BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam vervaardigd uit een zoogdiercellijn (Chinese hamsterovarium, CHO) door middel van continue perfusie. Gereconstitueerde Herceptinoplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Herceptin is een wit tot lichtgeel gelyofiliseerd poeder. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Borstkanker Gemetastaseerde Borstkanker Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker: a) als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening zijn behandeld met tenminste twee chemotherapieschema's. Voorgaande therapie moet tenminste een anthracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapieën. Ook moeten hormoonreceptor positieve patiënten niet (meer) reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapie. b) in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een anthracyclinederivaat niet geschikt is. c) in combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie. d) in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van post-menopausale patiënten met hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met trastuzumab. Vroege Borstkanker Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van toepassing) (zie rubriek 5.1).

2

Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten met gemetastaseerde of vroege borstkanker bij wie de tumoren ofwel een overexpressie van HER2 vertonen of een HER2 genamplificatie hebben zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Gemetastaseerde maagkanker Herceptin in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positief gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang die niet eerder een anti-kanker behandeling hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. Herceptin dient alleen gebruikt te worden bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 vertonen, zoals gedefinieerd door een IHC2+ en een bevestigende FISH+ resultaat, of IHC 3+ zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie rubrieken 4.4 en 5.1). 4.2

Dosering en wijze van toediening

Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de therapie met Herceptin (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De Herceptintherapie dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4). Wekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker: De navolgende oplaaddosis en vervolgdoses worden aanbevolen voor zowel de monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer. Oplaaddosis De aanbevolen initiële dosis Herceptin bedraagt 4 mg/kg lichaamsgewicht. Vervolgdoses De aanbevolen wekelijkse dosis Herceptin bedraagt 2 mg/kg lichaamsgewicht te beginnen één week na de oplaaddosis. Wijze van toedienen Herceptin wordt toegediend middels een intraveneuze infusie over 90 minuten. De patiënten dienen tenminste gedurende zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies te worden gecontroleerd op symptomen als koorts en rillingen of andere infusie gerelateerde symptomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Onderbreking van de infusie kan helpen om zulke symptomen onder controle te houden. De infusie kan worden hervat wanneer de symptomen verminderen. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de vervolgdoses worden toegediend middels een infusie over 30 minuten. Voorzieningen voor acute situaties moeten beschikbaar zijn. Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel In de registratie onderzoeken werd paclitaxel of docetaxel op de dag volgend op de eerste dosis Herceptin toegediend (voor de dosis, zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel of docetaxel) en onmiddellijk na de vervolgdoses Herceptin als de voorafgaande dosis Herceptin goed werd verdragen. Toediening in combinatie met een aromataseremmer In de registratiestudie zijn Herceptin en anastrozol toegediend vanaf dag 1. Er waren geen beperkingen voor het relatieve tijdstip van toediening van Herceptin en anastrozol (zie voor dosering de Samenvatting van de Productkenmerken van anastrozol of andere aromataseremmers). 3

Driewekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker: De volgende oplaaddosis en vervolgdoses worden als alternatieve mogelijkheid aanbevolen voor zowel monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer. Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de daarop volgende doses toegediend worden als 30 minuten durende infusies. Driewekelijks schema voor Vroege Borstkanker: In de HERA-studie is de behandeling met Herceptin gestart na voltooiing van standaard chemotherapie (vaak anthracycline-bevattende kuren of anthracyclinen in combinatie met een taxaan). Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de daarop volgende doses toegediend worden als 30 minuten durende infusies. Wekelijks schema voor Vroege Borstkanker: Herceptin is als adjuvantbehandeling tevens onderzocht als wekelijkse toediening (een initiële oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week gedurende een jaar) samen met paclitaxel (wekelijks toegediend (80 mg/m2) of iedere 3 weken (175 mg/m2) voor in totaal 12 weken) volgend op 4 kuren met AC (doxorubicine 60 mg/m2 als snelle IV injectie gelijktijdig met cyclofosfamide 600 mg/m2 gedurende 20–30 minuten). Driewekelijks schema voor gemetastaseerde maagkanker: Herceptin wordt toegediend als initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de daarop volgende doses toegediend worden als 30 minuten durende infusies (zie rubriek 5.1 voor chemotherapie combinatiedoseringen). Borstkanker (Gemetastaseerde en Vroege Borstkanker) en gemetastaseerde maagkanker: Niet toedienen als een snelle intraveneuze injectie of bolus. In klinische studies werden patiënten met gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerde maagkanker behandeld met Herceptin tot progressie van de ziekte. Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar te worden behandeld of tot terugkeer van de ziekte. Voor instructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6. Dosisverlaging Tijdens de klinische studies werd geen dosisverlaging van Herceptin toegepast. De patiënten kunnen gedurende perioden van reversibele door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de therapie met Herceptin voortzetten maar dienen gedurende deze tijd nauwkeurig gecontroleerd te worden op complicaties van neutropenie. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel, docetaxel of aromataseremmer voor informatie over het verlagen van de dosis of uitstel van toediening.

4

Gemiste dosering tijdens driewekelijks schema Als de patiënt een dosis van Herceptin mist met minder dan een week verschil, moet zo snel mogelijk de gebruikelijke dosis Herceptin (6 mg/kg) gegeven worden (wacht niet tot de volgende geplande cyclus). Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg moeten dan elke 3 weken worden gegeven volgens het voorgaande schema. Als de patiënt een dosis Herceptin mist met meer dan een week verschil, moet opnieuw een oplaaddosis Herceptin gegeven worden (8 mg/kg gedurende ongeveer 90 minuten). Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg moeten vanaf die datum elke 3 weken worden gegeven. Speciale patiëntenpopulaties Klinische gegevens tonen aan dat de beschikbaarheid van Herceptin niet wordt veranderd op grond van leeftijd of serumcreatinine (zie rubriek 5.2). In de klinische studies kregen bejaarde patiënten geen lagere doseringen Herceptin. Specifieke farmacokinetische studies bij bejaarden en mensen met gestoorde nier- of leverfunctie zijn niet uitgevoerd. In een populatie farmacokinetische analyse werd echter niet aangetoond dat leeftijd en een gestoorde nierfunctie de trastuzumab beschikbaarheid beïnvloeden. Gebruik bij kinderen Herceptin wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3

Contra-indicaties

Patiënten met bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten of een van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige dyspnoe in rust te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit of bij wie aanvullende zuurstoftoediening is vereist. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het testen op HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen (zie rubriek 5.1). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over herbehandeling met Herceptin van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herceptin in de adjuvante setting. Het gebruik van Herceptin is in verband gebracht met cardiotoxiciteit. Bij alle patiënten die in aanmerking komen voor behandeling dient zorgvuldige cardiale controle plaats te vinden (zie rubriek ‘cardiotoxiciteit’ hieronder). Het risico op cardiotoxiciteit is het grootst wanneer Herceptin gebruikt wordt in combinatie met anthracyclinederivaten. Daarom dienen Herceptin en anthracyclinederivaten momenteel niet gecombineerd te worden gebruikt behalve in goed gecontroleerde klinische studies waarbij cardiale controle plaatsvindt. Patiënten die eerder anthracyclinederivaten kregen lopen met Herceptin behandeling ook een groter risico op cardiotoxiciteit, hoewel het risico lager is dan met gelijktijdig gebruik van Herceptin en anthracyclinederivaten. Omdat de halfwaardetijd van Herceptin ongeveer 28,5 dagen (95 % betrouwbaarheidsinterval, 25,5 – 32,8 dagen) bedraagt, kan Herceptin tot 24 weken na het stoppen van de behandeling met Herceptin in de circulatie blijven. Patiënten die anthracyclinederivaten krijgen toegediend na het stoppen van de Herceptinbehandeling, hebben mogelijk een hoger risico op cardiotoxiciteit. Indien mogelijk dienen artsen een therapie op basis van anthracyclinederivaten te vermijden tot 24 weken na het stoppen van de Herceptinbehandeling. Als anthracyclinederivaten worden toegediend moet de cardiale functie van de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek ‘cardiotoxiciteit’ hieronder). Ernstige bijwerkingen waaronder infusiereacties, overgevoeligheid, allergie-achtige reacties en pulmonale gebeurtenissen zijn waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie. Deze ernstige reacties waren gewoonlijk gerelateerd aan de eerste infusie met Herceptin en traden in het algemeen op tijdens of onmiddellijk na de infusie. Bij sommige patiënten werden de symptomen toenemend ernstiger en 5

