BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PAXENE 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon voor eenmalig gebruik bevat 6 mg/ml paclitaxel (30 mg paclitaxel in 5 ml of 150 mg paclitaxel in 25 ml).
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. PAXENE is een heldere, kleurloze tot licht gele, dikke oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
PAXENE is bestemd voor de behandeling van patiënten met gevorderde aan AIDS gerelateerde Kaposi-sarcoma waarbij een eerdere behandeling met een liposomaal anthracycline gefaald heeft. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering en toediening: Paclitaxel mag alleen toegediend worden onder toezicht van een gekwalificeerde oncoloog, op afdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische middelen. De aanbevolen dosis PAXENE is 100 mg/m2 en wordt elke twee weken, in de vorm van een 3-uur durende intraveneus infuus toegediend (zie “Instructies voor gebruik en verwerking”, paragraaf 6.6). Routinematige premedicatie wordt aanbevolen om het risico van ernstige overgevoeligheidsreacties te vermijden (zie "Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik", paragraaf 4.4). Paclitaxel moet toegediend worden via een infuusapparaat (pomp) wiens buizen en aansluitingen geen PVC bevatten. Een “in-line”-filter met een microporeus membraam niet groter dan 0.22 micron, moet tijdens de infusie van PAXENE, op de intraveneuze slangen aangesloten zijn. Het aanpassen van de dosering tijdens de behandeling:
2
De paclitaxel kuur mag niet herhaald worden, voordat het aantal neutrofiele leukocyten ten minste 1.000 cellen/mm³ en het aantal bloedplaatjes ten minste 75.000 cellen/mm³ is. Bij patiënten met ernstige neutropenie (neutrofiele leukocyten < 500 cellen/mm³ gedurende een week of langer) of hevige perifere neuropathie tijdens de PAXENE handeling moet de dosering voor een volgende PAXENE-kuur met 25% tot 75 mg/m2 verminderd worden. Speciale bevolkingsgroepen:
Patiënten met een verminderde leverfunctie: Onderzoeken bij patiënten met een verminderde leverfunctie zijn niet uitgevoerd. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een wijziging van de dosering aan te bevelen bij deze patiënten ( Zie "Farmacokinetische gegevens"). Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen mogen niet met paclitaxel behandeld worden. Patiënten met een verminderde nierfunctie: Onderzoeken betreffende patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet uitgevoerd en er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen betreffende de dosering te geven (zie "Farmacokinetische gegevens"). Gebruik bij kinderen: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (jonger dan 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Daarom wordt paclitaxel niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen. Bejaarde patiënten: Er zijn geen formele studies uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheidvan paclitaxel bij bejaarde patiënten (ouder dan 65 jaar) te bepalen. Daarom wordt paclitaxel niet aanbevolen voor gebruik bij bejaarden. 4.3
Contra-indicaties
Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie voor paclitaxel of gepolyoxyethyleerde ricinusolie. Ernstig verminderde leverfunctie. Uitgangs-neutropenie van minder dan 1.000 cellen/mm3. Gelijktijdig ernstige, ongecontroleerde infecties. Zwangerschap en borstvoeding. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
3
PAXENE bevat ethanol (49,7% v/v). Aangezien elke ml PAXENE 392 mg ethanol bevat, moet er rekening gehouden worden met mogelijke effecten op het CZS en andere effecten. PAXENE bevat eveneens gepolyoxyethyleerde ricinusolie, dat een allergische reactie kan veroorzaken. Patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden tijdens de eerste behandelingscycli. Geschikte ondersteunende therapie moet beschikbaar zijn in geval van hevige overgevoeligheidsreacties. Patiënten moeten een premedicatie krijgen met een corticosteroïd, een antihistaminicum, en een H2-receptor-antagonist om ernstige overgevoeligheidsreacties te voorkomen. De volgende premedicatiekuur wordt aanbevolen: dexamethason (8-20 mg) oraal of intraveneus, dat 12 en 6 uur voorafgaand aan paclitaxel wordt gegeven, chloorfenamine 10 mg intraveneus of een equivalent antihistaminicum 30 tot 60 minuten voorafgaand aan paclitaxel en cimetidine (300 mg) of rantidine (50 mg) intraveneus 30 tot 60 minuten voorafgaand aan paclitaxel. Geschikte ondersteunende geneesmiddelen moeten beschikbaar zijn, in geval van ernstige overgevoeligheidsreacties. Overgevoeligheidsreacties:
