BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tandemact, tabletten van 30 mg/4 mg. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride. Hulpstof: elk tablet bevat ongeveer 177 mg lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet Wit tot gebroken wit, rond, convex en voorzien van de opdruk '4833 G' aan de ene en '30/4' aan de andere zijde. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Tandemact is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus die metformine niet kunnen verdragen of bij wie het gebruik van metformine gecontra-indiceerd is en die al met een combinatie van pioglitazon en glimepiride worden behandeld. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De tabletten kunnen oraal eenmaal daags kort voor of bij de eerste hoofdmaaltijd worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel met wat vloeistof worden ingenomen. Als een patiënt een hypoglykemie meldt, dient de dosering Tandemact te worden verlaagd of moet een vrije combinatietherapie worden overwogen. Als een patiënt pioglitazon in combinatie met een ander sulfonylureumpreparaat dan glimepiride ontvangt, moet de patiënt worden gestabiliseerd met gelijktijdig pioglitazon en glimepiride voordat op Tandemact wordt overgeschakeld. Ouderen: Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Patiënten met een nierfunctiestoornis: Tandemact mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml /min, zie rubriek 4.3). Patiënten met een leverfunctiestoornis: Tandemact mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3). Kinderen en adolescenten: Tandemact wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn.

2

4.3

Contra-indicaties

Tandemact is gecontra-indiceerd bij patiënten met: -

overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen, of andere sulfonylureumpreparaten of sulfonamiden hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I tot IV) leverfunctiestoornis type 1 diabetes mellitus diabetisch coma diabetische ketoacidose ernstige nierfunctiestoornissen zwangerschap lactatie

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Er is in klinisch onderzoek geen ervaring opgedaan met andere orale antihyperglycaemica die worden gebruikt als aanvulling op de behandeling met Tandemact of tezamen met gelijktijdig gebruik van glimepiride en pioglitazon. Hypoglykemie: Wanneer de maaltijden op onregelmatig tijden worden gebruikt of helemaal worden overgeslagen, kan behandeling met Tandemact als gevolg van het sulfonylureumcomponent tot een hypoglykemie leiden. De symptomen kunnen bijna altijd onmiddellijk worden gereguleerd door de inname van koolhydraten (suiker). Kunstmatige zoetstoffen hebben geen effect. Van andere sulfonylureumpreparaten is bekend dat ondanks aanvankelijke succesvolle tegenmaatregelen opnieuw hypoglykemie kan optreden. Ernstige hypoglykemie of langdurige hypoglykemie, die alleen tijdelijk wordt gereguleerd door de gebruikelijke hoeveelheden suiker, vereisen een onmiddellijke medische behandeling en soms een ziekenhuisopname. Behandeling met Tandemact vereist een regelmatige controle van de glykemische regulering. Vochtretentie en hartfalen: Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Bij het behandelen van patiënten met minimaal één risicofactor voor het ontwikkelen van decompensatio cordis (bv. een eerder myocardinfarct of symptomatisch coronairlijden) moeten artsen starten met de laagst beschikbare doses pioglitazon en de dosis geleidelijk aan verhogen. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve. Er zijn vanuit de markt gevallen van hartfalen gerapporteerd bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Aangezien insuline en pioglitazon met vochtretentie zijn geassocieerd, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten. Het gebruik van Tandemact moet worden gestaakt zodra er een verslechtering in de cardiale status optreedt. Bij patiënten jonger dan 75 jaar met type-2-diabetes mellitus en reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte is een onderzoek naar het cardiovasculair resultaat van pioglitazon verricht. Aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie werd gedurende maximaal 3,5 jaar pioglitazon of een placebo toegevoegd. Uit dit onderzoek bleek een toename van de meldingen van hartfalen, wat in dit onderzoek echter niet tot een stijging van de mortaliteit leed. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten ouder dan 75 jaar vanwege de beperkte ervaring die met deze patiëntengroep is opgedaan. Leverfunctie: Tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon en glimepiride is in zeldzame gevallen hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Het wordt derhalve aanbevolen dat bij 3

patiënten die met Tandemact worden behandeld periodiek controle van leverenzymen plaatsvindt. Bij alle patiënten moeten de leverenzymen voor aanvang van behandeling met Tandemact worden gecontroleerd. Behandeling met Tandemact mag niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening. Na starten van behandeling met Tandemact wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als de ALAT-waarden tijdens behandeling met Tandemact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk te worden herhaald. Als de ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven, moet de behandeling worden gestaakt. Als een patiënt symptomen ontwikkelt die op leverdisfunctie wijzen, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd. De beslissing om behandeling van de patiënt met Tandemact voort te zetten, dient in afwachting van de laboratoriumuitslagen plaats te vinden op geleide van de klinische beoordeling. Als geelzucht wordt waargenomen moet de behandeling met Tandemact worden gestaakt. Gewichtstoename: In klinisch onderzoek naar monotherapie met pioglitazon of sulfonylureum of bij gebruik in combinatie is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat het gevolg kan zijn van vetophoping en in sommige gevallen kan samenhangen met vochtretentie. In sommige gevallen was de gewichtstoename mogelijk het symptoom van hartfalen, derhalve moet het gewicht nauwkeurig worden gecontroleerd. Dieetmaatregelen maken deel uit van de behandeling van diabetes. Aan de patiënt moet het advies worden gegeven zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden. Hematologie: Bij behandeling met glimepiride zijn in zeldzame gevallen veranderingen in hematologie waargenomen (zie rubriek 4.8). Behandeling met Tandemact vereist daarom een regelmatige hematologische controle (met name van leukocyten en trombocyten). Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4% relatieve afname) en hematocrietwaarde (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie. Soortgelijke veranderingen werden in vergelijkende, gecontroleerde onderzoeken naar pioglitazon gezien bij patiënten die met metformine werden behandeld (relatieve afname van de hemoglobinewaarde met 3 – 4% en van de hematocrietwaarde met 3,6 – 4,1%) en, in mindere mate, bij patiënten die met een sulfonylureumpreparaat en insuline werden behandeld (relatieve afname van de hemoglobinewaarde met 1 – 2% en van de hematocrietwaarde met 1 – 3,2%). Behandeling van patiënten met G6PD-deficiëntie met sulfonylureumpreparaten kan leiden tot hemolytische anemie . Omdat glimepiride chemisch tot de groep sulfonylureumpreparaten behoort, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met G6PD-deficiëntie en moet een alternatief dat niet tot deze groep behoort, worden overwogen. Oogaandoeningen: Voor thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon, zijn post-marketing meldingen gemaakt van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch maculaoedeem met afname van gezichtsscherpte. Veel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar de voorschrijvende artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een geschikte oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen. Overige: Er was een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen gezien in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een “comparator” behandelde patiënten, met een behandelingsduur van maximaal 3,5 jaar.

4

Fracturen werden gezien bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazone (1,3%) vergeleken met een comparator (1,5%). De berekende fractuur-incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die behandeld werden met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator. Het extra risico op fracturen dat gezien werd bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik. In de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%: 1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%: 0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator. Er was geen verhoogde mate van fracturen gezien bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%). Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon. Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt. Bij deze patiënten is de kans op zwangerschap aanwezig. Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënte zwanger wil worden of als er een zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6). Pioglitazon dient met zorg te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductoren (zoals rifampicine). De glykemische regulering moet nauwlettend worden gecontroleerd. Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling moet worden overwogen (zie rubriek 4.5). De tabletten bevatten lactosemonohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactose malabsorptie. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen formeel onderzoek naar interacties voor Tandemact uitgevoerd. Het gelijktijdig gebruik van de werkzame bestanddelen bij patiënten bij klinisch gebruik heeft echter niet in onverwachte interacties geresulteerd. De volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en glimepiride) beschikbare informatie weer. Pioglitazon Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumpreparaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumpreparaat niet te beïnvloeden. Uit onderzoek bij de mens zijn geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 naar voren gekomen. In vitro-onderzoek heeft geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven. Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, ciclosporine, calciumantagonisten en HMG-CoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het nauwlettend bewaken van de glykemische regulering dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige 5

toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd. Het nauwlettend bewaken van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Glimepiride Als glimepiride gelijktijdig met bepaalde andere geneesmiddelen wordt gebruikt, kunnen zowel ongewenste stijgingen als dalingen in de hypoglykemische werking van glimepiride optreden. Om deze reden mogen bij Tandemact alleen andere geneesmiddelen worden gebruikt indien dit bekend is bij (of op voorschrift van) de arts. Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumpreparaten moeten de volgende interacties worden vermeld. Wanneer een van de volgende werkzame bestanddelen wordt gebruikt, kan potentiëring van het bloedglucoseverlagende effect en dus in sommige gevallen hypoglykemie optreden: fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon insuline en orale antidiabetica metformine salicylaten en p–amino–salicylzuur anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen chlooramfenicol cumarineanticoagulantia fenfluramine fibraten ACE-remmers fluoxetine allopurinol sympathicolytica cyclo-, tro- en ifosfamiden sulfinpyrazon bepaalde langwerkende sulfonamiden tetracyclinen MAO-remmers quinolon-antibiotica probenecide miconazol pentoxifylline (hoge dosis parenteraal) tritoqualine fluconazol Wanneer een van de volgende werkzame bestanddelen wordt gebruikt, kan een afzwakking van het bloedglucoseverlagende effect en dus in sommige gevallen een hogere bloedsuikerspiegel optreden: oestrogenen en progestagenen, saluretica, thiazidediuretica, thyroïdstimulerende middelen, glucocorticoïden, fenothiazinederivaten, chloorpromazine, adrenaline en sympathicomimetica, nicotinezuur (hoge doseringen) en nicotinezuurderivaten, laxatieven (langdurig gebruik), fenytoïne, diazoxide, glucagon, barbituraten en rifampicine, acetazolamide.