leidden tot verdere pulmonale complicaties. Aanvankelijke verbetering gevolgd door klinische verslechtering en vertraagde reacties met een snelle klinische verslechtering zijn eveneens gemeld. Fatale gebeurtenissen zijn binnen uren en tot een week na de infusie opgetreden. In zeer zeldzame gevallen traden bij patiënten meer dan zes uur na het begin van de Herceptininfusie de eerste infusiesymptomen of pulmonale symptomen op. Patiënten moeten gewaarschuwd worden voor het mogelijke late optreden ervan en geïnstrueerd worden contact op te nemen met hun arts in geval deze symptomen voorkomen. Infusiereacties, allergie-achtige reacties en overgevoeligheid Ernstige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie die niet vaak zijn gemeld omvatten dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, hypertensie, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem (zie rubriek 4.8). De meeste van deze gebeurtenissen treden op gedurende of binnen 2,5 uur na het begin van de eerste infusie. Mocht een infusiereactie optreden dan dient de infusie met Herceptin te worden gestaakt en de patiënt dient te worden gevolgd tot elk van de waargenomen symptomen is verdwenen (zie rubriek 4.2). Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen en daarna werden de patiënten verder behandeld met Herceptininfusies. Ernstige reacties zijn met succes behandeld met een ondersteunende therapie zoals zuurstof, beta-agonisten en corticosteroïden. In zeldzame gevallen wordt bij deze reacties een klinische beloop gezien met een fatale uitkomst. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie rubriek 4.3). Pulmonale gebeurtenissen Ernstige pulmonale gebeurtenissen zijn zelden gemeld bij het gebruik van Herceptin sinds het in de handel brengen (zie rubriek 4.8). Deze zeldzame gebeurtenissen zijn in enkele gevallen fataal geweest. Bovendien zijn zeldzame gevallen van pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome, pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en ademhalingsinsufficiëntie gemeld. Deze gebeurtenissen kunnen voorkomen als onderdeel van een infusie gerelateerde reactie of met een vertraagde aanvang van de reactie. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op pulmonale gebeurtenissen. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden voor pneumonitis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met taxanen. Cardiotoxiciteit Hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) is waargenomen bij patiënten die een therapie met Herceptin, al dan niet in combinatie met paclitaxel of docetaxel, kregen vooral na toediening van een anthracyclinederivaat (doxorubicine of epirubicine) bevattende chemotherapie. Dit kan matig tot ernstig zijn en is in verband gebracht met gevallen van overlijden (zie rubriek 4.8). Alle patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met Herceptin, maar vooral diegenen die eerder blootgesteld zijn aan een anthracyclinederivaat en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de behandeling een cardiaal onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram of een MUGA-scan of MRI. Een zorgvuldige baten/risico beoordeling dient te worden gedaan alvorens te besluiten tot een behandeling met Herceptin. Onderstaande patiënten waren uitgesloten van deelname aan het HERA-onderzoek, er zijn geen gegevens over de baten/risico balans bij vroege borstkanker en behandeling bij deze patiënten kan hierdoor niet aanbevolen worden: • Voorgeschiedenis van gedocumenteerde CHF • Hoog risico niet-gecontroleerde aritmieën • Angina pectoris waarbij medicatie vereist is • Klinisch significante ziekte van de hartkleppen • Bewijs van transmuraal infarct op ECG 6

•

Slecht controleerbare hypertensie

Een formeel cardiologisch onderzoek dient overwogen te worden bij patiënten bij wie er na het cardiaal onderzoek voorafgaand aan de behandeling cardiovasculaire ongerustheden zijn. De cardiale functie dient vervolgens tijdens de behandeling gecontroleerd te worden (bijv. iedere drie maanden). Controle kan helpen om patiënten die cardiale disfunctie ontwikkelen te identificeren. Bij patiënten met vroege borstkanker dient cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling, iedere 3 maanden herhaald te worden en 6, 12 en 24 maanden na het staken van de behandeling. Het kan nuttig zijn om patiënten, bij wie zich een asymptomatische cardiale dysfunctie ontwikkelt, vaker te controleren (bijv. elke 6 tot 8 weken). Als bij patiënten een voortdurende verslechtering van de linker ventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, dient de arts het staken van de therapie te overwegen als geen klinisch voordeel van de Herceptintherapie is waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden bij het behandelen van patiënten met symptomatisch hartfalen, hypertensie in de anamnese of vastgestelde coronaire vaatziekte, en bij vroege borstkanker in patiënten met een LVEF van 55 % of minder. Als de LVEF met 10 ejectiepunten vanaf de basislijn daalt EN tot beneden de 50 % zou Herceptin gestopt moeten worden en een herhaald onderzoek naar LVEF uitgevoerd moeten worden binnen ongeveer 3 weken. Als de LVEF niet verbeterd is, of verder gedaald is, moet discontinueren van Herceptin sterk overwogen worden, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt zwaarder wegen dan de risico’s. Deze patiënten dienen allemaal doorverwezen te worden voor onderzoek door een cardioloog en dienen gecontroleerd te worden. Als zich tijdens de Herceptintherapie symptomatisch hartfalen ontwikkelt, dient dit met de hiervoor bestemde standaardmedicatie behandeld te worden. Staken van de Herceptintherapie dient ernstig overwogen te worden bij patiënten bij wie zich klinisch significant hartfalen ontwikkelt, tenzij bij de individuele patiënt de voordelen groter geacht worden dan de risico's. De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of de hervatting van de Herceptintherapie bij patiënten bij wie cardiotoxiciteit optreedt, is niet prospectief onderzocht. De meeste patiënten bij wie zich hartfalen ontwikkelde in de registratie studies, verbeterden echter na een medisch standaardbehandeling. Deze omvat diuretica, hartglycosiden, bètablokkers en/of angiotensinconverting-enzyme-(ACE)-remmers. De meerderheid van de patiënten met cardiale symptomen en aanwijzingen voor een klinisch voordeel van de behandeling met Herceptin zetten de wekelijkse therapie met Herceptin voort zonder bijkomende klinische cardiale gebeurtenissen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het risico van interacties met tegelijkertijd toegediende medicatie kan niet worden uitgesloten. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn reproductiestudies uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses tot 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin en daarbij openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de foetus. Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag 20-50 van de dracht) en de late (dag 120-150 van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode. Het is niet bekend of Herceptin foetale schade kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw of dat het het reproductievermogen kan beïnvloeden. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de humane respons, dient het toedienen van Herceptin vermeden te worden tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. In de postmarketing-setting zijn voorvallen van oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met Herceptin. 7

Borstvoeding Een onderzoek, uitgevoerd bij zogende cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin, toonde aan dat trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. De aanwezigheid van trastuzumab in het serum van jonge aapjes werd vanaf de geboorte tot een leeftijd van 1 maand niet geassocieerd met enig nadelig effect op hun groei of ontwikkeling. Het is niet bekend of trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk bij mensen. Omdat humaan IgG wordt uitgescheiden in de moedermelk en omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek uitgevoerd met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met infusie-gerelateerde symptomen dient geadviseerd te worden geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen. 4.8

Bijwerkingen

Borstkanker Gemetastaseerde Borstkanker De gegevens aangaande de bijwerkingen geven de ervaring weer met het gebruik van Herceptin in klinische onderzoek en de ervaring met Herceptin sedert het in de handel brengen in de aanbevolen dosering als monotherapie of in combinatie met paclitaxel. In de twee klinische registratie studies ontvingen de patiënten Herceptin als monotherapie of in combinatie met paclitaxel. De meest voorkomende bijwerkingen zijn infusie-gerelateerde symptomen zoals koorts en rillingen, gewoonlijk na de eerste infusie met Herceptin. De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij ≥ 10 % van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt: Lichaam als geheel:

Buikpijn, asthenie, pijn op de borst, rillingen, koorts, hoofdpijn, pijn

Spijsverteringsstelsel:

Diarree, misselijkheid, braken

Spier- en botstelsel:

Artralgie, myalgie

Huid en adnexa:

Uitslag

De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij > 1 % en < 10 % van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt: Lichaam als geheel:

Bloed- en lymfestelsel:

Influenza-achtig ziektebeeld, rugpijn, infectie, pijn in de nek, malaise, overgevoeligheidsreactie, mastitis, gewichtsverlies Vasodilatatie, supraventriculaire tachyaritmie, hypotensie, hartfalen, cardiomyopathie, palpitaties Anorexie, obstipatie, dyspepsie, drukpijnlijke lever, droge mond, aandoening van het rectum (hemorroïden) Leukopenie, ecchymose

Metabool stelsel:

Perifeer oedeem, oedeem

Spier- en botstelsel:

Botpijn, beenkrampen, arthritis

Cardiovasculair stelsel: Spijsverteringsstelsel:

8

Zenuwstelsel: Psychische stoornissen Respiratoir stelsel: Urogenitaal stelsel: Huid en adnexa: Zintuigen:

Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, hypertonie, perifere neuropathie, tremor Angst, depressie, slapeloosheid Astma, toegenomen hoest, dyspnoe, epistaxis, longaandoeningen, faryngitis, rhinitis, sinusitis Urineweginfectie Pruritus, zweten, nagelaandoening, droge huid, alopecia, acne, maculopapulaire uitslag Smaakstoornis

In een volgende gerandomiseerde klinische studie (M77001) kregen patiënten met gemetastaseerde borstkanker docetaxel met of zonder Herceptin. De onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die gemeld werden bij ≥ 10 % van de patiënten ingedeeld volgens studiebehandeling. Tabel 1

Algemene niet-hematologische bijwerkingen gerapporteerd bij ≥ 10 % van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling

Lichaamsgestel Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Maagdarmstelselaandoeningen

Huid- en onderhuid aandoeningen

Herceptin plus docetaxel N = 92 (%)

docetaxel

nasofaryngitis

15

6

febriele neutropenie1 / neutropene sepsis

23

17

anorexie

22

13

insomnia paresthesie hoofdpijn dysgeusie Hypo-esthesie toename van tranenvloed conjunctivitis lymfoedeem hoest dyspneu faryngolaryngeale pijn epistaxis rhinorroe misselijkheid diarree braken obstipatie stomatitis buikpijn dyspepsie alopecia nagelaandoening uitslag erytheem