Minder ernstige symptomen zoals warmteopwellingen en huidreacties hoeven niet te leiden tot het onderbreken van de behandeling. Ernstige reacties zoals bloeddrukverlaging die behandeling vereist, kortademigheid die een bronchusverwijdend middel vereist, angio-oedeem of gegeneraliseerde urticaria vereisen onmiddellijke beëindiging van de paclitaxel behandeling en vragen een agressieve symptoombestrijdende behandeling. Deze patiënten met ernstige overgevoeligheidsreacties mogen niet opnieuw met het product behandeld worden. Zie eveneens "Bijwerkingen", paragraaf 4.8. Hematologie:
Paclitaxel veroorzaakt beenmergsuppressie. Daarom is het noodzakelijk tijdens de behandeling frequent volledige bloedtellingen uit te voeren bij alle patiënten. Patiënten met een uitgangswaarde voor neutrofiele leukocyten van minder dan 1.000 cellen/mm³ mogen geen paclitaxel krijgen. Patiënten met ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm³ gedurende 7 dagen of langer) tijdens een paclitaxel kuur of neutropenische sepsis moeten hun dosis paclitaxel naar 75 mg/m² verminderen voor de volgende behandelingscycli. Patiënten mogen niet opnieuw met paclitaxel behandeld worden voordat de neutrofiele leukocyten herstellen tot een niveau van > 1.000 cellen/mm³ en bloedplaatjes herstellen tot een niveau van > 75.000 cellen/mm³. Bij het klinisch onderzoek kreeg de meerderheid van de AIDS-patiënten een granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF) toegediend. Slijmvliesontsteking:
4
Ernstige slijmvliesontsteking is zeldzaam bij de aanbevolen dosis en schema van PAXENE. Wanneer er echter ernstige reacties optreden, moet de dosis paclitaxel verminderd worden naar 75 mg/m². Neuropathie:
Hoewel perifere neuropathie vaak voorkomt (26%), is ernstige perifere neuropathie zeldzaam (< 2%) bij de aanbevolen dosis en het schema van PAXENE. Wanneer er echter ernstige reacties optreden, moeten de voordelen van een voortgezette behandeling afgewogen worden tegen de risico’s. Wanneer de behandeling wordt voortgezet moet de dosis paclitaxel terug- gebracht worden naar 75 mg/m². Hartgeleidingsstoornissen en aritmieën: Bij met paclitaxel behandelde patiënten zijn ernstige hartgeleidingsstoornissen zeldzaam. Wanneer patiënten, tijdens de toediening van paclitaxel beduidende hartgeleidingsstoornissen ontwikkelen, wordt een geschikte behandeling en continue observatie aanbevolen tijdens de volgende behandelingscycli. Hypotensie, hypertensie en bradycardie zijn waargenomen tijdens toediening van paclitaxel, maar patiënten zijn meestal niet-symptomatisch en hebben geen behandeling nodig: het frequent volgen van de vitale functies tijdens de eerste uren van het infuus wordt aanbevolen. Een enkel geval van hartfalen met betrekking tot PAXENE werd tijdens het AIDS-KS klinisch onderzoek gesignaleerd. Lichte veranderingen in het elektrocardiogram zijn waargenomen tijdens de toediening van paclitaxel. Hartbewaking wordt niet aanbevolen, behalve voor patiënten met ernstige hartspierstoornissen of aritmieën.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Formele klinische onderzoeken betreffende interacties met andere geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd met PAXENE. Aangezien paclitaxel gemetaboliseerd wordt door cytochroom-P450 3A4 en 2C8, dient men voorzichtig te zijn met andere geneesmiddelen, die deze enzymen remmen (bijv. erythromycine, fluoxetine) of induceren (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne), aangezien ze de farmacokinetiek van paclitaxel kunnen beïnvloeden. Onderzoeken bij AIDS-KS patiënten, die gelijktijdig PAXENE en verscheidene andere geneesmiddelen gebruikten, geven aan dat de systemische klaring van paclitaxel aanzienlijk lager was (p<0,05) in de aanwezigheid van nelfinavir en ritonavir, maar niet van indinavir. Er is onvoldoende informatie beschikbaar betreffende de interacties met andere protease- remmers. Dientengevolge moet PAXENE zorgvuldig worden toegediend bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met protease-remmers. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Paclitaxel bij een dosis van 0.6 mg/kg/dag veroorzaakt toxiciteit bij de voortplanting en bij de ontwikkeling van de foetus bij ratten. PAXENE is gecontra-indiceerd voor gebruik bij zwangerschap. Er moet aan vrouwen geadviseerd worden niet zwanger te
5
