BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor. Hulpstof met bekend effect: elke filmomhulde tablet bevat 167,2 mg lactose (als monohydraat) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet) Lichtblauwe capsulevormige tabletten, bedrukt met “V 150” in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere (16,5 mm x 8,4 mm in gemodificeerde capletvorm).

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Kalydeco is geïndiceerd voor behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 6 jaar en ouder die een G551D-mutatie in het CFTR-gen hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1). 4.2

Dosering en wijze van toediening

Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de G551D-mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen te bevestigen alvorens te beginnen met de behandeling. Dosering Volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder De aanbevolen dosis is 150 mg, elke 12 uur oraal in te nemen (300 mg totale dagelijkse dosis). Kalydeco dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel. Maaltijden en snacks die in CF-richtlijnen worden aanbevolen of maaltijden aanbevolen in standaard voedingsrichtlijnen bevatten voldoende vet. Voorbeelden van maaltijden die vet bevatten, zijn maaltijden die zijn bereid met boter of oliën of die eieren, kaas, noten, volle melk of vlees bevatten. Voedsel dat grapefruit of pomerans (zure sinaasappel) bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.5). Speciale populaties Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij patiënten van 65 jaar of ouder zijn niet geëvalueerd. Nierfunctiestoornis Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2). 2

Leverfunctiestoornis Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing nodig. Een verlaagde dosis van eenmaal daags 150 mg wordt aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse B). Er is geen ervaring met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Het gebruik van Kalydeco bij deze patiënten wordt daarom afgeraden tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2). Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers Bij gelijktijdige toediening met potente remmers van CYP3A (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine), dient Kalydeco te worden toegediend in een dosis van tweemaal per week 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5). Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A (bijv. fluconazol, erytromycine), dient Kalydeco te worden toegediend in een enkele dagelijkse dosis van 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij kinderen in de leeftijd tot 6 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. Men dient de patiënten op te dragen de tabletten heel door te slikken (d.w.z. dat patiënten de tablet niet mogen kauwen, breken of oplossen). 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Alleen patiënten met CF die een G551D-mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen hadden, werden opgenomen in onderzoeken 1 en 2 (zie rubriek 5.1). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met procent voorspelde FEV1 (gedurende de eerste seconde uitgeademd geforceerd expiratoir volume) van minder dan 40% (4 patiënten die gedurende 96 weken werden behandeld en 8 patiënten die gedurende 48 weken werden behandeld). De maximale behandelingsduur was 96 weken bij met ivacaftor behandelde patiënten; veiligheidsgegevens voor een langere termijn zijn op dit moment niet beschikbaar. Patiënten met CF die geen G551D-mutatie in het CFTR-gen hebben Werkzaamheidsresultaten uit een fase 2-onderzoek bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen vertoonden geen statistisch significant verschil in FEV1 gedurende een 16 weken durende behandeling met ivacaftor in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1). Ivacaftor is niet bestudeerd bij andere patiëntenpopulaties met CF. Daarom wordt het gebruik van Kalydeco bij deze patiënten afgeraden. Effect op leverfunctietests Matige verhogingen van transaminase [alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT)] komen vaak voor bij patiënten met CF. Over het geheel genomen kwamen de incidentie en klinische kenmerken van transaminaseverhogingen in klinische trials overeen tussen proefpersonen in de ivacaftor- en placebobehandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). In de subgroep van patiënten met een medische voorgeschiedenis van verhoogde transaminasen, is gestegen ALAT of ASAT vaker gerapporteerd bij patiënten die ivacaftor hebben ontvangen in vergelijking met placebo. Daarom worden leverfunctietests voorafgaand aan het initiëren van ivacaftor, elke 3 maanden gedurende het 3

eerste behandelingsjaar en daarna jaarlijks, aanbevolen. Patiënten bij wie de transaminasespiegels tijdens de behandeling om onverklaarbare redenen stijgen, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen en voortzetting van de behandeling dient na beoordeling van de individuele voordelen en risico's te worden overwogen. Nierfunctiestoornis Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2). Leverfunctiestoornis Het gebruik van Kalydeco wordt afgeraden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's van teveel blootstelling. In een dergelijk geval dient het aanvangsdosisinterval om de andere dag 150 mg Kalydeco te zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2). Patiënten na orgaantransplantatie Er is geen onderzoek gedaan naar Kalydeco bij patiënten met CF die orgaantransplantatie hebben ondergaan. Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt daarom niet aangeraden. Voor interacties met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5. Interacties met geneesmiddelen Ivacaftor is een substraat van CYP3A4- en CYP3A5-iso-enzymen. Geneesmiddelen die CYP3Aactiviteit remmen of induceren, kunnen van invloed zijn op de farmacokinetiek van ivacaftor (zie rubriek 4.5). Ivacaftor is een zwakke CYP3A-remmer en kan de farmacokinetiek van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd via het CYP3A-systeem modificeren. In-vitro-onderzoeken hebben aangegeven dat ivacaftor het potentieel heeft P-glycoproteïne (P-gp) en CYP2C9 te remmen. De dosis Kalydeco moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke en matige CYP3A-remmers. Blootstelling aan ivacaftor wordt verminderd door het gelijktijdige gebruik van CYP3A-inductoren, wat mogelijk tot een verlies van werkzaamheid van Kalydeco kan leiden (zie rubriek 4.2 en 4.5). Lactose Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-intolerantie, de Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en een potentiële remmer van P-gp en CYP2C9. Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden: CYP3A-remmers Ivacaftor is een gevoelig CYP3A-substraat. Door gelijktijdige toediening met ketoconazol, een sterke CYP3A-remmer, werd de blootstelling aan ivacaftor 8,5 keer verhoogd [gemeten als oppervlakte onder de curve (AUC)] en blootstelling aan hydroxymethyl-ivacaftor (M1) 1,7 keer. Een verlaging van de Kalydeco-dosis tot twee keer per week 150 mg wordt geadviseerd voor gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine. Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan ivacaftor met 3 keer en blootstelling aan M1 met 1,9 keer. Een verlaging van de dosis Kalydeco tot eenmaal daags 150 mg wordt aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig matige CYP3A-remmers, zoals fluconazol en erytromycine, innemen. Gelijktijdige toediening van Kalydeco met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel dat grapefruit of pomerans bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco. 4