6

H2-antagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine kunnen leiden tot potentiëring of afzwakking van het bloedglucoseverlagende effect. Onder invloed van werkzame bestanddelen van sympathicolytica zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge contraregulatie op hypoglykemie worden verminderd of ontbreken. Alcoholinname kan de hypoglykemische werking van glimepiride op onvoorspelbare wijze effectiever maken of afzwakken. Glimepiride kan de effecten van cumarinederivaten effectiever maken of afzwakken. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pioglitazon en glimepiride bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek naar pioglitazon bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tandemact mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt. Sulfonylureumderivaten als glimepiride worden in de moedermelk uitgescheiden. Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk. Derhalve dient Tandemact niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van de patiënt kan verminderd zijn als gevolg van hypo- of hyperglykemie door glimepiride of bijvoorbeeld door een visusstoornis. Dit kan een risico inhouden in situaties waarin deze vermogens speciaal van belang zijn (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). Aan patiënten moet worden geadviseerd maatregelen te nemen ter voorkoming van een hypoglykemie tijdens het autorijden. Dit is met name belangrijk bij patiënten met een verminderde of afwezige herkenning van de waarschuwingssymptomen voor hypoglykemie of bij wie zich frequent episoden van hypoglykemie voordoen. Onder dergelijke omstandigheden moet worden overwogen of het raadzaam is een voertuig te besturen of een machine te bedienen. 4.8

Bijwerkingen

Er is geen therapeutisch klinisch onderzoek met Tandemact verricht. De bio-equivalentie van Tandemact met gelijktijdig toegediend pioglitazon en glimepiride is aangetoond (zie rubriek 5.2). Bijwerkingen die tijdens dubbelblind onderzoek vaker (> 0,5%) dan bij gebruik van een placebo werden gemeld en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met een sulfonylureumpreparaat, inclusief glimepiride, zijn hieronder weergegeven volgens de MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); enkelvoudige meldingen: onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

7

PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUM Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo Oogaandoeningen Soms: visusstoornis Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: winderigheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid Onderzoeken Vaak: gewichtstoename Soms:

verhoogd lactaat dehydrogenase

Stofwisselings- en voedingsstoornissen Soms: hypoglykemie, toegenomen eetlust Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms:

hoofdpijn

Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: transpireren Oedeem werd gemeld bij 6 – 9% van de patiënten die gedurende één jaar in gecontroleerd klinisch onderzoek met pioglitazon werden behandeld. In de vergelijkende groepen (sulfonylureum, metformine) waren de percentages voor oedeem 2 – 5%. De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek met vergelijkende actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie werd gegeven, 2 – 3 kg in één jaar. Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumpreparaat. In combinatie-onderzoek leidde pioglitazon, toegevoegd aan sulfonylureum, tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar. Een visusstoornis werd vooral bij het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens, zoals ook bij andere hypoglykemische geneesmiddelen wordt waargenomen. De incidentie van verhoogde ALAT-waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinisch onderzoek gelijk aan die van een placebo, maar minder dan die bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumpreparaat werd waargenomen. De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon. Tijdens postmarketing ervaringen zijn zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie waargenomen. Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.

8

Bij gecontroleerd, klinisch onderzoek was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroepen met placebo, metformine en sulfonylureumderivaat, maar nam deze toe bij gebruik in combinatietherapie met insuline. In een uitkomstonderzoek bij patiënten met reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger bij gebruik van pioglitazon dan bij gebruik van een placebo, wanneer dit werd toegevoegd aan een therapie waar ook insuline deel van uitmaakte. Dit leidde in dit onderzoek echter niet tot een stijging van de mortaliteit. Sinds het op de markt brengen van pioglitazon is in zeldzame gevallen hartfalen gemeld, maar vaker wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Extra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosiscombinatie Pioglitazon In dubbelblinde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties en hypo-esthesie op; soms traden sinusitis en slapeloosheid op. Bij gecontroleerd, klinisch onderzoek was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat. Sinds het op de markt brengen van pioglitazon is hartfalen zelden gemeld. POST-MARKETING GEGEVENS Oogaandoeningen Macula-oedeem: onbekend Glimepiride Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumpreparaten moeten de volgende bijwerkingen worden vermeld. Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: allergische shock, allergische vasculitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: veranderingen in hematologie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden: braken, diarree, misselijkheid, druk op de buik, vol gevoel in de maag, buikpijn Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: hepatitis, leverfunctiestoornis (met cholestase en geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: overgevoeligheid voor licht Onderzoeken Zeer zelden:

daling in de natriumconcentratie in serum

In zeer zeldzame gevallen kunnen lichte overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen tot ernstige reacties met dyspneu, bloeddrukdaling en soms shock. Er kunnen overgevoeligheidsreacties van de huid optreden, zoals jeuk, uitslag en urticaria. Kruisallergeniciteit met sulfonylureumpreparaten, sulfonamiden of verwante stoffen is mogelijk. Ontstaan van matige tot ernstige trombocytopenie, leukopenie, erytrocytopenie, granulocytopenie, agranulocytose, hemolytische anemie en pancytopenie is mogelijk. Gewoonlijk zijn deze symptomen bij staken van de behandeling reversibel. 9

Maagdarmklachten komen zeer zelden voor en leiden zelden tot staken van de therapie. Een verhoging van de leverenzymwaarden kan optreden. In zeer zeldzame gevallen kan een leverfunctiestoornis (bv. met cholestasis en geelzucht), of hepatitis, dat kan leiden tot leverfalen, ontstaan. Er was een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen gezien in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 pioglitazon en 7400 comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur van maximaal 3,5 jaar. Een hogere mate van fracturen was gezien bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%). Geen verhoging in de mate van fracturen werd gezien bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%). In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Geen verhoging in de mate van botbreuken werd gezien bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%). 4.9

Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook. Na inname van een overdosis glimepiride kan hypoglykemie optreden, hetgeen 12 tot 72 uur kan duren en na een aanvankelijk herstel weer op kan treden. Mogelijk zijn tot maximaal 24 uur na inname geen symptomen aanwezig. Over het algemeen wordt observatie in een ziekenhuis aanbevolen. Er kan sprake zijn van misselijkheid, braken en epigastrische pijn. De hypoglykemie kan over het algemeen vergezeld gaan van neurologische symptomen als rusteloosheid, tremor, visusstoornissen, coördinatieproblemen, slaperigheid, coma en convulsies. De behandeling van een overdosis Tandemact bestaat in eerste instantie uit het voorkomen van absorptie van glimepiride door braken op te wekken en daarna water of limonade met actieve kool (adsorbens) en natriumsulfaat (laxans) te drinken. Na inname van grote hoeveelheden is een maagspoeling geïndiceerd, gevolgd door behandeling met actieve kool en natriumsulfaat. In geval van (ernstige) overdosering is ziekenhuisopname op een afdeling Intensieve Zorg geïndiceerd. Start zo snel mogelijk met de toediening van glucose, indien noodzakelijk in de vorm van een bolusinjectie van 50 ml of een 50%-oplossing, gevolgd door een infusie met een 10%-oplossing met strikte bewaking van de bloedglucosespiegel. De verdere behandeling moet symptomatisch zijn. Met name bij de behandeling van hypoglykemie als gevolg van een onbedoelde inname van Tandemact bij baby's en jonge kinderen moet de gegeven dosis glucose zorgvuldig worden gecontroleerd om de mogelijkheid van het ontstaan van een gevaarlijke hyperglykemie te voorkomen. De bloedglucosespiegel moet nauwkeurig worden gecontroleerd. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATCcode: A10BD06.

