Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D11–15 © 2008 Locksley Hall Media
Indapamid SR (Pretanix) vagy candesartan és amlodipin magas vérnyomásban: Az X-CELLENT-tanulmány Az ismertetés az alábbi közlemény alapján készült: London G, et al. AJH 2006; 19: 113–121.
Az utóbbi években megjelent vizsgálatok adatai alapján úgy tûnik, hogy az indapamid az egyik leghatékonyabb vérnyomáscsökkentõ, különösen a szisztolés vérnyomás csökkentése szempontjából bír kiemelkedõ jelentõséggel, amely mind a tiazid diuretikumok, mind a többi vérnyomáscsökkentõ gyógyszer effektusát meghaladja. A legújabb vizsgálat az X-CELLENT (NatriliX SR versus CandeSartan and amLodipine in reduction of systolic blood prEssure in hyperteNsive patienTs study) tanulmány is az indapamid izolált szisztolés hipertóniában kifejtett rendkívül kedvezõ szisztolés- és pulzusnyomást csökkentõ hatását bizonyította. A vizsgálat eredményeit Gerard London és munkatársai 2006-ban közölték az American Journal of Hypertension hasábjain.
magas vérnyomásról széleskörûen bizonyított, hogy fontos kockázati tényezõje a kardiovaszkuláris betegségeknek (1) és a vérnyomás csökkentésével csökkenthetõ a kardiális események és a szélütés kockázata (2, 3). A vérnyomás és a kardiovaszkuláris kockázat közötti kapcsolat folyamatos és független (4). A vérnyomás különbözõ összetevõi, mint a szisztolés, a diasztolés, illetve a pulzusnyomás és a kardiovaszkuláris kockázat közötti kapcsolatot azonban napjainkban is számos tanulmány próbálja tisztázni. Korábban csak a diasztolés vérnyomást tartották kockázatot fokozó tényezõnek, de az újabb kutatások rávilágítottak a szisztolés vérnyomás fontosságára 85, 6), és újabban a pulzusnyomásról is igazolódni látszik, hogy a kardiovaszkuláris betegségeknek független kockázati tényezõje (7, 8) mind hipertóniás, mind normotoniás egyénekben (9). A vérnyomás különbözõ összetevõinek szerepe egyre világosabbá vált, amint tisztázódott az életkorral való összefüggésük. A szisztolés vérnyomás általában lineárisan emelkedik a felnõtt életévek alatt. A diasztolés vérnyomás eleinte emelkedik, majd csökken, az átmenet az 50-60. év között van (10, 11). A pulzusnyomás ennek következtében jelentõsen emelkedik a késõbbi életévekben, és a hipertóniának az izolált szisztolés hipertónia lesz a jellemzõ megjelenési formája a 60 évesnél idõsebbek körében (12). Ezek a változások az életkorral összefüggésben eltolódást okoznak a diasztolés hipertóniától a szisztolés hipertónia felé, míg végül a pulzusnyomás válik a koszorúér-betegség kulcsfontosságú kockázati tényezõjévé (13). Fontos megjegyezni, hogy a 60 évesnél idõsebbeknél a diasztolés vérnyomás negatívan befolyásolja a koszorúér-betegség kockáza-
A
tát. Közép- és idõskorúakban, azonos szisztolés vérnyomásszint mellett, az alacsonyabb diasztolés vérnyomás a koszorúér-betegség és a halálozás magasabb kockázatával jár (7, 14). Az izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ betegek kórlefolyását elemzõ tanulmányok metaanalízise azt igazolta, hogy a kezelés kedvezõ hatása sokkal inkább függ a szisztolés, mint a diasztolés vérnyomás csökkentésétõl (1, 14). Másrészt a SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) tanulmány szerint a diasztolés vérnyomás 5 Hgmm-rel való csökkentése szignifikánsan növelte a szélütés és a kardiovaszkuláris betegség kockázatát (15). Ezen túlmenõen, klinikai és epidemiológiai vizsgálatok igazolták, hogy sokkal nehezebb kontrollálni a szisztolés vérnyomást, mint a diasztolésat (16). Az antihipertenzív szerek különbözõképp befolyásolhatják a vérnyomás egyes összetevõit. A szisztolés vérnyomásra ható készítmények különös fontossággal bírnak, mert javíthatják a vérnyomáskontroll eredményességének rátáját, és csökkenhetik a magas szisztolés vérnyomásnak tulajdonított morbiditást és mortalitást (17).