CYP3A-inductoren Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% en blootstelling aan M1 met 75% verlaagd. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum perforatum) wordt afgeraden. Gelijktijdig gebruik van zwakke tot matige inductoren van CYP3A (bijv. dexamethason, prednison in hoge dosis) kan de blootstelling aan ivacaftor verminderen en kan daardoor de werkzaamheid van Kalydeco verminderen. Geneesmiddelen die worden beïnvloed door ivacaftor: CYP3A-, P-gp- of CYP2C9-substraten Ivacaftor en de M1-metaboliet hebben het potentieel CYP3A en P-gp te remmen. Door gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, werd de blootstelling aan midazolam 1,5 keer verhoogd, dit is in overeenstemming met zwakke remming van CYP3A door ivacaftor. Toediening van Kalydeco kan systemische blootstelling van geneesmiddelen die substraten van CYP3A en/of P-gp zijn, verhogen, waardoor het therapeutische effect en nadelige reacties ervan kunnen worden verhoogd of verlengd. Wees voorzichtig met het gebruik en controleer op benzodiazepine-gerelateerde bijwerkingen bij het gelijktijdig gebruik van midazolam, alprazolam, diazepam of triazolam. Wees voorzichtig met het gebruik en controleer op passende wijze bij het gelijktijdig gebruik van digoxine, ciclosporine of tacrolimus. Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt controle van de INR tijdens gelijktijdige toediening met warfarine aanbevolen. Andere aanbevelingen Ivacaftor is onderzocht met een oraal oestrogeen/progesteron anticonceptivum en bleek geen significant effect te hebben op blootstellingen van het orale anticonceptivum. Naar verwachting zal Ivacaftor de werkzaamheid van orale anticonceptiva niet veranderen. Daarom is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig. Ivacaftor is onderzocht met het CYP2C8-substraat rosiglitazon. Er werd geen significant effect op blootstelling aan rosiglitazon waargenomen. Daarom is dosisaanpassing van CYP2C8-substraten zoals rosiglitazon niet nodig. Ivacaftor is onderzocht met het CYP2D6-substraat desipramine. Er werd geen significant effect op blootstelling aan desipramine waargenomen. Daarom is dosisaanpassing van CYP2D6-substraten zoals desipramine niet nodig. Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken van Kalydeco uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er zijn ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken gedaan bij ratten en konijnen met dagelijkse doses van maximaal 5 keer de dagelijkse dosis voor mensen en deze duiden niet op schadelijke effecten aan de foetus als gevolg van ivacaftor (zie rubriek 5.3). Omdat reproductieonderzoeken bij dieren niet altijd predictief zijn voor reacties bij de mens, dient Kalydeco tijdens zwangerschap uitsluitend te worden gebruikt als dit duidelijk noodzakelijk is. Borstvoeding Het is niet bekend of ivacaftor/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Van ivacaftor werd aangetoond dat het wordt uitgescheiden in de melk van lacterende vrouwelijke ratten. Veilig gebruik van Kalydeco tijdens het geven van borstvoeding is niet aangetoond. Kalydeco dient tijdens het geven van borstvoeding uitsluitend te worden gebruikt wanneer het mogelijke voordeel groter is dan het mogelijke risico.

5

Vruchtbaarheid Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (respectievelijk ongeveer 5 en 6 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen (MRHD) op basis van samengevatte AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan) wanneer vrouwtjes voorafgaand aan en tijdens het begin van de dracht werden gedoseerd (zie rubriek 5.3). Er werden geen effecten op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen opgemerkt bij ≤100 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de MRHD op basis van samengevatte AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan). 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is duizeligheid gerapporteerd bij patiënten die Kalydeco hebben ontvangen, hetgeen invloed kan hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). Patiënten die duizeligheid ondervinden, dienen te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de symptomen afnemen. 4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het veiligheidsprofiel van Kalydeco is gebaseerd op samengestelde gegevens van placebogecontroleerde klinische onderzoeken in fase 3 uitgevoerd bij 109 patiënten die tot maximaal 48 weken ivacaftor hebben ontvangen en 104 patiënten die placebo hebben ontvangen. De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten die ivacaftor hebben ontvangen in de samengevoegde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken waren buikpijn (15,6% versus 12,5% met placebo), diarree (12,8% versus 9,6% met placebo), duizeligheid (9,2% versus 1,0% met placebo), huiduitslag (12,8% versus 6,7% met placebo), reacties van de bovenste luchtwegen (waaronder infectie van de bovenste luchtwegen, neusverstopping, faryngeaal erytheem, orofaryngeale pijn, rinitis, sinuscongestie en nasofaryngitis) (63,3% versus 50,0% met placebo), hoofdpijn (23,9% versus 16,3% met placebo) en bacteriën in sputum (7,3% versus 3,8% met placebo). Eén patiënt in de ivacaftorgroep heeft een ernstige bijwerking gerapporteerd: buikpijn. Getabelleerde lijst van bijwerkingen Bijwerkingen die werden geïdentificeerd bij patiënten van 6 jaar en ouder die een G551D-mutatie hadden op ten minste één allel (samengevoegde fase 3-onderzoeken) worden weergegeven in Tabel 1 en worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en frequentie. Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie volgens MedDRA: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 1. Bijwerkingen bij met Kalydeco behandelde patiënten van 6 jaar en ouder met de G551D-mutatie in het CFTR-gen Systeem/orgaanklasse