11 32 21 14 11 21 12 11 13 14 16 18 12 43 43 29 27 20 12 14 67 17 24 23

4 21 18 12 5 10 7 6 16 15 9 5 1 41 36 22 23 14 12 5 54 21 12 11

Bijwerking

9

N = 94 (%)

Lichaamsgestel

Bijwerking

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

myalgie artralgie pijn in de ledematen rugpijn botpijn asthenie perifeer oedeem vermoeidheid slijmvliesontsteking koorts pijn lethargie pijn op de borst influenza-achtige klachten rillingen gewichtstoename

Herceptin plus docetaxel N = 92 (%) 27 27 16 10 14 45 40 24 23 29 12 7 11 12 11 15

docetaxel N = 94 (%) 26 20 16 14 6 41 35 21 22 15 9 11 5 2 1 6

Onderzoeken Letsels, intoxicaties en nageltoxiciteit 11 7 verrichtingscomplicaties 1 Deze aantallen zijn inclusief patiënten met voorgestelde termen van ‘febriele neutropenie’, ‘neutropene sepsis’ of ‘neutropenie’ gepaard gaand met koorts (en gebruik van antibiotica). Zie ook rubriek 4.8. Er was een toegenomen incidentie van ernstige bijwerkingen (40 % vs. 31 %) en graad 4 bijwerkingen (34 % vs. 23 %) in de combinatie-arm in vergelijking met docetaxel monotherapie. In een volgende gerandomiseerde klinische studie (BO16216), kregen patiënten met HER2-positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker anastrozol met of zonder Herceptin. In dit onderzoek was er geen verandering in het veiligheidsprofiel in vergelijking met eerdere onderzoeken in de gemetastaseerde populatie. Onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die bij ≥ 10% van de patiënten zijn gemeld, ingedeeld volgens studiebehandeling: Tabel 2

Samenvatting van bijwerkingen met een incidentie van minstens 10% ingedeeld volgens studiebehandeling

Lichaamssysteem Infecties en parasitaire aandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Bijwerking

Herceptin plus Arimidex N=103 (%) 17

Arimidex alleen N=104 (%) 2

hoofdpijn

14

6

hoest dyspneu

14 13

6 9

misselijkheid diarree braken constipatie

17 20 21 12

5 8 5 5

nasofaryngitis

10

Lichaamssysteem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Bijwerking artralgie rugpijn botpijn

Herceptin plus Arimidex N=103 (%) 15 15 11

Arimidex alleen N=104 (%) 10 7 6

Algemene vermoeidheid 21 10 aandoeningen en pyrexie 17 7 toedieningsplaatsrillingen 15 stoornissen Percentages zijn gebaseerd op N. Veelvuldig optreden van dezelfde bijwerking bij één individu telde slechts één keer mee. NB: voor patiënten uit de arm met behandeling met alleen Arimidex die overstapten naar Herceptin, zijn alleen bijwerkingen van voor de 1e Herceptin toediening weergegeven Er was een toename in de incidentie van ernstige bijwerkingen (23% vs. 6%) en graad 3/4 bijwerkingen (25% vs. 15%) in de combinatie-arm in vergelijking met anastrozol monotherapie. Vroege Borstkanker Het HERA onderzoek is een gerandomiseerd open label onderzoek bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). Tabel 3 geeft bijwerkingen weer die gerapporteerd zijn na 1 jaar bij ≥ 1 % van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling. Tabel 3

Bijwerkingen gerapporteerd na 1 jaar bij ≥ 1 % van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling

Lichaamssysteem

Infecties en parasitaire aandoeningen

Psychische stoornissen

Zenuwstelselaandoeningen

Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen

Bijwerking nasofaryngitis* influenza* bovenste luchtweginfectie* urineweginfectie rhinitis sinusitis cystitis faryngitis bronchitis herpes zoster insomnia depressie angst hoofdpijn* duizeligheid* paresthesie vertigo hartkloppingen* congestief hartfalen tachycardie opvliegers hypertensie* 11

Herceptin 1 jaar N = 1678 (%)

Alleen observatie N = 1708 (%)

8 4 3 2 2 2 1 1 1 1 3 3 2 10 4 2 1 3 2 1 6 4

3 <1 1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 2 2 1 3 2 <1 <1 <1 <1 <1 5 2

Lichaamssysteem

Bijwerking

Herceptin 1 jaar N = 1678 (%)

Alleen observatie N = 1708 (%)

lymfoedeem 3 2 hoest* 5 2 dyspneu 3 2 Ademhalingsstelsel-, borstkasfaryngolaryngeale pijn 2 <1 en mediastinumaandoeningen inspanningsdyspneu 1 <1 rhinorrhoe 1 <1 diarree* 7 <1 misselijkheid* 6 1 braken* 3 <1 buikpijn 2 <1 Maagdarmstelselaandoeningen obstipatie 2 <1 pijn in de bovenbuik 2 <1 dyspepsie 2 <1 gastritis 1 <1 stomatitis 2 <1 uitslag* 4 <1 pruritus 2 <1 Huid- en nagelaandoening* 3 onderhuidaandoeningen onychorrhexis 2 <1 erytheem 1 <1 artralgie* 8 6 rugpijn* 5 3 pijn in de ledematen 4 3 myalgie* 4 <1 Spierskeletstelsel- en botpijn 3 2 bindweefselaandoeningen schouderpijn 2 2 pijn in de borstwand 2 1 spierspasmen* 3 <1 musculoskeletale pijn 1 <1 Nier- en dysurie 1 <1 urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstpijn 1 1 borstaandoeningen vermoeidheid* 8 3 perifeer oedeem* 5 2 pyrexie* 6 <1 asthenie* 4 2 Algemene aandoeningen en rillingen* 5 toedieningsplaatsstoornissen pijn op de borst* 3 3 influenza-achtige klachten 2 <1 oedeem 1 1 onaangenaam gevoel op de 1 <1 borst afgenomen ejectiefractie* 3 <1 Onderzoeken gewichtstoename 2 <1 * Bijwerkingen die vaker werden gerapporteerd (> 2 % verschil) in de Herceptin groep ten opzichte van de observatiegroep en daarom aan Herceptin zouden kunnen worden toegeschreven.

12

Gemetastaseerde maagkanker De ToGA studie (BO18255) was een gerandomiseerde, open label multicenter fase III studie van trastuzumab in combinatie met een fluoropyrimidine en cisplatine versus chemotherapie alleen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde maagkanker. De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn weergegeven in tabel 4. De vaakst voorkomende bijwerkingen (d.w.z. bijwerkingen die voorkwamen met een groter dan 5% verschil in de Herceptin-arm versus de controle-arm) waren nasofaryngitis, anemie, trombocytopenie, dysgeusie, diarree, stomatitis, buikpijn, vermoeidheid, pyrexie, slijmvliesontsteking, rillingen en gewichtsverlies. Hiervan werden anemie, trombocytopenie, diarree, pyrexie en slijmvliesontsteking ook gemeld als ernstige bijwerkingen. Tabel 4:

Vaak voorkomende bijwerkingen (alle graden, incidentie minstens 10%)

Lichaamssysteem Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zenuwstelselaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Maagdarmstelselaandoeningen

Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken

Herceptin plus Fluoropyrimidine/Cisplatine N = 294 (%)

Fluoropyrimidine/Cisplatine alleen N = 290 (%)

nasofaryngitis

13

6

neutropenie anemie trombocytopenie

53 28 16

57 21 11

anorexie

46

46

duizeligheid dysgeusie hikken

11 5 12

10 10 10

misselijkheid braken diarree obstipatie stomatitis buikpijn palmar-plantar erythrodysesthesie alopecia verminderde nierfunctie vermoeidheid asthenie pyrexie slijmvliesontsteking gewichtsverlies

67 50 37 26 24 16 26

63 46 28 32 15 14 22

11 16

9 13

35 19 18 13 23

28 18 12 6 14

Bijwerking

13

De volgende informatie is relevant voor alle indicaties: Ernstige bijwerkingen Minstens één van de volgende ernstige bijwerkingen is voorgekomen bij minstens 1 patiënt die behandeld werd met Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische studies of is gemeld sinds het op de markt komen: Lichaamssysteem

Bijwerking

Lichaam als geheel:

overgevoeligheidsreactie, anafylaxie en anafylactische shock, angio-oedeem, ataxie, sepsis, rillingen en koorts, asthenie, koorts, rigor, hoofdpijn, parese, pijn op de borst, vermoeidheid, infusie-gerelateerde symptomen, perifeer oedeem, botpijn, coma, meningitis, cerebraal oedeem, abnormaal denken, progressie van neoplasie

Cardiovasculair stelsel:

cardiomyopathie, congestief hartfalen, toegenomen congestief hartfalen, afgenomen ejectiefractie, hypotensie, pericardiale effusie, bradycardie, cerebrovasculaire aandoening, hartfalen, cardiogene shock, pericarditis

Spijsverteringsstelsel:

hepatocellulaire beschadiging, drukpijnlijke lever, diarree, misselijkheid en braken, pancreatitis, leverfalen, geelzucht

Bloed- en lymfestelsel:

leukemie, febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypoprotrombinemie

Infecties:

cellulitis, erysipelas

Stofwisseling:

hyperkaliëmie

Spier- en botstelsel:

myalgie

Zenuwstelsel:

paraneoplastische cerebellaire degeneratie

Nieren:

membraneuze glomerulonefritis, glomerulonefropathie, nierfalen

Ademhalingsstelsel:

bronchospasme, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, respiratoire insufficiëntie, dyspneu, hypoxie, laryngeaal oedeem, acute ademnood, acute respiratory distress syndrome, Cheyne-Stokes-ademhaling, pulmonale infiltraten, pneumonie, pneumonitis, pulmonale fibrose

Huid en adnexa:

uitslag, dermatitis, urticaria, Stevens-Johnson syndroom

Zintuigen:

papiloedeem, abnormale tranenvloed, hemorragie van de retina, doofheid

Infusie-gerelateerde symptomen Tijdens de eerste infusie met Herceptin worden gewoonlijk rillingen en/of koorts waargenomen. Andere tekenen en/of symptomen kunnen omvatten: misselijkheid, hypertensie, braken, pijn, rigor, hoofdpijn, hoesten, duizeligheid, uitslag en asthenie. De symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig ernstig en komen minder vaak voor bij de volgende Herceptininfusies. Deze symptomen kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals pethidine of paracetamol of met een antihistaminicum zoals difenhydramine (zie rubriek 4.2). Sommige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood, kunnen ernstig zijn en mogelijk fataal (zie rubriek 4.4). Allergie-achtige- en overgevoeligheidsreacties Allergische reacties, anafylaxie en anafylactische shock, urticaria en angio-oedeem optredend tijdens de eerste infusie met Herceptin, zijn zelden gemeld. Meer dan een derde van deze patiënten waren negatief bij hernieuwde blootstelling en konden de Herceptintherapie voortzetten. Sommige reacties kunnen ernstig en mogelijk fataal zijn (zie rubriek 4.4).

14

Ernstige pulmonale gebeurtenissen Enkele gevallen van pulmonale infiltraten, pneumonie, pulmonale fibrose, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, acute respiratory distress syndrome (ARDS) en ademhalingsinsufficiëntie zijn zelden gemeld. Deze voorvallen zijn zelden gemeld met fataal verloop (zie rubriek 4.4). Cardiale toxiciteit Borstkanker Een verminderde ejectiefractie en tekenen en symptomen van hartfalen zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonaal oedeem en S3-galopritme, zijn waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). De incidentie van cardiale bijwerkingen afkomstig van een retrospectieve analyse van gegevens uit de combinatiestudie (Herceptin plus paclitaxel) versus alleen paclitaxel en de monotherapiestudie met Herceptin wordt in de navolgende tabel getoond: Incidentie cardiale bijwerkingen: n; % [95 %-betrouwbaarheidsgrenzen] Herceptin plus paclitaxel paclitaxel N=95 N=91 Symptomatisch hartfalen Cardiale diagnose anders dan hartfalen

Herceptin N=213

8; 8,8 % [3,9-16,6]

4; 4,2 % [1,2-10,4]

18; 8,5 % [5,1-13,0]

4; 4,4 % [1,2-10,9]

7; 7,4 % [3,0-14,6]

7; 3,3 % [1,3-6,7]

De incidentie van symptomatisch congestief hartfalen in de studie van Herceptin plus docetaxel versus docetaxel alleen (M77001) wordt in onderstaande tabel weergegeven:

Symptomatisch hartfalen

Herceptin plus docetaxel N = 92 2 (2,2 %)

docetaxel N = 94 0%

In deze studie hadden alle patiënten als basaalwaarde een cardiale ejectiefractie van meer dan 50 %. In de Herceptin plus docetaxel arm kreeg 64 % eerder een antracycline in vergelijking met 55 % in de arm met docetaxel alleen. Samenvatting van patiënten met een LVEF afname van minstens geheel 15 % vanaf de uitgangswaarde en van de gehele LVEF waarde minder dan 50 %, uit de veiligheidspopulatie (voor overstappen) Anastrozol plus Herceptin N=103 1 (<1 %) 1 (<1%)

Anastrozol alleen n=104

Symptomatische CHF 0a 0b Bevestigde LVEF daling van ≥ 15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50% 6 (5,8%) 0c Minstens één LVEF daling van ≥ 15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50% a Eén patiënt ontwikkelde symptomatisch CHF na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie b Twee patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende 15

Anastrozol plus Herceptin N=103

Anastrozol alleen n=104

regime volgend op progressie c Vier patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie In het HERA onderzoek werd NYHA klasse III-IV hartfalen geobserveerd bij 0,6 % van de patiënten in de 1 jaar arm. Gevallen van asymptomatische of milde symptomatische NYHA klasse I-II zijn waargenomen bij 3,0% van de patiënten in de Herceptin arm in vergelijking tot 0,5% van de patiënten in de controle-arm. Het percentage patiënten met minstens een significante LVEF daling (afname van ≥10 EF punten en tot < 50%) tijdens het onderzoek bedroeg 7,4% in de 1-jarige Herceptin arm versus 2,3% in de controle-arm. Gemetastaseerde maagkanker In de ToGA-studie (BO18225), bij de screening, was de mediane LVEF waarde 64% (bereik 48% 90%) in de fluoropyrimidine/cisplatine (FP) arm en 65% (bereik 50% - 86%) in de Herceptin plus fluoropyrimidine/cisplatine (FP+H) arm. De meerderheid van de LVEF-dalingen die werd gezien in de ToGA-studie (BO18255) was asymptomatisch, met als uitzondering 1 patiënt in de Herceptin-arm waarbij de LVEF-daling samenhing met cardiaal falen. Samenvatting van verandering in LVEF na screenen LVEF-daling: Laagste waarde na screening

Trastuzumab/Fluoropyrimidine/ Cisplatine (N = 294) (% patiënten in iedere behandelarm) 4,6%

Fluoropyrimidine/Cisplatine (N = 290) (% patiënten in iedere behandelarm) 1,1%

*LVEF-daling van ≥ 10% tot een waarde van < 50% Absolute Waarde < 50% 5,9% 1,1% 16,5% 11,8% *LVEF-daling van ≥ 10% tot een waarde van ≥ 50% *Omvat alleen patiënten waarbij de methode van bepaling op het moment van het bezoek gelijk is aan de initiële bepalingen (FP, n = 187 en FP+H, n = 237) Cardiale bijwerkingen Trastuzumab/Fluoropyrimidine/ Fluoropyrimidine/Cisplatine (N = 290) Cisplatine (N = 294) (% patiënten in iedere (% patiënten in iedere behandelarm) behandelarm) Totaal cardiale bijwerkingen

6%

6%

≥ Graad 3 NCI CTCAE v3.0

1%

3%

Hematologische toxiciteit

16

Borstkanker Hematologische toxiciteit kwam niet vaak voor na toediening van Herceptin monotherapie bij gemetastaseerde borstkanker; WHO Graad 3 leukopenie, trombocytopenie en anemie kwam voor bij minder dan 1 % van de patiënten. WHO Graad 4 toxiciteiten werden niet waargenomen. Er was een toename van de WHO Graad 3 of 4 hematologische toxiciteit bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel in vergelijking met patiënten die paclitaxel alleen kregen toegediend (34 % versus 21 %). Hematologische toxiciteit was eveneens verhoogd bij patiënten die Herceptin met docetaxel kregen in vergelijking met docetaxel alleen (32 % graad 3/4 neutropenie versus 22 %, met NCI-CTC criteria). Dit is waarschijnlijk een onderschatting aangezien het bekend is dat docetaxel alleen bij een dosering van 100 mg/m2 resulteert in neutropenie bij 97 % van de patiënten, 76 % graad 4 gebaseerd op nadir bloedtellingen. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was ook verhoogd bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus docetaxel (23 % versus 17 % bij patiënten die behandeld werden met docetaxel alleen). Bij gebruik van NCI-CTC criteria in het HERA onderzoek ondervond 0,4 % van de met Herceptin behandelde patiënten een verschuiving van 3 of 4 graden vanaf de basislijn, vergeleken met 0,6 % in de controle-arm. Gemetastaseerde maagkanker Het totale percentage van patiënten die een bijwerking ervaarde van ≥ graad 3 NCI CTCAE v3.0 was 38% in de FP arm en 40% in de FP + H arm. De vaakst gemelde bijwerkingen van graad > 3 zijn hieronder weergegeven:

Neutropenie Anemie Febriele neutropenie Trombocytopenie

Fluoropyrimidine/Cisplatine (N = 290) (% patiënten in iedere behandelarm) 30% 10% 3% 3%

Trastuzumab/Fluoropyrimidine/ Cisplatine (N = 294) (% patiënten in iedere behandelarm) 27% 12% 5% 5%

Lever- en niertoxiciteit Borstkanker WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd waargenomen bij 12 % van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker behandeld met alleen Herceptin. Bij 60 % van deze patiënten was deze toxiciteit geassocieerd met een progressie van de leverziekte. WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd minder frequent waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten die behandeld werden met paclitaxel alleen (7 % vergeleken met 15 %). Er werd geen WHO Graad 3 of 4 niertoxiciteit waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten. Gemetastaseerde maagkanker In de ToGA-studie (BO18255) waren er geen significante verschillen in hepatische en niertoxiciteit tussen de twee behandelarmen. NCI CTCAE v3.0 graad ≥3 niertoxiciteit was 3% voor de FP+H arm en 2% voor de FP arm. NCI CTCAE v3.0 graad ≥3 hyperbilirubinemie was de enige gemelde hepatobiliaire bijwerking (FP+H 1% vs. FP <1%). Diarree 17