A vizsgálat célkitûzése, felépítése Az X-CELLENT (NatriliX SR versus CandeSartan and amLodipine in reduction of systolic blood prEssure in hyperteNsive patienTs study) tanulmány célja az volt, hogy az indapamid SR (1,5 mg – Natrilix® SR, Servier, Franciaország) különbözõ vérnyomás-paraméterekre (szisztolés és diasztolés vérnyomásra, illetve pulzusnyomásra) kifejtett hatását összehasonlítsa az angiotenzinreceptor-blokkoló candesartannal, a kalciumantago-
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : D11
X-CELLENT-vizsgálat nista amlodipinnel szisztolés és diasztolés vagy csak szisztolés hipertóniában szenvedõ betegeken. A multicentrikus, dupla vak, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban 4 vizsgálati ág volt. A 12 hetes vizsgálatban a 4 hetes bevezetõ periódus után a randomizálták a betegeket és 12 hétig naponta egy alkalommal 1,5 mg indapamid SR-t (Pretanix), vagy 8 mg candesartant, vagy 5 mg amlodipint vagy placebót kaptak.
Betegcsoportok A 12 hetes vizsgálatba, esszenciális hipertóniában szenvedõ, 40–80 év közötti, szisztolo-diasztolés vagy izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ beteget vontak be. Beválasztási feltételként a 150–180 Hgmm közötti szisztolés érték, és 95–110 Hgmm diasztolés érték szerepelt. Részt vehettek azok a betegek is, akiknek a diasztolés vérnyomásértékük nem haladta meg a 90 Hgmm-t, de a szisztolés érték 150–180 Hgmm között volt. Kizárták a vizsgálatból azokat, akiknek a vérnyomással összefüggõ súlyos kardivaszkuláris megbetegedésük is volt (pl. koronáriabetegség, szívelégtelenség, stroke, balkamra-hipertrófia stb.). Lipidcsökkentõ, urikozúriás készítmények, alacsony dózisú aszpirin szedése megengedett volt, de kizárták azokat a vizsgálatból, akik egyéb vérnyomáscsökkentõ kezelésben is részesültek
Statisztikai analízis A fõ hatékonysági kritérium a rendelõi, Omron-készülékkel mért szisztolés vérnyomás változása volt. A másodlagos hatékonysági kritérium magában foglalta a diasztolés vérnyomás és pulzusnyomás változását. További másodlagos kritérium volt a terápiára reagálók száma, vagyis azon betegek száma, akiknél a vérnyomás 140/90 Hgmm alá csökkent, vagy a szisztolés vérnyomás legalább 20, a diasztolés pedig legalább 10 Hgmm-rel csökkent. A vérnyomásváltozás minden esetben a kiindulási (W0) és a végsõ (W12 vagy utolsó mért) vérnyomásérték közti változást jelenti. Az intention to treat szerinti elemzést alkalmazták, vagyis az összes olyan véletlen besorolású betegre kiterjedt, aki a vizsgálati gyógyszernek legalább egy adagját megkapta, és akinél rendelkezésre állt a kiindulási szisztolés vérnyomás értéke. Az elõre meghatározott alcsoportelemzés azokra a betegekre terjedt ki, akiknek a kiinduláskor mért vérnyomás alapján izolált szisztolés hipertóniájuk (szisztolés vérnyomás >140 Hgmm és diasztolés vérnyomás <90 Hgmm) volt. A biztonságossági vizsgálat minden olyan betegre kiterjedt, aki a vizsgálati gyógyszernek legalább egy adagját megkapta. A fõ statisztikai elemzés az indapamid SR (Pretanix) és candesartan, illetve amlodipin szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatását hasonlította össze egyszempontos
kovariancia-analízissel, ahol a kezelés az állandó tényezõ és a kiinduláskori érték a változó volt. A páronkénti összehasonlítás Dunnett-próbával történt, ahol a kontroll az indapamid SR (Pretanix) csoport volt. Másodlagos elemzésként, hasonló módszert alkalmazva, a három aktív kezelést hasonlították össze a placebóval, ahol a páronkénti összehasonlításban a placebocsoport volt a kontroll. Az elsõ fajta hiba küszöbértéke minden (kétoldalas) vizsgálatban 5% volt. A minta nagyságából adódóan a próba ereje (második fajta hiba=83%) lehetõséget adott a 3 Hgmm-es különbség felismerésére.