Frequentiecategorie

Infecties en parasitaire aandoeningen

zeer vaak zeer vaak

Zenuwstelselaandoeningen

vaak zeer vaak vaak

6

Bijwerkingen (voorkeursterm) Kalydeco N=109 Nasofaryngitis Infectie van de bovenste luchtwegen Rinitis Hoofdpijn Duizeligheid

Tabel 1. Bijwerkingen bij met Kalydeco behandelde patiënten van 6 jaar en ouder met de G551D-mutatie in het CFTR-gen Systeem/orgaanklasse

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen

Maagdarmstelselaandoeningen

Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Onderzoeken

Frequentiecategorie

vaak vaak vaak vaak soms soms zeer vaak zeer vaak vaak vaak zeer vaak

Bijwerkingen (voorkeursterm) Kalydeco N=109 Oorongemak Oorpijn Tinnitus Trommelvlieshyperemie Verstopt oor Vestibulaire aandoening Neusverstopping Orofaryngeale pijn Faryngeaal erytheem Sinuscongestie Buikpijn

zeer vaak

Diarree

zeer vaak

Huiduitslag

soms soms soms soms soms vaak

Borstontsteking Borstmassa Gynaecomastia Tepelaandoening Pijn in de tepel Bacteriën in sputum

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Huiduitslag Tijdens 48 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van huiduitslag 12,8% bij met Kalydeco behandelde patiënten. Op basis van de gegevens van alle klinische onderzoeken en postmarketing-ervaringen waren de meeste van deze gevallen niet ernstig van aard en de meeste van deze patiënten zijn niet gestopt met de behandeling wegens huiduitslag. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Tijdens 48 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen 9,2% bij met Kalydeco behandelde patiënten. De meeste werden beschreven als licht tot matig in ernst, er werd 1 geval van oorpijn beschreven als ernstig; geen was serieus; de behandeling werd door geen van de patiënten gestopt in verband met evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen. Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Tijdens 48 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van hoofdpijn 23,9% bij met Kalydeco behandelde patiënten. Op basis van de gegevens van alle klinische onderzoeken en postmarketing-ervaringen waren de meeste van deze gevallen niet ernstig van aard en de meeste van deze patiënten zijn niet gestopt met de behandeling wegens hoofdpijn. Duizeligheid Tijdens 48 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van duizeligheid 9,2% bij de met Kalydeco behandelde patiënten. Op basis van de gegevens van alle klinische onderzoeken en postmarketing-ervaringen waren de meeste van deze gevallen niet ernstig van aard en de meeste van deze patiënten zijn niet gestopt met de behandeling wegens duizeligheid.

7

Reacties van de bovenste luchtwegen Tijdens 48 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van reacties van de bovenste luchtwegen (infectie van de bovenste luchtwegen, verstopte neus, faryngeaal erytheem, orofaryngeale pijn, rinitis, sinuscongestie en nasofaryngitis) 63,3% bij met Kalydeco behandelde patiënten. De meeste gevallen werden beschreven als licht tot matig in ernst, er werd 1 geval van infectie van de bovenste luchtwegen en 1 geval van neusverstopping gezien als ernstig, geen waren serieus en geen van de patiënten is gestopt in verband met reacties van de bovenste luchtwegen. Laboratoriumafwijkingen Transaminaseverhogingen Tijdens de placebogecontroleerde Fase 2b/3 klinische onderzoeken, tot maximaal 48 weken, was de incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) >8, >5 of >3 x ULN respectievelijk 1,8%, 2,7% en 6,3% bij met Kalydeco behandelde patiënten en 1,5%, 2,3% en 8,4% bij met placebo behandelde patiënten. Drie patiënten, 2 (1,5%) met placebo en 1 (0,5%) met Kalydeco, zijn definitief gestopt met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen, allemaal >8 x ULN. Geen enkele met Kalydeco behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging >3 x ULN in combinatie met verhoogde totale bilirubine >1,5 x ULN ondervonden. Bij met Kalydeco behandelde patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 x ULN zonder onderbreking van de behandeling. De dosering met Kalydeco werd bij de meeste patiënten met transaminaseverhogingen >5 x ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de dosering werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen, kon de dosering met Kalydeco worden hervat (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Tabel 2 vermeldt de bijwerkingen per systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en frequentie bij met Kalydeco behandelde pediatrische patiënten van 6 t/m 17 jaar oud in de twee 48 weken durende fase 3-onderzoeken bij patiënten met CF met een G551D-mutatie. De veiligheidsgegevens zijn beperkt tot 23 patiënten tussen 6 tot 11 jaar oud, en 22 patiënten tussen de 12 tot 17 jaar. Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie volgens MedDRA: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

8

Tabel 2. Bijwerkingen bij met Kalydeco behandelde patiënten van 6 t/m 17 jaar met de G551D-mutatie in het CFTR-gen Systeem/orgaanklasse

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zenuwstelselaandoeningen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Frequentiecategorie 6 tot 11 jaar N=23 zeer vaak zeer vaak

12 tot 17 jaar N=22 zeer vaak zeer vaak

vaak zeer vaak niet waargenomen vaak

zeer vaak zeer vaak zeer vaak

Nasofaryngitis Infectie van de bovenste luchtwegen Rinitis Hoofdpijn Duizeligheid

vaak

Oorpijn

vaak

niet waargenomen zeer vaak zeer vaak niet waargenomen zeer vaak

Trommelvlieshyperemie

Diarree

vaak

niet waargenomen zeer vaak

vaak

zeer vaak

Bacteriën in sputum

Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen

zeer vaak zeer vaak vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak zeer vaak