Borstkanker Bij 27 % van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker, behandeld met alleen Herceptin, kwam diarree voor. Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd ook een toegenomen incidentie van diarree, voornamelijk mild tot matig ernstig, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin in combinatie met paclitaxel of docetaxel. In het HERA onderzoek had 7 % van de met Herceptin behandelde patiënten diarree. Gemetastaseerde maagkanker In de ToGA-studie (BO18255), ervaarden 109 patiënten (37%) die deelnamen in de Herceptinbehandelarm, versus 80 patiënten (28%) in de controle-arm een graad van diarree. Gebruik makend van de NCI-CTCAE criteria voor ernst, was het percentage patiënten met graad ≥ 3 diarree 4% in de FP-arm versus 9% in de FP+H arm. Infectie Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd een toegenomen incidentie van infecties, voornamelijk milde infecties van de bovenste luchtwegen met geringe klinische betekenis of catheterinfecties, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus paclitaxel of docetaxel. 4.9

Overdosering

Er is geen ervaring opgedaan met overdosering in de humane klinische studies. Enkelvoudige doses Herceptin alleen, hoger dan 10 mg/kg zijn niet toegediend in klinische studies. Doses tot dit niveau werden goed verdragen. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code: L01XC03 Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20 %-30 % van de gevallen met primaire borstkanker. Onderzoek naar de mate van positiviteit voor HER2 bij maagkanker door middel van immunohistochemie (IHC) en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) heeft grote verschillen aangetoond in positiviteit voor HER2, van 6,8% tot 34,0% voor IHC en 7,1% tot 42,6% voor FISH. Studies wijzen erop dat bij borstkankerpatiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving korter is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters. Het is aangetoond dat trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een overexpressie van HER2 remt. Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Het is in vitro aangetoond dat door trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2, vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2. Vaststelling van HER2-overexpressie of HER2- genamplificatie bij borstkanker Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 of HER2 genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde assay. HER2-overexpressie dient te worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie (IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten. HER2 18

genamplificatie dient te worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten. Patiënten komen in aanmerking voor een behandeling met Herceptin als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals wordt beschreven bij IHC 3+ score of een positief FISH of CISH resultaat vertonen. Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen. Het aanbevolen scoringssysteem om de IHC kleurpatronen te beoordelen is als volgt: Kleurintensiteit Score 0 1+

2+ 3+

Kleurpatroon

HER2-overexpressie Beoordeling

Kleuring wordt niet waargenomen of membraankleuring wordt waargenomen bij < 10 % van de tumorcellen Een zwakke/nauwelijks waarneembare membraankleuring is vast te stellen bij > 10 % van de tumorcellen. De cellen zijn slechts gekleurd in een deel van hun membranen. Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10 % van de tumorcellen. Een matige tot sterke volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10 % van de tumorcellen.

Negatief Negatief

Zwakke tot matige overexpressie Matige tot sterke overexpressie

In het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal HER2 genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17 kopieën, groter of gelijk is aan 2 of wanneer er meer dan 4 kopieën van het HER2 gen aanwezig zijn indien geen chromosoom 17 controle wordt gebruikt. In het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het HER2 gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50 % van de tumorcellen. Voor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH en CISH assays geraadpleegd te worden. Officiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn. De analyses van alle andere methodes die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van HER2 eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate state-ofthe-art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren. Dergelijke methodes moeten uiteraard nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in staat zijn om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke (overeenkomstig met 3+) overexpressie van HER2. Klinische gegevens Herceptin is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren met overexpressie van HER2 en die onvoldoende of niet reageerden op een of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (Herceptin alleen). In klinische studies is Herceptin ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor de gemetastaseerde aandoening. Patiënten die voorheen een anthracyclinederivaat bevattende adjuvantchemotherapie kregen, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m2 geïnfundeerd over 3 uur) al dan niet met Herceptin. In de registratie studie van docetaxel (100 mg/m2 geïnfundeerd over 1 uur) met of zonder Herceptin hadden 60 % van de patiënten een voorafgaande adjuvantchemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen. De patiënten werden met Herceptin behandeld tot progressie van de ziekte.

19

De effectiviteit van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande behandeling met antracycline adjuvans kregen is niet bestudeerd. Echter Herceptin plus docetaxel was werkzaam bij patiënten ongeacht of ze voorafgaand behandeling met antracycline adjuvans hadden gekregen. Als testmethode die werd gebruikt om te bepalen of de patiënten geschikt waren voor de klinische registratie studie met Herceptin in monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, werd een immunohistochemische kleuring voor HER2 van gefixeerd materiaal, afkomstig van borstkankerweefsel, aangewend met gebruik van muriene monoclonale antilichamen CB11 en 4D5. Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel. Bij dit onderzoek, uitgevoerd in een centraal laboratorium, werd een een schaal gebruikt van 0 tot 3+ voor de test in de klinische studie. Patiënten met 2+ of 3+ kleurklassificatie werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten. Meer dan 70 % van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+. De gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren onder de patiënten met hogere niveau’s van HER2-overexpressie (3+). De voornaamste testmethode die gebruikt is om HER2 positiviteit te bepalen in de registratie studie met van docetaxel met of zonder Herceptin was immunohistochemie. Een minderheid van patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). 87 % van de patiënten opgenomen in de studie was IHC3+ en 95 % van de opgenomen patiënten was IHC 3+ en/of FISH positief. Vaststelling van HER2 overexpressie of HER2 genamplificatie bij maagkanker Alleen een accurate en gevalideerde methode dient te worden gebruikt om HER2 overexpressie of HER 2 genamplificatie te detecteren. IHC wordt aanbevolen als de eerste testmodaliteit en in gevallen waarbij HER2 genamplificatie status ook vereist is, dient een ISH-methode te worden gebruikt. Een helder-veld ISH-techniek wordt aanbevolen om de histologie en de morfologie van de tumor tegelijk te kunnen beoordelen. Om zeker te zijn van validatie van testprocedures en het genereren van accurate en herproduceerbare resultaten, dienen HER2 testen uitgevoerd te worden in een laboratorium bemand door getraind personeel. Volledige instructies voor het uitvoeren van de bepalingen en de interpretatie van de resultaten kunnen worden gevonden in de productinformatie die wordt geleverd bij de gebruikte HER2 test bepalingen. In de ToGA-studie (BO18255), werden patiënten van wie de tumoren IHC3+ of FISH positief waren, gedefinieerd als HER2 positief en daarom geïncludeerd in de studie. Gebaseerd op de resultaten van de klinische studies waren de gunstige effecten beperkt tot de patiënten met de hoogste waarde van HER2 proteïne overexpressie, die wordt gedefinieerd met een 3+ score met IHC, of een 2+ score met IHC en een positief ISH-resultaat. HER2 overexpressie dient te worden gedetecteerd door gebruik te maken van een op immunohistochemie (IHC) gebaseerde bepaling van het gefixeerd tumormateriaal. HER2 genamplificatie dient te worden gedetecteerd door gebruik te maken van in situ hybridisatie bijv. FISH of SISH van gefixeerd tumormateriaal. Het aanbevolen scoresysteem om de IHC kleuringspatronen te evalueren is als volgt: Kleurintensiteit Score 0 1+

Chirurgisch specimen kleuringspatroon

Bioptspecimen kleuringspatroon

Geen reactiviteit of membraanreactiviteit in < 10% van de tumorcellen Zwakke ⁄ nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit in ≥ 10% van de tumorcellen;

Geen reactiviteit of membraanreactiviteit in iedere tumorcel Tumorcelcluster met een Negatief zwakke/nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit ongeacht 20

HER2 Overexpressie bepaling Negatief

2+

3+

de cellen zijn alleen in een gedeelte van hun membraan reactief Zwak tot matig complete, basolaterale of laterale membraanreactiviteit in ≥ 10% van de tumorcellen

het percentage gekleurde tumorecellen

Equivocaal Tumorcelcluster met een zwakke tot matige complete, basolaterale of laterale membraanreactiviteit ongeacht het percentage gekleurde tumorcellen Sterke complete basolaterale Tumorcelcluster met een sterk Positief complete, basolaterale of of laterale laterale membraanreactiviteit membraanreactiviteit in ongeacht het percentage ≥ 10% van de tumorcellen gekleurde tumorcellen

In het algemeen wordt FISH of SISH als positief beschouwd als de ratio van het HER2 gen kopienummer per tumorcel ten opzichte van het chromosoom 17 kopienummer groter of gelijk is aan 2. Werkzaamheid Borstkanker Wekelijkse dosering bij Gemetastaseerde Borstkanker De effectiviteitsresultaten bij zowel mono- als combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel: Parameter

Responsfractie (95%BI)

Monotherapie Combinatie Therapie 1 Herceptin paclitaxel2 Herceptin Herceptin plus plus 2 paclitaxel docetaxel3 N=172 N=68 N=77 N=92 18 % 49 % 17 % 61 % (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50-71)

docetaxel3 N=94 34 % (25-45)

Mediane responsduur (maanden) (95 %BI)

9,1 (5,6-10,3)

8,3 (7,3-8,8)

4,6 (3,7-7,4)

(9,3-15,0)

5,7 (4,6-7,6)