Eredmények A 12 hetes vizsgálatba 3 ország, 392 centrumából összesen 1758, 40–80 év közötti, szisztolo-diasztolés vagy izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ beteg adata került feldolgozásra. A betegek alapadatait az 1. táblázat foglalja össze. Mind a három aktív kezelés szignifikánsan csökkentette a vérnyomást a placebóhoz képest (p<0,001). Az indapamid csoportban a szisztolés vérnyomás-csökkenés nem szignifikáns mértékben, de erõteljesebb volt, míg a diasztolés vérnyomás kevésbé csökkent. Az izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ betegeknél (n=388), mind a három aktív kezelés szignifikánsan csökkentette a szisztolés vérnyomást, ugyanakkor egyedül az indapamid terápia esetén nem változott a diasztolés vérnyomás, vagyis egyedül itt csökkent szignifikánsan a pulzusnyomás a placebóhoz képest (p=0,005) (1. ábra). Az egyik alvizsgálatban 576 betegen 24 órás vérnyomás-monitorozást is végeztek. A szisztolés vérnyomás és a pulzusnyomás változása ha1. ábra. A Pretanix® legalább olyan hatékony vérnyomáscsökkentõ mint a candesartan, vagy az amlodipin (p<00001 vs. placebo, n=1758)
Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D12
X-CELLENT-vizsgálat 1. táblázat: Demográfiai és klinikai alapadatok az X-CELLENT-vizsgálat intention-to-treat betegpopulációban*
A vizsgált populáció adatai (n=1758)
Indapamid SR Candesartan Amlopidin (Pretanix) (n=440) (n=435) (n=444)
Placebo (n=439)
Kor (év) Férfi, n (%) Kaukázusi rassz, n (%) Testtömegindex (kg/m2) Jelenleg dohányzik, n (%) A hipertónia fennállásának ideje, hónapokban Megelõzõ antihipertenzív kezelés n (%)
58,4±10,3 219 (49,8) 429 (97,5) 27,0±3,1 70 (15,9) 66,0±75,1 263 (59,8)
59,4±10,3 224 (51,5) 425 (97,7) 27,1±3,2 58 (13,3) 58,5±67,4 264 (60,7)
58,9±9,9 230 (51,8) 431 (97,1) 26,8±3,2 62 (14,0) 66,4±72,3 279 (62,8)
59,0±10,1 217 (49,4) 435 (99,1) 26,8±3,1 62 (14,1) 61,8±69,3 259 (59,0)
Izolált szisztolés hipertóniás betegek (n=388) Kor, év Férfi, n (%) Kaukázusi rassz, n (%)
(n=96) 63,5±10,0 42 (43,8) 93 (96,9)
(n=94) 64,0±9,9 40 (42,6) 93 (98,9)
(n=100) 64,4±9,0 48 (48,0) 100 (100)
(n=98) 63,9±9,7 34 (34,7) 98 (100)
*Átlag érték, hacsak más jelzés nincs
sonló volt a három csoportban, de a diasztolés vérnyomás csökkenése indapamid terápia esetén itt is kisebb mértékû volt, vagyis kedvezõbb volt, mint candesartan alkalmazásakor (p=0,039) (2. ábra). Az izolált szisztolés hipertóniás betegek 24 órás szisztolés vérnyomását az indapamid kifejezettebben csökkentette, mint az amlodipin (p=0,037), és egyedül ez mérsékelte a 24 órás pulzusnyomást a placebóhoz képest (p=0,03). Az indapamid szignifikánsan erõteljesebb 24 órás pulzusnyomás-csökkenést eredményezett, mint az amlodipin (p=0,017) 2. ábra. ABPM-vizsgálat ISH esetén (*p<0,005 vs. placebo, **p<0037 vs. amlodipin, n=388)
Megbeszélés Jelen tanulmányban, amelyben a betegek többségének kevert, szisztolés és diasztolés hipertóniája volt, az indapamid SR (Pretanix) hasonló mértékû szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett, mint a candesartan és az amlodipin. Az indapamid SR (Pretanix), jobban csökkentette a pulzusnyomást, mint a többi készítmény, de csak az amlodipinnel összehasonlítva közelítette meg a különbség a szignifikancia határát. A szisztolés vérnyomást és a pulzusnyomást az egyéb antihipertenzívumoknál jobban csökkentõ tiazid típusú vizelethajtóknak ezt a hatását már mások is leírták (17, 20). Az izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ betegek ezen alcsoportjában azonban az indapamid SR (Pretanix) hatása egyértelmûen különbözött az egyéb szerek hatásától. Izolált szisztolés hipertóniában mindhárom kezelés hasonló mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A