raken tijdens de behandeling met PAXENE en zij moeten de behandelende arts onmiddellijk op de hoogte stellen wanneer dit het geval is. Het is onbekend of paclitaxel in menselijke melk wordt uitgescheiden. Daarom wordt aanbevolen de borstvoeding tijdens de PAXENE-behandeling te staken. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Na een PAXENE-infuus kan het vermogen van een patiënt om een taak die behendigheid vereist (autorijden, werken aan een machine, enz.) afnemen, wat te wijten is aan het alcoholgehalte van PAXENE. 4.8
Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen met betrekking tot 107 AIDS-KS patiënten, die behandeld zijn in een Fase II-onderzoek zonder controlegroep, werden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan PAXENE. Hematologie:
Beenmergsuppressie was de belangrijkste dosis-beperkende toxiciteit van PAXENE. Neutropenie is de belangrijkste hematologische toxiciteit. Tijdens de eerste behandelingscyclus kwam ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3) voor bij 20% van de AIDS-KS patiënten. Tijdens de gehele behandelingsperiode werd ernstige neutropenie gezien bij 39% van alle AIDS-KS patiënten. Neutropenie was aanwezig gedurende meer dan zeven dagen bij 41% van de patiënten en gedurende 30-35 dagen bij 8% van de patiënten. Neutropenie verdween vanzelf binnen 35 dagen bij alle gecontroleerde patiënten. De incidentie van een Graad 4 neutropenie die 7 dagen of langer duurde was 22%. Neutropenische koorts in verband met PAXENE was bij 14% van de AIDS-KS patiënten gesignaleerd en in 1.3% van de behandelingscycli. Er waren drie septische gevallen (2,8%) tijdens toediening van PAXENE in het AIDS-KS onderzoek die in verband stonden met het geneesmiddel, die een fatale afloop hadden. Trombocytopenie werd geobserveerd bij 50% van de AIDS-KS patiënten, en was ernstig (< 50.000 cellen/mm3) bij 9%. Bij slechts 14% daalde het aantal bloedplaatjes tot onder de 75.000 cellen/mm3 tenminste één keer gedurende de behandeling. Bloedingen in verband met PAXENE werden gesignaleerd bij < 3% van de AIDS-KS patiënten, maar deze episodes van bloedingen traden enkel lokaal op. Anemie (Hb < 11 g/dl) werd geobserveerd bij 61% van de AIDS-KS patiënten en was ernstig (Hb < 8 g/dl) bij < 10%. Transfusies van rode cellen waren nodig bij 21% van de AIDS-KS patiënten. Overgevoeligheidsreacties : Alle patiënten ontvingen premedicatie voorafgaand aan PAXENE (Zie "Dosering en Toediening”). Overgevoeligheidsreacties werden geobserveerd bij 10% van de
6
patiënten. Deze reacties waren ernstig bij < 3% van de patiënten. Zie eveneens "Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik". Cardiovasculair:
Significante cardiovasculaire gebeurtenissen die mogelijk gerelateerd zijn aan PAXENE kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Deze gebeurtenissen omvatten onder andere hypertensie en congestief hartfalen. Een AIDS-KS patiënt overleed aan congestief hartfalen en pulmonaire hypertensie, die beiden in verband stonden met PAXENE. Neurologie:
Perifere neuropathie werd geobserveerd bij 26% (ernstig bij 2%) van de patiënten in het AIDS-KS onderzoek. Artralgie/Myalgie:
Artralgie en myalgie kwamen voor bij respectievelijk tot 13% en tot 18% van de behandelde AIDS-KS patiënten. In 1% van de gevallen was de artralgie of myalgie ernstig. Lever:
Van alle AIDS-KS patiënten (waarvan meer dan de helft van de patiënten behandeld werden met protease-remmers) met een normale leverfunctie, hadden respectievelijk 28%, 43% en 44% verhoogde bilirubine, alkalische fosfatase en AST (SGOT). Bij alle testen was de verhoging in 1% van de gevallen ernstig. Gastro-intestinaal :
Ernstige misselijkheid, overgeven en diarree werd bij minder dan respectievelijk 6%, 7% en 12% van alle patiënten waargenomen. Mucositis werd gesignaleerd bij minder dan 8% van de patiënten, maar geen enkel geval was ernstig. Reacties op de plaats van de injectie:
Reacties op de injectie, inclusief secundaire reacties op extravasatie, waren vaak licht en bestonden uit erytheem, gevoeligheid en verkleuring van de huid en een zwelling op de plek van de injectie. Een specifieke behandeling voor extravasatie is op dit moment niet bekend. Andere klinische gebeurtenissen:
Kaalheid werd bij ongeveer 68% van de AIDS-KS patiënten waargenomen. Er zijn tijdelijke veranderingen van de huid door PAXENE waargenomen, maar er was geen andere huidtoxiciteit, die duidelijk verband hield met de toediening van PAXENE. Verandering van de nagels (veranderingen in pigmentatie of verkleuring van het nagelbed) werd geobserveerd bij minder dan 1% van de patiënten.
