A) (↓ darunavir door inductie van CYP3A) Etravirine etravirine AUC ↓ 37% 100 mg b.i.d. etravirine Cmin ↓ 49% etravirine Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nevirapine nevirapine AUC ↑ 27% 200 mg b.i.d. nevirapine Cmin ↑ 47% nevirapine Cmax ↑ 18% Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine

#

de concentraties van darunavir kwamen overeen met eerdere gegevens

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met deze NRTI’s.

Klinische opvolging voor toxiciteit van het centraal zenuwstelsel, geassocieerd met een verhoogde blootstelling aan efavirenz, kan aangewezen zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met efavirenz. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpssing worden gebruikt in combinatie met etravirine 200 mg b.i.d. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met nevirapine.

(↑ nevirapine door remming van CYP3A) Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† PREZISTA, samen toegediend met Atazanavir atazanavir AUC ↔ een lage dosis ritonavir, kan zonder 300 mg q.d. atazanavir Cmin ↑ 52% dosisaanpassing worden gebruikt in atazanavir Cmax ↓ 11% # combinatie met atazanavir. darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Indinavir 800 mg b.i.d.

Atazanavir: atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d. vergeleken met atazanavir 300 mg q.d. in combinatie met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. in combinatie met atazanavir 300 mg q.d. indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg b.i.d. vergeleken met indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met indinavir 800 mg b.i.d. 66

Bij gebruik in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. naar 600 mg b.i.d. vereist zijn.

Saquinavir 1000 mg b.i.d.

#

darunavir AUC ↓ 26% darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% # saquinavir AUC ↓6% # saquinavir Cmin ↓ 18% # saquinavir Cmax ↓ 6%

Het wordt niet aanbevolen PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met saquinavir.

#

Saquinavir: saquinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d. vergeleken met saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met saquinavir 1000 mg b.i.d. Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† lopinavir AUC ↑ 9% Lopinavir/ritonavir Door een daling van de blootstelling lopinavir Cmin ↑ 23% 400/100 mg b.i.d. (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de lopinavir Cmax ↓ 2% combinatie vastgesteld. Daarom is darunavir AUC ↓ 38%‡ het gelijktijdig innemen van darunavir Cmin ↓ 51%‡ PREZISTA, samen toegediend met darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir/ritonavir een lage dosis ritonavir, en het lopinavir AUC ↔ 533/133,3 mg b.i.d. combinatieproduct lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir/ritonavir, gecontralopinavir Cmax ↑ 11% indiceerd (zie rubriek 4.3). darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡

CCR5-ANTAGONIST Maraviroc 150 mg b.i.d.

ANTIARRHYTHMICUM Digoxine 0,4 mg enkelvoudige dosis

ANTIBIOTICUM Claritromycine 500 mg b.i.d.

gebaseerd op niet-dosis genormaliseerde waarden

maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens

De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir.

digoxine AUC ↑ 61% digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29% (↑ digoxine door vermoedelijke remming van Pgp)

Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir, in eerste instantie de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven. De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinische effect te verkrijgen, waarbij de algehele klinische toestand van de persoon wordt gevolgd.

claritromycine AUC ↑ 57% claritromycine Cmin ↑ 174% claritromycine Cmax ↑ 26% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Concentraties van 14-OH-claritromycine waren niet detecteerbaar bij combinatie met PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromycine door remming van CYP3A en mogelijk van Pgp)

Voorzichtigheid is vereist als claritromycine wordt gecombineerd met PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir.

ANTICOAGULANS 67

Warfarine

ANTICONVULSIVA Fenobarbital Fenytoïne

Carbamazepine 200 mg b.i.d.

ANTIMYCOTICA Voriconazol

Niet onderzocht. Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Het wordt aanbevolen de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) te controleren bij de combinatie van warfarine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Verwacht wordt dat fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van de CYP450enzymen). carbamazepine AUC ↑ 45% carbamazepine Cmin ↑ 54% carbamazepine Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet worden gebruikt in combinatie met deze geneesmiddelen.

Niet onderzocht. Ritonavir kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen (inductie van CYP450-enzymen door ritonavir).

Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg.

ketoconazol AUC ↑ 212% ketoconazol Cmin ↑ 868% ketoconazol Cmax ↑ 111% # darunavir AUC ↑ 42% # darunavir Cmin ↑ 73% # darunavir Cmax ↑ 21% (CYP3A-remming) Itraconazol Niet onderzocht. Het gelijktijdige systemische gebruik van itraconazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol verhoogd worden door darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (CYP3A-remming). Clotrimazol Niet onderzocht. Het gelijktijdige systemische gebruik van clotrimazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. darunavir AUC24h ↑ 33% (op basis van een model voor populatiefarmacokinetiek) ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Ketoconazol 200 mg b.i.d.

68

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/ritonavir. Als het noodzakelijk is om PREZISTA/ritonavir te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gevolgd worden op mogelijke carbamazepinegerelateerde bijwerkingen. De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden op een adequate respons. Op basis van de bevindingen kan een verlaging van de carbamazepinedosis met 25% tot 50% nodig zijn bij aanwezigheid van PREZISTA/ritonavir.

Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.

Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen als gelijktijdige toediening van clotrimazol vereist is.

Rifampicine

Rifabutine 150 mg q.o.d.

Niet onderzocht. Rifampicine is een sterke CYP3A-inductor die een aanzienlijke daling van de concentraties van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken. Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie. Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met een lage dosis ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen (inductie van CYP450-enzymen). rifabutine AUC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% **

som van actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetyl metaboliet)

De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien tussen behandeling met alleen 300 mg q.d. (eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d. (om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine. Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetylmetaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield. Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d. (eenmaal daags) ontbreken. (Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A). Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, werd toegediend in combinatie met rifabutine [150 mg q.o.d. (om de andere dag)]. BENZODIAZEPINES

69

Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z. 150 mg rifabutine q.o.d. (om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen. Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen. De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen. Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, is de verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen reden voor een dosisaanpassing van PREZISTA/ritonavir.

Midazolam

Niet onderzocht. Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A. Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine. Op basis van gegevens van andere CYP3A-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend samen met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.

Gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met PREZISTA/ritonavir kan een sterke verhoging veroorzaken van de concentratie van deze benzodiazepine. Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam. CALCIUMKANAALBLOKKERS Niet onderzocht. PREZISTA, samen Felodipine toegediend met een lage dosis ritonavir, Nifedipine kan naar verwachting de Nicardipine plasmaconcentraties van calciumantagonisten verhogen (remming van CYP3A). CORTICOSTEROÏDEN Fluticasonpropionaat Budesonide

In een klinisch onderzoek waarin gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers capsules met ritonavir 100 mg b.i.d. tegelijk werden toegediend met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolspiegels daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%). Sterkere effecten zijn te verwachten bij inhalatie van fluticasonpropionaat. Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal. Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via de P450 3A-route worden gemetaboliseerd, zoals budesonide. De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn niet bekend.

70

PREZISTA/ritonavir mag niet gelijktijdig worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir wordt toegediend in combinatie met parenteraal midazolam. Als PREZISTA/ritonavir toegediend wordt in combinatie met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd zijn in geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie. Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral wanneer meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.

Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend. Het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, en deze glucocorticoïden wordt niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden. Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gecontroleerd, ofwel overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A (bv. beclomethason). Bovendien kan het bij stopzetting van glucocorticoïden nodig zijn de dosis gedurende een langere periode progressief te verlagen.

Dexamethason (systemisch)

Niet onderzocht. Dexamethason kan de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van CYP3A).

ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN Ethinylestradiol ethinylestradiol AUC ↓ 44% Norethindron ethinylestradiol Cmin ↓ 62% ethinylestradiol Cmax ↓ 32% 35 µg/1 mg q.d. norethindron AUC ↓ 14% norethindron Cmin ↓ 30% norethindron Cmax ↔

KRUIDENMIDDELEN Sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Niet onderzocht. Naar verwachting worden de plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir door sint-janskruid verlaagd (inductie van CYP450).

HMG CO-A-REDUCTASEREMMERS Lovastatine Niet onderzocht. Lovastatine en Simvastatine simvastatine hebben naar verwachting duidelijk verhoogde plasmaconcentraties wanneer ze gecombineerd worden met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (remming van CYP3A).

Atorvastatine 10 mg q.d.

#

atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig* atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10-voudig* # atorvastatine Cmax ↑ ≈2-voudig* #

71

Systemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt als het wordt gegeven in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Alternatieve of aanvullende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormoonsuppletietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet gelijktijdig worden gebruikt met producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (zie rubriek 4.3). Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet het sint-janskruid worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd. De blootstelling aan darunavir (en ook aan ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van het gebruik van sint-janskruid. Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden. Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine of simvastatine kunnen myopathie veroorzaken, waaronder rabdomyolyse. Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Als combinatie van atorvastatine en PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag. De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons.

Pravastatine 40 mg enkelvoudige dosis

pravastatine AUC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63% ¶

bij een beperkt aantal personen werd een tot vijfvoudige verhoging waargenomen

H2-RECEPTORANTAGONISTEN # Ranitidine darunavir AUC ↔ # 150 mg b.i.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Als combinatie van pravastatine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te titreren tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met H2-receptorantagonisten.

IMMUNOSUPPRESSIVA Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus

Bij gelijktijdige toediening moet Niet onderzocht. De blootstelling aan therapeutische opvolging van het ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal immunosuppressivum plaatsvinden. verhoogd zijn bij combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID Methadon R(-) methadon AUC ↓ 16% Er is geen dosisaanpassing van individuele doses tussen R(-) methadon Cmin ↓ 15% methadon vereist wanneer de R(-) methadon Cmax ↓ 24% 55 mg en 150 mg q.d. combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt. Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn vanwege inductie van de omzetting door ritonavir. Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen. De klinische relevantie van de Buprenorfine/naloxon buprenorfine AUC ↓ 11% verhoging van de farmacokinetische 8/2 mg–16/4 mg q.d. buprenorfine Cmin ↔ parameters van norbuprenorfine is buprenorfine Cmax ↓ 8% niet vastgesteld. Mogelijk is het niet norbuprenorfine AUC ↑ 46% nodig de dosis van buprenorfine norbuprenorfine Cmin ↑ 71% aan te passen als het tegelijkertijd norbuprenorfine Cmax ↑ 36% wordt toegediend met naloxon AUC ↔ PREZISTA/ritonavir, maar het naloxon Cmin ND wordt aanbevolen de patiënt naloxon Cmax ↔ nauwlettend klinisch te controleren op tekenen van opiaatvergiftiging. FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS

72

Sildenafil Vardenafil Tadalafil

In een interactiestudie# werd een vergelijkbare systemische blootstelling aan sildenafil waargenomen bij enkelvoudige inname van 100 mg sildenafil alleen en enkelvoudige inname van 25 mg sildenafil toegediend in combinatie met PREZISTA en een lage dosis ritonavir.

PROTONPOMPREMMERS # Omeprazol darunavir AUC ↔ # 20 mg q.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met protonpompremmers.

SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRI’s) paroxetine AUC ↓ 39% Paroxetine paroxetine Cmin ↓ 37% 20 mg q.d. paroxetine Cmax ↓ 36% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Sertraline sertraline AUC ↓ 49% 50 mg q.d. sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax ↓ 44% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔ †

4.6

Bij gelijktijdig gebruik van PDE5-remmers met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is voorzichtigheid geboden. Als het nodig is PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur.

Als SSRI’s gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum. Daarnaast moeten patiënten op een vaste dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecontroleerd worden op de respons op het antidepressivum.

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere PI (bv. (fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3). 73

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

Volwassen patiënten De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase-IIb- en Fase-III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags. De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken. Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2. De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%). 2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen. Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100). SysteemBijwerking* /orgaanklasse Alle graden Frequentie categorie Infecties en parasitaire aandoeningen Soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie Immuunsysteemaandoeningen Soms immuunreconstitutiesyndroom Endocriene aandoeningen Soms hypothyreoïdie, verhoogd serumthyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie Soms

diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase Psychische stoornissen Vaak slapeloosheid

74

Bijwerking** Graad 2-4

trombocytopenie, neutropenie, anemie

immuunreconstitutiesyndroom

hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie

Soms

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde dromen, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen

Soms

perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie

flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis

Oogaandoeningen Soms zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms vertigo Hartaandoeningen Soms acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen Bloedvataandoeningen Soms hypertensie, blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak diarree Vaak

braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie

Soms

hoofdpijn

hyperemie van de conjunctiva

vertigo acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram

hypertensie dyspneu, hoesten

braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong Lever- en galaandoeningen Vaak gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase

Soms

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serumalkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase

75

gestegen alanine-aminotransferase

Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus Soms

huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase Nier- en urinewegaandoeningen Soms acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms erectiele disfunctie, gynecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak asthenie, vermoeidheid

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia

Soms

koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise

koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis * Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.

myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie

erectiele disfunctie, gynecomastie vermoeidheid

** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt

In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten. De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling. Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten. Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag. Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir. De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de Fase-IIIstudie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag. De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 103,1 weken. 2,3% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen. Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen: Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt 76

Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase. Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus. Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt Zeer vaak: diarree, misselijkheid. Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, dyspepsie, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid. Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, depressie, slaapstoornis, vreemde dromen, perifere neuropathie, hypo-esthesie, lethargie, aandachtsstoornis, somnolentie, gastritis, gestro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, droge mond, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie. Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s. Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4). Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten De beoordeling van de veiligheid bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens uit de Fase-II-studie DELPHI, waarin 80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg PREZISTA kregen toegediend samen met een lage dosis ritonavir in combinatie met andere antivirale middelen (zie rubriek 5.1). In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 80 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie. Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4). 4.9

Overdosering 77

De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling. Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof. Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AE10. Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd. Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM. Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM. Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen. Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog. De TITAN-studie en de gepoolde analyse van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) en de onderzoeken DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) lieten zien dat de virologische respons op PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir verlaagd was als er bij baseline 3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of wanneer deze zich tijdens de behandeling ontwikkelden (zie hieronder). In de gepoolde analyse van POWER 1, 2 en 3 en DUET 1 en 2 was de aanwezigheid van deze afzonderlijke mutaties geassocieerd met een mediaan van 13 tot 15 PI-RAM’s van de mutatielijst van de IAS-USA uit 2007. Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot 40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische resultaten). 78

Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig. In de TITAN-studie bij met ART voorbehandelde patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) werd ontwikkeling van primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties waargenomen bij 7 (14%) patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Van de virussen die geïsoleerd werden uit patiënten bij wie virologisch falen optrad (≥ 50 kopieën/ml), ontwikkelden slechts 3 (7%) van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verlaagde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde patiëntengroep had 98% tot 100% van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir of tipranavir die gevoeligheid na de behandeling behouden. In de ARTEMIS-studie bij ART-naïeve patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij ARTnaïeve patiënten”) werd ontwikkeling van met proteaseremmer (PI)-resistentie samenhangende mutaties (RAM’s) vastgesteld bij 3 patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Deze PI-RAM’s waren echter geen primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties en alle gevallen van virologisch falen bleven gevoelig voor alle proteaseremmers. Kruisresistentie De darunavir FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir. Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere proteaseremmers waaargenomen. Klinische resultaten Volwassen patiënten Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij ART- naïeve patiënten Het bewijs van de werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. is gebaseerd op de analyses van de gegevens na 96 weken uit de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase-IIIstudie ARTEMIS bij patiënten geïnfecteerd met hiv-1 die nog geen anti-retrovirale behandeling hadden gehad, en waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. werd vergeleken met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (ofwel tweemaaldaags ofwel eenmaaldaags toegediend). Beide armen maakten gebruik van een vast background-regime bestaand uit tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg q.d. en emtricitabine 200 mg q.d. Voor deze studie kwamen patiënten in aanmerking geïnfecteerd met hiv-1 en met > 5000 kopieën hiv-1-RNA per ml plasma. De randomisatie vond plaats na stratificatie door middel van het screenen op plasma viral load en op het aantal CD4+-cellen. De gemiddelde hiv-1-RNA-plasmawaarde bij baseline was 4,86 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+-cellen bij baseline was 228 x 106 cellen per liter (spreiding 4–750 x 106 cellen per liter). De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96 uit de ARTEMIS-studie: ARTEMIS Resultaten

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 48a Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

79

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 96b Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

hiv-1-RNA < 50 kopieën/mlc Alle patiënten

Met < 100.000 hiv-RNA bij baseline Met ≥ 100.000 hiv-RNA bij baseline Met < 200 CD4+-cellen bij baseline Met ≥ 200 CD4+-cellen bij baseline gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)

287 (83,7%)

271 (78,3%)

5,3% (-0,5; 11,2)d

271 (79,0%)

245 (70,8%)

8,2% (1,7; 14,7)d

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

5,3% (-2,3; 13,0)d

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

-2,77

-2,65

-0,11f (-0,30; 0,07)d

-2,64

-2,45

-0,20f (-0,40; 0,01)d

137

141

171

188

e

mediane verandering t.o.v. baseline in aantal CD4+-cellen (x 106/l)e a b c d e f

Gegevens gebaseerd op analyses van week 48 Gegevens gebaseerd op analyses van week 96 Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering van 0 Verschil in gemiddelden

In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een plasma hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-studie bevestigd.

Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-wekenanalyse van de Fase-III-studie TITAN bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens uit de Fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie. TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-Fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s). Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+ cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (spreiding 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm. In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven. 80

TITAN Resultaten

PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298

Lopinavir/ rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297

Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)

Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)c mediane verandering in aantal CD4+cellen t.o.v. baseline (x 106/l)c

228 (76,5%) 211 (70,8%) -1,95

199 (67,0%) 179 (60,3%) -1,72

9,5% (2,3; 16,7)b 10,5% (2,9; 18,1)b -0,23d (-0,44; -0,02)b

88

81

a b c d

Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons NC=F Verschil tussen gemiddelden

Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavirbehandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie, waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/rtv-arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in the lopinavir/rtv-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8–13,1)]. POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen. Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI. PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR. De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF). POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215. De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2. De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie. POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken Baseline kenmerken

81

POWER 3

Gemiddeld hiv-1RNA in plasma Mediaan aantal CD4+ cellen Resultaten

Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc Hiv-RNA < 50 kopieën/mlc a b c d

4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir) 4,49 log10 kopieën/ml (controle) 6 153 x 10 cellen/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cellen/l (controle) PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131 -1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d

4,58 log10 kopieën/ml 120 x 106 cellen/l PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=334 -1,62

103

17

86 (57; 114)d

105

81 (61,8%)

20 (16,1%)

45,7% (35,0%; 56,4%)d

196 (58,7%)

72 (55,0%)

18 (14,5%)

183 (54,8%)

59 (45,0%)

14 (11,3%)

40,4% (29,8%; 51,1%)d 33,7% (23,4%; 44,1%)d

155 (46,4%)

Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. Last Observation Carried Forward registratie. Registraties volgens het TLOVR algoritme. 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan. De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp. 56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv-RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA minder dan 400 kopieën/ml. De gemiddelde daling van hiv-RNA ten opzichte van de baseline was 1,58 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen. Van de 206 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 patiënten (86% van de responders in week 48) responders in week 96. Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten Genotype bij baseline en de darunavir-FC (verandering in gevoeligheid ten opzichte van de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat. Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) naar genotype bij baselinea, darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUETstudies. Aantal mutaties bij baselinea Respons (hiv-1RNA < 50 kopieën/ml in week 24) %, n/N

Alle groepen samen

0-2

≥4

3

82

DR-FC bij baselineb Alle groepen samen

≤ 10

10-40

> 40

Alle patiënten Patiënten niet op

ENF of met eerder gebruik van ENFc Patiënten voor het eerst op ENFd a b c d

45% 455/1.014

54% 359/660

39% 67/172

12% 20/171

45% 455/1.014

55% 364/659

29% 59/203

8% 9/118

39% 290/741

50% 238/477

29% 35/120

7% 10/135

39% 290/741

51% 244/477

17% 25/147

5% 5/94

60% 165/273

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

66% 120/182

61% 34/56

17% 4/24

Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V) Fold change in EC50 ‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten, maar niet voor het eerst ‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten

Kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar en adolescenten DELPHI is een open-label, Fase-II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ARTvoorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen op het vlak van de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline. In de studie konden patiënten, die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules. Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de 100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel. DELPHI Ziekte-kenmerken bij baseline Gemiddeld plasma-hiv-1-RNA Mediaan aantal CD4+-cellen Resultaten in week 48 Hiv-1-RNA ≥ 1 log10 onder baselinea Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA log10 gemiddelde verandering t.o.v. baselineb Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baselineb a b

4,64 log10 kopieën/ml 330 x 106 cellen/l (spreiding: 6 tot 1,505 x 106 cellen/l) PREZISTA/ritonavir N=80 52 (65,0%) 38 (47,5%) 47 (58,8%) -1,81 147

Registraties volgens het TLOVR algoritme. Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0.

Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-responders. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij

83

hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties. Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen. Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags. Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4). Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag. Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv. Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine. Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir. De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage dosis ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. Speciale populaties Kinderen Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir bij 74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerden in een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. kregen toegediend (zie rubriek 4.2). Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.

84

Geslacht Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant. Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden. In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd. Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis. In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren. Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan 85

bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten. De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten. Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloedhersenbarrière en leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar. Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis. Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie). Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk Oranjegeel S (E110) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid 86

2 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Opake, witte, hoge densiteit polyethyleen (HDPE), 160 ml flacon met een inhoud van 120 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop. Eén flacon. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 12 februari 2009

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

87

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat). Hulpstof: Elke tablet bevat 0,834 mg oranjegeel S (E110). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Licht-oranje ovale tablet, waarop ’400MG’ aan de ene kant en ’TMC’ aan de andere kant werd ingebracht.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

PREZISTA 400 mg, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen die nooit eerder zijn behandeld met antiretrovirale therapie (ART). 4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De samenvatting van de productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Volwassenen ART-naïeve patiënten De aanbevolen dosering voor PREZISTA is 800 mg, eenmaal daags (q.d.), in te nemen samen met een lage dosisritonavir, eenmaal daags, en met voedsel. Patiënten dienen instructie te krijgen om PREZISTA in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen 30 minuten na beëindiging van een maaltijd. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). ART-voorbehandelde patiënten Voor doseringsaanbevelingen bij patiënten die reeds met ART zijn behandeld, zie de Samenvatting van de productkenmerken voor PREZISTA-tabletten van 300 mg en 600 mg. Nadat behandeling met PREZISTA is ingesteld, dienen patiënten het advies te krijgen om de dosering niet te veranderen en niet met de therapie te stoppen zonder instructie van hun arts. Kinderen en adolescenten

88

Voor dosisaanbevelingen bij met ART voorbehandelde kinderen en adolescenten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg en 600 mg tabletten. Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient PREZISTA bij deze leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als het vergeten van een eenmaal daagse dosis PREZISTA/ritonavir 800/100 mg wordt opgemerkt binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 12 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen. Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5). Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5). De gezamenlijke toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica [triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)] en HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5). 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

89

Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt. Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden. PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2). Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur. Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten. Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen. Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’s. Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband. 90

Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’s. Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend. De kennis over het mechanisme is nog onvolledig. Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’s en lipoatrofie en NRTI’s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren). Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen. Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten. Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen. Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen. PREZISTA-tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde 91

plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index). Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3). Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag. PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol). Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel. Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen ’ND’: niet vastgesteld, ’b.i.d.’: tweemaal daags, ’q.d’.: eenmaal daags, ’q.o.d.’: om de andere dag). De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%. Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.

INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per Interactie Aanbevelingen voor gelijktijdige therapeutisch gebied % verandering van het geometrisch toediening gemiddelde

92

ANTIRETROVIRALE MIDDELEN Nucleo(s/t)ide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)  Didanosine didanosine AUC ↓ 9% 400 mg q.d. didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Tenofovir 300 mg q.d.

tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir AUC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir door effect op transport van MDR-1 in de niertubuli)

Niet onderzocht. Op basis van de verschillende eliminatiewegen van de andere NRTI’s zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Non-nucleo(s/t)ide reverse transcriptasremmers (NNRTI's) Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% 600 mg q.d. efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↓ 31% # darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz door remming van CYP3A) (↓ darunavir door inductie van CYP3A) Etravirine etravirine AUC ↓ 37% 100 mg b.i.d. etravirine Cmin ↓ 49% etravirine Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nevirapine nevirapine AUC ↑ 27% 200 mg b.i.d. nevirapine Cmin ↑ 47% nevirapine Cmax ↑ 18% Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine

#

de concentraties van darunavir kwamen overeen met eerdere gegevens

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir en didanosine, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt. Didanosine moet worden toegediend op een lege maag; derhalve moet het worden toegediend 1 uur voor of 2 uur na PREZISTA/ritonavir, dat met voedsel wordt gegeven. Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met deze NRTI’s.

Klinische opvolging voor toxiciteit van het centraal zenuwstelsel, geassocieerd met een verhoogde blootstelling aan efavirenz, kan aangewezen zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met efavirenz. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonde dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie metetravirine 200 mg b.i.d. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met nevirapine.

(↑ nevirapine door remming van CYP3A) Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir†

93

Atazanavir 300 mg q.d.

Indinavir 800 mg b.i.d.

Saquinavir 1000 mg b.i.d.

atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met atazanavir.

Atazanavir: atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d. vergeleken met atazanavir 300 mg q.d. in combinatie met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. in combinatie met atazanavir 300 mg q.d. indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg b.i.d. vergeleken met indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met indinavir 800 mg b.i.d. # darunavir AUC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% # saquinavir AUC ↓6% # saquinavir Cmin ↓ 18% # saquinavir Cmax ↓ 6%

Bij gebruik in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. naar 600 mg b.i.d. vereist zijn.

Het wordt niet aanbevolen PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met saquinavir.

Saquinavir: saquinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d. vergeleken met saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met saquinavir 1000 mg b.i.d. Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† lopinavir AUC ↑ 9% Lopinavir/ritonavir Door een daling van de blootstelling lopinavir Cmin ↑ 23% 400/100 mg b.i.d. (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de lopinavir Cmax ↓ 2% combinatie vastgesteld. Daarom is darunavir AUC ↓ 38%‡ het gelijktijdig innemen van darunavir Cmin ↓ 51%‡ PREZISTA, samen toegediend met darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir/ritonavir een lage dosis ritonavir, en het lopinavir AUC ↔ 533/133,3 mg b.i.d. combinatieproduct lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir/ritonavir, gecontralopinavir Cmax ↑ 11% indiceerd (zie rubriek 4.3). darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡

gebaseerd op niet-dosis genormaliseerde waarden

CCR5-ANTAGONIST

94

Maraviroc 150 mg b.i.d.

ANTIARRHYTHMICUM Digoxine 0,4 mg enkelvoudige dosis

ANTIBIOTICUM Claritromycine 500 mg b.i.d.

ANTICOAGULANS Warfarine

ANTICONVULSIVA Fenobarbital Fenytoïne

Carbamazepine 200 mg b.i.d.

maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens

De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir.

digoxine AUC ↑ 61% digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29% (↑ digoxine door vermoedelijke remming van Pgp)

Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir, in eerste instantie de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven. De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinische effect te verkrijgen, waarbij de algehele klinische toestand van de persoon wordt gevolgd.

claritromycine AUC ↑ 57% claritromycine Cmin ↑ 174% claritromycine Cmax ↑ 26% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Concentraties van 14-OH-claritromycine waren niet detecteerbaar bij combinatie met PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromycine door remming van CYP3A en mogelijk van Pgp)

Voorzichtigheid is vereist als claritromycine wordt gecombineerd met PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Het wordt aanbevolen de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) te controleren bij de combinatie van warfarine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Verwacht wordt dat fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van de CYP450enzymen) carbamazepine AUC ↑ 45% carbamazepine Cmin ↑ 54% carbamazepine Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet worden gebruikt in combinatie met deze geneesmiddelen.

ANTIMYCOTICA 95

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/ritonavir. Als het noodzakelijk is om PREZISTA/ritonavir te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gevolgd worden op mogelijke carbamazepinegerelateerde bijwerkingen. De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden op een adequate respons. Op basis van de bevindingen kan een verlaging van de carbamazepinedosis met 25% tot 50% nodig zijn bij aanwezigheid van PREZISTA/ritonavir.

Voriconazol

Niet onderzocht. Ritonavir kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen (inductie van CYP450-enzymen door ritonavir).

ketoconazol AUC ↑ 212% ketoconazol Cmin ↑ 868% ketoconazol Cmax ↑ 111% # darunavir AUC ↑ 42% # darunavir Cmin ↑ 73% # darunavir Cmax ↑ 21% (CYP3A-remming) Itraconazol Niet onderzocht. Het gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol verhoogd worden door darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (CYP3A-remming). Clotrimazol Niet onderzocht. Het gelijktijdig systemisch gebruik van clotrimazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. darunavir AUC24h ↑ 33% (op basis van een model voor populatiefarmacokinetiek) ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifampicine Niet onderzocht. Rifampicine is een sterke CYP3A-inductor die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken. Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie. Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met een lage dosis ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen (inductie van CYP450-enzymen). Ketoconazol 200 mg b.i.d.

96

Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.

Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen als gelijktijdige toediening van clotrimazol vereist is.

Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Rifabutine 150 mg q.o.d.

rifabutine AUC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% **

som van actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetyl metaboliet)

De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien tussen behandeling met alleen 300 mg q.d. (eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d. (om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine. Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetylmetaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield. Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d. (eenmaal daags) ontbreken.

Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z. 150 mg rifabutine q.o.d. (om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen. Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen. De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen. Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, is de verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen reden voor een dosisaanpassing van PREZISTA/ritonavir.

(Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A). Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, werd toegediend in combinatie met rifabutine [150 mg q.o.d. (om de andere dag)]. BENZODIAZEPINES Midazolam

Niet onderzocht. Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A. Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine. Op basis van gegevens van andere CYP3A-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend samen met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.

Gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met PREZISTA/ritonavir kan een sterke verhoging veroorzaken van de concentratie van deze benzodiazepine. Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam. CALCIUMKANAALBLOKKERS 97

PREZISTA/ritonavir mag niet gelijktijdig worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir wordt toegediend in combinatie met parenteraal midazolam. Als PREZISTA/ritonavir toegediend wordt in combinatie met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd zijn in geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie. Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral wanneer meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.

Felodipine Nifedipine Nicardipine

CORTICOSTEROÏDEN Fluticasonpropionaat Budesonide

Dexamethason (systemisch)

Niet onderzocht. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan naar verwachting de plasmaconcentraties van calciumantagonisten verhogen (remming van CYP3A).

Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend.