10

Tandemact combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische regulering van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de thiazolidinedionengroep, en glimepiride, een lid van de sulfonylureumgroep. Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en sulfonylureumpreparaten voornamelijk door het induceren van de insulinesecretie door de bètacellen van de pancreas. Pioglitazon Het effect van pioglitazon kan worden gemedieerd door een vermindering van de insulineresistentie. De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARg)), hetgeen bij dieren leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen. Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd. Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus werd zowel op de nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische regulering. De verbeterde glykemische regulering gaat gepaard met een lagere insulineconcentratie in plasma, zowel op de nuchtere maag als na de maaltijd. Een klinisch onderzoek met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd tot twee jaar uitgebreid om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten die met gliclazide werden behandeld, vergeleken met patiënten die met pioglitazon werden behandeld. Na afloop van die twee jaar was de glykemische regulering (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) gehandhaafd bij 69% van de patiënten die met pioglitazon werden behandeld, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durend onderzoek naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische regulering gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide. In een placebogecontroleerd onderzoek werden patiënten met een onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gedurende 12 maanden gerandomiseerd voor pioglitazon of placebo. Bij patiënten die pioglitazon kregen, deed zich een gemiddelde daling van HbA1c van 0,45% voor ten opzichte van diegenen die op alleen insuline verdergingen, en deed zich een daling van de insulinedosis voor in de groep die met pioglitazon werd behandeld. Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt. Uit twee jaar durend klinisch onderzoek is gebleken dat dit effect wordt gehandhaafd. In één jaar durend klinisch onderzoek zorgde pioglitazon consequent voor een statistisch significante reductie van de albumine/creatinine-ratio vergeleken met de uitgangswaarde. Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd bij type 2 diabetes patiënten in een kleinschalig onderzoek gedurende 18 weken onderzocht. Pioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de meeste klinische onderzoeken werden in vergelijking met placebo, een verminderd totaalaantal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterolwaarden waargenomen, met kleine, maar niet klinisch significante verhogingen van LDL-cholesterolwaarden. Bij klinisch onderzoek tot een duur van twee jaar verminderde pioglitazon het totaalaantal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterolwaarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide. Vergeleken met een placebo veroorzaakte pioglitazon geen statistisch significante verhogingen van 11

LDL-cholesterolwaarden, terwijl bij gebruik van metformine en gliclazide verminderingen werden waargenomen. Bij een onderzoek van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden. Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide. In PROactive, een cardiovasculair uitkomstonderzoek, kregen 5238 patiënten met type-2-diabetes mellitus en reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte gedurende maximaal 3,5 jaar gerandomiseerd pioglitazon of een placebo in aanvulling op bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie. De onderzoekspopulatie had een gemiddelde leeftijd van 62 jaar; de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar. Ongeveer eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureum. Om hiervoor in aanmerking te komen moesten patiënten aan een of meer van de volgende criteria voldoen: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of CABG (coronary artery bypass graft), acuut coronair syndroom, coronairlijden of perifere arteriële obstructieve vaatziekten. Bijna de helft van de patiënten had eerder een myocardinfarct doorgemaakt en ongeveer 20% een beroerte. Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie heeft minimaal twee van de inschrijvingscriteria voor wat betreft de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Bijna alle proefpersonen (95%) kregen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine, statinen, fibraten). Hoewel het onderzoek faalde voor wat betreft het primaire eindpunt, wat een samenstelling was van mortaliteit door alle oorzaken, een niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, grote beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, duiden de uitslagen erop dat er op lange termijn geen cardiovasculaire redenen tot ongerustheid zijn met betrekking tot het gebruik van pioglitazon. De incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen zijn toegenomen. Er werd geen stijging in de mortaliteit als gevolg van hartfalen waargenomen. Glimepiride De werking van glimepiride berust vooral op de stimulatie van de insulinesecretie door de bètacellen van de pancreas. Net als bij andere sulfonylureumpreparaten is dit effect gebaseerd op een verhoogde gevoeligheid van de bètacellen van de pancreas voor de fysiologische glucosestimulans. Daarnaast lijkt glimepiride een uitgesproken extra-pancreatisch effect te hebben, dat ook bij andere sulfonylureumpreparaten wordt verondersteld. Insulinesecretie: Sulfonylureumpreparaten regelen de insulinesecretie door het sluiten van het ATP-gevoelige kaliumkanaal in het bètacelmembraan. Het sluiten van het kaliumkanaal veroorzaakt depolarisatie van de bètacel en resulteert – door het opengaan van de calciumkanalen – in een hogere instroom van calcium in de cel. Dit leidt via exocytose tot insuline-excretie. Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan een membraaneiwit van de bètacel dat met het ATP-gevoelige kaliumkanaal geassocieerd is, maar dat verschilt van de gebruikelijke bindingsplaats van sulfonylureum. Extrapancreatische activiteit: De extrapancreatische effecten bestaan onder meer uit een toename van de gevoeligheid van perifere weefsels voor insuline en een verlaging van de insulineopname door de lever. De opname van glucose uit het bloed in het perifere spier- en vetweefsel gebeurt via speciale transporteiwitten in het celmembraan. Het transport van glucose in deze weefsels vormt de snelheidsbeperkende stap in het verbruik van glucose. Glimepiride verhoogt zeer snel de hoeveelheid actieve glucosetransportmoleculen in de plasmamembranen van de spier- en vetcellen, hetgeen leidt tot stimulering van de glucose-opname. Glimepiride veroorzaakt een activering van de glycosyl-fosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, hetgeen gecorreleerd zou kunnen zijn met de geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde spier- en vetcellen.

12

Glimepiride remt de productie van glucose in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van fructose-2,6-bifosfaat, hetgeen op zijn beurt weer de gluconeogenese remt. Algeheel: Voor gezonde personen bedraagt de minimale effectieve orale dosis ongeveer 0,6 mg. Het effect van glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar. De fysiologische respons op acute lichaamsbeweging, reductie van de insuline-afscheiding, blijft bij het gebruik van glimepiride aanwezig. Er was geen significant verschil in de effectiviteit ongeacht of glimepiride 30 minuten of vlak voor een maaltijd werd ingenomen. Bij diabetes-patiënten kan met één dosis per dag gedurende 24 uur een goede metabole controle worden verkregen. Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride bij gezonde personen een kleine, maar significante daling van de serumglucose veroorzaakte, is het slechts verantwoordelijk voor een klein deel van het totale effect. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Tandemact Onderzoek bij vrijwilligers heeft aangetoond dat Tandemact bio-equivalent is aan toediening van pioglitazon en glimepiride gegeven als aparte tabletten. De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke werkzame bestanddelen van Tandemact weer. Pioglitazon Absorptie: Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en piekplasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Een proportionele stijging van de plasmaconcentratie werd waargenomen bij doses van 2 - 60 mg. Steady state wordt na 4 – 7 dagen inname bereikt. Herhaalde inname leidt niet tot een cumulatie van de verbinding of metabolieten. De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%. Distributie: Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0,25 l/kg. Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%). Metabolisme: Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8, alhoewel ook andere isovormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Wanneer rekening wordt gehouden met de activiteit, concentratie en eiwitbinding leveren pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardige bijdrage aan de effectiviteit. Op deze basis is de bijdrage van M-IV voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is. In vitro-onderzoek heeft geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt. Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond. Uit onderzoek naar interacties is gebleken dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. 13

Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5). Eliminatie: Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de feces (55%) en in een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en feces worden gevonden. De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur. Ouderen: De steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar is vergelijkbaar met die voor jonge mensen. Patiënten met een nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de moederstof is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd. Patiënten met een leverfunctiestoornis: De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger. De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon. Glimepiride Absorptie: Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van glimepiride volledig. Voedselinname heeft geen relevante invloed op de absorptie, alleen de absorptiesnelheid neemt hierdoor licht af. Ongeveer 2,5 uur na orale inname worden maximale serumconcentraties (Cmax) bereikt (gemiddeld 0,3 µg/ml bij een herhaalde dosering van 4 mg per dag), en er bestaat een lineair verband tussen de dosis enerzijds en Cmax en AUC (area under the time/concentration curve) anderzijds. Distributie: Glimepiride heeft een heel laag distributievolume (ongeveer 8,8 liter) dat bij benadering gelijk is aan de albuminedistributieruimte, een hoge eiwitbinding (> 99%) en een lage klaring (ongeveer 48 ml/min). Bij dieren wordt glimepiride in de melk uitgescheiden. Glimepiride passeert de placenta. De passage van de bloed-hersenbarrière is laag. Biotransformatie en eliminatie: De gemiddelde dominante halfwaardetijd in serum, die van belang is voor de serumconcentraties wanneer sprake is van multipele doses, is ongeveer 5 tot 8 uur. Na hoge doses werden iets langere halfwaardetijden gevonden. Na één dosis radioactief gelabeld glimepiride werd 58% van de radioactiviteit in de urine teruggevonden, en 35% in de feces. Er werd in de urine geen onveranderde stof ontdekt. Er werden twee metabolieten – hoogst waarschijnlijk als gevolg van levermetabolisme (het belangrijkste enzym is CYP2C9) – aangetroffen, zowel in de urine als in de feces: het hydroxy-derivaat en het carboxyderivaat. Na orale toediening van glimepiride waren de effectieve halfwaardetijden van deze metabolieten respectievelijk 3 tot 6 en 5 tot 6 uur. Vergelijking van een enkele en een herhaalde dosering éénmaal per dag toonde geen belangrijke verschillen in farmacokinetiek. De intra-individuele variatie was zeer laag. Er vond geen relevante cumulatie plaats. 14