7
De frequentie van ernstige kaalheid tot en met kuur 10 was < 5%. 4.9
Overdosering
Er bestaat geen antidotum voor een PAXENE-overdosering. In geval van een overdosering, moet de patiënt bewaakt worden. De behandeling moet toegespitst worden op de belangrijkste verwachte toxiciteit zoals beenmergsuppressie, mucositis en perifere neuropathie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antineoplasmata (taxanen), ATC Code L01C D01. Het werkzame bestanddeel van PAXENE is paclitaxel. De exacte werking van de tumorbestrijdende activiteit van paclitaxel is niet bekend. Over het algemeen wordt aangenomen dat paclitaxel de samenvoeging van microtubuli stimuleert en depolymerisatie voorkomt. De stabilisatie resulteert in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubulaire netwerk, dat essentieel is voor vitale interfase- en mitotische celfuncties. Daarbij induceert paclitaxel de bundeling van microtubuli tijdens de celcyclus en de vorming van verscheidene microtubulasters tijdens de mitose. De werkzaamheid en veiligheid van Paxene werden onderzocht in een enkelvoudig, niet vergelijkend onderzoek bij 107 patiënten met gevorderd KS, die voorheen met systemische chemotherapie waren behandeld. Het primaire eindpunt was de beste tumorresponse. De patiënten kregen elke 14 dagen een 3 uur durende Paxene-infusie van 100 mg/m2. Van de 107 patiënten waren er 63 resistent tegen liposomale anthracyclinen. Deze subgroep patiënten wordt gezien als de groep waarbij de grootste werkzaamheid werd geconstateerd. Het totale succespercentage (complete of gedeeltelijke response) na 15 cycli behandelingen was 57% (CI 44-70%) bij tegen liposomale anthracyclinen resistente patiënten. Meer dan de helft van de reacties waren zichtbaar na de eerste drie cycli behandelingen. Bij tegen liposomale anthracyclinen resistente patiënten was het aantal reacties vergelijkbaar voor patiënten die nog nooit met een protease-remmer (55,6%) waren behandeld en diegenen die ten minste 2 maanden voorafgaand aan de behandeling met Paxene met een protease-remmer behandeld waren (60,9%) De gemiddelde tijd voor verbetering van de gehele groep was 468 dagen (95% CI 257-NB). De gemiddelde overleving van Paxene kan niet ingeschat worden, maar de 95%-ondergrens was 617 dagen bij de tegen liposomale anthracyclinen resistente patiënten. 5.2
Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening, vervalt de plasma-concentratie op een tweefasische of driefasische wijze. De verwijdering van paclitaxel is niet lineair (afhankelijk van de
8
concentratie) aangezien de systematische blootstelling aan het product meer toeneemt dan verwacht na een toename van de dosering. Gebaseerd op in-vitro onderzoeken is gemeld dat de eiwitbinding varieert van 88 tot 98%. Ondanks deze hoge eiwitbinding wordt paclitaxel goed over de weefsels verdeeld. Na een intraveneuze dosis van 100 mg/m², toegediend als een infusie van 3 uur, aan 19 patiënten aan AIDS-gerelateerde Kaposi-sarcoom, varieerden de maximale concentraties van 761 tot 2860 ng/ml (gemiddeld 1.530) en het gemiddelde oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijd curve(AUC) was 5.619 ng● uur/ml (waarden van 2.609 tot 9.428). De klaring bedroeg 20.6 l/uur/m² (van 11 tot 38) en het verdelingsvolume was 291 l/m² (van 121 tot 638). De terminale halfwaardetijd bedroeg gemiddeld 23,7 uur (van 12 - 33). Renale excretie speelt een minder belangrijke rol in de gehele eliminatie, omdat gemiddeld slechts 10% van de dosis uitgescheiden wordt als onveranderd geneesmiddel. De belangrijkste wijze van uitscheiding is metabolisme gevolgd door uitscheiding door de gal; bij 6 patiënten werd 39% tot 87% van een intraveneuze dosis (175 mg/m2) uitgescheiden in de ontlasting en, gemiddeld slechts 10% van de toegediende dosis werd als onveranderd paclitaxel uitgescheiden. Verscheidene metabolieten zijn in het plasma gezien, maar slechts drie ervan zijn geïdentificeerd: 6 alfa-hydroxypaclitaxel, 3’-para-hydroxypaclitaxel en 6 alfa, 3’-paradihydroxypaclitaxel. De belangrijkste metaboliet in de ontlasting is 6 alfahydroxypaclitaxel. In-vitro onderzoeken hebben aangetoond dat CYP2C8 en 3A4 betrokken zijn bij de vorming van respectievelijk 6 alfa-hydroxypaclitaxel en 3’-paradihydroxypaclitaxel.
