amlodipini besilas)

Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet

Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatóság

Publikus értékelő jelentés

Torvatec Kombi 10mg/5mg 10mg/10mg 20mg/5mg 20mg/10mg filmtabletta/tabletta (atorvastatinum/amlodipini besilas)

Kérelmező: Aramis Pharma Kft. 2012. április 10.

Ez az összefoglaló a Torvatec Kombi tablettákra vonatkozó forgalomba hozatali engedély iránti kérelem értékelése alapján készült. Az eljárás 2012. január 23-án fejeződött be. A forgalomba hozatali engedély megadása után történt módosítások tekintetében utalunk a jelen összefoglaló végén található Frissítésekre.

TARTALOM

I Bevezetés

……………………………………………………………………........3

II. A készítmény minőségére vonatkozó szempontok…………………………………..4 II.1 Hatóanyagok…………………………………………………………………….4 Atorvastatin………………………………… Amlodipin-bezilát………………………………………………………………..4 II.2 Készítmények………………………………………………………………...….6 Torvatec 10 és 20 mg filmtabletta………………………………………………..6 Amlozek 5 és 10 mg tabletta………………………………………………..……6 Összecsomagolt készítmény (Torvatec Kombi tabletták)…………………….….7 II.3 A kémiai és gyógyszerészeti szempontok összefoglalása…………………….....7 III. Nem-klinikai szempontok………………………………………………………..….8 IV. Klinikai szempontok…………………………………………………………….…..9 IV.1 Bevezetés……………………………………………………………………….9 IV.2 Farmakokinetika…………………………………………………………….….9 Atorvastatin………………….9 Amlodipin ……………………………………………………………………….9 Atorvastatin/amlodipin kombináció…………………………………………….10 IV.3 Bioegyenértékűség………………………………………………………….…10 IV.4 Farmakodinámia……………………………………………………………….10 Atorvastatin………..10 Amlodipin…………………………...…………………………………………..11 IV.5 Klinikai hatékonyság………………………………………………………11 IV.6 Klinikai biztonságosság………………………………………………...…...…12 IV.7 A klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása…………………………...12 V. Farmakovigilancia-szempontok………………………………………………………13 VI. Végkövetkeztetés, haszon/kockázat értékelés és javaslattétel…………………….…14 VII. Frissítések……………………………………………………………………………15

2

I.

BEVEZETÉS

A Kérelmező az Európai Parlament és a Tanács — az embergyógyászati célú gyógyszerek közösségi gyógyszerkódexéről szóló — 2001/83/EK irányelvének 8(3) bekezdése és I melléklete II. rész 7. pontja, valamint az ezzel harmonizált hazai jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 5. § (2) bekezdés és 1. számú melléklete 2. része 7. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. (Nemzeti, teljes, vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelem). A kérelmezett új gyógyszer már forgalomba hozott két gyógyszerkészítmény, az atorvasztatint tartalmazó Torvatec® (a forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aramis Pharma Kft.) 10 és 20 mg filmtabletta (OGYI-T-20875/1 és OGYI-T-20875/2), valamint az amlodipint tartalmazó Amlozek® 5 és 10 mg tabletta (OGYI-T-09542/1 és OGYI-T-09542/2, a forgalomba hozatali engedély jogosultja: Adamed Ltd.) összecsomagolása. A Torvatec Kombi készítmény azon felnőtt betegek számára javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknél a magas vérnyomás (krónikus stabil koronária-betegséggel, vagy a nélkül) mellett az alábbi kórállapotok valamelyike szintén fennáll, és ugyan olyan dózisú atorvasztatin és amlodipin monokomponensű készítménnyel kontrolálható a betegségük, mint a Torvatec Kombi atorvasztatin és amlodipin dózisai: primér hypercholesterolaemia (beleértve a familiáris eredetű hypercholesterolaemia heterozigóta formáját, vagy kevert hyperlipidaemia (IIa és IIb típusnak megfelelő a Fredrickson-féle osztályozás szerint), homozigóta familiáris eredetű hypercholesterolaemia.