In een klinisch onderzoek waarin gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers capsules met ritonavir 100 mg b.i.d. tegelijk werden toegediend met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolspiegels daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%). Sterkere effecten zijn te verwachten bij inhalatie van fluticasonpropionaat. Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal. Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via de P450 3A-route worden gemetaboliseerd, zoals budesonide. De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn niet bekend. Niet onderzocht. Dexamethason kan de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van CYP3A).

Het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, en deze glucocorticoïden wordt niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden. Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gecontroleerd, ofwel overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A (bv. beclomethason). Bovendien kan het bij stopzetting van glucocorticoïden nodig zijn de dosis gedurende een langere periode progressief te verlagen.

ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN Ethinylestradiol ethinylestradiol AUC ↓ 44% Norethindron ethinylestradiol Cmin ↓ 62% ethinylestradiol Cmax ↓ 32% 35 µg/1 mg q.d. norethindron AUC ↓ 14% norethindron Cmin ↓ 30% norethindron Cmax ↔

KRUIDENMIDDELEN

98

Systemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt als het wordt gegeven in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Alternatieve of aanvullende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormoonsuppletietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort.

Sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Niet onderzocht. Naar verwachting worden de plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir door sint-janskruid verlaagd (inductie van CYP450).

HMG CO-A-REDUCTASEREMMERS Lovastatine Niet onderzocht. Lovastatine en Simvastatine simvastatine hebben naar verwachting duidelijk verhoogde plasmaconcentraties wanneer ze gecombineerd worden met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (remming van CYP3A).

Atorvastatine 10 mg q.d.

#

Pravastatine 40 mg enkelvoudige dosis

pravastatine AUC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63%

atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig* atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10-voudig* # atorvastatine Cmax ↑ ≈2-voudig* #

¶

bij een beperkt aantal personen werd een tot vijfvoudige verhoging waargenomen

H2-RECEPTORANTAGONISTEN # Ranitidine darunavir AUC ↔ # 150 mg b.i.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet gelijktijdig worden gebruikt met producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (zie rubriek 4.3). Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet het sint-janskruid worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd. De blootstelling aan darunavir (en ook aan ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van het gebruik van sint-janskruid. Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden. Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine of simvastatine kunnen myopathie veroorzaken, waaronder rabdomyolyse. Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Als combinatie van atorvastatine en PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag. De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons. Als combinatie van pravastatine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te titreren tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met H2-receptorantagonisten.

IMMUNOSUPPRESSIVA Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus

Bij gelijktijdige toediening moet Niet onderzocht. De blootstelling aan therapeutische opvolging van het ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal immunosuppressivum plaatsvinden. verhoogd zijn bij combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID

99

Methadon individuele doses tussen 55 mg en 150 mg q.d.

R(-) methadon AUC ↓ 16% R(-) methadon Cmin ↓ 15% R(-) methadon Cmax ↓ 24%

Buprenorfine/naloxon 8/2 mg–16/4 mg q.d.

buprenorfine AUC ↓ 11% buprenorfine Cmin ↔ buprenorfine Cmax ↓ 8% norbuprenorfine AUC ↑ 46% norbuprenorfine Cmin ↑ 71% norbuprenorfine Cmax ↑ 36% naloxon AUC ↔ naloxon Cmin ND naloxon Cmax ↔

FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS In een interactiestudie# werd een Sildenafil Vardenafil vergelijkbare systemische blootstelling aan Tadalafil sildenafil waargenomen bij enkelvoudige inname van 100 mg sildenafil alleen en enkelvoudige inname van 25 mg sildenafil toegediend in combinatie met PREZISTA en een lage dosis ritonavir.

PROTONPOMPREMMERS # Omeprazol darunavir AUC ↔ # 20 mg q.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Er is geen dosisaanpassing van methadon vereist wanneer de combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt. Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn vanwege inductie van de omzetting door ritonavir. Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen. De klinische relevantie van de verhoging van de farmacokinetische parameters van norbuprenorfine is niet vastgesteld. Mogelijk is het niet nodig de dosis van buprenorfine aan te passen als het tegelijkertijd wordt toegediend met PREZISTA/ritonavir, maar het wordt aanbevolen de patiënt nauwlettend klinisch te controleren op tekenen van opiaatvergiftiging. Bij gelijktijdig gebruik van PDE5-remmers met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is voorzichtigheid geboden. Als het nodig is PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met protonpompremmers.

SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRI’s)

100

Paroxetine 20 mg q.d.

Sertraline 50 mg q.d.

†

4.6

paroxetine AUC ↓ 39% paroxetine Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertraline AUC ↓ 49% sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax ↓ 44% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔

Als SSRI’s gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum. Daarnaast moeten patiënten op een vaste dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecontroleerd worden op de respons op het antidepressivum.

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere PI (bv. (fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3). 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

Volwassen patiënten De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase-IIb- en Fase-III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags. De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken. Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2. De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%). 2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen.

101

Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100). SysteemBijwerking* /orgaanklasse Alle graden Frequentie categorie Infecties en parasitaire aandoeningen soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie Immuunsysteemaandoeningen soms immuunreconstitutiesyndroom Endocriene aandoeningen soms hypothyreoïdie, verhoogd serumthyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

Bijwerking** Graad 2-4

trombocytopenie, neutropenie, anemie

immuunreconstitutiesyndroom

hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

soms

diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase Psychische stoornissen vaak slapeloosheid

diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie

soms

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde dromen, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen

soms

perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie

flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis

Oogaandoeningen soms zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo Hartaandoeningen

102

hoofdpijn

hyperemie van de conjunctiva

vertigo

soms

acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen Bloedvataandoeningen soms hypertensie, blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak diarree vaak

braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie

soms

acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram

hypertensie dyspneu, hoesten

braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong Lever- en galaandoeningen vaak gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase

soms

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serumalkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase Huid- en onderhuidaandoeningen vaak huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase

soms

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

103

gestegen alanine-aminotransferase

huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)

myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

Nier- en urinewegaandoeningen soms acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms erectiele disfunctie, gynecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak asthenie, vermoeidheid soms

koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis * Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.

acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie

erectiele disfunctie, gynecomastie vermoeidheid koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise

** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt

In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten. De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling. Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten. Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag. Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir. De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de fase-IIIstudie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag. De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 103,1 weken. 2,3% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen. Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen: Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase. Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus. Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt Zeer vaak: diarree, misselijkheid. Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, dyspepsie, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid. Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, depressie, slaapstoornis, vreemde dromen, perifere neuropathie, hypo-esthesie, lethargie, aandachtsstoornis, somnolentie, gastritis, gestro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, droge mond, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie. Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het 104

aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s. Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4). Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten De beoordeling van de veiligheid bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens uit de Fase- II-studie DELPHI, waarin 80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg PREZISTA kregen toegediend samen met een lage dosis ritonavir in combinatie met andere antivirale middelen (zie rubriek 5.1). In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 80 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie. Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4). 4.9

Overdosering

De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling. Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof. Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AE10. 105

Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd. Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM. Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM. Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen. Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog. De TITAN-studie en de gepoolde analyse van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) en de onderzoeken DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) lieten zien dat de virologische respons op PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir verlaagd was als er bij baseline 3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of wanneer deze zich tijdens de behandeling ontwikkelden (zie hieronder). In de gepoolde analyse van POWER 1, 2 en 3 en DUET 1 en 2 was de aanwezigheid van deze afzonderlijke mutaties geassocieerd met een mediaan van 13 tot 15 PI-RAM’s van de mutatielijst van de IAS-USA uit 2007. Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot 40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische resultaten). Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig. In de TITAN-studie bij met ART voorbehandelde patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) werd ontwikkeling van primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties waargenomen bij 7 (14%) patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Van de virussen die geïsoleerd werden uit patiënten bij wie virologisch falen optrad (≥ 50 kopieën/ml), ontwikkelde slechts 3 (7%) van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verlaagde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde patiëntengroep had 98% tot 100% van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir of tipranavir die gevoeligheid na de behandeling behouden.

106

In de ARTEMIS-studie bij ART-naïeve patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij ARTnaïeve patiënten”) werd ontwikkeling van met proteaseremmer (PI)-resistentie samenhangende mutaties (RAM’s) vastgesteld bij 3 patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Deze PI-RAM’s waren echter geen primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties en alle gevallen van virologisch falen bleven gevoelig voor alle proteaseremmers. Kruisresistentie De darunavir FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir. Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere PI’s waargenomen. Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere proteaseremmers waaargenomen. Klinische resultaten Volwassen patiënten Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij ART-naïeve patiënten Het bewijs voor werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. is gebaseerd op de analyses van de gegevens van 96 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label fase III-studie ARTEMIS bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen, waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een tweemaal daags of een eenmaal daags schema). Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regime dat bestaat uit tenofovir-disoproxilfumaraat 300 mg q.d. en emtricitabine 200 mg q.d. Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria voor deze studie hadden > 5.000 hiv-1-RNA-kopieën per ml in het plasma. Er werd stratificatie van de randomisatie toegepast op basis van de viral load in het plasma en het aantal CD4+-cellen. De gemiddelde plasma-hiv-1-RNA bij baseline was 4,86 log10 kopieën/ml en het mediane aantal CD4+-cellen bij baseline was 228 x 106 cellen/l (spreiding 4–750 x 106 cellen/l). De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96 uit de ARTEMIS-studie: ARTEMIS Resultaten

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 48a Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

107

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 96b Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

hiv-1-RNA < 50 kopieën/mlc Alle patiënten

Met < 100.000 hiv-RNA bij baseline Met ≥ 100.000 hiv-RNA bij baseline Met < 200 CD4+-cellen bij baseline Met ≥ 200 CD4+-cellen bij baseline gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)e mediane verandering t.o.v. baseline in aantal CD4+-cellen (x 106/l)e a b c d e f

287 (83,7%)

271 (78,3%)

5,3% (-0,5; 11,2)d

271 (79,0%)

245 (70,8%)

8,2% (1,7; 14,7)d

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

5,3% (-2,3; 13,0)d

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

-2,77

-2,65

-0,11f (-0,30; 0,07)d

-2,64

-2,45

-0,20f (-0,40; 0,01)d

137

141

171

188

Gegevens gebaseerd op analyses van week 48 Gegevens gebaseerd op analyses van week 96 Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering van 0 Verschil in gemiddelden

In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een plasma hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-studie bevestigd. Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij met ART voorbehandelde patiënten Het bewijs voor werkzaamheid van PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de analyses van de gegevens van 96 weken van de faseIII-studie TITAN bij voorbehandelde lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens van de fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie. TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s). Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+ cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (spreiding 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm. In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven. 108

TITAN Resultaten

PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298

Lopinavir/ rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297

Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)

Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)c mediane verandering in aantal CD4+cellen t.o.v. baseline (x 106/l)c

228 (76,5%) 211 (70,8%) -1,95

199 (67,0%) 179 (60,3%) -1,72

9,5% (2,3; 16,7)b 10,5% (2,9; 18,1)b -0,23d (-0,44; -0,02)b

88

81

a b c d

Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons NC=F Verschil tussen gemiddelden

Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavirbehandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie, waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/rtv-arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in the lopinavir/rtv-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8–13,1)]. POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen. Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI. PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR. De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF). POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215. De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2. De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie. POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken Baseline kenmerken

109

POWER 3

Gemiddeld hiv-1RNA in plasma Mediaan aantal CD4+ cellen Resultaten

Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc Hiv-RNA < 50 kopieën/mlc a b c d

4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir) 4,49 log10 kopieën/ml (controle) 6 153 x 10 cellen/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cellen/l (controle) PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131 -1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d

4,58 log10 kopieën/ml 120 x 106 cellen/l PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=334 -1,62

103

17

86 (57; 114)d

105

81 (61,8%)

20 (16,1%)

45,7% (35,0%; 56,4%)d

196 (58,7%)

72 (55,0%)

18 (14,5%)

183 (54,8%)

59 (45,0%)

14 (11,3%)

40,4% (29,8%; 51,1%)d 33,7% (23,4%; 44,1%)d

155 (46,4%)

Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. Last Observation Carried Forward registratie. Registraties volgens het TLOVR algoritme. 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan. De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp. 56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv-RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA minder dan 400 kopieën/ml. De gemiddelde daling van hiv-RNA ten opzichte van de baseline was 1,58 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen. Van de 206 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 patiënten (86% van de responders in week 48) responders in week 96. Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten Genotype bij baseline en de darunavir-FC (verandering in gevoeligheid ten opzichte van de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat. Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) naar genotype bij baselinea, darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUETstudies. Aantal mutaties bij baselinea Respons (hiv-1RNA < 50 kopieën/ml in week 24) %, n/N

Alle groepen samen

0-2

≥4

3

110

DR-FC bij baselineb Alle groepen samen

≤ 10

10-40

> 40

Alle patiënten Patiënten niet op

ENF of met eerder gebruik van ENFc Patiënten voor het eerst op ENFd a b c d

45% 455/1.014

54% 359/660

39% 67/172

12% 20/171

45% 455/1.014

55% 364/659

29% 59/203

8% 9/118

39% 290/741

50% 238/477

29% 35/120

7% 10/135

39% 290/741

51% 244/477

17% 25/147

5% 5/94

60% 165/273

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

66% 120/182

61% 34/56

17% 4/24

Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V) Fold change in EC50 ‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten, maar niet voor het eerst ‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten

Kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar en adolescenten DELPHI is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 met ART voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline. In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie van ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules. Van de 44 patiënten die ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de 100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.

DELPHI Ziekte-kenmerken bij baseline Gemiddeld plasma-hiv-1-RNA Mediaan aantal CD4+-cellen Resultaten in week 48 Hiv-1 RNA ≥ 1 log10 onder baselinea Hiv-1 RNA < 50 kopieën/mla Hiv-1 RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1 RNA log10 gemiddelde verandering t.o.v. baselineb Aantal CD4+ cellen gemiddelde verandering t.o.v. baselineb a b

4,64 log10 kopieën/ml 330 x 106 cellen/l (spreiding: 6 tot 1,505 x 106 cellen/l) PREZISTA/ritonavir N=80 52 (65,0%) 38 (47,5%) 47 (58,8%) -1.81 147

Registraties volgens het TLOVR algoritme. Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0.

Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-responders. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij

111

hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties. Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen. Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags. Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4). Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage doses ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag. Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv. Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine. Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir. De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage doses ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. Speciale populaties Kinderen Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir bij 74 eerder behandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerden in een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. kregen toegediend (zie rubriek 4.2). Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (zie rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.

112

Geslacht Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant. Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden. In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd. Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis. In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren. Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan 113

bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten. De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten. Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloedhersenbarrière en leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar. Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis. Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie). Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk Oranjegeel S (E110) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid 114

2 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Ondoorzichtige, witte, hoge densiteit polyethyleen (HDPE) flacon van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop. Eén flacon. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/003

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 12 februari 2009

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

115

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten.