9
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogene werking, mutagene werking, vermindering van de vruchtbaarheid
Het is aangetoond dat paclitaxel in vivo genotoxisch is (micronucleus-test bij muizen); het veroorzaakte echter geen mutatie in de Ames- test of de Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (CHO/HGPRT) gen-mutatietest. Het carcinogene vermogen van paclitaxel is niet onderzocht. Paclitaxel behoort echter tot de groep stoffen, die potentieel carcinogeen is, gebaseerd op hun werking. Paclitaxel veroorzaakte bij een lage dosis van 0.6 mg/kg/dag een lage vruchtbaarheid en toxiciteit bij de foetus bij ratten. Onderzoek bij dieren liet niet reversibele toxische effecten van paclitaxel op de mannelijke voortplantingsorganen zien bij een klinisch relevant niveau van blootstelling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Gepolyoxyethyleerde ricinusolie, citroenzuur (watervrij) en ethanol (ongeveer 392 mg/ml). 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Het contact van het onverdunde concentraat met geplastificeerde PVC-apparatuur of geplasticeerde PVC-hulpmiddelen om de infusievloeistof te maken, wordt afgeraden. Om de patiënt zo min mogelijk bloot te stellen aan het plastificeermiddel DEHP [di(2-ethylhexyl)ftalaat), dat uitgeloogd kan worden van de PVC-infusiezakken of infusiesets moeten verdunde PAXENE- oplossingen in flessen (glas, polypropyleen) of plastic zakken (polypropyleen, polyolefin) worden opgeslagen en toegediend worden door polyethyleen-gevoerde toedieningssets . Bij gebrek aan onderzoeken betreffende de verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar in de gesloten injectieflacon. Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond voor tenminste 24 uur beneden 25 °C en buiten invloed van licht. Vanuit een microbiologisch gezichtspunt gezien zou het product meteen moeten worden gebruikt. Wanneer het niet meteen wordt gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens het gebruik en omstandigheden voorafgaand aan het gebruik ter verantwoording van de gebruiker en moeten niet meer dan 24 uur bedragen bij 2 tot 8 °C, behalve wanneer het product verdund is onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
10
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C. Laat de injectieflacon in de verpakking. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 30 mg/5 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik en 150 mg/25 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik verpakt in een doos. De PAXENE-injectieflacon van 30 mg is een injectieflacon van 5 ml van helder glas (type 1) met een flip-off sluiting. De PAXENE 150 mg njectieflacon is een 30 ml njectieflacon van helder glas (type 1) met een verwijderbaar kapje. 6.6
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Voorzorgsmaatregelen bij bereiding en toediening: paclitaxel is een cytotoxisch geneesmiddel en, zoals bij alle potentiële giftige verbindingen, dient men voorzichtig te zijn bij het hanteren van PAXENE. Het gebruik van handschoenen wordt aanbevolen. Wanneer de PAXENE- oplossing in contact met de huid komt, dient men de huid onmiddellijk en zorgvuldig met zeep en water wassen. Wanneer PAXENE in contact komt met slijmvliezen, moeten deze grondig met water gespoeld worden. Bereiding voor intraveneuze infusie: PAXENE concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan het infuus verdund worden. PAXENE moet in 0.9%g/v natriumchloride-oplossing, 5% glucose-oplossing voor infusie, of 5% glucose in Ringers-oplossing tot een uiteindelijke concentratie van 0,3 tot 1,2 mg/ml verdund worden. De chemische en fysische stabiliteit voor gebruik is aangetoond voor ten minste 24 uur onder 25°C en in het donker bewaard. Vanuit een microbiologisch gezichtspunt gezien zou het product meteen moeten worden gebruikt. Wanneer het niet meteen wordt gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens het gebruik en omstandigheden voorafgaand aan het gebruik ter verantwoording van de gebruiker en moeten niet meer dan 24 uur bedragen bij 2 tot 8 °C, behalve wanneer het product verdund is onder gecontroleerde en gevalideerde steriele omstandigheden. Parenterale geneesmiddelen moeten visueel gecontroleerd worden op partikels en verkleuring, voorafgaand aan de toediening. Bij bereiding kunnen de oplossingen er troebel uitzien, wat te wijten is aan het oplosmiddel. PAXENE moet door een "in-line"-filter met een microporeus membraam, niet groter dan 0,22 micron, toegediend worden. Het gebruik van filters met korte PVC-gecoate aansluit- en uitlaatslangen heeft niet geresulteerd in een beduidende uitloging van DEHP. Verwerking en afvoer: de procedures voor het correct verwerken en afvoeren van cytotoxische geneesmiddelen moeten gevolgd worden.