Mediane TTP (maanden)(95%BI)

3,2 (2,6-3,5)

7,1 (6,2-12,0)

3,0 (2,0-4,4)

11,7 (9,2-13,5)

6,1 (5,4-7,2)

11,7

16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 Mediane overlevingstijd (12,3-ne) (18,6(11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8) (maanden) 33,7) (95 %BI) TTP= time to progression (tijd tot progressie); "ne" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt. 1. Studie H0649g: IHC3+ patiënt subgroup 2. Studie H0648g: IHC3+ patient subgroup 3. Studie M77001: Volledige analyse set (intent-to-treat) Combinatiebehandeling met Herceptin en anastrozol

21

Herceptin is onderzocht in combinatie met anastrozol voor eerstelijns behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij HER2 overexpressieve, hormoonreceptor (bijv. estrogeen receptor (ER) en/of progesteron receptor (PR)) positieve post-menopausale patiënten. De progressievrije overleving was verdubbeld in de Herceptin plus anastrozol arm in vergelijking met de anastrozol arm (4,8 maanden versus 2,4 maanden). De verbeteringen voor de andere parameters bij de combinatiebehandeling waren als volgt: totale respons (16,5% versus 6,7%); mate van klinisch voordeel (42,7% versus 27,9%); tijd tot progressie (4,8 maanden versus 2,4 maanden). Voor de tijd tot respons en duur van de respons kon er geen verschil aangetoond worden tussen beide armen. De mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatie-arm. Het verschil was niet statistisch significant, echter meer dan de helft van de patiënten in de anastrozol arm is overgestapt naar een Herceptin bevattend regime na progressie van de ziekte. Driewekelijkse dosering bij Gemetastaseerde borstkanker De effectiviteitsresultaten bij zowel de non-comperatieve monotherapie en combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel: Parameter

Monotherapie Herceptin2 Herceptin1

Combinatie Therapie Herceptin plus Herceptin plus paclitaxel3 Docetaxel4 N=32 N=110 59% 73% (41-76) (63-81)

N=105 24% (15 - 35)

N=72 27% (14 - 43)

Mediane responsduur (maanden) (95 %BI)

10.1 (2.8-35.6)

7.9 (2.1-18.8)

10.5 (1.8-21)

13.4 (2.1-55.1)

Mediane TTP (maanden) (95%BI)

3.4 (2.8-4.1)

7.7 (4.2-8.3)

12.2 (6.2-ne)

13.6 (11-16)

Responsfractie (95%BI)

ne ne ne 47.3 Mediane overlevingstijd (32-ne) (maanden) (95%%BI) TTP= time to progression (tijd tot progressie); "ne" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt. 1. Studie WO16229: oplaaddosis 8 mg/kg, gevolgd door 6mg/kg volgens het driewekelijkse schema 2. Studie MO16982: oplaaddosis wekelijks 6 mg/kg x 3, gevolgd door 6mg/kg volgens het driewekelijkse schema 3. BO15935 4. MO16419 Vroege borstkanker Vroege borstkanker is gedefinieerd als niet-gemetastaseerd primair invasief borstcarcinoom. Vroege borstkanker in het HERA onderzoek was beperkt tot operabel, primair, invasief adenocarcinoom van de borst, met positieve okselklieren of negatieve okselklieren indien de tumoren een diameter hadden van minstens 1 cm. Als adjuvantbehandeling werd Herceptin onderzocht in een multicentrum, gerandomiseerd onderzoek (HERA), ontworpen om een jaar van behandeling met Herceptin (driewekelijkse toediening) te vergelijken met observatie bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker volgend op operatie, vastgestelde chemotherapie en/of radiotherapie (mits van toepassing). Patiënten die Herceptin als behandelmethode toegewezen hadden gekregen ontvingen een initiële ladingsdosis van 8 mg/kg, gevolgd door elke drie weken 6 mg/kg gedurende een jaar.

22

De werkzaamheidsresultaten uit het Hera-onderzoek zijn samengevat in de volgende tabel: Parameter Ziektevrije overleving - Aantal patiënten met gebeurtenis - Aantal patiënten zonder gebeurtenis Overleving zonder terugkeer ziekte - Aantal patiënten met gebeurtenis - Aantal patiënten zonder gebeurtenis Terugkeer ziekte op afstand - Aantal patiënten met gebeurtenis - Aantal patiënten zonder gebeurtenis

Observatie N=1693

Herceptin 1 jaar N = 1693

P-waarde vs Observatie

Hazard ratio vs Observatie

219 (12.9 %)

127 (7.5 %)

< 0.0001

0.54

1474 (87.1 %)

1566 (92.5 %)

208 (12.3 %)

113 (6.7 %)

< 0.0001

0.51

1485 (87.7 %)

1580 (93.3 %)

184 (10.9 %)

99 (5.8 %)

< 0.0001

0.50

1508 (89.1 %)

1594 (94.6 %)

Voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, laat de hazard ratio zich vertalen naar een absoluut voordeel voor de Herceptin-arm, namelijk een 2 jaar lange ziektevrije overlevingskans van 7.6 procentpunt (85,5 % vs 78,2 %). Gemetastaseerde maagkanker Herceptin is onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase III onderzoek (ToGA; BO18255) in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen. Chemotherapie werd als volgt toegediend: of -

capecitabine – 1000 mg/m2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen iedere 3 weken gedurende 6 cycli (avond van dag 1 tot ochtend van dag 15 van iedere cyclus). intraveneus 5-fluorouracil – 800 mg/m2/dag als een continue i.v. infusie gedurende 5 dagen, iedere 3 weken gegeven gedurende 6 cycli (dag 1 tot 5 van iedere cyclus).

Ieder van deze werd toegediend met: -

cisplatine – 80 mg/m2 iedere 3 weken gedurende 6 cycli op dag 1 van iedere cyclus.

De werkzaamheidsresultaten uit studie BO18225 zijn weergegeven in de volgende tabel: Parameter

FP N = 290 11,1

Totale verleving, mediaan aantal maanden Progressievrije overleving, 5,5 mediaan aantal maanden Tijd tot ziekteprogressie, mediaan 5,6 aantal maanden Totale Response Rate, % 34,5% Duur van de respons, mediaan 4,8 aantal maanden FP+H: Fluoropyrimidine/cisplatine + Herceptin FP: Fluoropyrimidine/cisplatine

FP+H N = 294 13,8

HR (95% CI)

p-waarde

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

6,7

0,71 (0,59-0,85)

0,0002

7,1

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

47,3% 6,9

1,70a (1,22, 2,38) 0,54 (0,40-0,73)

0,0017 < 0,0001

23

a. Odds-ratio Patiënten werden gerecruteerd in de studie die niet eerder behandeld waren voor HER-positieve inoperabel lokaal uitgebreid of terugkerend en/of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang die niet te behandelen is met curatieve therapie. Het primaire eindpunt was totale overleving, die gedefinieerd werd als de tijd vanaf de datum van randomiseren tot de datum van overlijden als gevolg van alle mogelijke oorzaken. Op het moment van analyse waren in totaal 349 van de gerandomiseerde patiënten overleden; 182 patiënten (62,8%) in de controle-arm en 167 patiënten (56,8%) in de behandelarm. De meerderheid van de sterfgevallen was het gevolg van voorvallen gerelateerd aan de onderliggende kanker. Post-hoc subgroep-analyse wijst uit dat positieve behandelingsresultaten uitsluitend behaald worden indien de behandeling was gericht op tumoren met hogere niveaus van het HER2-eiwit (IHC 2 +/FISH+ of IHC 3+). De mediane totale overleving voor de hoge HER2 expressie groep was 11,8 maanden versus 16 maanden, HR 0,65 (95% CI 0,51 – 0,83) en de mediane progressievrije overleving was 5,5 maanden versus 7,6 maanden, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) voor respectievelijk FP versus FP+H. Voor totale overleving was de HR 0,75 (95% CI 0,51 – 1,11) in de IHC 2+/FISH+ groep en de HR was 0,58 (95% CI 0,41 – 0,81) in de IHC 3+/FISH+ groep. In een informatieve subgroepanalyse in de TOGA-studie (BO18255) werd geen duidelijk voordeel in overall survival gezien met de toevoeging van Herceptin bij patiënten met ECOG PS 2 bij aanvang [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], niet meetbare [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] en lokaal uitgebreide ziekte [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)]. Immunogeniteit Bij negenhonderd en drie patiënten met borstkanker die behandeld werden met Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie werd de vorming van antilichamen nagegaan. Bij één patiënt werden humane anti-trastuzumab antilichamen ontdekt en deze patiënt vertoonde geen allergische verschijnselen. Er zijn geen immunogeniciteitsgegevens voor Herceptin bij maagkanker. Progressielocaties Bij patiënten in de registratie studie werden de volgende locaties met ziekteprogressie gevonden na Herceptin- en paclitaxeltherapie bij gemetastaseerde borstkanker: paclitaxel p-waarde Herceptin plus (N=92) paclitaxel % (N=87) % Enigerlei locatie 70,1 95,7 Abdomen 0 0 Bot 17,2 16,3 0,986 Borst 5,7 13,0 0,250 Lever 21,8 45,7 0,004 Long 16,1 18,5 0,915 Dist. Nodulus 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 CZS 12,6 6,5 0,377 Overige 4,6 9,8 0,410 *Bij patiënten kunnen meerdere locaties met ziekteprogressie voorkomen. Locatie*

De frequentie van progressie in de lever was significant minder bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel. Progressie in het centrale zenuwstelsel kwam meer voor bij patiënten behandeld met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten behandeld met paclitaxel alleen.