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat). Hulpstof: Elke tablet bevat 2,750 mg oranjegeel S (E110). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Oranje ovale tablet, waarop ’600MG’ aan de ene kant en ’TMC’ aan de andere kant werd ingebracht.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten, en voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ARTvoorbehandelde kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Bij de beslissing om behandeling met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou men rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het gebruik van PREZISTA geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de medische voorgeschiedenis. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Volwassenen ART-voorbehandelde patiënten De aanbevolen dosis voor PREZISTA is 600 mg, tweemaal daags (b.i.d.), in te nemen samen met 100 mg ritonavir, tweemaal daags, en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). Het gebruik van uitsluitend 75 mg en 150 mg tabletten om tot de aanbevolen dosis van PREZISTA te komen bij volwassenen, kan aangewezen zijn wanneer de mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen of bij slikmoeilijkheden van de 300 mg of 600 mg tabletten. ART-naïeve patiënten

116

PREZISTA 600 mg tabletten zijn niet aangewezen voor ART-naïeve patiënten. Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor PREZISTA 400 mg tabletten. Zodra de behandeling met PREZISTA is gestart, dient patiënten te worden geadviseerd om de dosering niet te wijzigen noch de behandeling te staken zonder voorafgaand overleg met hun arts. Kinderen en adolescenten ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg) De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir voor pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsgewicht en mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg b.i.d.) niet overschrijden. Voor kinderen van 40 kg of meer kan de dosis voor volwassenen van PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.) gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen, gelieve ook de Samenvatting van de Productkenmerken voor 75 mg en 150 mg tabletten te raadplegen. PREZISTA tabletten moeten samen met ritonavir worden ingenomen, tweemaal per dag en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. ART-voorbehandelde kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, en ART-naïeve pediatrische patiënten Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van PREZISTA met een lage dosis ritonavir bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik in deze groep (zie rubrieken 4.4 en 5.3). Kinderen en adolescenten Aangezien er onvoldoendegegevens bestaan over de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek, wordt het gebruik van PREZISTA niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten. Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient PREZISTA bij deze leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar PREZISTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag PREZISTA niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als het vergeten van een dosis PREZISTA en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis PREZISTA met ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen. Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

117

Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen (zie rubriek 4.5). Plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir (zie rubriek 4.5). De gezamenlijke toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica (triazolam, midazolam oraal toegediend [voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5]) en HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5). 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten moet erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie hiv niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt. Continu moeten gepaste voorzorgsmaatregelen getroffen worden. PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 5.2). Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. PREZISTA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3). Oudere patiënten: aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan bejaarde patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Darunavir bindt zich voornamelijk aan α1-glycoproteïnezuur. Deze eiwitbinding is concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een verdringing van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α1-glycoproteïnezuur, niet worden uitgesloten. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,5% van de met PREZISTA behandelde patiënten. Erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) waargenomen. Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Patiënten met reeds bestaande aandoeningen Leverinsufficiëntie 118

De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient PREZISTA bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de betreffende productinformatie van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Nierinsufficiëntie Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met hemofilie Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B behandeld met PI’s. Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling werd stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband. Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Diabetes mellitus/Hyperglykemie ‘New onset’ diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus werden gemeld bij patiënten op antiretrovirale therapie, inclusief PI’s. Bij sommige van deze patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging soms gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden onderliggende medische aandoeningen, waarvan sommige een therapie vereisten met stoffen die in verband gebracht worden met de ontwikkeling van diabetes mellitus of hyperglykemie. Herverdeling van vet en metabole stoornissen Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met de herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze aandoeningen zijn vooralsnog onbekend. De kennis over het mechanisme is nog onvolledig. Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en PI’s en lipoatrofie en NRTI’s (nucleoside reverse transcriptase-inhibitoren). Een hoger risico van lipodystrofie werd in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen. Klinisch onderzoek moet bestaan uit het nagaan van lichamelijke tekenen van vetherverdeling. Er dient ook overwogen te worden de serumlipiden en de suikerspiegel op een nuchtere maag te meten. Lipidenstoornissen moeten op medisch verantwoorde wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). Osteonecrose Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), werden gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moeten medisch advies vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.

119

Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Interacties met geneesmiddelen Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen. PREZISTA-tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het iso-enzym CYP3A. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (nauwe therapeutische index). Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, midazolam oraal toegediend, triazolam, cisapride, pimozide, sertindol, simvastatine, lovastatine en de moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (zie rubriek 4.3). Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename van de systemische blootstelling van darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir, tweemaal per dag. PREZISTA mag dan ook alleen maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een klinische studie, gebruik makend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van PREZISTA/rtv. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8 (zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben. 120

Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten, met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid, lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, systemisch werkzame azolen zoals ketoconazol en clotrimazol). Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel. Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen (’ND’: niet vastgesteld, ’b.i.d.’: tweemaal daags, ’q.d’.: eenmaal daags, ’q.o.d.’: om de andere dag). De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%. Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.

INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per Interactie Aanbevelingen voor gelijktijdige therapeutisch gebied % verandering van het geometrisch toediening gemiddelde ANTIRETROVIRALE MIDDELEN Nucleo(s/t)ide reverse transcriptasremmers (NRTI's)  Didanosine didanosine AUC ↓ 9% 400 mg q.d. didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Tenofovir 300 mg q.d.

tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir AUC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir door effect op transport van MDR-1 in de niertubuli)

Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine

Niet onderzocht. Op basis van de verschillende eliminatiewegen van de andere NRTI’s zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, die hoofdzakelijk via de nieren worden uitgescheiden, en abacavir, waarvan het metabolisme niet door CYP450 wordt gemedieerd, worden geen interacties verwacht voor deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. 121

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir en didanosine, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt. Didanosine moet worden toegediend op een lege maag; derhalve moet het worden toegediend 1 uur voor of 2 uur na PREZISTA/ritonavir, dat met voedsel wordt gegeven. Opvolging van de nierfunctie kan noodzakelijk zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met tenofovir, vooral bij patiënten met een onderliggende systemische of nieraandoening of bij patiënten behandeld met nefrotoxische middelen. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met deze NRTI’s.

Non-nucleo(s/t)ide reverse transcriptasremmers (NNRTI's) Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% 600 mg q.d. efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↓ 31% # darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz door remming van CYP3A) (↓ darunavir door inductie van CYP3A) Etravirine etravirine AUC ↓ 37% 100 mg b.i.d. etravirine Cmin ↓ 49% etravirine Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nevirapine nevirapine AUC ↑ 27% 200 mg b.i.d. nevirapine Cmin ↑ 47% nevirapine Cmax ↑ 18% #

de concentraties van darunavir kwamen overeen met eerdere gegevens

Klinische opvolging voor toxiciteit van het centraal zenuwstelsel, geassocieerd met een verhoogde blootstelling aan efavirenz, kan aangewezen zijn als PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecombineerd wordt met efavirenz. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisverlaging worden gebruikt in combinatie met etravirine 200 mg b.i.d. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met nevirapine.

(↑ nevirapine door remming van CYP3A) Proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† PREZISTA, samen toegediend met Atazanavir atazanavir AUC ↔ een lage dosis ritonavir, kan zonder 300 mg q.d. atazanavir Cmin ↑ 52% dosisaanpassing worden gebruikt in atazanavir Cmax ↓ 11% # combinatie met atazanavir. darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Indinavir 800 mg b.i.d.

Atazanavir: atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d. vergeleken met atazanavir 300 mg q.d. in combinatie met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. in combinatie met atazanavir 300 mg q.d. indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: indinavir/ritonavir 800/100 mg b.i.d. vergeleken met indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met indinavir 800 mg b.i.d.

122

Bij gebruik in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan bij intolerantie een aanpassing van de dosis indinavir van 800 mg b.i.d. naar 600 mg b.i.d. vereist zijn.

Saquinavir 1000 mg b.i.d.

#

darunavir AUC ↓ 26% darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% # saquinavir AUC ↓6% # saquinavir Cmin ↓ 18% # saquinavir Cmax ↓ 6%

Het wordt niet aanbevolen PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met saquinavir.

#

Saquinavir: saquinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d. vergeleken met saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg b.i.d. Darunavir: darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vergeleken met darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinatie met saquinavir 1000 mg b.i.d. Proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir† lopinavir AUC ↑ 9% Lopinavir/ritonavir Door een daling van de blootstelling lopinavir Cmin ↑ 23% 400/100 mg b.i.d. (AUC) aan darunavir met 40% werden geen geschikte doses van de lopinavir Cmax ↓ 2% combinatie vastgesteld. Daarom is darunavir AUC ↓ 38%‡ het gelijktijdig innemen van darunavir Cmin ↓ 51%‡ PREZISTA, samen toegediend met darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir/ritonavir een lage dosis ritonavir, en het lopinavir AUC ↔ 533/133,3 mg b.i.d. combinatieproduct lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir/ritonavir, gecontralopinavir Cmax ↑ 11% indiceerd (zie rubriek 4.3). darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡

CCR5-ANTAGONIST Maraviroc 150 mg b.i.d.

ANTIARRHYTHMICUM Digoxine 0,4 mg enkelvoudige dosis

ANTIBIOTICUM Claritromycine 500 mg b.i.d.

gebaseerd op niet-dosis genormaliseerde waarden

maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% De concentraties van darunavir/ritonavir kwamen overeen met eerdere gegevens

De dosis van maraviroc dient 150 mg b.i.d. te zijn als het tegelijk wordt toegediend met PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir.

digoxine AUC ↑ 61% digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29% (↑ digoxine door vermoedelijke remming van Pgp)

Gezien de nauwe therapeutische index van digoxine, wordt aanbevolen aan patiënten die worden behandeld met darunavir/ritonavir, in eerste instantie de laagst mogelijke dosis digoxine voor te schrijven. De dosis digoxine moet zorgvuldig worden getitreerd om het gewenste klinische effect te verkrijgen, waarbij de algehele klinische toestand van de persoon wordt gevolgd.

claritromycine AUC ↑ 57% claritromycine Cmin ↑ 174% claritromycine Cmax ↑ 26% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Concentraties van 14-OH-claritromycine waren niet detecteerbaar bij combinatie met PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromycine door remming van CYP3A en mogelijk van Pgp)

Voorzichtigheid is vereist als claritromycine wordt gecombineerd met PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir.

ANTICOAGULANS 123

Warfarine

ANTICONVULSIVA Fenobarbital Fenytoïne

Carbamazepine 200 mg b.i.d.

ANTIMYCOTICA Voriconazol

Niet onderzocht. Concentraties van warfarine kunnen beïnvloed worden wanneer gecombineerd met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Het wordt aanbevolen de internationaal genormaliseerde verhouding (INR) op te volgen bij de combinatie van warfarine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir.

Niet onderzocht. Verwacht wordt dat fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van de CYP450enzymen) carbamazepine AUC ↑ 45% carbamazepine Cmin ↑ 54% carbamazepine Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet worden gebruikt in combinatie met deze geneesmiddelen.

Niet onderzocht. Ritonavir kan de plasmaconcentraties van voriconazol verlagen (inductie van CYP450-enzymen door ritonavir).

Voriconazol mag niet in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend, tenzij een evaluatie van de voordeel/risico-verhouding het gebruik van voriconazol rechtvaardigt. Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis ketoconazol niet hoger liggen dan 200 mg.

ketoconazol AUC ↑ 212% ketoconazol Cmin ↑ 868% ketoconazol Cmax ↑ 111% # darunavir AUC ↑ 42% # darunavir Cmin ↑ 73% # darunavir Cmax ↑ 21% (CYP3A-remming) Itraconazol Niet onderzocht. Het gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol verhoogd worden door darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (CYP3A-remming). Clotrimazol Niet onderzocht. Het gelijktijdig systemisch gebruik van clotrimazol en darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan de plasmaconcentraties van darunavir verhogen. darunavir AUC24h ↑ 33% (op basis van een model voor populatiefarmacokinetiek) ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Ketoconazol 200 mg b.i.d.

124

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor PREZISTA/ritonavir. Als het noodzakelijk is om PREZISTA/ritonavir te combineren met carbamazepine, moeten de patiënten gevolgd worden op mogelijke carbamazepinegerelateerde bijwerkingen. De carbamazepineconcentraties moeten gecontroleerd worden en de dosis moet getitreerd worden op een adequate respons. Op basis van de bevindingen kan een verlaging van de carbamazepinedosis met 25% tot 50% nodig zijn bij aanwezigheid van PREZISTA/ritonavir.

Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, mag de dagelijkse dosis itraconazol niet hoger liggen dan 200 mg.

Voorzichtigheid is vereist en klinische opvolging wordt aanbevolen als gelijktijdige toediening van clotrimazol vereist is.

Rifampicine

Rifabutine 150 mg q.o.d.

Niet onderzocht. Rifampicine is een sterke CYP3A-inductor die een aanzienlijke daling van de concentratie van andere proteaseremmers blijkt te veroorzaken. Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie. Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met een lage dosis ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen (inductie van CYP450-enzymen). rifabutine AUC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% **

som van actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetyl metaboliet)

De interactiestudie liet een vergelijkbare dagelijkse systemische blootstelling aan rifabutine zien tussen behandeling met alleen 300 mg q.d. (eenmaal daags) en bij behandeling met 150 mg q.o.d. (om de andere dag) in combinatie met PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.), met een ca. tienvoudige verhoging in de dagelijkse blootstelling aan de actieve metaboliet 25-O-desacetylrifabutine. Verder was de AUC van de som van de actieve delen van rifabutine (moederverbinding + 25-O-desacetylmetaboliet) met een factor 1,6 toegenomen, terwijl de Cmax een vergelijkbare waarde hield. Gegevens over de vergelijking met een referentiedosis van 150 mg q.d. (eenmaal daags) ontbreken. (Rifabutine is een inductor en substraat van CYP3A). Een verhoging van de systemische blootstelling aan darunavir werd waargenomen wanneer PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir, werd toegediend in combinatie met rifabutine [150 mg q.o.d. (om de andere dag)]. BENZODIAZEPINES

125

Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, samen met een lage dosis ritonavir, is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3).

Een vermindering van de dosis met 75% van de gebruikelijke dosis van 300 mg/dag [d.w.z. 150 mg rifabutine q.o.d. (om de andere dag)] en intensievere controle op bijwerkingen gerelateerd aan rifabutine is vereist bij patiënten die de combinatie ontvangen. Bij veiligheidsproblemen dient een verdere verlenging van het doseringsinterval van rifabutine en/of het volgen van de rifabutineconcentraties te worden overwogen. De officiële richtlijnen met betrekking tot de passende behandeling van tuberculose bij patiënten met een hiv-infectie, moeten in acht worden genomen. Op basis van het veiligheidsprofiel van PREZISTA/ritonavir, is de verhoging van de blootstelling aan darunavir in aanwezigheid van rifabutine geen reden voor een dosisaanpassing van PREZISTA/ritonavir.

Midazolam

Niet onderzocht. Midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A. Gelijktijdig gebruik met PREZISTA/ritonavir kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de concentratie van deze benzodiazepine. Op basis van gegevens van andere CYP3A-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zullen zijn indien midazolam oraal wordt toegediend samen met PREZISTA in combinatie met een lage dosis ritonavir.

Gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met PREZISTA/ritonavir kan een sterke verhoging veroorzaken van de concentratie van deze benzodiazepine. Gegevens over gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van midazolam. CALCIUMKANAALBLOKKERS Niet onderzocht. PREZISTA, samen Felodipine toegediend met een lage dosis ritonavir, Nifedipine kan naar verwachting de Nicardipine plasmaconcentraties van calciumkanaalantagonisten verhogen (remming van CYP3A). CORTICOSTEROÏDEN Fluticasonpropionaat Budesonide

In een klinisch onderzoek waarin gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers capsules met ritonavir 100 mg b.i.d. tegelijk werden toegediend met 50 µg intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), stegen de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat significant, terwijl de intrinsieke cortisolspiegels daalden met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%). Sterkere effecten zijn te verwachten bij inhalatie van fluticasonpropionaat. Systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met ritonavir en fluticasonpropionaat toegediend via inhalatie of intranasaal. Dit kan zich ook voordoen bij andere corticosteroïden die via de P450 3A-route worden gemetaboliseerd, zoals budesonide. De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de plasmaconcentraties van ritonavir zijn niet bekend.