11
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12
BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Norton Healthcare Limited Gemini House Harlow Essex CM19 5TJ Verenigd Koninkrijk Vergunning voor de vervaardiging verleend op 22 oktober 1996 door het Medicines Control Agency, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
14
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15
A. ETIKETTERING
16
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKINGSTEKST VOOR PAXENE 30 mg/5 ml:
PAXENE 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (paclitaxel) Werkzaam bestanddeel: paclitaxel 6 mg/ml (30 mg/5 ml) Bevat ook: gepolyoxyethyleerde ricinusolie; citroenzuur (watervrij) en 49,7 % (v/v) ethanol Lees de bijsluiter VOORZICHTIG: verdunnen voor gebruik. Verdund product via intraveneuze infusie toedienen. Injectieflacon van 5 ml voor eenmalig gebruik- niet-gebruikte inhoud wegwerpen volgens. standaard procedures voor cytotoxische geneesmiddelen. Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel Niet bewaren boven 25° C. Houdt de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking. Buiten bereik en zicht van kinderen houden. EU/X/XX/XXX/XXX Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Verenigd Koninkrijk Lotnummer: Houdbaar tot:
17
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOOR OP DE INJECTIEFLACON VOOR PAXENE 30 MG/5 ML: PAXENE 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. (paclitaxel) 30 mg/5 ml Intraveneus gebruik. Lees de bijsluiter voor gebruik. Lotnummer: Houdbaar tot:
18
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKINGSTEKST VOOR PAXENE 150 mg/25 ml: PAXENE 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (paclitaxel) Werkzaambestanddeel: paclitaxel 6 mg/ml (150 mg/25 ml) Bevat ook: gepolyoxyethyleerde ricinusolie; citroenzuur (watervrij) en 49,7% (v/v) ethanol Lees de bijsluiter. VOORZICHTIG: verdunnen voor gebruik. Verdund product via intraveneuze infusie toedienen Injectieflacon van 25 ml voor eenmalig gebruik- niet-gebruikte inhoud wegwerpen volgens standaard procedures voor cytotoxische geneesmiddelen. Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel Niet bewaren boven 25°C Houdt de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking. Buiten bereik en zicht van kinderen houden. EU/X/XX/XXX/XXX Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Verenigd Koninkrijk Lotnummer: Houdbaar tot:
19
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOOR OP DE INJECTIEFLACON VOOR PAXENE 150 MG/25 ML: PAXENE 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. (paclitaxel) 150 mg/25 ml Intraveneus gebruik. Lees de bijsluiter voor gebruik. Lotnummer: Houdbaar tot:
20
B. BIJSLUITER
21
BijsluiterPAXENE 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (Paclitaxel) Gelieve eerst de bijsluiter aandachtig te lezen voor u de oplossing voor intraveneuze infusie krijgt toegediend. De bijsluiter bevat belangrijke informatie. Als u nog vragen hebt of behoefte heeft aan meer informatie, kunt u het best contact opnemen met uw arts. Bewaar deze bijsluiter goed aangezien u hem misschien nog eens wilt lezen. 1.
Informatie over het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Het concentraat voor de oplossing voor intraveneuze infusie heet Paxene. . De algemene naam van de werkzame stof is paclitaxel. Het behoort tot de groep van antineoplastische middelen die worden gebruikt bij de behandeling van kanker. 2.
Wat zit er in het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie?
Per ml bevat het infuus: • 6mg paclitaxel werkzame stof (overeenkomende met 30 mg/5 ml of 150 mg/25 ml) en • gepolyoxyethyleerde ricinusolie, citroenzuur (watervrij) en ethanol (hulpstoffen). Het product bevat ongeveer 50% ethanol. Elk infuus bevat maximaal 12 gram ethanol. Paxene is een heldere, kleurloze of enigszins gele, dikke oplossing die in injectieflacons met een inhoud van 5 ml of 25 ml aan concentraat wordt verstrekt. 3.
Wie fabriceert het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie?
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant van het product is: Norton Healthcare Limited, Albert Basin, Royal Docks, London E16 2QJ, Verenigd Koninkrijk.
4.