3/14

II. A KÉSZÍTMÉNY MINŐSÉGÉRE VONATKOZÓ SZEMPONTOK

II.1 Hatóanyagok Atorvastatin Az atorvasztatin-kalcium hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó, a hatóanyaggyártó

által összeállított adatokat (Active Substance Master File) a kérelmező nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): atorvasztatin-kalcium Kémiai név: [R-(R*, R*)]-2-(4-fluor-fenil)-β, δ-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenilamin) karbonil]-1H pirrol-1-heptánsav, kalcium só (2:1), trihidrát. Szerkezet:

. Az atorvasztatin fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, metanolban jól oldódik, etanolban és dimetil-szulfoxidban kevéssé, vízben gyakorlatilag nem oldódik. A molekula két kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A megfelelő enantiomer és a polimorfia vonatkozásában a gyártás egyenletes minőségét a gyártó igazolta, valamint a megadott specifikáció szerint ellenőrzi. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A szennyezés profilt — összhangban az Európai Gyógyszerkönyv (Ph.. Eur.) atorvasztatin-kalcium trihidrátra vonatkozó egyedi cikkelyével és az ICH Q3 irányelvvel — részletesen ismertette. A minőségi követelmények megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket is tartalmaz: királis tisztaság, oldószer-maradék és polimorfia. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, dokumentáltan validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel a genotoxikus szennyezőkről kiadott CHMP-útmutatónak.

4/14

A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újra vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyag gyártásának a helyes gyógyszergyártási gyakorlat (GMP) szerinti megfelelőségét a kérelmező hitelt érdemlően alátámasztotta.

Amlodipin amlodipin-bezilát hatóanyag hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó, a hatóanyaggyártó által összeállított adatokat (Active Substance Master File) a kérelmező nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Az

Nemzetközi szabadnév (INN): amlodipin-bezilát Kémiai név: 3-etil-5-metil (4RS)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-klorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin3,5-dikarboxilát benzolszulfonát Szerkezet:

A molekula egy kiralitás-centrumot tartalmaz, ezért két enantiomer lehetséges. Az amlodipin fehér vagy csaknem fehér, kristályos por; vízben, etanolban és izopropanolban kevéssé, metanolban jól oldódik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes CHMP-útmutatóknak. A szennyezés profilt — összhangban a Ph. Eur amlodipin-bezilátra vonatkozó cikkelyével és az ICH Q3 irányelvvel - részletesen ismertette. A minőségi követelmények megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaz: oldószer-maradék és részecskeméret-eloszlás. Az analitikai vizsgálatokat az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, dokumentáltan validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel a genotoxikus szennyezőkről kiadott CHMP-útmutatónak. A sStabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újra vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás GMP-megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta.

5/14

II.2 Készítmények Torvatec 10 mg és 20 mg filmtabletta 10 mg filmtabletta: fehér színű, 7 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmbevonatú tabletta. 20 mg filmtabletta: fehér színű, 9 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmbevonatú tabletta. A filmtabletták OPA/Al//PVC/Al buborékfóliába vannak csomagolva. A termék azonnal kioldódó filmbevonatú tabletta- A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: vízmentes kolloid szilicíum-dioxid, magnézium-sztearát, nátrium lauril-szulfát, kroszkarmellóz-nátrium, povidon K30, kalcium-karbonát, mikrokristályos cellulóz és mannitol. A filmbevonat hipromellózt, titán-dioxidot, makrogol 6000-t és talkumot tartalmaz. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A termék TSE mentessége - összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével - garantált. Összehasonlító szennyezés profil és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely GMP-megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A irányelv útmutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott-referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták csomagolóanyagának minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 3 éves lejárati időt. A készítmény különleges tárolási körülményt nem igényel. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. Amlozek 5 és 10 mg tabletta 5 mg tabletta: fehér színű, kerek, 7 mm átmérőjű lapos tabletták, egyik oldalukon felezővonallal, másik oldalukon 5 jelzéssel ellátva. 10 mg tabletta: fehér színű, kerek, 7 mm átmérőjű lapos tabletták, egyik oldalukon felezővonallal, másik oldalukon 10 jelzéssel ellátva. A törővonal csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza A tabletták színtelen, átlátszó PVC//Al buborékfóliába vannak csomagolva. A készítmény azonnal kioldódó tabletta. A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény

6/14

végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: amlodopin-bezilát, magnézium-sztearát, karboximetil-keményítő-nátrium, kalcium-foszfát és mikrokristályos cellulóz. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A termék TSE mentessége - összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével - garantált. Összehasonlító szennyezés profil és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely GMP-megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A útmutatóának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták csomagolóanyagának minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 3 éves lejárati időt. A készítmény különleges tárolási körülményt nem igényel. A termék alkalmazási előírása és betegtájékoztatója gyógyszerészeti szempontból elfogadható.