De farmacokinetiek was bij mannen en vrouwen vergelijkbaar, en eveneens bij jongere en oudere (ouder dan 65 jaar) patiënten. Bij patiënten met een lage creatinineklaring bestond er een tendens tot verhoging van de glimepiride-klaring en tot verlaging van de gemiddelde serumconcentraties, hoogst waarschijnlijk als gevolg van een snellere eliminatie door een lagere eiwitbinding. De renale eliminatie van de twee metabolieten was verzwakt. Er wordt van uitgegaan dat bij dergelijke patiënten over het algemeen geen extra risico voor cumulatie bestaat. De farmacokinetiek van vijf niet-diabetespatiënten na een galgangoperatie was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er is geen experimenteel onderzoek bij dieren uitgevoerd met de gecombineerde producten in Tandemact. De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn uitgevoerd. Pioglitazon In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie. Daarnaast werden verhoogde vetdepositie en -infiltratie waargenomen. Deze bevindingen werden bij alle diersoorten waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling. In onderzoek met pioglitazon bij dieren werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond. Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is. Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide batterij van in vitro- en in vivo-genotoxiciteitstesten bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd. De relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Er werd bij muizen van beiderlei geslacht geen tumorigene respons vastgesteld. Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd. In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon. De relevantie van deze bevinding is niet bekend. Glimepiride Preklinische effecten die werden waargenomen bij een blootstelling die de maximale blootstelling bij de mens overschrijdt, werden bij klinisch gebruik niet relevant geacht of werden veroorzaakt door het farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof. Deze bevinding is gebaseerd op onderzoek naar conventionele veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductietoxiciteit. In het laatste onderzoek (dat embryotoxiciteit, teratogeniciteit en toxiciteit tijdens de ontwikkeling omvat) werden de bijwerkingen als secundair beschouwd aan de hypoglykemische effecten die bij het moederdier en haar nakomelingen door de stof werden geïnduceerd.

15

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose Croscarmellose-natrium Hydroxypropylcellulose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Polysorbaat 80 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterverpakking, verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 90 of 98 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/366/005-010 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 08/01/2007 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ 16

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tandemact, tabletten van 45 mg/4 mg. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 45 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride. Hulpstof: elk tablet bevat ongeveer 214 mg lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet Wit tot gebroken wit, rond, plat en voorzien van de opdruk '4833 G' aan de ene en '45/4' aan de andere zijde. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Tandemact is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus die metformine niet kunnen verdragen of bij wie het gebruik van metformine gecontra-indiceerd is en die al met een combinatie van pioglitazon en glimepiride worden behandeld. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De tabletten kunnen oraal eenmaal daags kort voor of bij de eerste hoofdmaaltijd worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel met wat vloeistof worden ingenomen. Als een patiënt een hypoglykemie meldt, dient de dosering Tandemact te worden verlaagd of moet een vrije combinatietherapie worden overwogen. Als een patiënt pioglitazon in combinatie met een ander sulfonylureumpreparaat dan glimepiride ontvangt, moet de patiënt worden gestabiliseerd met gelijktijdig pioglitazon en glimepiride voordat op Tandemact wordt overgeschakeld. Ouderen: Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Patiënten met een nierfunctiestoornis: Tandemact mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml /min, zie rubriek 4.3). Patiënten met een leverfunctiestoornis: Tandemact mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3). Kinderen en adolescenten: Tandemact wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn.

17

4.3

Contra-indicaties

Tandemact is gecontra-indiceerd bij patiënten met: -

overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen, of andere sulfonylureumpreparaten of sulfonamiden hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I tot IV) leverfunctiestoornis type 1 diabetes mellitus diabetisch coma diabetische ketoacidose ernstige nierfunctiestoornissen zwangerschap lactatie

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Er is in klinisch onderzoek geen ervaring opgedaan met andere orale antihyperglycaemica die worden gebruikt als aanvulling op de behandeling met Tandemact of tezamen met gelijktijdig gebruik van glimepiride en pioglitazon. Hypoglykemie: Wanneer de maaltijden op onregelmatig tijden worden gebruikt of helemaal worden overgeslagen, kan behandeling met Tandemact als gevolg van het sulfonylureumcomponent tot een hypoglykemie leiden. De symptomen kunnen bijna altijd onmiddellijk worden gereguleerd door de inname van koolhydraten (suiker). Kunstmatige zoetstoffen hebben geen effect. Van andere sulfonylureumpreparaten is bekend dat ondanks aanvankelijke succesvolle tegenmaatregelen opnieuw hypoglykemie kan optreden. Ernstige hypoglykemie of langdurige hypoglykemie, die alleen tijdelijk wordt gereguleerd door de gebruikelijke hoeveelheden suiker, vereisen een onmiddellijke medische behandeling en soms een ziekenhuisopname. Behandeling met Tandemact vereist een regelmatige controle van de glykemische regulering. Vochtretentie en hartfalen: Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Bij het behandelen van patiënten met minimaal één risicofactor voor het ontwikkelen van decompensatio cordis (bv. een eerder myocardinfarct of symptomatisch coronairlijden) moeten artsen starten met de laagst beschikbare doses pioglitazon en de dosis geleidelijk aan verhogen. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve. Er zijn vanuit de markt gevallen van hartfalen gerapporteerd bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Aangezien insuline en pioglitazon met vochtretentie zijn geassocieerd, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten. Het gebruik van Tandemact moet worden gestaakt zodra er een verslechtering in de cardiale status optreedt. Bij patiënten jonger dan 75 jaar met type-2-diabetes mellitus en reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte is een onderzoek naar het cardiovasculair resultaat van pioglitazon verricht. Aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie werd gedurende maximaal 3,5 jaar pioglitazon of een placebo toegevoegd. Uit dit onderzoek bleek een toename van de meldingen van hartfalen, wat in dit onderzoek echter niet tot een stijging van de mortaliteit leed. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten ouder dan 75 jaar vanwege de beperkte ervaring die met deze patiëntengroep is opgedaan. Leverfunctie: Tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon en glimepiride is in zeldzame gevallen hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Het wordt derhalve aanbevolen dat bij 18

patiënten die met Tandemact worden behandeld periodiek controle van leverenzymen plaatsvindt. Bij alle patiënten moeten de leverenzymen voor aanvang van behandeling met Tandemact worden gecontroleerd. Behandeling met Tandemact mag niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening. Na starten van behandeling met Tandemact wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als de ALAT-waarden tijdens behandeling met Tandemact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk te worden herhaald. Als de ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven, moet de behandeling worden gestaakt. Als een patiënt symptomen ontwikkelt die op leverdisfunctie wijzen, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd. De beslissing om behandeling van de patiënt met Tandemact voort te zetten, dient in afwachting van de laboratoriumuitslagen plaats te vinden op geleide van de klinische beoordeling. Als geelzucht wordt waargenomen moet de behandeling met Tandemact worden gestaakt. Gewichtstoename: In klinisch onderzoek naar monotherapie met pioglitazon of sulfonylureum of bij gebruik in combinatie is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat het gevolg kan zijn van vetophoping en in sommige gevallen kan samenhangen met vochtretentie. In sommige gevallen was de gewichtstoename mogelijk een symptoom van hartfalen, derhalve moet het gewicht nauwkeurig worden gecontroleerd. Dieetmaatregelen maken deel uit van de behandeling van diabetes. Aan de patiënt moet het advies worden gegeven zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden. Hematologie: Bij behandeling met glimepiride zijn in zeldzame gevallen veranderingen in hematologie waargenomen (zie rubriek 4.8). Behandeling met Tandemact vereist daarom een regelmatige hematologische controle (met name van leukocyten en trombocyten). Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4% relatieve afname) en hematocrietwaarde (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie. Soortgelijke veranderingen werden in vergelijkende, gecontroleerde onderzoeken naar pioglitazon gezien bij patiënten die met metformine werden behandeld (relatieve afname van de hemoglobinewaarde met 3 – 4% en van de hematocrietwaarde met 3,6 – 4,1%) en, in mindere mate, bij patiënten die met een sulfonylureumpreparaat en insuline werden behandeld (relatieve afname van de hemoglobinewaarde met 1 – 2% en van de hematocrietwaarde met 1 – 3,2%). Behandeling van patiënten met G6PD-deficiëntie met sulfonylureumpreparaten kan leiden tot hemolytische anemie . Omdat glimepiride chemisch tot de groep sulfonylureumpreparaten behoort, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met G6PD-deficiëntie en moet een alternatief dat niet tot deze groep behoort, worden overwogen. Oogaandoeningen: Voor thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon, zijn post-marketing meldingen gemaakt van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch maculaoedeem met afname van gezichtsscherpte. Veel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar de voorschrijvende artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een geschikte oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen. Overige: Er was een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen gezien in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een “comparator” behandelde patiënten, met een behandelingsduur van maximaal 3,5 jaar.