Gebruik van het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Paxene concentraat voor infusievloeistof wordt gebruikt bij de behandeling van met AIDS samenhangend Kaposi-sarcoom, in een gevorderd stadium, wanneer bepaalde andere, reeds toegepaste behandelingen (liposomale anthracyclinen) hebben gefaald. Het betreft een tumor die ontstaat in de bloedvaten in de huid en die zich doorgaans manifesteert als plat of verhoogde paarse tot donkerbruine vlekken op de huid.
5. Voor u het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie krijgt toegediend
22
Contra indicaties:
Vertel uw arts, voor toediening van het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, of u: •
zwanger bent, zwanger kunt worden, of borstvoeding geeft;
•
overgevoelig bent (een allergische reactie hebt gehad) voor een van de onder het gedeelte “Wat zit er in het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie?” genoemde bestanddelen;
•
te horen hebt gekregen dat het aantal witte bloedlichaampjes bij u erg laag is;
•
leverproblemen hebt ondervonden;
•
ernstige ongecontroleerde infecties hebt gehad
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik:
•
Voor en gedurende de behandeling met Paxene dienen regelmatig bloedonderzoeken te worden verricht, om te controleren of u de behandeling veilig kunt voortzetten.
Speciale waarschuwingen:
•
Paxene bevat alcohol. Derhalve kan het tot enige uren na de infusie niet veilig zijn om auto te rijden of voertuigen te besturen. Vraag uw arts om advies. Normaal gesproken zou u tussen de behandelingen met Paxene moeten kunnen autorijden of machines kunnen bedienen, tenzij u last krijgt van duizeligheid of vermoeidheidsverschijnselen.
•
Paclitaxel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen (jonger dan 18 jaar) en bij bejaarde patiënten (ouder dan 65 jaar).
Vormen van interactie: Vertel uw arts, voor toediening van het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, of u:
•
ritonavir of nelfinavir (voor de behandeling van AIDS) of andere middelen in verband met uw gezondheidstoestand gebruikt;
•
andere medicijnen gebruikt, die door een arts voor andere redenen zijn voorgeschreven.
andere medicijnen gebruikt, die u zelf zonder recept hebt gekocht. Paxene kan het effect van andere geneesmiddelen veranderen vanwege het hoge alcoholgehalte.Wanneer u een andere arts raadpleegt, of in het ziekenhuis komt, dient u te vertellen welke medicijnen u gebruikt.
23
6. Hoe wordt het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie toegediend? Het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie wordt verdund en geleidelijk toegediend in een ader over een tijdsbestek van ongeveer 3 uur. De aan u toegediende hoeveelheid (dosis) Paxene wordt berekend aan de hand van de huidoppervlakte van uw lichaam in vierkante meters (m²) met inachtneming van de resultaten van de bloedonderzoeken. De normale dosis bedraagt 100 mg/m² aan huidoppervlakte. Om het optreden van allergische reacties tijdens het toedienen van het infuus te voorkomen, wordt aan u voor de behandeling medicatie toegediend. Twaalf uur en vervolgens zes uur voor toediening van het infuus krijgt u dexamethason (een steroïde), in de vorm van tabletten die u moet innemen of in de vorm van een injectie. Een half uur tot een uur voor het toedienen van het infuus krijgt u twee verschillende soorten injecties (een antihistaminicum en een H2-antagonist). Het infuus wordt alleen onder medisch toezicht toegediend en tijdens deze toediening wordt u regelmatig gecontroleerd om te zien hoe u hierop reageert. Wanneer u hartproblemen heeft ondervonden, kan uw hartslag worden gecontroleerd. Mochten er tijdens het toedienen van het infuus complicaties optreden, dan is het medisch personeel paraat om adequaat op te treden.
Paxene wordt om de week toegediend, zolang aan de hand van de uitslagen van uw bloedonderzoeken kan worden vastgesteld dat de behandeling veilig kan worden voortgezet.
7.
Mogelijke bijwerkingen
Bijwerkingen kunnen optreden tijdens het toedienen van het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. U dient het medisch personeel direct op de hoogte te brengen als u zich niet goed voelt. Wanneer u zich tussen de behandelingen of na de behandeling niet goed voelt, informeer dan zo spoedig mogelijk uw arts of apotheker.
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen: •
allergische reacties – dit product bevat gepolyoxyethyleerde ricinusolie. Dit kan een allergische reactie teweegbrengen. u kunt kortademig worden of ademhalingsproblemen ondervinden, pijn op de borst krijgen, last krijgen van opvliegingen (rood in het gezicht en in de hals) en uw hartslag kan versnellen of een bloeddrukdaling kan optreden waardoor een licht gevoel in het hoofd en zweten kan worden veroorzaakt. Wanneer één van deze symptomen optreden, moet u onmiddellijk een arts raadplegen.