Összecsomagolt készítmény (Torvatec Kombi tabletták) Az összecsomagolt készítmény közös dobozban tartalmaz egy levél Torvatec filmtablettát OPA/Al//PVC/Al buborékfóliába csomagolva, valamint egy levél Amlozek tablettát a fentebb bemutatott színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban buborékcsomagolásban. A készítmény különleges tárolási körülményt nem igényel és a lejárati ideje 2 év.

II.3 A kémiai és gyógyszerészeti szempontok összefoglalása Az összecsomagolt termék minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyagok és mindkét készítmény minősége. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát.

7/14

NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK Mind az atorvasztatin, mind az amlodipin farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. Új preklinikai adatokat a kérelmező nem nyújtott be, és ezek nem is szükségesek. A hatóanyagokkal kapcsolatos ismereteket a benyújtott összefoglaló részletesen tartalmazza. A nem-klinikai összefoglalót megfelelő képzettséggel és minősítéssel rendelkező szakértő írta, az összefoglaló minősége elfogadható.

8/14

IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV. 1 Bevezetés Mind az atorvasztatin, mind az amlodipin farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. A kombinációs készítmény hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a két összecsomagolt monokomponensű tabletta megfelelő referens készítménnyel szemben végzett bioegyenértékűségi vizsgálatainak eredményein, valamint az együttes felírási és szakirodalmi adatokon alapul. Egyéb, a kombinációs termékkel végzett klinikai adatot a kérelmező nem nyújtott be, és ezek nem is szükségesek, mivel a kérelem a CHMP/EMEA/CHMP/SWP/258498/2005 számú útmutató szerinti szubsztitúciós indikációval alkalmazható. A klinikai összefoglalót megfelelő minősítéssel rendelkező szakértő írta, az összefoglaló minősége elfogadható.

IV. 2 Farmakokinetika Atorvastatin Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmaszintet (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózissal arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%os a hasonlóan alkalmazott oldat biohasznosulásához képest. Az abszolút biohasznosulás megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló HMG-CoA-reduktáz gátló aktivitás kb. 30%. A kismértékű szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance és/vagy a májban lezajló first-pass metabolizmus következménye. Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata megközelítően 381 liter. Az atorvasztatin ≥98%ban kötődik a plazmafehérjékhez. Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző ß oxidációs termékekké metabolizálja. Ezek a vegyületek glükuronid konjugáció révén tovább metabolizálódnak. In vitro körülmények között, a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoAreduktáz gátló aktivitás kb. 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható. Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Azonban úgy látszik, hogy a gyógyszer nem vesz részt jelentős mértékben az enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos metabolizációs plazmafelezési ideje emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktáz gátló aktivitás felezési ideje a biológiailag aktív metabolitok miatt kb. 20 30 óra. Amlodipin Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6 – 12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80 %. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5 %-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.

9/14

A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10 %-a, az inaktív metabolitok 60 %-a a vizelettel választódik ki. Atorvastatin/amlodipin kombináció A farmakokinetikai interakciók klinikai jelentőségét három irodalmi hivatkozással alátámasztott rövid értékelésben elemzik. Az elemzés szerint az AUC emelkedéseknek (atorvasztatin AUC, 18%-os emelkedés) nincs klinikai relevanciája. Az értékelő megjegyzése: mindkét hatóanyag a CYP3A4 által metabolizálódik, nem kizárt a kompetíció. Nem véletlen, hogy 20 mg-nál nagyobb atorvasztatin dózist nem, vagy csak ritkán rendelnek együtt amlodipinnel.

IV. 3 Bioegyenértékűség A kombinációs készítmény két komponensének bioegyenértékűsége a megfelelő originális készítményekkel bizonyított, így az összecsomagolt készítmény hatékonysága és biztonságossága megegyezik az együtt rendelt és alkalmazott, külön-külön termékként engedélyezett monokomponensű készítményekével.

IV.4 Farmakodinámia Atorvastatin Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz enzim – a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, többek között a koleszterin prekurzora) történő átalakulásának sebesség-meghatározó enzime – szelektív, kompetitív inhibitora. A trigliceridek és a koleszterin a májban épülnek be a VLDL-be (nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek), innen kerülnek a véráramba, a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből keletkezik, és túlnyomórészt a nagy affinitású LDLreceptorokon keresztül bomlik le. Az atorvastatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoproteinszintet. Az atorvasztatin továbbá növeli a máj sejtfelszíni LDL receptorainak számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-termelést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, melyhez a keringő LDLrészecskék minőségének kedvező változása társul. Az atorvasztatin klinikailag jelentős mértékben csökkenti az LDL koleszterinszintet homozigóta familiáris hypercholesterinaemiás betegekben, azonban a betegek e csoportja általában nem reagált a lipidcsökkentő kezelésre. Dózis-hatás vizsgálatokban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30% 46%), az LDL-koleszterinszintet (41%-61%), az apolipoproteinB szintjét (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), ugyanakkor változó mértékben emeli a HDL-koleszterinszintet és a plazma apolipoprotein-A1-szintjét. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiáris formájában és a kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegekre, beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeket is. 10/14