24

De European Medicines Agency (EMEA) heeft ontheffing verleend van de verplichting tot het indienen van de resultaten van studies met Herceptin in alle subgroepen van de pediatrische populatie in borst- en maagkanker. (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van trastuzumab is onderzocht bij borstkankerpatiënten met gemetastaseerde en vroege borstkanker. Kortdurende intraveneuze infusies van 10, 50, 100, 250 en 500 mg trastuzumab een keer per week lieten een dosisafhankelijke farmacokinetiek zien. Met Herceptin zijn geen geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd. Borstkanker Halfwaardetijd De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 28,5 dagen (95 % betrouwbaarheidsinterval, 25,5 – 32,8 dagen). De "wash-out" periode bedraagt tot 24 weken (95 % betrouwbaarheidsinterval, 18 – 24 weken). Steady state Steady state farmacokinetiek moet na ongeveer 20 weken bereikt zijn (95% betrouwbaarheidsinterval, 18 – 24 weken). In een populatie farmacokinetische beoordeling van fase I, II en III klinische studies bij gemetastaseerde borstkanker, was de gemiddelde voorspelde AUC (over een periode van 1 week) 578 mg dag/l en de geschatte gemiddelde piek- en dalconcentraties waren respectievelijk 110 mg/l en 66 mg/l. Bij patiënten met vroege borstkanker die Herceptin kregen als oplaaddosis van 8 mg/kg gevolgd door 6 mg/kg iedere drie weken, werd een steady state dalconcentratie van 63 mg/l bereikt bij cyclus 13 (week 37). De concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die eerder werden gemeld bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Klaring De klaring verminderde met verhoging van de dosering. In klinische studies waarbij een oplaaddosis van 4 mg/kg trastuzumab gegeven werd, gevolgd door een wekelijkse dosis van 2 mg/kg, was de gemiddelde klaring 0,225 l/dag. De effecten van patiëntenkarakteristieken (zoals leeftijd of serumcreatinine) op de beschikbaarheid van trastuzumab zijn onderzocht. De gegevens doen vermoeden dat de beschikbaarheid van trastuzumab niet is veranderd bij deze patiëntengroepen (zie rubriek 4.2). De studies waren echter niet specifiek opgezet om de invloed van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek te onderzoeken. Verdelingsvolume In alle klinische studies was het verdelingsvolume bij benadering gelijk aan het serumvolume, 2,95 l. Circulerend vrij antigeen Bij sommige patiënten met borstkanker met overexpressie van HER2 worden in het serum detecteerbare concentraties van het circulerend extracellulair domein van de HER2-receptor (vrij antigeen) aangetroffen. Bepaling van het vrije antigeen in serummonsters bij het begin van de behandeling toonde aan dat bij 64 % (286/447) van de patiënten detecteerbaar vrij antigeen aanwezig was en wel tot aan 1880 ng/ml (mediaan 11 ng/ml). Bij patiënten met hogere vrije antigeenniveau’s bij het begin van de behandeling waren lagere serumdalspiegels trastuzumab waarschijnlijker. Bij wekelijkse dosering werden echter bij de meeste patiënten met verhoogde vrije antigeenspiegels de beoogde serumspiegels van trastuzumab in week 6 bereikt en er werd geen significante relatie waargenomen tussen het vrije antigeen bij het begin van de behandeling en de klinische respons. Maagkanker Steady state farmacokinetiek bij Gemetastaseerde Maagkanker Een twee compartiment populatie farmacokinetiek methode, waarbij gebruik gemaakt werd van data uit de fase III studie BO18255, werd gebruikt om de steady state farmacokinetiek te bepalen bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker aan wie 3-wekelijks trastuzumab werd toegediend in een 25

oplaaddosis van 8 mg/kg gevolgd door een 3-wekelijkse onderhoudsdosering van 6 mg/kg. Bij deze bepaling was de typische klaring van trastuzumab 0,378 l/dag en het typische distributievolume was 3,91 l, met een overeenkomende evenwichts halfwaardetijd van 14,5 dagen. De mediane voorspelde steady state AUC waardes (over een periode van 3 weken bij steady state) is gelijk aan 1030 mg/dag/l, de mediane steady state Cmax is gelijk aan 128 mg/l en de mediane steady state Cmin is gelijk aan 23 mg/l. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het circulerend extracellulair domein van de HER2-receptor (vrij antigeen) in het serum van patiënten met gemetastaseerde maagkanker. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In studies tot 6 maanden bleek geen acute of meervoudige dosering gerelateerde toxiciteit, noch reproductietoxiciteit in studies met betrekking tot teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit in de late zwangerschap/placentapassage. Herceptin is niet genotoxisch. Een studie met trehalose, een belangrijke hulpstof in de formulering, toonde geen enkele toxiciteit aan. Er zijn geen lange termijnstudies uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van Herceptin vast te stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

L-histidinehydrocloride L-histidine α,α-trehalosedihydraat polysorbaat 20 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet verdunnen met glucose-oplossingen omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaken. Herceptin dient niet vermengd of verdund te worden met andere producten behalve die genoemd worden onder rubriek 6.6. 6.3

Houdbaarheid

4 jaar Na reconstitutie met steriel water voor injecties is de gereconstitueerde oplossing fysisch en chemisch gedurende 48 uur stabiel bij 2°C - 8°C. Elke overgebleven hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing dient niet meer gebruikt te worden. Herceptinoplossingen voor infusie zijn gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel in polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met 0,9 % natriumchloride mits een temperatuur van 30º C niet wordt overschreden. Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de Herceptin-infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Het product is niet bedoeld om bewaard te worden na reconstitutie en verdunning tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijden en omstandigheden tijdens gebruik voor verantwoordelijkheid van de gebruiker.

26

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast bij 2°C - 8°C. De gereconstitueerde oplossing niet bevriezen. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Herceptin injectieflacon: Eén 15 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluorohars film. Elke verpakking bevat één injectieflacon. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

De bereiding voor toediening Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden. Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden. Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een volume-overmaat van 4 % waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken. Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden. Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon. Reconstitutie-instructies: 1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht. 2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN! Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels. Bepaal het benodigde volume van de oplossing: • gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht: Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/kg voor oplaaddosering of 2 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)

•

gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)

De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een infusiezak met 250 ml 0,9 % natriumchloride-oplossing. Gebruik geen glucose bevattende oplosmiddelen (zie rubriek 6.2). Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden. Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring. Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend. Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30º C).

27

Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Herceptin en polyvinylchloride. polyethyleen of polypropyleen infusiezakken. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/145/001 9.

DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

28 augustus 2000/ 28 augustus 2005 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

28

BIJLAGE II A.

FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

29

A.

FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) van het/(de) biologisch werkzame bestandde(e)l(en) Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Duitsland Genentech Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 VS Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICINALE PRODUCT

Niet van toepassing •

ANDERE VOORWAARDEN

Risk Management Plan De vergunninghouder verplicht zich om de onderzoeken en verdere maatregelen ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals uitgewerkt in het Pharmacovigilance Plan en zoals overeengekomen in versie 5 van het Risk Management Plan (RMP), opgenomen in Module 1.8.2. van de aanvraag voor de handelsvergunning en in elke daaropvolgende, door de CHMP goedgekeurde, herziening van het RMP. Conform de richtlijn van de CHMP met betrekking tot risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet iedere herziening van een RMP gelijktijdig met het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend. Bovendien moet een herziening van het RMP worden ingediend • Wanneer er nieuwe informatie beschikbaar is die van invloed kan zijn op de bestaande veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het Pharmacovigilance Plan of maatregelen voor risicominimalisatie

30

• •

Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of risicominimalisatie) is bereikt Op verzoek van EMEA

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het voorleggen van periodic safety update reports (PSURs) op 6 maandelijkse basis.

31

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

32

A. ETIKETTERING

33

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Trastuzumab

2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

De injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab. Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg trastuzumab 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

L-histidinehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 20, α,α-trehalosedihydraat. 4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

1 injectieflacon

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning Voor het gebruik de bijsluiter lezen

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast

34

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/145/001 13.

PARTIJNUMMER

Charge

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE



35

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET INJECTIEFLACON

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

Herceptin 150 mg poeder voor infusievloeistof Trastuzumab Voor intraveneus gebruik

2.

WIJZE VAN TOEDIENING

3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 4.

PARTIJNUMMER

Charge 5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

6.

OVERIGE

36

B. BIJSLUITER

37

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie trastuzumab Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Herceptin en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Herceptin gebruikt 3. Hoe wordt Herceptin gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Herceptin 6. Aanvullende informatie

1.