Huid- en onderhuidaandoeningen Onderzoeken 4.9

Bijwerkingen Kalydeco (Voorkeursterm)

Neusverstopping Orofaryngeale pijn Faryngeaal erytheem Buikpijn

Huiduitslag

Overdosering

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Kalydeco. Behandeling van overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies, leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02 Werkingsmechanisme Ivacaftor is een selectieve potentiator van de CFTR-proteïne, d.w.z. in vitro verhoogt ivacaftor CFTR-kanaal-‘gating’ waardoor chloridetransport wordt versterkt. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de ‘gating’-activiteit van sommige mutante CFTR-vormen verlengt, is echter nog niet volledig opgehelderd. Farmacodynamische effecten Bij klinische trials (onderzoeken 1 en 2) bij patiënten met de G551D-mutatie in één allel van het CFTR-gen, leidde ivacaftor tot snelle (15 dagen), substantiële [de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf baseline tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l (95% BI -51, -45) en -54 mmol/l (95% BI -62, -47)] en voortdurende (tot en met 48 weken) vermindering van zweetchlorideconcentratie.

9

Klinische werkzaamheid en veiligheid De werkzaamheid van Kalydeco is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra van klinisch stabiele patiënten met CF die de G551D-mutatie in het CFTR-gen op ten minste 1 allel hadden en bij wie FEV1 ≥40% was voorspeld. Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 uur hetzij 150 mg Kalydeco of placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van geïnhaleerde hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) van de patiënten had de F508del-mutatie in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek hebben patiënten in de placebogroep sommige geneesmiddelen gebruikt in een hogere frequentie dan de ivacaftor-groep. Deze geneesmiddelen omvatten dornase alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%), tobramycine (44,9% versus 33,7%), en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV1 63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de gemiddelde leeftijd was 26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar). In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar oud waren; gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de F508delmutatie in het tweede allel. Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV1 84,2% (bereik: 44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%) patiënten in de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftor-groep hadden een FEV1 minder dan 70% voorspeld op baseline. Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in procenten voorspelde FEV1 tot en met 24 weken behandeling. Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procenten voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95% BI) in procenten voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 17,1% (13,9, 20,2) in onderzoek 1 en 15,8% (8,4, 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf baseline tot en met week 24 in FEV1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV1 snel in aanvang (dag 15) en duurzaam tot en met 48 weken. Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspeld FEV1 vanaf baseline t/m week 24 bij patiënten van 12 tot 17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspeld FEV1 vanaf baseline t/m week 24 bij patiënten met baseline voorspeld FEV1 hoger dan 90% in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6). De resultaten op klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 3. Tabel 3. Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2

10

Onderzoek 1

Onderzoek 2

BehandelingsBehandelingsverschila verschila Eindpunt (95% BI) P-waarde (95% BI) P-waarde Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in CFQ-Rb-respiratoire domeinscore (punten)c Tot en met week 24 8,1 <0,0001 6,1 0,1092 (4,7, 11,4) (-1,4, 13,5) Tot en met week 48 8,6 <0,0001 5,1 0,1354 (5,3, 11,9) (-1,6, 11,8) Relatief risico van pulmonale exacerbatie Tot en met week 24 0,40d 0,0016 NA NA Tot en met week 48 0,46d 0,0012 NA NA Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in lichaamsgewicht (kg) In week 24 2,8 <0,0001 1,9 0,0004 (1,8, 3,7) (0,9, 2,9) In week 48 2,7 0,0001 2,8 0,0002 (1,3, 4,1) (1,3, 4,2) Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in BMI (kg/m²) In week 24

0,94 <0,0001 (0,62, 1,26) In week 48 0,93 <0,0001 (0,48, 1,38) Gemiddelde verandering vanaf baseline in z-scores

0,81 (0,34, 1,28) 1,09 (0,51, 1,67)

0,0008 0,0003

Gewicht naar leeftijd z0,33 0,0260 0,39 <0,0001 score in week 48e (0,04, 0,62) (0,24, 0,53) BMI naar leeftijd z-score 0,33 0,0490 0,45 <0,0001 e in week 48 (0,002, 0,65 (0,26, 0,65) BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen a Behandelingsverschil = effect van ivacaftor – effect van placebo b CFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke, gezondheid-gerelateerde meting van kwaliteit-van-leven voor CF. c Gegevens uit Onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor kinderen van 12 tot 13 jaar oud; gegevens uit Onderzoek 2 werden verkregen uit CFQR voor kinderen van 6 tot 11 jaar oud. d

Hazard-ratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie

e

Bij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen) Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen Onderzoek 3 (Deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg elke 12 uur) bij 140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen en bij wie FEV1 ≥40% was voorspeld. De gemiddelde absolute verandering vanaf baseline tot en met Week 16 in procent voorspelde FEV1 (primair werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was 1,7 procentpunten (95% BI: -0,6, 4,1); dit verschil was niet statistisch significant (P = 0,15). Onderzoek 4: Open-label verlengd onderzoek Onderzoek 4 is een lopend, open-label verlengd onderzoek voor het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van langdurige behandeling met oraal toegediend ivacaftor (150 mg om de 12 uur) bij patiënten die doorgaan vanuit onderzoeken 1 en 2. Het procent voorspelde FEV1-bereik bij het begin van onderzoek 4 was 29,1% tot 126,7%. Het gebruik van geïnhaleerde hypertone fysiologische zoutoplossing was toegestaan. Een vooraf gespecificeerde interimanalyse werd uitgevoerd nadat alle 11