•
bloedstoornissen - het is mogelijk dat uw bloed minder neutrofielen (een type wit bloedlichaampje) bevat. Dit kan koorts (hoge temperatuur) veroorzaken en u bent gevoeliger voor infecties. Het is mogelijk dat uw bloed minder bloedplaatjes bevat. Dit kan ongebruikelijke bloedingen (bijvoorbeeld neusbloedingen) of onverklaarbare blauwe plekken veroorzaken. Het is
24
mogelijk dat uw moe wordt en uw huid bleker wordt, dit kan een gebrek aan ijzer zijn. •
Hartproblemen - veranderingen in de normale hartslag en een hoge/lage bloeddruk (u kunt zich licht in het hoofd voelen en flauwvallen of gaan transpireren). Het optreden van hartfalen komt zelden voor.
•
Uw huid kan gevoelloos worden en tintelen, gewrichts- en spierpijn, leveraandoeningen, misselijk voelen en overgeven, diarree, zere mond en tong, haaruitval en verkleurde nagels zijn andere mogelijke bijwerkingen.
•
Het opzwellen, rood worden, gevoelig worden en verkleuren van de huid rond de plek van de injectie.
Indien u een bijwerking bemerkt, die niet in deze bijsluiter vermeld is, informeer dan uw arts of apotheker.
8. Het verzorgen van het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Uw concentraat voor het infuus wordt in de apotheek bewaard en daar wordt het gereed gemaakt zodat de arts of verpleegster/verpleger het kan toedienen. Het moet buiten bereik en het zicht van kinderen blijven.
U dient het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie onder de 25°C en in de buitenste verpakking te bewaren. Het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie zal niet worden gebruikt na de "houdbaar tot"-datum, die zich op de injectieflacon bevindt. Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
. Verdere instructiesvoor het bereiden van het infuus Aanwijzingen voor de verwerking Paxene is een antineoplastisch middel en er dient, zoals met andere potentieel giftige verbindingen, uiterst voorzichtig mee te worden omgegaan. Het dragen van handschoenen wordt aangeraden. Wanneer de huid in aanraking komt met de Paxeneoplossing, dient u de huid onmiddellijk grondig met zeep en water te wassen. Wanneer slijmvlies in aanraking komt met Paxene, moet het slijmvlies grondig met water worden nagespoeld. Bereiding van de oplossing voor het infuus Paxene moet voor de infusie onder aseptische omstandigheden worden verdund. Paxene moet in een 0,9% g/v natriumchloride-oplossing, 5% glucose-oplossing voor infusie, of 5% glucose in Ringer-oplossing tot een eindconcentratie van 0,3 tot 1,2 mg/ml worden verdund.
25
De chemische en fysische stabiliteit voor gebruik is aangetoond voor ten minste 24 uur onder 25°C en in het donker bewaard. Vanuit een microbiologisch gezichtspunt gezien zou het product meteen moeten worden gebruikt. Wanneer het niet meteen wordt gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens het gebruik en omstandigheden voorafgaand aan het gebruik ter verantwoording van de gebruiker en moeten niet meer dan 24 uur bedragen bij 2 tot 8 °C, behalve wanneer het product verdund is onder gecontroleerde en gevalideerde steriele omstandigheden. Parenterale geneesmiddelen moeten visueel gecontroleerd worden op partikels en verkleuring, voorafgaand aan de toediening. Bij bereiding kunnen de oplossingen er troebel uitzien, wat te wijten is aan het oplosmiddel. Het niveau van het extraheerbare plasticeermiddel DEHP [di-(2-ethylhexyl)ftalaat] neemt toe met de tijd en de concentratie, wanneer verdunde oplossingen in PVC-containers worden bereid. Derhalve wordt het gebruik van geplastificeerde PVC-containers en geplastificeerde eenheden voor het toedienen afgeraden.
Paxene -oplossingen moeten worden bereid en bewaard in glas, polypropyleen of (polyolefin) containers. Voor het toedienen moeten toedieningssets worden gebruikt die geen PVC bevatten, zoals polyethyleen-gevoerde toedieningssets. Paxene moet door een "in-line"-filter met een microporeus membraam, niet groter dan 0,22 micron, toegediend worden. Het gebruik van filters met korte PVC-gecoate aansluit- en uitlaatslangen heeft niet geresulteerd in een beduidende uitloging van DEHP. Verwerking en afvoer: De procedures voor het correct verwerken en afvoeren van cytotoxische geneesmiddelen moeten gevolgd worden.
26