126

PREZISTA/ritonavir mag niet gelijktijdig worden gebruikt met oraal toegediend midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de nodige voorzichtigheid in acht genomen dient te worden indien PREZISTA/ritonavir wordt toegediend in combinatie met parenteraal midazolam. Als PREZISTA/ritonavir toegediend wordt in combinatie met parenteraal midazolam, dient dit te gebeuren in een intensive care unit (ICU) of gelijksoortige setting, zodat een nauwgezette klinische opvolging en een juist medisch beleid gegarandeerd zijn in geval van ademhalingsdepressie en/of langdurige sedatie. Een dosisaanpassing van midazolam dient te worden overwogen, vooral wanneer meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend.

Klinische opvolging van de therapeutische werking en bijwerkingen wordt aanbevolen, als deze geneesmiddelen in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, worden toegediend. Het gelijktijdig gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, en deze glucocorticoïden wordt niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van systemische effecten van corticosteroïden. Ofwel dient een dosisverlaging van het glucocorticoïd te worden overwogen, waarbij de lokale en systemische effecten goed moeten worden gecontroleerd, ofwel overschakeling op een glucocorticoïd dat geen substraat is van CYP3A (bv. beclomethason). Bovendien kan het bij het afbouwen van glucocorticoïden nodig zijn de dosis gedurende een langere periode progressief te verlagen.

Dexamethason (systemisch)

Niet onderzocht. Dexamethason kan de plasmaconcentraties van darunavir verlagen (inductie van CYP3A).

ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN Ethinylestradiol ethinylestradiol AUC ↓ 44% Norethindron ethinylestradiol Cmin ↓ 62% ethinylestradiol Cmax ↓ 32% 35 µg/1 mg q.d. norethindron AUC ↓ 14% norethindron Cmin ↓ 30% norethindron Cmax ↔

KRUIDENMIDDELEN Sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Niet onderzocht. Naar verwachting worden de plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir door sint-janskruid verlaagd (inductie van CYP450).

HMG CO-A-REDUCTASEREMMERS Lovastatine Niet onderzocht. Lovastatine en Simvastatine simvastatine hebben naar verwachting duidelijk verhoogde plasmaconcentraties wanneer ze gecombineerd worden met darunavir, samen toegediend met een lage dosis ritonavir (remming van CYP3A).

Atorvastatine 10 mg q.d.

#

atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig* atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10-voudig* # atorvastatine Cmax ↑ ≈2-voudig* #

127

Systemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt als het wordt gegeven in combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Alternatieve of aanvullende anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen wanneer oestrogeenbevattende anticonceptiva gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormoonsuppletietherapie moeten klinisch worden gecontroleerd op tekenen van oestrogeentekort. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, mag niet gelijktijdig worden gebruikt met producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (zie rubriek 4.3). Als een patiënt reeds sint-janskruid inneemt, moet het sint-janskruid worden stopgezet en moet zo mogelijk de viral load worden gecontroleerd. De blootstelling aan darunavir (en ook aan ritonavir) kan stijgen bij het stopzetten van het gebruik van sint-janskruid. Het inducerende effect kan nog minstens twee weken na het stopzetten van de behandeling met sint-janskruid aanhouden. Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine of simvastatine kunnen myopathie veroorzaken, waaronder rabdomyolyse. Het gelijktijdige gebruik van PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, met lovastatine en simvastatine, is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Als combinatie van atorvastatine en PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gewenst is, wordt aanbevolen te beginnen met een dosis atorvastatine van 10 mg/dag. De dosis atorvastatine kan geleidelijk worden verhoogd op basis van de klinische respons.

Pravastatine 40 mg enkelvoudiige dosis

pravastatine AUC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63% ¶

bij een beperkt aantal personen werd een tot vijfvoudige verhoging waargenomen

H2-RECEPTORANTAGONISTEN # Ranitidine darunavir AUC ↔ # 150 mg b.i.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Als combinatie van pravastatine met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, vereist is, wordt aanbevolen te beginnen met de laagst mogelijke dosis pravastatine en de dosis te titreren tot het gewenste klinische effect is bereikt, met opvolging van de veiligheid. PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met H2-receptorantagonisten.

IMMUNOSUPPRESSIVA Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus

Bij gelijktijdige toediening moet Niet onderzocht. De blootstelling aan therapeutische opvolging van het ciclosporine, tacrolimus of sirolimus zal immunosuppressivum plaatsvinden. verhoogd zijn bij combinatie met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir. NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID Methadon R(-) methadon AUC ↓ 16% Er is geen dosisaanpassing van individuele doses tussen R(-) methadon Cmin ↓ 15% methadon vereist wanneer de R(-) methadon Cmax ↓ 24% 55 mg en 150 mg q.d. combinatie met PREZISTA/ritonavir gestart wordt. Wanneer methadon echter over een langere tijdsperiode samen met PREZISTA/ritonavir wordt toegediend, kan een dosisverhoging van methadon nodig zijn vanwege inductie van de omzetting door ritonavir. Klinische opvolging is dus aan te raden, aangezien het bij sommige patiënten nodig kan zijn om de onderhoudstherapie aan te passen. De klinische relevantie van de Buprenorfine/naloxon buprenorfine AUC ↓ 11% verhoging van de farmacokinetische 8/2 mg–16/4 mg q.d. buprenorfine Cmin ↔ parameters van norbuprenorfine is buprenorfine Cmax ↓ 8% niet vastgesteld. Mogelijk is het niet norbuprenorfine AUC ↑ 46% nodig de dosis van buprenorfine norbuprenorfine Cmin ↑ 71% aan te passen als het tegelijkertijd norbuprenorfine Cmax ↑ 36% wordt toegediend met naloxon AUC ↔ PREZISTA/ritonavir, maar het naloxon Cmin ND wordt aanbevolen de patiënt naloxon Cmax ↔ nauwlettend klinisch te controleren op tekenen van opiaatvergiftiging. FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS

128

Sildenafil Vardenafil Tadalafil

In een interactiestudie# werd een vergelijkbare systemische blootstelling aan sildenafil waargenomen bij enkelvoudige inname van 100 mg sildenafil alleen en enkelvoudige inname van 25 mg sildenafil toegediend in combinatie met PREZISTA en een lage dosis ritonavir.

PROTONPOMPREMMERS # Omeprazol darunavir AUC ↔ # 20 mg q.d. darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt in combinatie met protonpompremmers.

SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRI’s) paroxetine AUC ↓ 39% Paroxetine paroxetine Cmin ↓ 37% 20 mg q.d. paroxetine Cmax ↓ 36% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Sertraline sertraline AUC ↓ 49% 50 mg q.d. sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax ↓ 44% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔ †

4.6

Bij gelijktijdig gebruik van PDE5-remmers met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is voorzichtigheid geboden. Als het nodig is PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, te combineren met sildenafil, vardenafil of tadalafil, wordt aanbevolen sildenafil te gebruiken in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 25 mg per 48 uur, vardenafil in een enkelvoudige dosis van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur of tadalafil in een eenmalige dosis van niet meer dan 10 mg per 72 uur.

Als SSRI’s gecombineerd worden met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is de aanbevolen benadering een dosistitratie van de SSRI op basis van een klinische evaluatie van de respons op het antidepressivum. Daarnaast moeten patiënten op een vaste dosis sertraline of paroxetine bij het begin van een behandeling met PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, gecontroleerd worden op de respons op het antidepressivum.

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van PREZISTA met 100 mg ritonavir en een andere PI (bv. (fos)amprenavir, nelfinavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Borstvoeding Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding borstvoeding geven zolang ze PREZISTA innemen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3). 129

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van PREZISTA in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid vastgesteld bij sommige patiënten die een behandeling kregen waarbij PREZISTA samen toegediend werd met een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt een voertuig mag besturen of machines kan bedienen (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

Volwassen patiënten De bijwerkingen zijn afkomstig van Fase-IIb- en Fase-III-studies, waarin een totaal van 1.968 voorbehandelde patiënten de behandeling begonnen met de aanbevolen dosis van PREZISTA 600 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags. De mediane blootstelling aan PREZISTA/ritonavir in deze groep was 37,3 weken. Dertig procent van deze patiënten vertoonde minstens één bijwerking met een ernst van minstens graad 2. De meest frequente (≥ 2%) hiervan waren diarree (3,9%), hypertriglyceridemie (3,8%), huiduitslag (2,8%), nausea (2,6%), hypercholesterolemie (2,5%) en hoofdpijn (2,0%). 2,6 procent van de patiënten staakten de behandeling wegens bijwerkingen. Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100). SysteemBijwerking* /orgaanklasse Alle graden Frequentie categorie Infecties en parasitaire aandoeningen soms herpes simplex Bloed- en lymfestelselaandoeningen soms trombocytopenie, neutropenie, anemie, verhoogd aantal eosinofielen, leukopenie Immuunsysteemaandoeningen soms immuunreconstitutiesyndroom Endocriene aandoeningen soms hypothyreoïdie, verhoogd serumthyroïd-stimulerend hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie soms

diabetes mellitus, jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high density lipoproteïne, verhoogde eetlust, polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase Psychische stoornissen vaak slapeloosheid

130

Bijwerking** Graad 2-4

trombocytopenie, neutropenie, anemie

immuunreconstitutiesyndroom

hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie

diabetes mellitus, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), jicht, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, hyperglykemie, insulineresistentie

soms

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slaapstoornis, vreemde dromen, nachtmerries, verminderd libido, rusteloosheid Zenuwstelselaandoeningen vaak hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid

depressie, verwardheid, desoriëntatie, angst, veranderde stemming, slapeloosheid, slaapstoornis, vreemde dromen

soms

perifere neuropathie, duizeligheid, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie

flauwvallen, convulsie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, ageusie, dysgeusie, aandachtsstoornis, verminderd geheugen, somnolentie, slaapfaseritmestoornis

Oogaandoeningen soms zichtstoornis, hyperemie van de conjunctiva, droog oog Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo Hartaandoeningen soms acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram, sinusbradycardie, tachycardie, hartkloppingen Bloedvataandoeningen soms hypertensie, blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen soms dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorree, irritatie van de keel Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak diarree vaak

braken, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie

soms

hoofdpijn

hyperemie van de conjunctiva

vertigo acuut myocardinfarct, myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging op elektrocardiogram

hypertensie dyspneu, hoesten

braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, gestegen serumamylase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, stomatitis, kokhalzen, hematemese, droge mond, abdominaal ongemak, obstipatie, toegenomen lipase, oprispingen, orale dysesthesie, cheilitis, droge lip, beslagen tong Lever- en galaandoeningen vaak gestegen alanine-aminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase

pancreatitis, gastritis, gastrooesofageale refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge mond, opgezette buik, abdominaal ongemak, flatulentie, dyspepsie, obstipatie, toegenomen lipase

soms

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, gestegen transaminase, gestegen aspartaataminotransferase, gestegen serum-alkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase

hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase, gestegen serumbilirubine, gestegen serumalkalische fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase

131

gestegen alanine-aminotransferase

Huid- en onderhuidaandoeningen vaak huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag), pruritus soms

huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapulaire, papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag)

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, oedeem van het gelaat, netelroos, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne, seborroïsche dermatitis, huidletsel, xeroderma, droge huid, nagelpigmentatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen soms myalgie, spierspasmen, spierzwakte, musculoskeletale stijfheid, artritis, artralgie, gewrichtsstijfheid, pijn in extremiteit, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase Nier- en urinewegaandoeningen soms acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms erectiele disfunctie, gynecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak asthenie, vermoeidheid

gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis, netelroos, pruritus, hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia

soms

koorts, pijn in de borst, asthenie, perifeer oedeem, malaise

koorts, pijn in de borst, perifeer oedeem, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn, xerosis * Bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt.

myalgie, artralgie, pijnlijke extremiteiten, osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase

acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase, toegenomen creatininemie, verminderde renale creatinineklaring, proteïnurie, bilirubinurie

erectiele disfunctie, gynecomastie vermoeidheid

** Bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2, die door de onderzoeker werden beschouwd als ten minste mogelijk gerelateerd aan PREZISTA tegelijk toegediend met een lage dosis ritonavir, optredend bij meer dan 1 patiënt

In klinische studies (n=1.968), trad huiduitslag (alle graden, ten minste mogelijk gerelateerd) op bij 5,6% van de met PREZISTA behandelde patiënten. De huiduitslag was meestal mild tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier weken van de behandeling en verdween bij voortzetting van de behandeling. Graad 2-4 huiduitslag werd gemeld bij 2,9% van de patiënten. Van de patiënten behandeld met PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir stopte 0,5% met de medicatie als gevolg van huiduitslag. Ernstige gevallen van huiduitslag, waaronder erythema multiforme en Stevens-Johnson-syndroom (beide zelden) zijn gemeld in lopende klinische onderzoeken met PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir. De beoordeling van de veiligheid bij volwassen patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen waren behandeld (n=343) is gebaseerd op alle veiligheidsgegevens uit de Fase-IIIstudie ARTEMIS die PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. vergelijkt met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag. De mediane blootstelling in de PREZISTA/ritonavir-groep was 103,1 weken. 2,3% van de patiënten stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen. Bij deze nooit eerder behandelde patiënten werden de volgende bijwerkingen waargenomen: Bijwerkingen van ten minste matige intensiteit en gemeld bij meer dan één patiënt 132

Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase. Soms: hyperlipidemie, braken, buikpijn, huiduitslag (inclusief maculopapulaire huiduitslag), allergische dermatitis, pruritus. Bijwerkingen van alle graden van ernst en gemeld bij meer dan één patiënt Zeer vaak: diarree, misselijkheid. Vaak: hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), anorexie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, opgezette buik, flatulentie, dyspepsie, gestegen alanineaminotransferase, gestegen aspartaataminotransferase, huiduitslag (inclusief maculopapulaire en papulaire huiduitslag), alopecia, droge huid, pruritus, vermoeidheid. Soms: infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, depressie, slaapstoornis, vreemde dromen, perifere neuropathie, hypo-esthesie, lethargie, aandachtsstoornis, somnolentie, gastritis, gestro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, droge mond, allergische dermatitis, netelroos, dermatitis, nachtelijk zweten, myalgie, spierspasmen, asthenie. Antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij hiv-patiënten, waaronder verlies van perifeer onderhuids vet en vet in het aangezicht, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (buffelnek) (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie werd ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, werd gemeld bij gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s. Gevallen van osteonecrose werden gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). De frequentie is niet bekend (zie rubriek 4.4). Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten De beoordeling van de veiligheid bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens uit de Fase-II-studie DELPHI, waarin 80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg PREZISTA kregen toegediend samen met een lage dosis ritonavir in combinatie met andere antivirale middelen (zie rubriek 5.1). In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 80 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie. Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die PREZISTA samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg, tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het begin van de medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4). 4.9