WAT IS HERCEPTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Elke verpakking Herceptin bevat één injectieflacon. Deze injectieflacon bevat een wit tot lichtgeel gevriesdroogd poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Alvorens het te gebruiken moet het gevriesdroogde poeder opgelost en verdund worden. Herceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, dat een menselijk monoklonaal antilichaam is. Dit is gelijk aan de antilichamen die op natuurlijke wijze door het lichaam zelf geproduceerd worden, om het te beschermen tegen infecties door virussen en bacteriën. Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam, antigenen genaamd, herkennen en daaraan binden. Trastuzumab bindt selectief aan een antigeen dat humane epidermale groeifactor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2 bevindt zich in grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei bevordert. Wanneer Herceptin zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen. Herceptin wordt door artsen voorgeschreven voor de behandeling van patiënten met vroege borstkanker, waar het gebruikt wordt nadat u de chemotherapie heeft afgerond, en voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker (d.w.z. dat de borstkanker zich heeft verspreid van de plaats van de originele tumor) die tumoren hebben die grote aantallen HER2 produceren. Herceptin alleen wordt gebruikt in situaties waar andere behandelingen niet effectief bleken te zijn. Daarnaast wordt het ook gebruikt in combinatie met het chemotherapiemiddel paclitaxel of docetaxel als eerste behandeling voor gemetastaseerde borstkanker. Tevens wordt het gebruikt in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker. Herceptin wordt ook gebruikt in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine voor de behandeling van gemetastaseerde maagkanker waarbij grote hoeveelheden HER2 eiwit geproduceerd worden. Wanneer u Herceptin met paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine ontvangt, moet u ook de bijsluiters van deze producten lezen.

38

2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U HERCEPTIN GEBRUIKT

Gebruik Herceptin niet Als u allergisch bent voor trastuzumab, muizen- of ratteneiwit of voor één van de andere bestanddelen. Als u in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen hebt als gevolg van uw kanker of als u zuurstoftoediening nodig hebt. Wees extra voorzichtig met Herceptin Wanneer u hartfalen, coronaire hartziekten of hoge bloeddruk heeft gehad. Dit omdat Herceptin hartfalen kan veroorzaken. -

Wanneer u ooit chemotherapie heeft gekregen met een geneesmiddel genaamd doxorubicine of een geneesmiddel dat hieraan gerelateerd is (uw arts kan u hierover adviseren). Deze geneesmiddelen kunnen de hartspier beschadigen en de kans op hartproblemen vergroten tijdens gebruik van Herceptin.

-

Wanneer u last heeft van ademnood. Herceptin kan ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral wanneer u het voor de eerste keer toegediend krijgt. Dit kan ernstiger zijn wanneer u reeds last heeft van ernstige benauwdheid.

Naast ademhalingsproblemen, kan Herceptin koorts, rillingen, griepachtige symptomen, zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag, piepende ademhaling, hartritmestoornissen en bloeddrukveranderingen veroorzaken. Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste infusie en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie. Een enkele keer treden de symptomen op na meer dan zes uur na de start van de infusie. Soms verbeteren de symptomen en worden ze later ernstiger. Wanneer bovenstaande bij u het geval is, dan dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts. Er wordt door een medisch beroepsbeoefenaar toezicht op u gehouden tijdens de infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de andere infusies. Als bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd of gestopt worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan. Patiënten met ernstige ademhalingsmoeilijkheden voor het begin van de behandeling, zijn in zeer zeldzame gevallen overleden wanneer zij Herceptin kregen. Uw arts zal uw behandeling met Herceptin nauwgezet volgen. De behandeling met Herceptin kan invloed hebben op het hart. Daarom zal uw hartfunctie, voorafgaand aan en gedurende de behandeling met Herceptin, gecontroleerd worden. Als er bij u symptomen van hartfalen ontstaan (zoals onvoldoende pompen van bloed door het hart) dan zal u misschien moeten stoppen met het gebruik van Herceptin . Het kan tot 6 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam verwijderd is. Wanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken, moet u uw arts of apotheker vertellen dat u behandeld bent met Herceptin. Gebruik van Herceptin met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is. Vertel uw arts of apotheker dat u Herceptin gebruikt heeft, wanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken. Gebruik bij kinderen en adolescenten Momenteel wordt Herceptin niet aanbevolen voor iedereen beneden de 18 jaar omdat er niet voldoende informatie bekend is voor deze leeftijdsgroep. Zwangerschap en borstvoeding Alvorens met de behandeling te beginnen, moet u het uw arts vertellen als u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden. In zeldzame gevallen is een afname van het 39

vruchtwater waarin de foetus zich bevindt, waargenomen bij zwangere vrouwen die Herceptin gebruiken. Uw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet bekend of Herceptin effect heeft op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te bedienen. Indien bij u verschijnselen optreden zoals rillingen of koorts gedurende infusie van Herceptin (zie 4.), mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn verdwenen. 3.

HOE WORDT HERCEPTIN GEBRUIKT

Dosering en doseringsfrequentie Uw arts zal een voor u geschikte dosering en een voor u geschikt behandelingsschema voorschrijven. De dosering van Herceptin hangt af van uw lichaamsgewicht. Het aantal infusies dat u zult krijgen is afhankelijk van uw reactie op de behandeling. Uw arts zal dit met u bespreken. Voor vroege borstkanker, gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde maagkanker, wordt Herceptin elke 3 weken toegediend. Herceptin kan ook eenmaal per week worden gegeven voor gemetastaseerde borstkanker. Herceptin wordt gegeven als een intraveneuze infusie ("infuus") door een medisch beroepsbeoefenaar. De eerste dosis van uw behandeling wordt gedurende 90 minuten toegediend. Indien aanvangsdoses goed worden verdragen, kunnen de daarop volgende doses gedurende 30 minuten worden toegediend. Er kan mogelijk toezicht op u worden gehouden gedurende enige tijd aan het einde van iedere infusie (zie 2. onder "Wees extra voorzichtig met Herceptin"). 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en leiden tot ziekenhuisopname. Tijdens een Herceptininfusie kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden. Deze effecten komen zeer vaak (bij meer dan 10 van de 100 patiënten) voor. Ze treden vooral op bij de eerste infusie en zijn tijdelijk. Andere symptomen die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid (nausea), braken, pijn, toegenomen spierspanning en -trillingen, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling, hoge of lage bloeddruk, hartritmestoornissen (palpitaties, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid. Deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie 2. onder "Pas goed op met Herceptin"). Tijdens en na de infusie houdt een medische beroepsbeoefenaar toezicht op u. Als er bij u een reactie optreedt, kan de infusie vertraagd of gestopt worden en kunt u behandeld worden om de bijwerkingen tegen te gaan. De infusie kan worden voortgezet nadat de symptomen verbeteren. Op ieder moment tijdens de behandeling met Herceptin kunnen er andere bijwerkingen optreden, die niet gerelateerd zijn aan een infusie. Er kunnen problemen met het hart voorkomen en deze kunnen ernstig zijn. Deze omvatten verzwakking van de hartspier, wat mogelijk leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje (pericarditis) en hartritmestoornissen. Uw arts zal uw hart nauwkeurig controleren tijdens de behandeling, u dient echter onmiddellijk contact op te nemen met uw arts wanneer u last 40

krijgt van ademnood (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de nacht), hoest, vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen of palpitaties (hartfibrilleren of onregelmatige hartslag). Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij meer dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn diarree, gevoel van zwakte, huiduitslag, pijn op de borst, buikpijn, gewrichts- en spierpijn. Andere vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij minder dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn: allergische reacties, afwijkingen in het aantal bloedcellen (bloedarmoede, verminderd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen), obstipatie, zuurbranden (dyspepsie), infecties, inclusief blaas- en huidinfecties, gordelroos, borstontsteking, ontsteking van de alvleesklier of lever, nieraandoeningen, verhoogde spierspanning (hypertonie), bevingen, gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, nagelaandoeningen, haaruitval, niet kunnen slapen (insomnia), slaperigheid (somnolentie), neusbloedingen, acne, jeuk, droge mond en huid, droge of waterige ogen, zweten, gevoel van zwakte en onwelzijn, angstgevoelens, depressie, abnormaal denken, duizeligheid, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, smaakstoornis, astma, longaandoeningen, rugpijn, pijn in de hals, botpijn, krampen in de benen, aambeien, blauwe plekken en gewrichtsontsteking. Sommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende borstkanker. Wanneer u Herceptin in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook een gevolg zijn van de chemotherapie. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5.

HOE BEWAART U HERCEPTIN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaren in een koelkast bij 2 °C - 8 °C. Gebruik Herceptin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket (EXP). 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat Herceptin -

Het werkzame bestanddeel is trastuzumab. Elke flacon bevat 150 mg trastuzumab. De overige ingrediënten zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, α, α-trehalosedihydraat, polysorbaat 20.

Hoe ziet Herceptin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Herceptin 150 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, wordt geleverd als glazen flacon met een rubberen stop en bevat een poeder. De poeder is een gevriesdroogde witte tot lichtgele pellet. Iedere flacon bevat 150 mg trastuzumab. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant: Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City 41

AL7 1TW Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

42

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van 2 °C –8 °C in de koelkast. Een injectieflacon Herceptin gereconstitueerd met steriel water voor injecties (niet meegeleverd) is na oplossing gedurende 48 uur stabiel bij 2 °C - 8 °C en mag niet bevriezen. Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden. Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden. Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab. Een volume-overmaat van 4 % waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken. Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden. Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon. Reconstitutie-instructies: 1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht. 2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN! Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels. Bepaal het benodigde volume van de oplossing: • gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht: Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/kg voor oplaaddosering of 2 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)

43

•

gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een 3wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:

Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)

De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezak met 250 ml 0,9 % natriumchloride-oplossing. Gebruik geen oplosmiddelen die glucose bevatten. Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden. Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring. Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend. Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30 ºC).

44