19

Fracturen werden gezien bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%). De berekende fractuur-incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die behandeld werden met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator. Het extra risico op fracturen dat gezien werd bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik. In de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%: 1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%: 0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator. Er was geen verhoogde mate van fracturen gezien bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%). Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon. Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt. Bij deze patiënten is de kans op zwangerschap aanwezig. Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënte zwanger wil worden of als er een zwangerschap ontstaat, dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6). Pioglitazon dient met zorg te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductoren (zoals rifampicine). De glykemische regulering moet nauwlettend worden gecontroleerd. Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling moet worden overwogen (zie rubriek 4.5). De tabletten bevatten lactosemonohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactose malabsorptie. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen formeel onderzoek naar interacties voor Tandemact uitgevoerd. Het gelijktijdig gebruik van de werkzame bestanddelen bij patiënten bij klinisch gebruik heeft echter niet in onverwachte interacties geresulteerd. De volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en glimepiride) beschikbare informatie weer. Pioglitazon Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumpreparaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumpreparaat niet te beïnvloeden. Uit onderzoek bij de mens zijn geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 naar voren gekomen. In vitro-onderzoek heeft geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven. Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, ciclosporine, calciumantagonisten en HMG-CoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het nauwlettend bewaken van de glykemische regulering dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige 20

toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd. Het nauwlettend bewaken van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Glimepiride Als glimepiride gelijktijdig met bepaalde andere geneesmiddelen wordt gebruikt, kunnen zowel ongewenste stijgingen als dalingen in de hypoglykemische werking van glimepiride optreden. Om deze reden mogen bij Tandemact alleen andere geneesmiddelen worden gebruikt indien dit bekend is bij (of op voorschrift van) de arts. Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumpreparaten moeten de volgende interacties worden vermeld. Wanneer een van de volgende werkzame bestanddelen wordt gebruikt, kan potentiëring van het bloedglucoseverlagende effect en dus in sommige gevallen hypoglykemie optreden: fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon insuline en orale antidiabetica metformine salicylaten en p–amino–salicylzuur anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen chlooramfenicol cumarineanticoagulantia fenfluramine fibraten ACE-remmers fluoxetine allopurinol sympathicolytica cyclo-, tro- en ifosfamiden sulfinpyrazon bepaalde langwerkende sulfonamiden tetracyclinen MAO-remmers quinolon-antibiotica probenecide miconazol pentoxifylline (hoge dosis parenteraal) tritoqualine fluconazol Wanneer een van de volgende werkzame bestanddelen wordt gebruikt, kan een afzwakking van het bloedglucoseverlagende effect en dus in sommige gevallen een hogere bloedsuikerspiegel optreden: oestrogenen en progestagenen, saluretica, thiazidediuretica, thyroïdstimulerende middelen, glucocorticoïden, fenothiazinederivaten, chloorpromazine, adrenaline en sympathicomimetica, nicotinezuur (hoge doseringen) en nicotinezuurderivaten, laxatieven (langdurig gebruik), fenytoïne, diazoxide, glucagon, barbituraten en rifampicine, acetazolamide.

21

H2-antagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine kunnen leiden tot potentiëring of afzwakking van het bloedglucoseverlagende effect. Onder invloed van werkzame bestanddelen van sympathicolytica zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge contraregulatie op hypoglykemie worden verminderd of ontbreken. Alcoholinname kan de hypoglykemische werking van glimepiride op onvoorspelbare wijze effectiever maken of afzwakken. Glimepiride kan de effecten van cumarinederivaten effectiever maken of afzwakken. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pioglitazon en glimepiride bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek naar pioglitazon bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tandemact mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt. Sulfonylureumderivaten als glimepiride en worden in de moedermelk uitgescheiden. Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk. Derhalve dient Tandemact niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het concentratie- en reactievermogen van de patiënt kan verminderd zijn als gevolg van hypo- of hyperglykemie door glimepiride of bijvoorbeeld door een visusstoornis. Dit kan een risico inhouden in situaties waarin deze vermogens speciaal van belang zijn (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine). Aan patiënten moet worden geadviseerd maatregelen te nemen ter voorkoming van een hypoglykemie tijdens het autorijden. Dit is met name belangrijk bij patiënten met een verminderde of afwezige herkenning van de waarschuwingssymptomen voor hypoglykemie of bij wie zich frequent episoden van hypoglykemie voordoen. Onder dergelijke omstandigheden moet worden overwogen of het raadzaam is een voertuig te besturen of een machine te bedienen. 4.8

Bijwerkingen

Er is geen therapeutisch klinisch onderzoek met Tandemact verricht. De bio-equivalentie van Tandemact met gelijktijdig toegediend pioglitazon en glimepiride is aangetoond (zie rubriek 5.2). Bijwerkingen die tijdens dubbelblind onderzoek vaker (> 0,5%) dan bij gebruik van een placebo werden gemeld en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met een sulfonylureumpreparaat, inclusief glimepiride, zijn hieronder weergegeven volgens de MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); enkelvoudige meldingen: onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

22

PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUM Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo Oogaandoeningen Soms: visusstoornis Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: winderigheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid Onderzoeken Vaak: gewichtstoename Soms:

verhoogd lactaat dehydrogenase

Stofwisselings- en voedingsstoornissen Soms: hypoglykemie, toegenomen eetlust Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms:

hoofdpijn

Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: transpireren Oedeem werd gemeld bij 6 – 9% van de patiënten die gedurende één jaar in gecontroleerd klinisch onderzoek met pioglitazon werden behandeld. In de vergelijkende groepen (sulfonylureum, metformine) waren de percentages voor oedeem 2 – 5%. De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek met vergelijkende actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie werd gegeven, 2 – 3 kg in één jaar. Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumpreparaat. In combinatie-onderzoek leidde pioglitazon, toegevoegd aan sulfonylureum, tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar. Een visusstoornis werd vooral bij het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens, zoals ook bij andere hypoglykemische geneesmiddelen wordt waargenomen. De incidentie van verhoogde ALAT-waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinisch onderzoek gelijk aan die van een placebo, maar minder dan die bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumpreparaat werd waargenomen. De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon. Tijdens postmarketing ervaringen zijn zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie waargenomen. Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.

23

Bij gecontroleerd, klinisch onderzoek was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroepen met placebo, metformine en sulfonylureumderivaat, maar nam deze toe bij gebruik in combinatietherapie met insuline. In een uitkomstonderzoek bij patiënten met reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger bij gebruik van pioglitazon dan bij gebruik van een placebo, wanneer dit werd toegevoegd aan een therapie waar ook insuline deel van uitmaakte. Dit leidde in dit onderzoek echter niet tot een stijging van de mortaliteit. Sinds het op de markt brengen van pioglitazon is in zeldzame gevallen hartfalen gemeld, maar vaker wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Extra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosiscombinatie Pioglitazon In dubbelblinde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties en hypo-esthesie op; soms traden sinusitis en slapeloosheid op. Bij gecontroleerd, klinisch onderzoek was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat. Sinds het op de markt brengen van pioglitazon is hartfalen zelden gemeld. POST-MARKETING GEGEVENS Oogaandoeningen Macula-oedeem: onbekend Glimepiride Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumpreparaten moeten de volgende bijwerkingen worden vermeld. Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: allergische shock, allergische vasculitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: veranderingen in hematologie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden: braken, diarree, misselijkheid, druk op de buik, vol gevoel in de maag, buikpijn Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: hepatitis, leverfunctiestoornis (met cholestase en geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: overgevoeligheid voor licht Onderzoeken Zeer zelden:

daling in de natriumconcentratie in serum

In zeer zeldzame gevallen kunnen lichte overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen tot ernstige reacties met dyspneu, bloeddrukdaling en soms shock. Er kunnen overgevoeligheidsreacties van de huid optreden, zoals jeuk, uitslag en urticaria. Kruisallergeniciteit met sulfonylureumpreparaten, sulfonamiden of verwante stoffen is mogelijk. Ontstaan van matige tot ernstige trombocytopenie, leukopenie, erytrocytopenie, granulocytopenie, agranulocytose, hemolytische anemie en pancytopenie is mogelijk. Gewoonlijk zijn deze symptomen bij staken van de behandeling reversibel. 24

Maagdarmklachten komen zeer zelden voor en leiden zelden tot staken van de therapie. Een verhoging van de leverenzymwaarden kan optreden. In zeer zeldzame gevallen kan een leverfunctiestoornis (bv. met cholestasis en geelzucht), of hepatitis, dat kan leiden tot leverfalen, ontstaan.. Er was een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen gezien in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 pioglitazon en 7400 comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur van maximaal 3,5 jaar. Een hogere mate van fracturen was gezien bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%). Geen verhoging in de mate van fracturen werd gezien bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%). In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Geen verhoging in de mate van botbreuken werd gezien bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%). 4.9

Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook. Na inname van een overdosis glimepiride kan hypoglykemie optreden, hetgeen 12 tot 72 uur kan duren, en na een aanvankelijk herstel weer op kan treden. Mogelijk zijn tot maximaal 24 uur na inname geen symptomen aanwezig. Over het algemeen wordt observatie in een ziekenhuis aanbevolen. Er kan sprake zijn van misselijkheid, braken en epigastrische pijn. De hypoglykemie kan over het algemeen vergezeld gaan van neurologische symptomen als rusteloosheid, tremor, visusstoornissen, coördinatieproblemen, slaperigheid, coma en convulsies. De behandeling van een overdosis Tandemact bestaat in eerste instantie uit het voorkomen van absorptie van glimepiride door braken op te wekken en daarna water of limonade met actieve kool (adsorbens) en natriumsulfaat (laxans) te drinken. Na inname van grote hoeveelheden is een maagspoeling geïndiceerd, gevolgd door behandeling met actieve kool en natriumsulfaat. In geval van (ernstige) overdosering is ziekenhuisopname op een afdeling Intensieve Zorg geïndiceerd. Start zo snel mogelijk met de toediening van glucose, indien noodzakelijk in de vorm van een bolusinjectie van 50 ml of een 50%-oplossing, gevolgd door een infusie met een 10%-oplossing met strikte bewaking van de bloedglucosespiegel. De verdere behandeling moet symptomatisch zijn. Met name bij de behandeling van hypoglykemie als gevolg van een onbedoelde inname van Tandemact bij baby's en jonge kinderen moet de gegeven dosis glucose zorgvuldig worden gecontroleerd om de mogelijkheid van het ontstaan van een gevaarlijke hyperglykemie te voorkomen. De bloedglucosespiegel moet nauwkeurig worden gecontroleerd. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATCcode: A10BD06.