patiënten uit onderzoek 1 48 weken behandeling en alle patiënten uit onderzoek 2 24 weken behandeling met ivacaftor in onderzoek 4 hadden ontvangen. Bij patiënten die in onderzoek 1 werden behandeld met placebo, resulteerde de 48 weken durende behandeling met ivacaftor in onderzoek 4 (63 patiënten) in een verbetering in de gemiddelde absolute verandering in procent voorspeld FEV1 tot en met week 48 van 9,4 procentpunten, gelijk aan die, die werd geobserveerd bij patiënten die werden behandeld met ivacaftor in het met placebo gecontroleerde onderzoek 1. Bij patiënten die in onderzoek 1 werden behandeld met ivacaftor, resulteerde de 48 weken durende behandeling met ivacaftor in onderzoek 4 (73 patiënten) in een gemiddelde absolute verandering in procent voorspeld FEV1 vanaf de baselinewaarde in onderzoek 1 tot Week 96 van 9,5 procentpunten, overeenkomend met die, die werd opgemerkt in week 48 (9,4 procentpunten) in onderzoek 1. Bij patiënten die in onderzoek 2 werden behandeld met placebo, resulteerde de 24 weken durende behandeling met ivafactor in onderzoek 4 (22 patiënten) in een verbetering in de gemiddelde absolute verandering in procent voorspeld FEV1 tot en met week 24 van 8,1 procentpunten overeenkomend met het opgemerkte bij patiënten die werden behandeld met ivacaftor in het placebogecontroleerde onderzoek 2. Bij patiënten die in onderzoek 2 werden behandeld met ivacaftor, resulteerde de behandeling van 24 weken met ivacaftor in onderzoek 4 (26 patiënten) in een gemiddelde absolute verandering in procent voorspeld FEV1 vanaf de baselinewaarde in onderzoek 2 tot week 72 van 10,1 procentpunten, gelijk aan wat werd waargenomen in Week 48 (10,2 procentpunten) in onderzoek 2. Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met CF. Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers na een maaltijd, waren de gemiddelde (±SD) voor AUC en Cmax respectievelijk 10600 (5260) ng* uur/ml en 768 (233) ng/ml. Na elke 12 uur een dosis werden steady-state plasmaconcentraties van ivacaftor bereikt bij dag 3 tot 5, met een accumulatieratio variërend van 2,2 tot 2,9. Absorptie Na toedieningen van multipele orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. De blootstelling aan ivacaftor nam ongeveer 2 tot 4 keer toe wanneer het met vetbevattend voedsel werd gegeven. Daarom dient ivacaftor met vetbevattend voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) tmax is ongeveer 4,0 (3,0; 6,0) uur na een maaltijd. Distributie Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, primair aan alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Ivacaftor bindt niet aan humane rode bloedcellen. Het schijnbare distributievolume (Vz/F) van ivacaftor na een enkele dosis van 275 mg na een maaltijd was gelijk voor gezonde proefpersonen en patiënten met CF. Na orale toediening gedurende 7 dagen van 150 mg om de 12 uur bij gezonde vrijwilligers na een maaltijd, was het gemiddelde (±SD) schijnbaar distributievolume 353 (122) l. Biotransformatie Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivo- gegevens geven aan dat ivacaftor primair wordt gemetaboliseerd door CYP3A. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste 12

metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en wordt gezien als farmacologisch actief. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor en wordt niet gezien als farmacologisch actief. Eliminatie Na orale toediening wordt het grootste deel van ivacaftor (87,8%) geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 namen ongeveer 65% voor hun rekening van de totale dosis die wordt geëlimineerd met 22% als M1 en 43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis na een maaltijd. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was gelijk voor gezonde proefpersonen en patiënten met CF. Het gemiddelde (±SD) van CL/F voor de dosis van 150 mg was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen bij steady-state. Dosis/tijd-proportionaliteit De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik van 25 mg tot 250 mg. Farmacokinetische/farmacodynamische relaties Op basis van samengestelde gegevens uit fase 2a- en fase 3-onderzoeken bij patiënten met een G551D-mutatie, toonde analyse van populatie PK/PD een relatie aan tussen FEV1 en blootstelling aan ivacaftor in een Emax model met een EC50 van 45 ng/ml en een overeenkomende EC90 van 405 ng/ml. Daarom werd de mediane Cmin op EC90 gekozen als de target PK-parameter voor werkzaamheid. Leverfunctiestoornis Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse B, score 7 tot 9) soortgelijke ivacaftor Cmax (gemiddeld (±SD) van 735 (331) ng/ml), maar een ongeveer dubbele verhoging van ivacaftor AUC0-∞(gemiddeld (±SD) van 16800 (6140) ng*ml.u) in vergelijking met gezonde proefpersonen die overeenkwamen qua demografie. Simulaties voor het voorspellen van de blootstelling in steady-state aan ivacaftor toonde aan dat door het verlagen van de dosis van 150 mg elke 12 uur tot 150 mg eenmaal daags, proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis vergelijkbare steady-state Cmin waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg elke 12 uur bij proefpersonen met CF. Daarom wordt een verlaagde dosis van eenmaal daags 150 mg aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Er is geen onderzoek gedaan naar de invloed van een lichte leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse A, score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van ivacaftor, maar de toename in ivacaftor AUC0-∞ zal naar verwachting minder dan dubbel zijn. Aanpassing van de dosering is daarom niet nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling zal naar verwachting hoger zijn dan bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast conform klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.2 en 4.4). Nierfunctiestoornis Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in urine (slechts 6,6% van de totale radio-activiteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg). Daarom worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis. Men dient echter voorzichtig te zijn bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