Overdosering 133

De ervaring met acute overdosering bij mensen met PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen als drank en tot 1.600 mg van de tabletformule van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten. Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met PREZISTA. De behandeling van overdosering met PREZISTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Indien nodig, kan eliminatie van de nog niet geabsorbeerde werkzame stof worden bewerkstelligd door braken of maagspoeling. Toediening van actieve kool kan ook gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof. Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AE10. Werkingsmechanisme Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde Gag-Pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd. Antivirale activiteit in vitro Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en primaire isolaten van groep O met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM. Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM. Resistentie De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces (> 3jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen. Het onderzoek om bij deze virussen de determinanten van de verminderde gevoeligheid voor darunavir te identificeren, loopt nog. De TITAN-studie en de gepoolde analyse van de onderzoeken POWER 1, 2 en 3 (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) en de onderzoeken DUET 1 en 2 (TMC125-C206 en TMC125-C216) lieten zien dat de virologische respons op PREZISTA samen toegediend met een lage dosis ritonavir verlaagd was als er bij baseline 3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze zich tijdens de behandeling ontwikkelden (zie hieronder). In de gepoolde analyse van POWER 1, 2 en 3 en DUET 1 en 2 was de aanwezigheid van deze afzonderlijke mutaties geassocieerd met een mediaan van 13 tot 15 PI-RAM’s van de mutatielijst van de IAS-USA uit 2007. Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC50 van darunavir bij baseline was geassocieerd met een verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werdenvastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot 40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische resultaten). 134

Van de virussen geïsoleerd uit patiënten die te maken hadden met virologisch falen door rebound uit de PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d.-groep van de POWER- en de DUET-studies, ontwikkelde 85% van die virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verminderde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde groep patiënten bleef 71% van de virussen die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir na behandeling gevoelig. In de TITAN-studie bij met ART voorbehandelde patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij patiënten die reeds zijn behandeld met ART”) werd ontwikkeling van primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties waargenomen bij 7 (14%) patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Van de virussen die geïsoleerd werden uit patiënten bij wie virologisch falen optrad (≥ 50 kopieën/ml), ontwikkelde slechts 3 (7%) van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor darunavir tijdens de behandeling een verlaagde gevoeligheid voor darunavir. In dezelfde patiëntengroep had 98% tot 100% van de stammen die bij baseline gevoelig waren voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir of tipranavir die gevoeligheid na de behandeling behouden. In de ARTEMIS-studie bij ART-naïeve patiënten (zie Klinische resultaten, subrubriek “…bij ARTnaïeve patiënten”) werd ontwikkeling van met proteaseremmer (PI)-resistentie-geassocieerde mutaties (RAM’s) vastgesteld bij 3 patiënten in de PREZISTA/ritonavir-groep met virologisch falen bij het eindpunt die gepaarde baseline/endpoint-genotypes hadden. Deze PI-RAM’s waren echter geen primaire (d.w.z. belangrijke) PI-mutaties en alle gevallen van virologisch falen bleven gevoelig voor alle proteaseremmers. Kruisresistentie De darunavir FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir. Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere proteaseremmers waaargenomen. Klinische resultaten Volwassen patiënten Werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir bij ART-naïeve patiënten Het bewijs van de werkzaamheid van PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. is gebaseerd op de analyses van de gegevens na 96 weken uit de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase-IIIstudie ARTEMIS bij patiënten geïnfecteerd met hiv-1 die nog geen anti-retrovirale behandeling hadden gehad, en waarin PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. werd vergeleken met lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (ofwel tweemaaldaags ofwel eenmaaldaags toegediend). Beide armen maakten gebruik van een vast background-regime bestaand uit tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg q.d. en emtricitabine 200 mg q.d. Voor deze studie kwamen patiënten in aanmerking geïnfecteerd met hiv-1 en met > 5000 kopieën hiv-1-RNA per ml plasma. De randomisatie vond plaats na stratificatie door middel van het screenen op plasma viral load en op het aantal CD4+-cellen. De gemiddelde hiv-1-RNA-plasmawaarde bij baseline was 4,86 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+-cellen bij baseline was 228 x 106 cellen per liter (spreiding 4–750 x 106 cellen per liter). De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96 uit de ARTEMIS-studie: ARTEMIS Resultaten

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 48a Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

135

PREZISTA/ rtv 800/100 mg q.d. N=343

Week 96b Lopinavir/ rtv 800/200 mg per dag N=346

Behandelverschil (95%-BI van het verschil)

hiv-1-RNA < 50 kopieën/mlc Alle patiënten

Met < 100.000 hiv-RNA bij baseline Met ≥ 100.000 hiv-RNA bij baseline Met < 200 CD4+-cellen bij baseline Met ≥ 200 CD4+-cellen bij baseline gemiddelde verandering in log hiv-1-RNA t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)

287 (83,7%)

271 (78,3%)

5,3% (-0,5; 11,2)d

271 (79,0%)

245 (70,8%)

8,2% (1,7; 14,7)d

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

5,3% (-2,3; 13,0)d

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

-2,77

-2,65

-0,11f (-0,30; 0,07)d

-2,64

-2,45

-0,20f (-0,40; 0,01)d

137

141

171

188

e

mediane verandering t.o.v. baseline in aantal CD4+-cellen (x 106/l)e a b c d e f

Gegevens gebaseerd op analyses van week 48 Gegevens gebaseerd op analyses van week 96 Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering van 0 Verschil in gemiddelden

In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een plasma hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-studie bevestigd. Werkzaamheid van PREZISTA toegediend met 100 mg ritonavir bij voorbehandelde patiënten Het bewijs van werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-wekenanalyse van de Fase-III-studie TITAN bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten en op de analyses van de 96-wekengegevens uit de Fase-IIb-studies POWER 1, 2 en 3 bij patiënten met een hoge graad van PI-resistentie. TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label-Fase-III-studie waarin PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) bij voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s). Het gemiddelde plasmaniveau van hiv-1-RNA bij begin van de studie (baseline) was 4,33 log10 kopieën per ml en het mediane aantal CD4+ cellen bij baseline was 235 x 106 cellen per liter (spreiding 3 – 831 x 106 cellen/l) in de PREZISTA/ritonavir-arm. In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-wekenanalyse uit de TITAN-studie weergegeven.

136

TITAN Resultaten

PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298

Lopinavir/ rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297

Verschil tussen behandelingen (95%-BI van het verschil)

Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)c mediane verandering in aantal CD4+cellen t.o.v. baseline (x 106/l)c

228 (76,5%) 211 (70,8%) -1,95

199 (67,0%) 179 (60,3%) -1,72

9,5% (2,3; 16,7)b 10,5% (2,9; 18,1)b -0,23d (-0,44; -0,02)b

88

81

a b c d

Registraties volgens het TLOVR algoritme Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons NC=F Verschil tussen gemiddelden

Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de PREZISTA/ritonavirbehandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie, waarbij in week 96 60,4% van de patiënten in de PREZISTA/rtv-arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in the lopinavir/rtv-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8–13,1)]. POWER 1 en POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die uit een initieel dosisbepalend deel en een tweede langdurend deel bestaan, waarin alle patiënten gerandomiseerd voor PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir de aanbevolen dosis van 600/100 mg tweemaal daags kregen. Hiv-1-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken, hadden eerder gefaald op meer dan één behandeling met een PI. PREZISTA, samen toegediend met 100 mg ritonavir plus een optimised background regimen (OBR), werd vergeleken met een controlegroep behandeld met een PI naar keuze van de onderzoeker plus een OBR. De OBR bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder enfuvirtide (ENF). POWER 3: aanvullende gegevens over de werkzaamheid van PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir 600/100 mg tweemaal daags met OBR, werden verkregen bij gelijkaardige voorbehandelde patiënten die deelnamen aan het niet-gerandomiseerde onderzoek TMC114-C215. De inclusiecriteria waren dezelfde en de baseline-kenmerken waren vergelijkbaar met die van POWER 1 en POWER 2. De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48-wekenanalyses over de werkzaamheid bij de aanbevolen dosis van 600 mg PREZISTA samen toegediend met 100 mg ritonavir tweemaal daags van de gepoolde POWER 1- en POWER 2-onderzoeken, alsook van de POWER 3-studie. POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens Resultaten na 48 weken Baseline kenmerken Gemiddeld hiv-1RNA in plasma

4,61 log10 kopieën/ml (PREZISTA/ritonavir) 4,49 log10 kopieën/ml (controle) 137

POWER 3

4,58 log10 kopieën/ml

Mediaan aantal CD4+ cellen Resultaten

Gemiddelde verandering in hiv-1-RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)a Aantal CD4+ cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baseline (x 106/l)b Hiv-RNA > 1 log10 onder baselinec Hiv-RNA < 400 kopieën/mlc Hiv-RNA < 50 kopieën/mlc a b c d

153 x 106 cellen/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cellen/l (controle) PREZISTA/ritonavir Controle Verschil in 600/100 mg, n=124 behandeling tweemaal daags n=131 -1,69 -0,37 1,32 (1,58; 1,05)d

PREZISTA/ritonavir 600/100 mg, tweemaal daags n=334

103

17

86 (57; 114)d

105

81 (61,8%)

20 (16,1%)

45,7% (35,0%; 56,4%)d

196 (58,7%)

72 (55,0%)

18 (14,5%)

183 (54,8%)

59 (45,0%)

14 (11,3%)

40,4% (29,8%; 51,1%)d 33,7% (23,4%; 44,1%)d

120 x 106 cellen/l

-1,62

155 (46,4%)

Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die vroegtijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0. Last Observation Carried Forward registratie. Registraties volgens het TLOVR algoritme. 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de drie POWER-studies toonden een aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan. De behandeling met PREZISTA, samen toegediend met ritonavir (600/100 mg, tweemaal per dag), leidde tot resp. 56,5% (POWER 1 en 2) en 52,2% (POWER 3) responders met een daling van ten minste 1 log10 in hiv-RNA ten opzichte van de baseline, 38,9% (POWER 1 en 2) en 42,1% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml en 49,6% (POWER 1 en 2) en 50,0% (POWER 3) patiënten met hiv-RNA minder dan 400 kopieën/ml. De gemiddelde daling van hiv-RNA ten opzichte van de baseline was 1,58 (POWER 1 en 2) en 1,43 (POWER 3) log10 kopieën/ml en een gemiddelde stijging van de CD4+ cellen met 133 x 106 cellen/l (POWER 1 en 2) en 103 x 106 cellen/l (POWER 3) werd waargenomen. Van de 206 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48, bleven er 177 patiënten (86% van de responders in week 48) responders in week 96. Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten Genotype bij baseline en de darunavir-FC (verandering in gevoeligheid ten opzichte van de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat. Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën /ml in week 24) op PREZISTA samen toegediend met ritonavir (600/100 mg b.i.d.) naar genotype bij baselinea, darunavir-FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de DUETstudies. Aantal mutaties bij baselinea

DR-FC bij baselineb

Respons (hiv-1RNA < 50 kopieën/ml in week 24) %, n/N

Alle groepen samen

0-2

3

≥4

Alle groepen samen

≤ 10

10-40

> 40

Alle patiënten

45% 455/1.014

54% 359/660

39% 67/172

12% 20/171

45% 455/1.014

55% 364/659

29% 59/203

8% 9/118

138

Patiënten niet op

ENF of met eerder gebruik van ENFc Patiënten voor het eerst op ENFd a b c d

39% 290/741

50% 238/477

29% 35/120

7% 10/135

39% 290/741

51% 244/477

17% 25/147

5% 5/94

60% 165/273

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

66% 120/182

61% 34/56

17% 4/24

Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V) Fold change in EC50 ‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten, maar niet voor het eerst ‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten

Kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar en adolescenten DELPHI is een open-label, Fase-II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en de werkzaamheid van PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ARTvoorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen PREZISTA/ritonavir toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen op het vlak van de dosering gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline. In de studie konden patiënten, die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules. Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de 100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel. DELPHI Ziekte-kenmerken bij baseline Gemiddeld plasma-hiv-1-RNA Mediaan aantal CD4+-cellen Resultaten in week 48 Hiv-1-RNA ≥ 1 log10 onder baselinea Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla Hiv-1-RNA < 400 kopieën/mla Hiv-1-RNA log10 gemiddelde verandering t.o.v. baselineb Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v. baselineb a b

4,64 log10 kopieën/ml 330 x 106 cellen/l (spreiding: 6 tot 1,505 x 106 cellen/l) PREZISTA/ritonavir N=80 52 (65,0%) 38 (47,5%) 47 (58,8%) -1,81 147

Registraties volgens het TLOVR algoritme. Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering gelijk aan 0.

Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-responders. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, werden onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α1-glycoproteïnezuur bij hiv-1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma, en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.

139

Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen. Absorptie Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags. Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4). Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in aanwezigheid van lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen PREZISTA tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Distributie Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α1-glycoproteïnezuur in het plasma. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per dag. Metabolisme In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir te wijten was aan de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir werden bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir tegen wild type hiv. Eliminatie Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon respectievelijk ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in de feces en de urine. Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalveringstijd van darunavir was ongeveer 15 uur bij combinatie met ritonavir. De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van lage dosis ritonavir was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. Speciale populaties Kinderen Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir bij 74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van PREZISTA/ritonavir resulteerden in een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. kregen toegediend (zie rubriek 4.2). Ouderen Populatiefarmacokinetische analyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar. Geslacht

140

Populatiefarmacokinetische analyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant. Nierinsufficiëntie Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierfalen, toonde een farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstig nierfalen (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverinsufficiëntie Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met meerdere doseringen met PREZISTA, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De klinische betekenis van deze toename is niet bekend. PREZISTA moet bij dergelijke patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Diertoxicologische onderzoeken werden met darunavir alleen uitgevoerd, met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten en honden. In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd. Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming, verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen equivalent aan een klinische blootstelling aan de aanbevolen dosis. In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op reproductie of vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen voor het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren. Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de 15de dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen, met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van hun 141

leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten. De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit van geneesmiddel-metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze waargenomen bij volwassen ratten. Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloedhersenbarrière en leverenzymen, mag PREZISTA met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar. Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en 500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis. Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar bij een blootstelling gelijk aan of lager dan de blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en bij ratten (chronische progressieve nefropathie). Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test bij muizen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Crospovidon Magnesiumstearaat Buitenlaag van de tablet Poly(vinylalcohol) – gedeeltelijk gehydrolyseerd Macrogol 3350 Titaandioxide (E171) Talk Oranjegeel S (E110) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

142

2 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Ondoorzichtige, witte, hoge densiteit polyethyleen (HDPE) flacon van 160 ml met een inhoud van 60 tabletten, met polypropyleen (PP) kindveilige dop. Eén flacon. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/002

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2007 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 12 februari 2009

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

143

BIJLAGE II A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

144

A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italië

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de Productkenmerken, rubriek 4.2). •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing. •

ANDERE VOORWAARDEN

Systeem van farmacovigilantie De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 5 (gedateerd 30 juni 2009), gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Vergunning voor het in de handel brengen, ter plaatse aanwezig is en functioneert voor het product op de markt komt en zolang het op de markt is. Risk management plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 8 (gedateerd 9 februari 2009)van het Risk Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, en eventuele daaropvolgende aanpassingen van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP. Overeenkomstig de ‘CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ dient het aangepaste RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstkomende periodieke aanpassing van het veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report PSUR). Bovendien dient een aanpassing van het RMP te worden ingediend • als er nieuwe informatie is ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of (andere) activiteiten om de risico’s te minimaliseren • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) • op verzoek van de EMEA

145

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

146

A. ETIKETTERING

147

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS/ETIKET OP DE FLACON

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten darunavir

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg darunavir (als ethanolaat).