25

Tandemact combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische regulering van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de thiazolidinedionengroep, en glimepiride, een lid van de sulfonylureumgroep. Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en sulfonylureumpreparaten voornamelijk door het induceren van de insulinesecretie door de bètacellen van de pancreas. Pioglitazon Het effect van pioglitazon kan worden gemedieerd door een vermindering van de insulineresistentie. De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARg)), hetgeen bij dieren leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen. Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd. Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus werd zowel op de nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische regulering. De verbeterde glykemische regulering gaat gepaard met een lagere insulineconcentratie in plasma, zowel op de nuchtere maag als na de maaltijd. Een klinisch onderzoek met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd tot twee jaar uitgebreid om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten die met gliclazide werden behandeld, vergeleken met patiënten die met pioglitazon werden behandeld. Na afloop van die twee jaar was de glykemische regulering (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) gehandhaafd bij 69% van de patiënten die met pioglitazon werden behandeld, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durend onderzoek naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische regulering gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide. In een placebogecontroleerd onderzoek werden patiënten met een onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gedurende 12 maanden gerandomiseerd voor pioglitazon of placebo. Bij patiënten die pioglitazon kregen, deed zich een gemiddelde daling van HbA1c van 0,45% voor ten opzichte van diegenen die op alleen insuline verdergingen, en deed zich een daling van de insulinedosis voor in de groep die met pioglitazon werd behandeld. Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt. Uit twee jaar durend klinisch onderzoek is gebleken dat dit effect wordt gehandhaafd. In één jaar durend klinisch onderzoek zorgde pioglitazon consequent voor een statistisch significante reductie van de albumine/creatinine-ratio vergeleken met de uitgangswaarde. Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd bij type 2 diabetes patiënten in een kleinschalig onderzoek gedurende 18 weken onderzocht. Pioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de meeste klinische onderzoeken werden in vergelijking met placebo, een verminderd totaalaantal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterolwaarden waargenomen, met kleine, maar niet klinisch significante verhogingen van LDL-cholesterolwaarden. Bij klinisch onderzoek tot een duur van twee jaar verminderde pioglitazon het totaalaantal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterolwaarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide. Vergeleken met een placebo veroorzaakte pioglitazon geen statistisch significante verhogingen van 26

LDL-cholesterolwaarden, terwijl bij gebruik van metformine en gliclazide verminderingen werden waargenomen. Bij een onderzoek van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden. Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide. In PROactive, een cardiovasculair uitkomstonderzoek, kregen 5238 patiënten met type-2-diabetes mellitus en reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte gedurende maximaal 3,5 jaar gerandomiseerd pioglitazon of een placebo in aanvulling op bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie. De onderzoekspopulatie had een gemiddelde leeftijd van 62 jaar; de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar. Ongeveer eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureum. Om hiervoor in aanmerking te komen moesten patiënten aan een of meer van de volgende criteria voldoen: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of CABG (coronary artery bypass graft), acuut coronair syndroom, coronairlijden of perifere arteriële obstructieve vaatziekten. Bijna de helft van de patiënten had eerder een myocardinfarct doorgemaakt en ongeveer 20% een beroerte. Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie heeft minimaal twee van de inschrijvingscriteria voor wat betreft de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Bijna alle proefpersonen (95%) kregen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine, statinen, fibraten). Hoewel het onderzoek faalde voor wat betreft het primaire eindpunt, wat een samenstelling was van mortaliteit door alle oorzaken, een niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, grote beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, duiden de uitslagen erop dat er op lange termijn geen cardiovasculaire redenen tot ongerustheid zijn met betrekking tot het gebruik van pioglitazon. De incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen zijn toegenomen. Er werd geen stijging in de mortaliteit als gevolg van hartfalen waargenomen. Glimepiride De werking van glimepiride berust vooral op de stimulatie van de insulinesecretie door de bètacellen van de pancreas. Net als bij andere sulfonylureumpreparaten is dit effect gebaseerd op een verhoogde gevoeligheid van de bètacellen van de pancreas voor de fysiologische glucosestimulans. Daarnaast lijkt glimepiride een uitgesproken extra-pancreatisch effect te hebben, dat ook bij andere sulfonylureumpreparaten wordt verondersteld. Insulinesecretie: Sulfonylureumpreparaten regelen de insulinesecretie door het sluiten van het ATP-gevoelige kaliumkanaal in het bètacelmembraan. Het sluiten van het kaliumkanaal veroorzaakt depolarisatie van de bètacel en resulteert – door het opengaan van de calciumkanalen – in een hogere instroom van calcium in de cel. Dit leidt via exocytose tot insuline-excretie. Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan een membraaneiwit van de bètacel dat met het ATP-gevoelige kaliumkanaal geassocieerd is, maar dat verschilt van de gebruikelijke bindingsplaats van sulfonylureum. Extrapancreatische activiteit: De extrapancreatische effecten bestaan onder meer uit een toename van de gevoeligheid van perifere weefsels voor insuline en een verlaging van de insulineopname door de lever. De opname van glucose uit het bloed in het perifere spier- en vetweefsel gebeurt via speciale transporteiwitten in het celmembraan. Het transport van glucose in deze weefsels vormt de snelheidsbeperkende stap in het verbruik van glucose. Glimepiride verhoogt zeer snel de hoeveelheid actieve glucosetransportmoleculen in de plasmamembranen van de spier- en vetcellen, hetgeen leidt tot stimulering van de glucose-opname. Glimepiride veroorzaakt een activering van de glycosylfosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, hetgeen gecorreleerd zou kunnen zijn met de geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde spier- en vetcellen. Glimepiride remt de productie van glucose in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van fructose-2,6-bifosfaat, hetgeen op zijn beurt weer de gluconeogenese remt. 27

Algeheel: Voor gezonde personen bedraagt de minimale effectieve orale dosis ongeveer 0,6 mg. Het effect van glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar. De fysiologische respons op acute lichaamsbeweging, reductie van de insuline-afscheiding, blijft bij het gebruik van glimepiride aanwezig. Er was geen significant verschil in de effectiviteit ongeacht of glimepiride 30 minuten of vlak voor een maaltijd werd ingenomen. Bij diabetes-patiënten kan met één dosis per dag gedurende 24 uur een goede metabole controle worden verkregen. Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride bij gezonde personen een kleine, maar significante daling van de serumglucose veroorzaakte, is het slechts verantwoordelijk voor een klein deel van het totale effect. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Tandemact Onderzoek bij vrijwilligers heeft aangetoond dat Tandemact bio-equivalent is aan toediening van pioglitazon en glimepiride gegeven als aparte tabletten. De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke werkzame bestanddelen van Tandemact weer. Pioglitazon Absorptie: Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en piekplasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Een proportionele stijging van de plasmaconcentratie werd waargenomen bij doses van 2 - 60 mg. Steady state wordt na 4 – 7 dagen inname bereikt. Herhaalde inname leidt niet tot een cumulatie van de verbinding of metabolieten. De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%. Distributie: Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0,25 l/kg. Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%). Metabolisme: Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8, alhoewel ook andere isovormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Wanneer rekening wordt gehouden met de activiteit, concentratie en eiwitbinding leveren pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardige bijdrage aan de effectiviteit. Op deze basis is de bijdrage van M-IV voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is. In vitro-onderzoek heeft geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt. Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond. Uit onderzoek naar interacties is gebleken dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5). 28