13

Pediatrische populatie Op basis van PK-populatieanalyse verschilt de absorptie bij kinderen (2,99 u voor nul-order absorptie en 0,546 u-1 voor absorptiesnelheidsconstante (ka) niet van volwassenen. De voorspelde totale lichaamsklaring was bij kinderen echter lager (bijv. 10 l/u voor een jongen van 20 kg) dan bij volwassenen (bijv. 18,9 l/u voor een man van 70 kg), wat resulteerde in een hogere AUC door blootstellingsbepaling uit waargenomen gegevens bij kinderen dan bij volwassenen. Op basis van blootstellingsbepalingen uit waargenomen gegevens in fase 2- en 3-onderzoeken, resulteerde het dosisregime van 150 mg elke 12 uur in mediane en gemiddelde (SD) ivacaftor Cmin van 752 en 1180 (854) ng/ml voor proefpersonen van 6-11 jaar, 492 en 556 (356) ng/ml voor proefpersonen van 12-17 jaar en 690 en 774 (468) ng/ml voor de volwassen proefpersonen. De corresponderende mediane en gemiddelde AUC-waarden waren 16.560 en 18.200 (6.547) ng/ml.u voor kinderen van 6 tot 11 jaar, 8.122 en 8.536 (3.064) ng/ml.u voor adolescenten van 12 tot 17 jaar en 8.770 en 9.508 (3.763) ng/ml.u voor volwassenen. Ouderen Klinische onderzoeken met ivacaftor omvatten geen patiënten van 65 jaar en ouder. Daardoor zijn de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij oudere patiënten niet vastgesteld. Geslacht De invloed van geslacht op de farmacokinetiek van ivafactor werd geëvalueerd met behulp van populatiefarmacokinetiek van gegevens uit klinische onderzoeken met ivacaftor. Dosisaanpassingen op basis van geslacht zijn niet nodig. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden. Ivacaftor produceerde een concentratie-afhankelijk remmend effect op hERG (humaan ether-a-go-go gerelateerd gen) staartstromen, met een IC15 van 5,5 µM, dat vergelijkbaar is met de Cmax (5,0 µM) voor ivacaftor in de therapeutische dosering. Er werd echter geen door ivacaftor geïnduceerde QT-verlenging opgemerkt bij een telemetrie-onderzoek bij honden bij enkele doses van maximaal 60 mg/kg, of in ECG-metingen uit onderzoeken met herhaalde doses met een duur tot 1 jaar op het 60 mg/kg/dag dosisniveau bij honden (Cmax na 365 dagen = 36,2 tot 47,6 μM). Ivacaftor produceerde een dosis-gerelateerde, maar tijdelijke verhoging in de bloeddrukparameters bij honden aan enkele orale doses van maximaal 60 mg/kg. Ivacaftor veroorzaakte geen toxiciteit in het voortplantingssysteem bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij respectievelijk 200 en 100 mg/kg/dag. Bij vrouwtjes gingen hogere doseringen gepaard met verlaging van de totale vruchtbaarheidsindex, het aantal zwangerschappen, het aantal corpora lutea en implantatielocaties, evenals veranderingen in de vruchtbare periode. Bij mannen werden lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht waargenomen. Ivacaftor was niet teratogeen bij orale toegediende doses aan drachtige ratten en konijnen tijdens de periode van organogenese in de foetale ontwikkeling bij doses die respectievelijk ongeveer 6 en12 keer de blootstelling van mensen bij de therapeutische dosis bedroegen. Bij maternaal toxische doses bij ratten produceerde ivacaftor verlagingen in foetaal lichaamsgewicht, een verhoging in de incidentie van cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale onregelmatigheden, inclusief fusies. De significantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend. Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die oraal werden gedoseerd vanaf dracht tot en met baring en spenen op 100 mg/kg/dag. De bovengenoemde doseringen resulteerden in een vermindering van respectievelijk 92% en 98% van indexen voor overleving en lactatie, evenals een vermindering in het lichaamsgewicht van pups.

14

Bevindingen van cataracten werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en met 35 postnataal met dosisniveaus van 10 mg/kg/dag en hoger (0,12 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen op basis van systemische blootstelling van ivacaftor en de metabolieten ervan). Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van rattenvrouwtjes die werden behandeld op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die in een bepaalde mate werden blootgesteld via ingestie van melk tot aan dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, of bij 4 tot 5 maanden oude honden. De mogelijke relevantie van deze bevindingen bij de mens is niet bekend. Twee jaar durende onderzoeken bij muizen en ratten voor het bepalen van carcinogeen potentieel van ivacaftor hebben aangetoond dat ivacaftor bij geen van beide diersoorten carcinogeen was. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij muizen in de niet-carcinogene dosering (200 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren ongeveer 4 tot 7 keer hoger dan de plasmaspiegels die werden gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij ratten in de nietcarcinogene dosering (50 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren ongeveer 17 tot 31 keer hoger dan de plasmaspiegels die werden gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor. Ivacaftor was negatief voor genotoxiciteit in een standaardbatterij van in-vitro- en in-vivo-tests.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern Microkristallijne cellulose Lactosemonohydraat Hypromellose-acetaatsuccinaat Croscarmellosenatrium Natriumlaurilsulfaat Colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat Tabletomhulling Polyvinylalcohol Titaandioxide (E171) Macrogol Talk Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132) Carnaubawas Drukinkt Schellak IJzeroxidezwart (E172) Propyleenglycol Ammoniumhydroxide 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

30 maanden 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C. 15

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Kalydeco-tabletten worden verpakt in een thermovorm (polychloortrifluorethyleen (PCTFE)/folie) blisterverpakking of een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een sluiting van polypropyleen, met folie gevoerde inductie-afdichting en moleculaire zeef droogmiddel.