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, és apolipoprotein-B-szintek csökkenése bizonyítottan a kardiovaszkuláris események és a kardiovaszkuláris mortalitás rizikójának csökkenését eredményezik. Amlodipin Az amlodipin a dihydropiridinek csoportjába tartozó kalcium-ion beáramlást gátló (ún. lassú kalcium-csatorna blokkoló) és gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin angina-ellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: a. Tágítja a perifériás arteriolákat és ez által, csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. b. Hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúsereket és a koronária-arteriolákat mind az egészséges mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a koronáriák spazmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Atorvastatin/amlodipin kombináció A Torvatec Kombi összecsomagolt készítményt kizárólag szubsztitúcióra lehet alkalmazni, tehát külön klinikai hatékonysági vizsgálatot nem kellett végezni. A kérelmező a hatóanyagokra vonatkozó együtt-rendelési adatokat dokumentálta. IV.5 Klinikai hatékonyság Mind az atorvasztatin, mind az amlodipin klinikai hatékonysága az eredeti készítmények fejlesztése során bebizonyosodott. A kérelmező adatokkal igazolta a két hatóanyag széleskörű együttes rendelését valamennyi kérelmezett dóziskombinációban.

11/14

IV.6 Klinikai biztonságosság Az atorvasztatin és az amlodipin klinikai biztonságossága jól ismert, mind külön-külön, mind együttesen alkalmazva. Újabb adatok benyújtása nem volt szükséges.

IV.7 A klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása Mind az atorvasztatin, mind az amlodipin farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. A Torvatec Kombi készítményt kizárólag szubsztitúcióra lehet alkalmazni, tehát külön klinikai hatékonysági vizsgálatot nem kellett végezni. Az összecsomagolt új gyógyszer bioegyenértékűségét a monokomponensű originális készítményekkel ugyanazon bioegyenértékűségi vizsgálatok igazolják, melyek az összetevőknek a megfelelő originális készítményekkel való egyenértékűségét igazolták. Az elfogadott alkalmazási előírás megfelel az originális (referens) készítmények: Sortis és Norvasc releváns pontjainak.

12/14

V.

FARMAKOVIGILANCIA-SZEMPONTOK

A gyógyszerrel kapcsolatos gyógyszerbiztonsági tevékenységet egy szerződéses cég látja el, melynek gyógyszerbiztonsági rendszere megfelel a hatályos előírásoknak. A szerződés megfelelő. - A készítményt magas vérnyomás (krónikus stabil koronária-betegséggel, vagy anélkül) mellett az alábbi kórállapotok valamelyikének együttes fennállása esetén használják:  . primér hypercholesterolaemia  . familiáris eredetű hypercholesterolaemia olyan esetben, ha ugyanolyan dózisú külön-külön rendelt és szedett atorvasztatin és amlodipin készítménnyel kontrollálható a betegségük. Ilyen esetben a két készítményt Torvatec Kombi készítménnyel helyettesíthetik a kezelőorvosok a betegek jobb együttműködésének elérése céljából. A benyújtott kockázatkezelési terv elfogadható, s ennek alapján a gyógyszer szedése biztonságos. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést nyújt be a hatóságnak 3 évente, az Európai Gyógyszeügynökség szinkronizációs listája alapján.

13/14

VI.

VÉGKÖVETKEZTETÉS, HASZON/KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉS ÉS JAVASLATTÉTEL

A készítmény összecsomagolás, az azonos hatóanyagú készítményeket orvosi rendelvényre együtt már használó betegek számára javallt, s mivel a két hatóanyagból előállított készítményeket széles körben és biztonságosan alkalmazzák együttesen, jelen termék alkalmazásakor új kockázat nem merült fel. A benyújtott dokumentáció formailag és tartalmilag megfelelő. A Torvatec Kombi készítmények haszon/kockázat aránya pozitív, a forgalomba hozatali engedély kiadása szakmailag indokolt.

VII. FRISSÍTÉSEK —

14/14