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

480 filmomhulde tabletten

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 148

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/005 13.

PARTIJNUMMER

Batch

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)

prezista 75 mg

149

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS/ETIKET OP DE FLACON

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten darunavir

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg darunavir (als ethanolaat).

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

240 filmomhulde tabletten

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 150

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/004 13.

PARTIJNUMMER

Batch

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)

prezista 150 mg

151

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS/ETIKET OP DE FLACON

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten darunavir

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg darunavir (als ethanolaat).

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat oranjegeel S (E110).

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

120 filmomhulde tabletten

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

152

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/001

13.

PARTIJNUMMER

Batch

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)

prezista 300 mg

153

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS/ETIKET OP DE FLACON

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten darunavir

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir (als ethanolaat).

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat o.a. oranjegeel S (E110).

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

60 filmomhulde tabletten

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

154

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/003 13.

PARTIJNUMMER

Batch

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)

prezista 400 mg

155

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS/ETIKET OP DE FLACON

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten darunavir

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir (als ethanolaat).

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat o.a. oranjegeel S (E110).

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

60 filmomhulde tabletten

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

156

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/380/002 13.

PARTIJNUMMER

Batch

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE (alleen van toepassing op de buitenverpakking)

prezista 600 mg

157

B. BIJSLUITER

158

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER PREZISTA 75 mg filmomhulde tabletten darunavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3. Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u PREZISTA 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Wat is PREZISTA? PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie. Waarvoor wordt het gebruikt? PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt. PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT

PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen. Het is dan ook belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest. Met vragen over uw geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker. Gebruik PREZISTA niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of ritonavir. als u ernstige leverproblemen heeft. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw leveraandoening ernstig is. Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat. Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel. 159

Geneesmiddel astemizol of terfenadine

Doel van het geneesmiddel voor de behandeling van allergische verschijnselen om u te helpen slapen en/of uw angst te verminderen voor de behandeling van bepaalde maagaandoeningen voor de behandeling van psychische stoornissen gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn

triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam cisapride pimozide of sertindol moederkoornalkaloïden zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne lovastatine en simvastatine rifampicine

voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag voor het verlagen van de cholesterol voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort als PREZISTA

het combinatieproduct lopinavir/ritonavir middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed. Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen. Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts. Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag ontwikkelen. Soms kan de uitslag ernstige vormen aannemen. Neem contact op met uw arts als u uitslag ontwikkelt. PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, aangezien het bij deze groep niet is onderzocht. PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken. Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt. Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B of C. Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken. Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed verhogen. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.

160

-

-

Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt. Vetherverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen. Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op bloedingen verhogen. Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling van bepaalde infecties). Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt. Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.

Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’. In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers)]. PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op. Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt. Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt: fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie); dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel). De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt. Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt: felodipine, nifedipine, nicardipine (voor hartaandoeningen) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt; warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren; hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom; pravastatine, atorvastatine (die het cholesterolgehalte verlagen). Het gevaar voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is; claritromycine (antibioticum) ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (voor het behandelen van uw afweersysteem) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;

161

-

-

fluticasonpropionaat, budesonide (tegen astma). Deze middelen mogen alleen worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden); buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid).

De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed. Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt: digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen) ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (tegen schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling rifabutine (tegen bacteriële infecties) sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen) paroxetine, sertraline (tegen depressie en angst) methadon kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie) carbamazepine (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen). Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen’ Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA.

3.

HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN

Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts. Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis niet gewijzigd worden en mag de behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts. Dosis voor kinderen vanaf 6 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kilogram De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel tabletten PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules of oplossing) het kind moet nemen. Er zijn verschillende tabletsterktes beschikbaar en uw arts heeft mogelijk een bepaalde combinatie van tabletten voorgeschreven om het juiste doseringsschema samen te stellen. Gewicht: Tussen 20 en 30 kilogram Tussen 30 en 40 kilogram Meer dan 40 kilogram

Één dosis bedraagt: 375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir 450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir 600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir

Instructies voor kinderen vanaf 6 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kilogram Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed werken zonder ritonavir. 162

-

Het kind moet de geschikte dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag innemen. Eén dosis 's morgens en één dosis 's avonds. Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Het kind moet de tabletten doorslikken met drank, zoals water of melk.

Dosis voor volwassenen De gebruikelijke dosis PREZISTA bedraagt 600 milligram tweemaal per dag. Aanwijzingen voor volwassenen Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir. Neem ’s ochtends 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem ’s avonds 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Slik de tabletten door met drank, zoals water of melk. PREZISTA 75 mg en 150 mg tabletten zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen. Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden: druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in; verwijder de losgeschroefde dop.

Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 6 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel. Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.

4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf. Hoe vaak bijwerkingen kunnen voorkomen wordt hieronder weergegeven met de volgende definities: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.

163

Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen diarree. Vaak voorkomende bijwerkingen braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie); winderigheid hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust huiduitslag, jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet. Soms voorkomende bijwerkingen hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag, hartkloppingen flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur, kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose) tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst hoge bloeddruk, blozen problemen met zien, rode of droge ogen koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, prikkelbaarheid, pijn symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip) leverproblemen zoals hepatitis erectiestoornissen, vergroting van de borsten slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed. Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline. Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA. Het zijn: verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet. Dit kan inhouden dat het vet verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend. 164

Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.

5.

HOE BEWAART U PREZISTA

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik PREZISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat PREZISTA Het werkzame bestanddeel is darunavir. Elke tablet bevat 75 mg darunavir als ethanolaat. De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk.. Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, witte, capsulevormige tablet, met de vermelding TMC op één kant en 75 op de andere kant. Een flacon bevat 480 tabletten. PREZISTA is eveneens verkrijgbaar in 150 mg, 300 mg en 600 mg filmomhulde tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België. Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

165

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Strada Tipografilor nr. 11-15, Clădirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

166

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

167

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER PREZISTA 150 mg filmomhulde tabletten darunavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3. Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u PREZISTA 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Wat is PREZISTA? PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie. Waarvoor wordt het gebruikt? PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt. PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT

PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen. Het is dan ook belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest. Met vragen over uw geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker. Gebruik PREZISTA niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of ritonavir. als u ernstige leverproblemen heeft. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw leveraandoening ernstig is. Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat. Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel. 168

Geneesmiddel astemizol of terfenadine

Doel van het geneesmiddel voor de behandeling van allergische verschijnselen om u te helpen slapen en/of uw angst te verminderen voor de behandeling van bepaalde maagaandoeningen voor de behandeling van psychische stoornissen gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn

triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam cisapride pimozide of sertindol moederkoornalkaloïden zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne lovastatine en simvastatine rifampicine

voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag voor het verlagen van de cholesterol voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort als PREZISTA

het combinatieproduct lopinavir/ritonavir middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed. Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen. Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts. Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag ontwikkelen. Soms kan de uitslag ernstige vormen aannemen. Neem contact op met uw arts als u uitslag ontwikkelt. PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, aangezien het bij deze groep niet is onderzocht. PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken. Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt. Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B of C. Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken. Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed verhogen. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.

169

-

-

Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt. Vetherverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen. Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op bloedingen verhogen. Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling van bepaalde infecties). Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt. Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.

Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’. In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers)]. PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op. Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt. Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt: fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie); dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel). De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt. Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt: felodipine, nifedipine, nicardipine (voor hartaandoeningen) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt; warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren; hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom; pravastatine, atorvastatine (die het cholesterolgehalte verlagen). Het gevaar voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is; claritromycine (antibioticum) ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (voor het behandelen van uw afweersysteem) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;

170

-

-

fluticasonpropionaat, budesonide (tegen astma). Deze middelen mogen alleen worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden); buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid).

De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed. Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt: digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen) ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (tegen schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling rifabutine (tegen bacteriële infecties) sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen) paroxetine, sertraline (tegen depressie en angst) methadon kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie) carbamazepine (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen). Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen’ Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA.

3.

HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN

Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts. Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis niet gewijzigd worden en mag de behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts. Dosis voor kinderen vanaf 6 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kilogram De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel tabletten PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules of oplossing) het kind moet nemen. Er zijn verschillende tabletsterktes beschikbaar en uw arts heeft mogelijk een bepaalde combinatie van tabletten voorgeschreven om het juiste doseringsschema samen te stellen. Gewicht: Tussen 20 en 30 kilogram Tussen 30 en 40 kilogram Meer dan 40 kilogram

Één dosis bedraagt: 375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir 450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir 600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir

Instructies voor kinderen vanaf 6 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kilogram Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed werken zonder ritonavir. 171

-

Het kind moet de geschikte dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag innemen. Eén dosis 's morgens en één dosis 's avonds. Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Het kind moet de tabletten doorslikken met drank, zoals water of melk.

Dosis voor volwassenen De gebruikelijke dosis PREZISTA bedraagt 600 milligram tweemaal per dag. Aanwijzingen voor volwassenen Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir. Neem ’s ochtends 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem ’s avonds 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Slik de tabletten door met drank, zoals water of melk. PREZISTA 75 mg en 150 mg tabletten zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen. Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden: druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in; verwijder de losgeschroefde dop.

Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 6 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel. Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.

4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf. Hoe vaak bijwerkingen kunnen voorkomen wordt hieronder weergegeven met de volgende definities: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.

172

Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen diarree. Vaak voorkomende bijwerkingen braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie); winderigheid hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust huiduitslag, jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet. Soms voorkomende bijwerkingen hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag, hartkloppingen flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur, kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose) tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst hoge bloeddruk, blozen problemen met zien, rode of droge ogen koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, prikkelbaarheid, pijn symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip) leverproblemen zoals hepatitis erectiestoornissen, vergroting van de borsten slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed. Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline. Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA. Het zijn: verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet. Dit kan inhouden dat het vet verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend. 173

Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.

5.

HOE BEWAART U PREZISTA

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik PREZISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat PREZISTA Het werkzame bestanddeel is darunavir. Elke tablet bevat 150 mg darunavir als ethanolaat. De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk. . Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, witte, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 150 op de andere kant. Een flacon bevat 240 tabletten. PREZISTA is eveneens verkrijgbaar in 75 mg, 300 mg en 600 mg filmomhulde tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België. Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

174

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Strada Tipografilor nr. 11-15, Clădirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

175

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

176

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER PREZISTA 300 mg filmomhulde tabletten darunavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3. Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u PREZISTA 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Wat is PREZISTA? PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie. Waarvoor wordt het gebruikt? PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt. PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT

PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen. Het is dan ook belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest. Met vragen over uw geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker. Gebruik PREZISTA niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of ritonavir. als u ernstige leverproblemen heeft. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw leveraandoening ernstig is. Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat. Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel. 177

Geneesmiddel astemizol of terfenadine

Doel van het geneesmiddel voor de behandeling van allergische verschijnselen om u te helpen slapen en/of uw angst te verminderen voor de behandeling van bepaalde maagaandoeningen voor de behandeling van psychische stoornissen gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn

triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam cisapride pimozide of sertindol moederkoornalkaloïden zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne lovastatine en simvastatine rifampicine

voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag voor het verlagen van de cholesterol voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort als PREZISTA

het combinatieproduct lopinavir/ritonavir middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed. Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen. Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts. Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag ontwikkelen. Soms kan de uitslag ernstige vormen aannemen. Neem contact op met uw arts als u uitslag ontwikkelt. PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, aangezien het bij deze groep niet is onderzocht. PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken. Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt. Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B of C. Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken. Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed verhogen. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren. Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt. Vetherverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen. 178

-

Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op bloedingen verhogen. Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling van bepaalde infecties). Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt. Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.

Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’. In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers)]. PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op. Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt. Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt: fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie); dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel). De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt. Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt: felodipine, nifedipine, nicardipine (voor hartaandoeningen) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt; warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren; hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom; pravastatine, atorvastatine (die het cholesterolgehalte verlagen). Het gevaar voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is; claritromycine (antibioticum) ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (voor het behandelen van uw afweersysteem) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren; fluticasonpropionaat, budesonide (tegen astma). Deze middelen mogen alleen worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden); buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid).

179

De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed. Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt: digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen) ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (tegen schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling rifabutine (tegen bacteriële infecties) sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen) paroxetine, sertraline (tegen depressie en angst) methadon kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie) carbamazepine (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen). Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen’ Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PREZISTA PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.

3.

HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN

Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts. Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis niet gewijzigd worden en mag de behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts. Dosis voor volwassenen De gebruikelijke dosis PREZISTA is twee tabletten tweemaal per dag. Aanwijzingen voor volwassenen Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir. Neem ’s ochtends twee tabletten van 300 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem ’s avonds twee tabletten van 300 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Slik de tabletten door met drank, zoals water of melk. PREZISTA 75 mg en 150 mg tabletten zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen. Dosis voor kinderen vanaf 6 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kilogram De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag bedraagt, niet overschrijden. Bij kinderen die 40 kg of meer

180

wegen, mag de dosis voor volwassenen van 600 mg PREZISTA samen met ritonavir 100 milligram tweemaal per dag gebruikt worden. De arts zal u zeggen hoeveel tabletten PREZISTA en hoeveel ritonavir (capsules of oplossing) het kind moet nemen. Er zijn tabletten beschikbaar met kleinere sterktes en uw arts heeft mogelijk een bepaalde combinatie van tabletten voorgeschreven om het juiste doseringsschema samen te stellen voor kinderen die minder dan 40 kg wegen. Gewicht: Tussen 20 en 30 kilogram Tussen 30 en 40 kilogram Meer dan 40 kilogram

Één dosis bedraagt: 375 milligram PREZISTA + 50 milligram ritonavir 450 milligram PREZISTA + 60 milligram ritonavir 600 milligram PREZISTA + 100 milligram ritonavir

Instructies voor kinderen vanaf 6 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kilogram Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed werken zonder ritonavir. Het kind moet de geschikte dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag innemen. Eén dosis 's morgens en één dosis 's avonds. Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Het kind moet de tabletten doorslikken met drank, zoals water of melk. Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden: druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in; verwijder de losgeschroefde dop.

Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 6 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel. Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.

4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf. Hoe vaak bijwerkingen kunnen voorkomen wordt hieronder weergegeven met de volgende definities: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers 181

-

niet bekend: kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.

Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen diarree. Vaak voorkomende bijwerkingen braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie); winderigheid hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust huiduitslag, jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet. Soms voorkomende bijwerkingen hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag, hartkloppingen flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur, kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose) tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst hoge bloeddruk, blozen problemen met zien, rode of droge ogen koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, prikkelbaarheid, pijn symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip) leverproblemen zoals hepatitis erectiestoornissen, vergroting van de borsten slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed. Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline. Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA. Het zijn: verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet. Dit kan inhouden dat het vet verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend. 182

Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.

5.

HOE BEWAART U PREZISTA

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik PREZISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat PREZISTA Het werkzame bestanddeel is darunavir. Elke tablet bevat 300 mg darunavir als ethanolaat. De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk, oranjegeel S (E110). Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC114 op één kant en 300MG op de andere kant. Een flacon bevat 120 tabletten. PREZISTA is eveneens verkrijgbaar in 75 mg, 150 mg en 600 mg filmomhulde tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België. Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

183

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Johnson & Johnson Platz 1D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Strada Tipografilor nr. 11-15, Clădirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

184

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

185

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER PREZISTA 400 mg filmomhulde tabletten darunavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3. Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u PREZISTA 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Wat is PREZISTA? PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie. Waarvoor wordt het gebruikt? PREZISTA 400 mg wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met hiv en die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt. PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT

PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen. Het is dan ook belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest. Met vragen over uw geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker. Gebruik PREZISTA niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of ritonavir. als u ernstige leverproblemen heeft. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw leveraandoening ernstig is. Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat. Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel.