De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar: Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten Fles met 56 filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Verenigd Koninkrijk Tel.: +44 (0) 1923 437672 Fax: +44 (0)1923 432870

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/782/001-002

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

16

BIJLAGE II A.

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

17

A.

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate, Craigavon Co. Armagh BT63 5UA Verenigd Koninkrijk

B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).

C.

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)

De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)

De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates. Een RMP-update wordt ingediend: op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau; steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt. Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend. Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning De vergunninghouder neemt onderstaande maatregelen, binnen het gestelde tijdsschema: Vervaldatum/ deadline

Omschrijving

18

De aanvrager dient een 5-jarig langdurig observatie-onderzoek met ivacaftor uit te voeren bij patiënten met cystische fibrose, inclusief ook microbiologische en klinische eindpunten (bijv. exacerbaties), in overeenstemming met een met het CHMP overeengekomen protocol. De aanvrager dient jaarlijkse interimanalyses en het eindrapport van het klinische onderzoek (CSR) tegen december 2017 in te dienen De aanvrager dient het eindrapport van het klinische onderzoek van het lopende onderzoek VX08-770-105, waarin de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn bij patiënten met cystische fibrose wordt geëvalueerd, tegen december 2015 in te dienen. De aanvrager dient ook jaarlijkse interimrapporten met PSUR's in te dienen.

19

december 2017

december 2015

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING 1.


Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten ivacaftor

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor.

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

56 filmomhulde tabletten

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor gebruik de bijsluiter lezen. Oraal gebruik

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 30 °C.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN


12.


EU/1/12/782/001-002

13.

PARTIJNUMMER

Partij

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op beperkt medisch voorschrift

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE


GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN 1.


Kalydeco 150 mg tabletten ivacaftor

2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited

3.


EXP

4.

PARTIJNUMMER

Partij

5.

OVERIGE

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENDOOS VOOR FLES 1.



2.



3.


Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.

4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/12/782/001-002

13.

PARTIJNUMMER

Partij

14.



15.


16.



GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET OP FLES 1.



2.



3.


Bevat lactose.

4.



5.



6.



7.


8.


EXP

9.



10.


11.



12.


EU/1/12/782/001-002

13.

PARTIJNUMMER

Partij

14.



15.


16.


B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten ivacaftor

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke informatie in voor u. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt? Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Hoe neemt u dit middel in? Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u dit middel? Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Kalydeco bevat de werkzame stof ivacaftor. Kalydeco is voor de chronische behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 6 jaar en ouder die een G551D-mutatie in het CFTR-gen hebben.

2.

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen? U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt wanneer men u heeft verteld dat u een lever- of nierziekte hebt, omdat uw arts misschien de Kalydeco-dosis moet aanpassen. Bij sommige mensen die Kalydeco ontvangen, zijn abnormale bloedonderzoek van de lever waargenomen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts wanneer u een van deze symptomen hebt, deze kunnen een teken van leverproblemen zijn: Pijn of ongemak rechtsboven in de maagstreek (buikstreek) Geel worden van uw huid of het witte deel van uw ogen Verlies van eetlust Misselijkheid of braken Donkere urine In de tijd waarin u Kalydeco gebruikt, zal uw arts een aantal bloedonderzoeken doen om uw lever te controleren, met name gedurende het eerste jaar.

Kinderen Het is niet bekend of Kalydeco veilig en werkzaam is bij kinderen tot 6 jaar. Kalydeco is daarom niet bedoeld voor gebruik bij kinderen in de leeftijd tot 6 jaar. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Kalydeco kan interactie geven met andere geneesmiddelen. Gebruikt u naast Kalydeco nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst nog andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, zoals kruidenmiddelen. Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen inneemt: Antischimmelgeneesmiddelen (worden gebruikt voor het behandelen van schimmelinfecties): ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol Antibiotica (worden gebruikt voor het behandelen van bacteriële infecties): telitromycine, claritromycine, erytromycine, rifampicine, rifabutine Anticonvulsiva (worden gebruikt voor het behandelen van epileptische aanvallen): fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne Kruidenmiddelen: sint-janskruid (Hypericum perforatum) Benzodiazepinen (worden gebruikt voor het behandelen van angst, slapeloosheid, agitatie, enz.): midazolam, alprazolam, diazepam, triazolam Immunosuppressiva (worden gebruikt na een orgaantransplantatie): ciclosporine, tacrolimus Hartglycosiden (worden gebruikt voor het behandelen van licht tot matig congestief hartfalen en een abnormaal hartritme, atriumfibrillatie genoemd): digoxine Anticoagulantia (worden gebruikt om de vorming of groei van bloedstolsels in bloed en bloedvaten te voorkomen): warfarine Waarop moet u letten met eten en drinken? Vermijd tijdens behandeling met Kalydeco voedsel dat grapefruit of pomerans (zure sinaasappel) bevat, omdat zij de hoeveelheid Kalydeco in uw systeem kunnen verhogen. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal u helpen beslissen wat het beste is voor u en uw kind. Het is niet bekend of Kalydeco in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als u van plan bent borstvoeding te geven, vraag uw arts dan om advies voordat u Kalydeco gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is duizeligheid gerapporteerd bij patiënten die Kalydeco ontvingen, hetgeen invloed kan hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Als u duizelig bent, dient u tot deze symptomen verdwijnen geen voertuig te besturen of machines te bedienen.

Kalydeco bevat lactose Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

3.

Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts. De aanbevolen dosering voor patiënten van 6 jaar en ouder is om de 12 uur één tablet van 150 mg (in totaal 2 tabletten (300 mg) per dag). Als u leverproblemen heeft, moet uw arts mogelijk de dosis verlagen tot 1 tablet (150 mg) per dag, omdat uw lever Kalydeco niet zo snel klaart als bij mensen die geen matige tot ernstige problemen met de leverfunctie hebben. Neem om de 12 uur 1 tablet (150 mg) Kalydeco via de mond met vetbevattend voedsel. Maaltijden en snacks die in CF-richtlijnen worden aanbevolen of maaltijden aanbevolen in standaard voedingsrichtlijnen bevatten voldoende vet. Voorbeelden van maaltijden die vet bevatten, zijn maaltijden die met boter of oliën zijn bereid of die eieren, kaas, noten, volle melk of vlees bevatten. Het gebruik van Kalydeco met vetbevattend voedsel is belangrijk om de juiste hoeveelheid van het geneesmiddel in uw lichaam te verkrijgen. Patiënten of zorgverleners kunnen een schaar ( los te maken.

) gebruiken om de blisterverpakking (doordrukstrip)

Heeft u te veel van dit middel ingenomen? U kunt bijwerkingen ondervinden, waaronder de in onderstaande rubriek 4 vermelde bijwerkingen. Neem dan contact op met uw arts of apotheker voor advies. Neem indien mogelijk uw geneesmiddel en deze bijsluiter mee. Bent u vergeten dit middel in te nemen? Neem de gemiste dosis wanneer er minder dan 6 uur zijn verstreken sinds de tijd waarop u de dosis hebt gemist. Wacht anders tot uw volgende geplande dosis, zoals u normaal zou doen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u stopt met het innemen van dit middel Informeer uw arts. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

4.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Ernstige bijwerkingen als gevolg van ivacaftor hebben zich soms voorgedaan (minder dan 1 op de 100 mensen) en zijn onder andere maagpijn (buikpijn). Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij meer dan 1 op de 10 mensen) Infectie van de bovenste luchtwegen (de gewone verkoudheid), inclusief keelpijn en verstopte neus Hoofdpijn Buikpijn (maagpijn) Diarree Huiduitslag

Vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij maximaal 1 op de 10 mensen) Verstopte bijholten (sinuscongestie) Loopneus Duizeligheid Veranderingen in het type bacteriën in slijm Oorpijn Oorsuizingen Roodheid in het oor Soms voorkomende bijwerkingen (treden op bij maximaal 1 op de 100 mensen) Verstopt oor Borstontsteking Borstmassa Borstvergroting Veranderingen of pijn in tepels Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

5.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Bewaren beneden 30 °C. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel? De werkzame stof in dit middel is ivacaftor. Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor. De andere stoffen in dit middel zijn: Tabletkern: Microkristallijne cellulose; lactosemonohydraat; hypromelloseacetaatsuccinaat; croscarmellosenatrium; natriumlaurilsulfaat; colloïdaal siliciumdioxide; en magnesiumstearaat. Omhulling: Polyvinylalcohol, titaandioxide, macrogol, talk, indigokarmijnaluminiumpigment en carnaubawas. Drukinkt: Schellak, ijzeroxidezwart, propyleenglycol en ammoniumhydroxide. Hoe ziet Kalydeco eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauw, capsulevormig, 16,5 mm x 8,4 mm en bedrukt met “V 150” in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere. Kalydeco is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten Fles met 56 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Verenigd Koninkrijk Tel.: +44 (0) 1923 437672 Fax: +44 (0)1923 432870 Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.

BIJLAGE IV

WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE AANBEVELING VAN DE WIJZIGING VAN DE VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Wetenschappelijke conclusies Rekening houdend met het beoordelingsrapport van de PRAC over de PSUR's voor Kalydeco, zijn de wetenschappelijke conclusies van de PRAC als volgt: Bijna 15% van de bijwerkingen die werden gemeld in de periode waarop de PSUR betrekking had, was gerelateerd aan huiduitslag. Al deze bijwerkingen waren niet ernstig van aard. Daarnaast werden 3 ernstige gevallen in klinische onderzoeken gemeld. Ook was 7% van de bijwerkingen die werden gemeld in de periode waarop de PSUR betrekking had, gerelateerd aan duizeligheid en syncope. Al deze bijwerkingen waren niet ernstig van aard. Daarnaast werden 2 ernstige gevallen van syncope gemeld in klinische onderzoeken. Ten slotte was 20% van de bijwerkingen die werden gemeld in de periode waarop de PSUR betrekking had, gerelateerd aan hoofdpijn. Een van deze bijwerkingen was ernstig van aard en vereiste ziekenhuisopname. Daarnaast werden 5 ernstige gevallen vastgesteld in klinische onderzoeken. Concluderend zijn er ernstige gevallen van hoofdpijn, duizeligheid en huiduitslag gemeld in de periode waarop de PSUR betrekking had. Deze bijwerkingen worden momenteel echter in rubriek 4.8 van de Samenvatting van de productkenmerken beschreven als licht tot matig-ernstig van aard, en geen van alle als ernstig. Ook wordt beschreven dat geen patiënten de behandeling hebben gestaakt vanwege deze bijwerkingen. Gezien de beschikbare gegevens is de PRAC van mening dat wijzigingen in de productinformatie gerechtvaardigd zijn. Het CHMP stemt in met de wetenschappelijke conclusies van de PRAC. Redenen tot aanbeveling van de wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor Kalydeco, is het CHMP van mening dat de batenrisicoverhouding van het geneesmiddel dat de werkzame stof ivacaftor bevat gunstig is, onder voorbehoud van de voorgestelde aanpassingen in de productinformatie. Het CHMP beveelt aan om de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen te wijzigen.

36

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Recommend Documents