Eliminatie: Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de feces (55%) en in een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en feces worden gevonden. De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur. Ouderen: De steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar is vergelijkbaar met die voor jonge mensen is vergelijkbaar. Patiënten met een nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de moederstof is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd. Patiënten met een leverfunctiestoornis: De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger. De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon. Glimepiride Absorptie: Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van glimepiride volledig. Voedselinname heeft geen relevante invloed op de absorptie, alleen de absorptiesnelheid neemt hierdoor licht af. Ongeveer 2,5 uur na orale inname worden maximale serumconcentraties (Cmax) bereikt (gemiddeld 0,3 µg/ml bij een herhaalde dosering van 4 mg per dag), en er bestaat een lineair verband tussen de dosis enerzijds en Cmax en AUC (area under the time/concentration curve) anderzijds. Distributie: Glimepiride heeft een heel laag distributievolume (ongeveer 8,8 liter) dat bij benadering gelijk is aan de albuminedistributieruimte, een hoge eiwitbinding (> 99%) en een lage klaring (ongeveer 48 ml/min). Bij dieren wordt glimepiride in de melk uitgescheiden. Glimepiride passeert de placenta. De passage van de bloed-hersenbarrière is laag. Biotransformatie en eliminatie: De gemiddelde dominante halfwaardetijd in serum, die van belang is voor de serumconcentraties wanneer sprake is van multipele doses, is ongeveer 5 tot 8 uur. Na hoge doses werden iets langere halfwaardetijden gevonden. Na één dosis radioactief gelabeld glimepiride werd 58% van de radioactiviteit in de urine teruggevonden, en 35% in de feces. Er werd in de urine geen onveranderde stof ontdekt. Er werden twee metabolieten – hoogst waarschijnlijk als gevolg van levermetabolisme (het belangrijkste enzym is CYP2C9) – aangetroffen, zowel in de urine als in de feces: het hydroxy-derivaat en het carboxyderivaat. Na orale toediening van glimepiride waren de effectieve halfwaardetijden van deze metabolieten respectievelijk 3 tot 6 en 5 tot 6 uur. Vergelijking van een enkele en een herhaalde dosering éénmaal per dag toonde geen belangrijke verschillen in farmacokinetiek. De intra-individuele variatie was zeer laag. Er vond geen relevante cumulatie plaats. De farmacokinetiek was bij mannen en vrouwen vergelijkbaar, en eveneens bij jongere en oudere (ouder dan 65 jaar) patiënten. Bij patiënten met een lage creatinineklaring bestond er een tendens tot verhoging van de glimepiride-klaring en tot verlaging van de gemiddelde serumconcentraties, hoogst 29

waarschijnlijk als gevolg van een snellere eliminatie door een lagere eiwitbinding. De renale eliminatie van de twee metabolieten was verzwakt. Er wordt van uitgegaan dat bij dergelijke patiënten over het algemeen geen extra risico voor cumulatie bestaat. De farmacokinetiek van vijf niet-diabetespatiënten na een galgangoperatie was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er is geen experimenteel onderzoek bij dieren uitgevoerd met de gecombineerde producten in Tandemact. De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn uitgevoerd. Pioglitazon In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie. Daarnaast werden verhoogde vetdepositie en -infiltratie waargenomen. Deze bevindingen werden bij alle diersoorten waargenomen bij plasmaconcentraties die ≤ viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling. In onderzoek met pioglitazon bij dieren werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond. Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is. Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide batterij van in vitro- en in vivo-genotoxiciteitstesten bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd. De relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Er werd bij muizen van beiderlei geslacht geen tumorigene respons vastgesteld. Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd. In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon. De relevantie van deze bevinding is niet bekend. Glimepiride Preklinische effecten die werden waargenomen bij een blootstelling die de maximale blootstelling bij de mens overschrijdt, werden bij klinisch gebruik niet relevant geacht of werden veroorzaakt door het farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof. Deze bevinding is gebaseerd op onderzoek naar conventionele veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductietoxiciteit. In het laatste onderzoek (dat embryotoxiciteit, teratogeniciteit en toxiciteit tijdens de ontwikkeling omvat) werden de bijwerkingen als secundair beschouwd aan de hypoglykemische effecten die bij het moederdier en haar nakomelingen door de stof werden geïnduceerd. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose Croscarmellose-natrium Hydroxypropylcellulose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat 30

Polysorbaat 80 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 90, 90 en 98 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/366/011-016 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 08/01/2007 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

31

BIJLAGE II A.

HOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

32

A.

HOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland Takeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa 86, 28065 Cerano (NO) Italië In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen. B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing. •

ANDERE VOORWAARDEN

Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie van juli 2007, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is. Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in de versie van het risicobeheersingsplan en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd. Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend. Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, • op verzoek van de EMEA. 33

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

34

A. ETIKETTERING

35

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tandemact, tabletten van 30 mg/4 mg Pioglitazon Glimepiride 2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride. 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Vervaldatum: 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

36

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA Verenigd Koninkrijk 12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/366/005 14 tabletten EU/1/06/366/006 28 tabletten EU/1/06/366/007 30 tabletten EU/1/06/366/008 50 tabletten EU/1/06/366/009 90 tabletten EU/1/06/366/010 98 tabletten 13.

PARTIJNUMMER

Partijnummer: {nummer} 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Tandemact 30 mg/4 mg

37

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tandemact, tabletten van 45 mg/4 mg Pioglitazon Glimepiride 2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

Elke tablet bevat 45 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride. 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor meer informatie. 4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Oraal gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Vervaldatum: 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

38

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA Verenigd Koninkrijk 12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/366/011 14 tabletten EU/1/06/366/012 28 tabletten EU/1/06/366/013 30 tabletten EU/1/06/366/014 50 tabletten EU/1/06/366/015 90 tabletten EU/1/06/366/016 98 tabletten 13.

PARTIJNUMMER

Partijnummer: {nummer} 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Tandemact 45 mg/4 mg

39

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tandemact, tabletten van 30 mg/4 mg Pioglitazon Glimepiride 2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda (logo) 3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Vervaldatum: 4.

PARTIJNUMMER

Partijnummer: 5.

OVERIGE AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (UITSLUITEND VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28 EN 98 TABLETTEN)

MA DI WO DO VR ZA ZO

40

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tandemact, tabletten van 45 mg/4 mg Pioglitazon Glimepiride 2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda (logo) 3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Vervaldatum: 4.

PARTIJNUMMER

Partijnummer: 5.

OVERIGE AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (UITSLUITEND VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28 EN 98 TABLETTEN)

MA DI WO DO VR ZA ZO

41

B. BIJSLUITER

42

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Tandemact, tabletten van 30 mg/4 mg (Pioglitazon/glimepiride) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Wat is Tandemact en waarvoor wordt het gebruikt Wat u moet weten voordat u Tandemact inneemt Hoe wordt Tandemact ingenomen Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u Tandemact Aanvullende informatie

1.

WAT IS TANDEMACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Tandemact wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes mellitus. Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen. Als u lijdt aan type 2 diabetes helpt Tandemact bij het reguleren van het suikergehalte in uw bloed door het verhogen van de hoeveelheid insuline die in uw lichaam beschikbaar is en doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de beschikbare insuline. 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U TANDEMACT INNEEMT

Neem Tandemact niet in: -

als u allergisch (overgevoelig) bent voor pioglitazon, glimepiride of andere sulfonylureumpreparaten of sulfonamiden of voor één van de andere bestanddelen van Tandemact als u lijdt aan hartfalen als u een leverziekte heeft als u ernstige problemen met uw nieren hebt als u insuline-afhankelijke diabetes hebt (type 1) als u zwanger bent als u borstvoeding geeft

Wees extra voorzichtig met Tandemact: Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten: als u van plan bent zwanger te worden als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft. Door de wijze waarop dit geneesmiddel werkt, kan er een verhoogde kans op zwangerschap ontstaan als u problemen heeft met uw lever of uw hart als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die macula-oedeem wordt genoemd (een zwelling van de achterkant van het oog) 43

-

als u al andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van diabetes als u jonger bent dan 18 jaar, omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.

Inname van andere geneesmiddelen: Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Dit is nodig omdat sommige geneesmiddelen het effect van Tandemact op de suikerspiegel in uw bloed kunnen verzwakken of versterken. Zwangerschap en borstvoeding: Gebruik Tandemact niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden, of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: De waakzaamheid en de reactiesnelheid kunnen worden aangetast door een lage of hoge bloedsuikerspiegel als gevolg van glimepiride, met name bij het begin van of na het aanpassen van de behandeling of wanneer Tandemact niet regelmatig wordt ingenomen. Dit kan uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen beïnvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Tandemact: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikersoorten niet kunt verdragen, neem dan voordat u met het gebruik van Tandemact begint contact op met uw arts. 3.

HOE WORDT TANDEMACT INGENOMEN

Volg bij het innemen van Tandemact nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is één tablet per dag, dat kort voor of bij de eerste hoofdmaaltijd moet worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel met wat vloeistof worden ingenomen. Indien nodig kan uw arts u een andere dosering voorschrijven. Als u het idee heeft dat het effect van Tandemact onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts. Indien u vanwege uw diabetes een speciaal dieet volgt, dan moet u hiermee doorgaan terwijl u Tandemact gebruikt. Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen. In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (nep pil), werd een verhoogd aantal botbreuken gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen. Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes. Bij sommige patiënten met reeds lang bestaande type-2-diabetes mellitus en een hartziekte of eerdere beroerte die met pioglitazon en insuline werden behandeld, ontwikkelde zich hartfalen. Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts als u aanwijzingen voor hartfalen ervaart, zoals ongebruikelijke kortademigheid, een snelle gewichtstoename of een plaatselijke zwelling (oedeem). Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Tandemact regelmatig bloed te laten afnemen voor bloedonderzoek.