candesartan és az amlodipin egyaránt szignifikánsan csökkentette a diasztolés vérnyomást, míg az indapamid SR (Pretanix) nem változtatott a (ezekben az esetekben eleve normális) diasztolés vérnyomáson. Az indapamid SR (Pretanix) volt az egyetlen, amely izolált szisztolés hipertóniában szignifikánsan csökkentette a pulzusnyomást. Az indapamid SR (Pretanix) jelen tanulmányban megfigyelt vérnyomáscsökkentõ tulajdonsága különösen azoknak az újabb eredményeknek a fényében érdekes, amelyek felhívják a figyelmet a vérnyomás különbözõ összetevõinek relatív fontosságára a kardiovaszkuláris kockázat elõrejelzésében. Kevert, szisztolés és diasztolés hipertóniában, amely a fiatalabb korban jelentkezõ hipertónia jellemzõ formája (13), a vérnyomás bármely
Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D13
összetevõjének csökkentése csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot. Izolált szisztolés hipertóniában, amely az idõskori hipertónia jellemzõ formája, a szisztolés vérnyomás csökkentésének van jelentõs jótékony hatása (14), míg a diasztolés vérnyomás csökkentésének nincs, vagy ez akár káros is lehet (14, 15). Az ABPM (Ambulatorv Blood Pressure Monitoring) mellékvizsgálat eredményei alapvetõen ugyanazt mutatták, mint a fõvizsgálaté. Izolált szisztolés hipertóniában egyededül az indapamid SR (Pretanix) eredményezett szignifikáns csökkenést a 24 órás pulzusnyomásban. Ezeknél a betegeknél az amlodipin csak kis mértékben csökkentette a 24 órás diasztolés vérnyomást, és ez összhangban állt a 24 órás szisztolés vérnyomás, illetve a 24 órás pulzusnyomás mérsékelt csökkenésével. Az ABPMvizsgálat azt is igazolta, hogy mindhárom kezelés megbízhatóan csökkentette a vérnyomást a gyógyszerbevételek közötti 24 órás idõszakban. Az indapamid SR (Pretanix) lassan felszabaduló formulában tartalmazza a 1,5 mg hatóanyagot. Egyszeri adagja után sokkal hoszszabb idõ múlva alakul ki a maximális plazmakoncentráció (tmax), és sokkal alacsonyabb lesz a plazma csúcskoncentráció (Cmax), mint a korábbi, 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó gyorsan felszabaduló formulában. Ismételt alkalmazás során, a 24 órás Cmax-Cmin fluktuáció négyszer kisebb az indapamid SR (Pretanix) esetén, mint a hagyományos, gyorsan felszabaduló formulával (21). Feltételezhetõ, hogy a lassan felszabaduló formulának köszönhetõ, hogy ebben a vizsgálatban az ambuláns vérnyomásmonitorozás során megbízható 24 órás hatást lehetett megfigyelni az indapamid SR (Pretanix) csoportban. Az egyenletes 24 órás vérnyomás-csökkentés kedvezõen befolyásolja a célszervkárosodás kivédését (22). Jelen tanulmány fõvizsgálatában a rendelõi vérnyomásmérés Omron 705CP típusú automatikus vérnyomásmérõvel történt. Ennek a hitelesített (18, 19), vérnyomásmérõnek a használatát ajánlja az Európai Hipertónia Társaság (23). A 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozás is kizárólag olyan eszközzel történt, amelyet az Európai Társaság vagy a nemzeti hipertónia társaságok jóváhagytak. Mindhárom aktív terápiát jól tolerálták a betegek. Eltekintve a diuretikumok plazmaelektrolit-szintekre gyakorolt ismert hatásától (24), az indapamid SR (Pretanix) hasonló mellékhatásokat okozott, mint a candesartan és a placebo, és nem jelentkezett az amlodipin terápiával összefüggõ perifériás ödéma. Különösen fontos, hogy az egyes kezelési csoportok között nem volt különbség a vércukor- és lipidszintek alakulása között, hasonlóan a korábbi vizsgálatokban látottakhoz (25) (3. ábra). Úgy tûnik, hogy az indapamid SR (Pretanix) esetében a lassan felszabaduló formulának köszönhetõ alacsonyabb csúcskoncentráció eredményeként elmarad az anyagcserére és a figyelt biológiai paraméterekre gyakorolt hatás (26).