186

Geneesmiddel astemizol of terfenadine

Doel van het geneesmiddel voor de behandeling van allergische verschijnselen om u te helpen slapen en/of uw angst te verminderen voor de behandeling van bepaalde maagaandoeningen voor de behandeling van psychische stoornissen gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn

triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam cisapride pimozide of sertindol moederkoornalkaloïden zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne lovastatine en simvastatine rifampicine

voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag voor het verlagen van de cholesterol voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort als PREZISTA

het combinatieproduct lopinavir/ritonavir middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed. Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen. Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts. PREZISTA 400 mg is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en adolescenten, aangezien het niet onderzocht is bij patiënten onder de 18 jaar. PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken. Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt. Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B of C. Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken. Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed verhogen. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt. Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren. Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt. Vetherverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen. Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op bloedingen verhogen. Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling van bepaalde infecties). 187

-

Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt. Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.

Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen:’. In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers)]. PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op. Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt. Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt: fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie); dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel). De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt. Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt: felodipine, nifedipine, nicardipine (voor hartaandoeningen) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt; warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren; hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom; pravastatine, atorvastatine (die het cholesterolgehalte verlagen). Het gevaar voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is; claritromycine (antibioticum) ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (voor het behandelen van uw afweersysteem) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren; fluticasonpropionaat, budesonide (tegen astma). Deze middelen mogen alleen worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden); buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid). De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed. Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt: digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen) 188

-

ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (tegen schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling rifabutine (tegen bacteriële infecties) sildenafil, vardenafil, tadalafil (geneesmiddelen tegen erectiestoornissen) paroxetine, sertraline (tegen depressie en angst) methadon kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie) carbamazepine (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen).

Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen’ Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PREZISTA PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.

3.

HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN

Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts. Dosis voor volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal bepalen of dit bij u het geval is) De gebruikelijke dosis van PREZISTA is 800 milligram (2 tabletten van 400 milligram PREZISTA) eenmaal per dag. U moet PREZISTA iedere dag innemen en altijd in combinatie met 100 milligram ritonavir en met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir en zonder voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten voordat u uw PREZISTA en ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van PREZISTA zonder daarover uw arts te raadplegen. Aanwijzingen voor volwassenen Neem twee tabletten van 400 milligram tegelijk, eenmaal per dag, iedere dag. Neem PREZISTA altijd in samen met 100 milligram ritonavir. Neem PREZISTA in met voedsel. Slik de tabletten door met wat drinken zoals water of melk. Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met PREZISTA en ritonavir worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen. Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal bepalen of dit bij u het geval is) U zult een ander innameschema en een andere dosering van PREZISTA nodig hebben, dat niet kan worden uitgevoerd met deze tabletten van 400 milligram. Er zijn andere sterktes van dit geneesmiddel verkrijgbaar.

189

Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden: druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in; verwijder de losgeschroefde dop.

Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 12 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel. Als u dit na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.

4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf. Hoe vaak bijwerkingen kunnen voorkomen wordt hieronder weergegeven met de volgende definities: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid. Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: diarree. Vaak voorkomende bijwerkingen: braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie); winderigheid hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust huiduitslag, jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet. Soms voorkomende bijwerkingen:

190

-

-

-

hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag, hartkloppingen flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur, kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose) tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst hoge bloeddruk, blozen problemen met zien, rode of droge ogen koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, prikkelbaarheid, pijn symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip) leverproblemen zoals hepatitis erectiestoornissen, vergroting van de borsten slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed. Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline.

Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA. Het zijn: verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet. Dit kan inhouden dat het vet verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.

5.

HOE BEWAART U PREZISTA

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik PREZISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

191

6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat PREZISTA Het werkzame bestanddeel is darunavir. Elke tablet bevat 400 mg darunavir als ethanolaat. De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk (E553B), oranjegeel S (E110). Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, licht-oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 400MG op de andere kant. Een flacon bevat 60 tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België. Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

192

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Johnson & Johnson Platz 1D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Strada Tipografilor nr. 11-15, Clădirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

193

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

194

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER PREZISTA 600 mg filmomhulde tabletten darunavir Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is PREZISTA en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u PREZISTA gebruikt 3. Hoe wordt PREZISTA ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u PREZISTA 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS PREZISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Wat is PREZISTA? PREZISTA is een geneesmiddel tegen retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam proteaseremmers. PREZISTA werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie. Waarvoor wordt het gebruikt? PREZISTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt. PREZISTA moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREZISTA GEBRUIKT

PREZISTA moet worden ingenomen samen met een lage dosis ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen. Het is dan ook belangrijk dat u de bijsluiter van deze geneesmiddelen leest. Met vragen over uw geneesmiddelen kunt u contact opnemen met uw arts of apotheker. Gebruik PREZISTA niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor darunavir, andere bestanddelen van PREZISTA of ritonavir. als u ernstige leverproblemen heeft. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw leveraandoening ernstig is. Het kan nodig zijn dat u extra onderzoeken ondergaat. Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen

195

Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander geneesmiddel. Geneesmiddel astemizol of terfenadine

Doel van het geneesmiddel voor de behandeling van allergische verschijnselen om u te helpen slapen en/of uw angst te verminderen voor de behandeling van bepaalde maagaandoeningen voor de behandeling van psychische stoornissen gebruikt voor de behandeling van migraine en hoofdpijn

triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam cisapride pimozide of sertindol moederkoornalkaloïden zoals ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine amiodaron, bepridil, kinidine en systemisch lidocaïne lovastatine en simvastatine rifampicine

voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag voor het verlagen van de cholesterol voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose een middel tegen hiv dat tot dezelfde klasse behoort als PREZISTA

het combinatieproduct lopinavir/ritonavir middelen met sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Wees extra voorzichtig met PREZISTA PREZISTA geneest een hiv-infectie niet. PREZISTA vermindert het risico niet dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via bloed. Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen. Mensen die PREZISTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan met hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts. Mensen die PREZISTA nemen, kunnen huiduitslag ontwikkelen. Soms kan de uitslag ernstige vormen aannemen. Neem contact op met uw arts als u uitslag ontwikkelt. PREZISTA is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, aangezien het bij deze groep niet is onderzocht.

PREZISTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u PREZISTA kunt gebruiken. Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling Controleer de volgende zeven punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt. Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B of C. Uw arts kan nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u PREZISTA mag gebruiken. Laat het uw arts weten als u suikerziekte heeft. PREZISTA kan de suikerspiegel in het bloed verhogen. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren. 196

-

-

Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen in lichaamsvet opmerkt. Vetherverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen krijgen. Laat het uw arts weten als u bloederziekte (hemofilie) heeft. PREZISTA kan de kans op bloedingen verhogen. Vertel het uw arts als u allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling van bepaalde infecties). Breng uw arts op de hoogte als u problemen met de botten of skeletspieren opmerkt. Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Tekenen die wijzen op osteonecrose zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.

Gebruik met andere geneesmiddelen PREZISTA kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Er zijn een aantal geneesmiddelen die u niet mag combineren met PREZISTA. Deze worden hiervóór vermeld onder de titel ‘Combineer PREZISTA niet met de volgende geneesmiddelen’. In de meeste gevallen kan PREZISTA gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusionremmers)]. PREZISTA met ritonavir is niet met alle PI’s (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met sommige PI’s. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op. Het effect van PREZISTA kan verminderd zijn als u één van de volgende producten gebruikt. Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende producten gebruikt: fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie); dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel). De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u PREZISTA inneemt. Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt: felodipine, nifedipine, nicardipine (voor hartaandoeningen) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt; warfarine (antistollingsmiddel) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat uw arts uw bloed moet controleren; hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten. PREZISTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik als voorbehoedmiddel moeten hormonale anticonceptiva gecombineerd worden met andere methoden tegen zwangerschap, zoals een condoom; pravastatine, atorvastatine (die het cholesterolgehalte verlagen). Het gevaar voor stoornissen van het spierweefsel kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is; claritromycine (antibioticum); ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (voor de behandeling van uw afweersysteem) aangezien het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;

197

-

-

fluticasonpropionaat, budesonide (tegen astma). Deze middelen mogen alleen worden gebruikt na een medische beoordeling en onder nauwgezet toezicht van uw arts voor de bijwerkingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen (corticosteroïden); buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid).

De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, aangezien het effect of de bijwerkingen van deze middelen of van PREZISTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed. Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt: digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen) ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (tegen schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling rifabutine (geneesmiddel tegen bacteriële infecties) sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen) paroxetine, sertraline (tegen depressie en angst) methadon kalmerende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie) carbamazepine (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen). Gebruik van PREZISTA met voedsel en drank Zie rubriek 3: ‘Hoe wordt PREZISTA ingenomen’ Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen PREZISTA gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na inname van PREZISTA. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PREZISTA PREZISTA tabletten bevatten oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.

3.

HOE WORDT PREZISTA INGENOMEN

Volg bij het gebruik van PREZISTA nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met PREZISTA zonder hierover te spreken met uw arts. Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis niet gewijzigd worden en mag de behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts. Dosis voor volwassenen De gebruikelijke dosis PREZISTA bedraagt 600 milligram tweemaal per dag. Aanwijzingen voor volwassenen Neem PREZISTA altijd samen in met ritonavir. PREZISTA werkt niet goed zonder ritonavir. Neem ’s ochtends één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem ’s avonds één tablet van 600 milligram PREZISTA samen met 100 mg ritonavir in. Neem PREZISTA in samen met voedsel. PREZISTA werkt niet goed zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Slik de tabletten door met drank, zoals water of melk. PREZISTA 75 mg en 150 mg tabletten zijn ontwikkeld voor gebruik bij kinderen, maar kunnen in bepaalde gevallen ook gebruikt worden bij volwassenen.

198

Dosis voor kinderen vanaf 6 jaar die minstens 40 kilogram wegen De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind. Voor kinderen die minstens 40 kg wegen, is de juiste dosis 600 milligram PREZISTA samen met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag, dit is ook de aanbevolen dosis voor volwassenen. Deze dosis mag niet worden overschreden. Er zijn tabletten met lagere sterktes beschikbaar om het juiste doseringsschema samen te stellen voor kinderen die minder dan 40 kg wegen. Instructies voor kinderen vanaf 6 jaar die minstens 40 kilogram wegen Het kind moet PREZISTA altijd samen met ritonavir innemen. PREZISTA kan niet goed werken zonder ritonavir. Het kind moet de geschikte dosis PREZISTA en ritonavir tweemaal per dag innemen. Één dosis 's morgens en één dosis 's avonds. Het kind moet PREZISTA innemen met voedsel. PREZISTA kan niet goed werken zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk. Het kind moet de tabletten doorslikken met drank, zoals water of melk. PREZISTA 75 mg en 150 mg tabletten werden ontwikkeld voor het gebruik in kinderen die minder dan 40 kg wegen, maar kunnen ook gebruikt worden in bepaalde gevallen.

Verwijdering van de kindveilige dop Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden: druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in; verwijder de losgeschroefde dop.

Wat u moet doen als u meer van PREZISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PREZISTA in te nemen Als u dit binnen 6 uur opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met ritonavir en voedsel. Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Stop niet met het gebruik van PREZISTA zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met het innemen van PREZISTA, ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts.

4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan PREZISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bij de behandeling van een hiv-infectie is het niet altijd eenvoudig te herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door PREZISTA, welke door andere geneesmiddelen die u inneemt, en welke worden veroorzaakt door de hiv-infectie zelf. Hoe vaak bijwerkingen kunnen voorkomen wordt hieronder weergegeven met de volgende definities: zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers niet bekend: kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.

199

Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen diarree. Vaak voorkomende bijwerkingen braken, misselijkheid; buikpijn of opgezette buik; gestoorde spijsvertering (dyspepsie); winderigheid hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen veranderingen in de lichaamsvorm door herverdeling van het lichaamsvet, veranderingen in uw bloedonderzoeken zoals cholesterol, verminderde eetlust huiduitslag, jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met PREZISTA moet worden stopgezet. Soms voorkomende bijwerkingen hartaanval, pijn in de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle of trage hartslag, hartkloppingen flauwvallen, epileptische aanvallen, verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken, veranderde smaak of verlies van smaak, gestoorde aandacht, geheugenverlies, evenwichtsproblemen ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, loopneus, geïrriteerde keel onsteking van de alvleesklier, maag, lippen of mond, zweertjes in de mond, maagzuur, kokhalzen, bloed opgeven, droge mond of lippen, ongemak in de buik, verstopping, boeren, beslagen tong nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts netelroos, gezwollen gezicht, eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, droge of schilferige huid, kleuring van de nagels, huidletsels spierpijn, spierkramp of spierzwakte, stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose) tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek suikerziekte (diabetes), gewichtstoename of -verlies, toegenomen eetlust, toegenomen dorst hoge bloeddruk, blozen problemen met zien, rode of droge ogen koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, koude rillingen, vreemd gevoel, prikkelbaarheid, pijn symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip) leverproblemen zoals hepatitis erectiestoornissen, vergroting van de borsten slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, verwardheid of desoriëntatie, angst, veranderde stemming, abnormale dromen, minder zin in seks, rusteloosheid veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed. Dit kan worden aangetoond in bloedonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Voorbeelden zijn: minder witte of rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge suikerspiegels, hoge concentraties van insuline. Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als PREZISTA. Het zijn: verhoogde suikerspiegel en verergering van suikerziekte spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig veranderingen in lichaamsvorm door herverdeling van lichaamsvet. Dit kan inhouden dat het vet verdwijnt uit de benen, armen en het gezicht, dat vet zich ophoopt in de buik en andere inwendige organen, dat de borsten groter worden en dat er vetafzettingen ontstaan in de nek (buffelnek). De oorzaak en gezondheidseffecten op lange termijn van deze toestand zijn momenteel nog niet bekend. 200

Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.

5.

HOE BEWAART U PREZISTA

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik PREZISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje na de letters EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Voor PREZISTA zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat PREZISTA Het werkzame bestanddeel is darunavir. Elke tablet bevat 600 mg darunavir als ethanolaat. De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumoxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De buitenlaag van de tablet bevat poly(vinylalcohol) gedeeltelijk gehydrolyseerd, macrogol 3350, titaandioxide (E171), talk, oranjegeel S (E110). Hoe ziet PREZISTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filmomhulde, oranje, ovale tablet, met de vermelding TMC op één kant en 600MG op de andere kant. Een flacon bevat 60 tabletten. PREZISTA is eveneens verkrijgbaar in 75 mg, 150 mg en 300 mg filmomhulde tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, België. Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

201

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Johnson & Johnson Platz 1D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τµήµα της JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Strada Tipografilor nr. 11-15, Clădirea S-Park, corp A2, etaj 5 013714 Bucureşti Tel: +40 21 2 071 800

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

202

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Matrožu iela 15 LV-1048, Rīga Tel: +371 678 93561

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB „Johnson & Johnson” Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

203