44

Wat u moet doen als u meer van Tandemact heeft ingenomen dan u zou mogen: Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tandemact in te nemen Probeer Tandemact dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven. Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in. Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen. Als u stopt met inname van Tandemact: Stop niet met het innemen van Tandemact-tabletten zonder dit eerst met uw arts of apotheker te bespreken. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Tandemact bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige patiënten ervaren de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van pioglitazon en sulfonylureumpreparaten, inclusief glimepiride: Tussen 1 op 10 en 1 op 100 patiënten ervaart gewichtstoename duizeligheid winderigheid lokale zwelling (oedeem) bovenste luchtweginfectie gevoelloosheid Tussen 1 op 100 en 1 op 1.000 patiënten ervaart hoofdpijn sinusitis vertigo afwijkingen in het gezichtsvermogen transpireren vermoeidheid slapeloosheid lagere bloedsuikerspiegel suiker in de urine eiwitten in de urine toegenomen eetlust Minder dan 1 op de 10.000 patiënten ervaart verstoorde leverfunctie allergische reacties, inclusief allergische shock misselijkheid, braken en diarree Wazig zien als gevolg van een zwelling (of vloeistof ) in de achterzijde van het oog is gemeld. Indien u deze verschijnselen voor het eerst ervaart of als ze erger worden neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts. Het is belangrijk om te weten welke symptomen u kunt verwachten als er een hypoglykemie (een lage bloedsuikerspiegel) optreedt. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie als u niet zeker weet hoe u dit kunt herkennen. Tot de symptomen behoren onder meer angstzweet, vermoeidheid, hoofdpijn, snelle hartslag, knagende honger, geïrriteerdheid, nervositeit of misselijkheid. Licht uw arts in als u deze symptomen opmerkt.

45

Bij patiënten die het enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase missen, kan verlaging van de Hb-waarde en afbraak van rode bloedcellen (hemolytische anemie) ontstaan. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.

HOE BEWAART U TANDEMACT

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Tandemact niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat Tandemact: De werkzame bestanddelen zijn pioglitazon en glimepiride. Elke tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en polysorbaat 80. Hoe ziet Tandemact er uit en wat is de inhoud van de verpakking: De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond, convex en voorzien van de opdruk '4833 G' aan de ene en 30/4 aan de andere zijde. De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen die 14, 28, 30, 50, 90 of 98 tabletten bevatten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, Arundel Great Court, 2 Arundel Street, London WC2R 3DA, Verenigd Koninkrijk. Fabrikant: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italië. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000

Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000

България Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 7759 5000

Magyarország Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 7759 5000

46

Česká republika Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01

Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: + 44 (0)20 7759 5000

Nederland Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0

Norge Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 7759 5000

Eesti Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Österreich Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64

Ελλάδα Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 7759 5000

Polska Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 7759 5000

España Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Portugal Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16

România Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Slovenija Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Ísland Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 7759 5000

Slovenská republika Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01

Suomi/Finland Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 7759 5000

Κύπρος Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 7759 5000

Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Latvija Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Lietuva Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 7759 5000 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ 47

BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Tandemact, tabletten van 45 mg/4 mg (Pioglitazon/glimepiride) Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Wat is Tandemact en waarvoor wordt het gebruikt Wat u moet weten voordat u Tandemact inneemt Hoe wordt Tandemact ingenomen Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u Tandemact Aanvullende informatie

1.

WAT IS TANDEMACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Tandemact wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes mellitus. Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen. Als u lijdt aan type 2 diabetes helpt Tandemact bij het reguleren van het suikergehalte in uw bloed door het verhogen van de hoeveelheid insuline die in uw lichaam beschikbaar is en doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de beschikbare insuline. 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U TANDEMACT INNEEMT

Neem Tandemact niet in: -

als u allergisch (overgevoelig) bent voor pioglitazon, glimepiride of andere sulfonylureumpreparaten of sulfonamiden of voor één van de andere bestanddelen van Tandemact als u lijdt aan hartfalen als u een leverziekte heeft als u ernstige problemen met uw nieren hebt als u insuline-afhankelijke diabetes hebt (type 1) als u zwanger bent als u borstvoeding geeft

Wees extra voorzichtig met Tandemact: Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten: als u van plan bent zwanger te worden als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft. Door de wijze waarop dit geneesmiddel werkt, kan er een verhoogde kans op zwangerschap ontstaan als u problemen heeft met uw lever of uw hart als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die macula-oedeem wordt genoemd (een zwelling van de achterkant van het oog) 48

-

als u al andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van diabetes als u jonger bent dan 18 jaar, omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.

Inname van andere geneesmiddelen: Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Dit is nodig omdat sommige geneesmiddelen het effect van Tandemact op de suikerspiegel in uw bloed kunnen verzwakken of versterken. Zwangerschap en borstvoeding: Gebruik Tandemact niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden, of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven. Rijvaardigheid en het gebruik van machines: De waakzaamheid en de reactiesnelheid kunnen worden aangetast door een lage of hoge bloedsuikerspiegel als gevolg van glimepiride, met name bij het begin van of na het aanpassen van de behandeling of wanneer Tandemact niet regelmatig wordt ingenomen. Dit kan uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen beïnvloeden. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Tandemact: Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikersoorten niet kunt verdragen, neem dan voordat u met het gebruik van Tandemact begint contact op met uw arts. 3.

HOE WORDT TANDEMACT INGENOMEN

Volg bij het innemen van Tandemact nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is één tablet per dag, dat kort voor of bij de eerste hoofdmaaltijd moet worden ingenomen. De tabletten moeten in z'n geheel met wat vloeistof worden ingenomen. Indien nodig kan uw arts u een andere dosering voorschrijven. Als u het idee heeft dat het effect van Tandemact onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts. Indien u vanwege uw diabetes een speciaal dieet volgt, dan moet u hiermee doorgaan terwijl u Tandemact gebruikt. Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen. In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (nep-pil), werd een verhoogd aantal botbreuken gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen. Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes. Bij sommige patiënten met reeds lang bestaande type-2-diabetes mellitus en een hartziekte of eerdere beroerte die met pioglitazon en insuline werden behandeld, ontwikkelde zich hartfalen. Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts als u aanwijzingen voor hartfalen ervaart, zoals ongebruikelijke kortademigheid, een snelle gewichtstoename of een plaatselijke zwelling (oedeem). Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Tandemact regelmatig bloed af te laten nemen voor bloedonderzoek.

49

Wat u moet doen als u meer van Tandemact heeft ingenomen dan u zou mogen: Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tandemact in te nemen Probeer Tandemact dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven. Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in. Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen. Als u stopt met inname van Tandemact: Stop niet met het innemen van Tandemact-tabletten zonder dit eerst met uw arts of apotheker te bespreken. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Tandemact bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige patiënten ervaren de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van pioglitazon en sulfonylureumpreparaten, inclusief glimepiride: Tussen 1 op 10 en 1 op 100 patiënten ervaart gewichtstoename duizeligheid winderigheid lokale zwelling (oedeem) bovenste luchtweginfectie gevoelloosheid Tussen 1 op 100 en 1 op 1.000 patiënten ervaart hoofdpijn sinusitis vertigo afwijkingen in het gezichtsvermogen transpireren vermoeidheid slapeloosheid lagere bloedsuikerspiegel suiker in de urine eiwitten in de urine toegenomen eetlust Minder dan 1 op de 10.000 patiënten ervaart verstoorde leverfunctie allergische reacties, inclusief allergische shock misselijkheid, braken en diarree Wazig zien als gevolg van een zwelling (of vloeistof ) in de achterzijde van het oog is gemeld. Indien u deze verschijnselen voor het eerst ervaart of als ze erger worden neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts. Het is belangrijk om te weten welke symptomen u kunt verwachten als er een hypoglykemie (een lage bloedsuikerspiegel) optreedt. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie als u niet zeker weet hoe u dit kunt herkennen. Tot de symptomen behoren onder meer angstzweet, vermoeidheid, hoofdpijn, snelle hartslag, knagende honger, geïrriteerdheid, nervositeit of misselijkheid. Licht uw arts in als u deze symptomen opmerkt. 50

Bij patiënten die het enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase missen, kan verlaging van de Hb-waarde en afbraak van rode bloedcellen (hemolytische anemie) ontstaan. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.

HOE BEWAART U TANDEMACT

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Gebruik Tandemact niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat Tandemact: De werkzame bestanddelen in Tandemact 45 mg/4 mg-tabletten zijn pioglitazon en glimepiride. Elke tablet bevat 45 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride. De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en polysorbaat 80. Hoe ziet Tandemact er uit en wat is de inhoud van de verpakking: De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond, plat en voorzien van de opdruk '4833 G' aan de ene en '45/4' aan de andere zijde. De tabletten worden geleverd in blisterverpakking met 14, 28, 30, 50, 90 of 98 tabletten. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, Arundel Great Court, 2 Arundel Street, London WC2R 3DA, Verenigd Koninkrijk. Fabrikant: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italië. Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: België/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000

Luxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000

България Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 7759 5000

Magyarország Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 7759 5000

Česká republika Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Malta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01

51

Danmark Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: + 44 (0)20 7759 5000

Nederland Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0

Norge Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 7759 5000

Eesti Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Österreich Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64

Ελλάδα Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 7759 5000

Polska Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 7759 5000

España Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Portugal Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16

România Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Ireland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Slovenija Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Ísland Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 7759 5000

Slovenská republika Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01

Suomi/Finland Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 7759 5000

Κύπρος Takeda Global R & D Centre (Europe) Τηλ: +44 (0)20 7759 5000

Sverige Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

Latvija Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000

United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900

Lietuva Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 7759 5000 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

52