12.
52. hét
Emeli ennek a vizsgálatnak az erejét a placebocsoport bevétele. Ez lehetõséget adott a vérnyomáscsökkentés abszolút mértékének megbízható értékelésére, és egyben közvetlenül igazolta a vizsgálat érzékenységét. Ebbõl a felépítésbõl adódott viszont az a hátrány, hogy etikai megfontolásokból a vizsgálatba nem lehetett bevonni sem a súlyos hipertóniában szenvedõket, sem azokat a betegeket, akiknél ismert volt a kardiovaszkuláris betegség egyéb kockázati tényezõje, hiszen az õ esetükben elfogadhatatlan lett volna a bizonyítottan kedvezõ hatású terápia megvonása, ha véletlen besorolással a placebocsoportba kerülnek. Ennek eredményeképp a vizsgálati populáció viszonylag fiatal (átlagéletkor: 58,9 év) és a beválasztott betegek ötödének (22%) volt csak izolált szisztolés hipertóniája. A kezelési csoportok közötti néhány szignifikáns különbség az izolált szisztolés hipertóniások csoportjában volt megfigyelhetõ. Lehet, hogy további szignifikáns különbségekre is fény derült volna, ha nagyobb az izolált szisztolés hipertóniások csoportja. Az ALLHAT-tanulmány (Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) is megerõsítette, hogy a diuretikumok az elsõként választandó szerek a hipertónia kezelésében (27). Ezt az állásfoglalást tükrözi az amerikai ajánlás is, amely szerint a diuretikumok „szinte felülmúlhatatlanok” a hipertónia kardiovaszkuláris szövõdményeinek kivédésében, és elsõvonalbeli antihipertenzív szerek (4). Ezt a véleményt többen vitatják, és az európai ajánlások sem fogadják el teljesen (23). Ennek ellenére, mind az USA-ban, mind Európában széles körben elfogadott, hogy a hipertóniás betegek közül sokan szorulnak két-négy antihipertenzív szerre a vérnyomás jó beállításához, és a gyógyszerek egyikének feltétlenül vízhajtónak kell lennie.
Következtetések Korábbi vizsgálatok már azt is igazolták, hogy az indapamid tartósabb, egyenletesebb hatást biztosít a többi
diuretikumhoz képest is, köszönhetõen mérsékelt diuretikus és kifejezett vazodilatátor hatásának. A tiazid diuretikumokkal szemben az indapamid többletelõnynyel is rendelkezik. A LIVE-vizsgálat a balkamra-hipertrófia regressziójában, a NESTOR-vizsgálat a diabéteszesek mikroalbuminuriáját illetõen az enalaprilhoz képest kedvezõbb, illetve hasonló hatását bizonyította. Az indapamid SR (Pretanix) sajátos hatása a vérnyomás
különbözõ összetevõire fontos szerepet játszat a pulzusnyomás-emelkedés kivédésében, és az idõskori izolált szisztolés hipertónia kezelésében, amelynek kialakulását a hagyományos antihipertenzív terápiákkal ma még nem lehet hatékonyan megelõzni (28). Mindezen tulajdonsága lehetõvé teszi az 1,5 mg indapamid SR (Pretanix) minél szélesebb körben történõ alkalmazását.
