2014.05.04.
Almássy János A hasnyálmirigy endokrin működése 2014-‐04-‐30 2014-‐05-‐05
-‐ A táplálék felvétel és -‐felhasználás időben elválik egymástól -‐ étkezés-‐tápanyagtöbblet, raktározás étkezések közöG-‐orvosi értelemben veG éhezés, raktár felhasználás Az átmenet szabályozása hormonokkal történik Az intermedier anyagcsere hormonális szabályozása -‐ Intermedier anyagcserének nevezzük a lebontó-‐ (katabolikus) és felépítő (anabolikus) biokémiai folyamatok összességét, melyek során a szervezet az aktuális metabolikus igényeit szolgáló anyagokat a felveG-‐ és/vagy raktározoG tápanyagokból előállítja.
1
2014.05.04.
A szervezet energiatartalma
100
1% 23%=39,100 Kcal
80
65%=45.5 kg
60
40
0.6% 14%=9.8 kg
20
76%=130,000 Kcal
20%=14 kg 0
Lipidek Peptidek Szénhidrátok Szervetlen összetevők
ATP+Creatine phosphate Anaerobic glycolysis
Aerobic oxidation of plasma FFA
energia
Energy Source
Adipose tissue triglycerides
Aerobic oxidation of Muscle & Liver glycogen
0 2 4 6 8 10 1214 60
Teljesen feltöltöG raktárak
120
180
240
300
360
time Idő (min) (perc)
2
2014.05.04.
A hasnyálmirigy belső elválasztású sejtjei (Langerhans-‐szigetek = szigetszerv) -‐a pancreas tömegének 1-‐2%-‐a -‐emberben számuk 1-‐2 millió -‐a farokrészben gyakoriabbak Festődés szerint elkülöníthető sejWpusai: -‐A(α)-‐sejtek: Glukagon -‐B(β)-‐sejtek: Inzulin -‐a leggyakoribbak -‐a sziget centrumában -‐granulumai membránnal körülveG inzulintartalmú vezikulák -‐bennük az inzulin polimereket képeznek és cinkkel komplexet alkotnak -‐szelek^ven pusz^thatók streptozocin és alloxán megfelelő dózisaival -‐D(δ)-‐sejtek: Szomatosztabn
Az inzulin szerkezete és akbvációja A-‐chain S-‐S B-‐chain S-‐S
preproinzulin
ER
proinzulin
-‐szignálszekvencia (23 as) konformáció-‐változás diszulfid-‐hidak
szöveb kallikrein
inzulin
A-‐lánc: 30 as -‐C-‐pepbd B-‐lánc: 21 as 10% inzulinakbvitás RIAàB-‐sejt működést jellemzi
Aminosavsorrendje kis mértékű faji eltérést mutat àaz inzulin más fajokban is biológiailag hatékony, de anbgénként viselkedhet -‐rekombináns humán inzulin (Genentech Inc, 1978)
3
2014.05.04.
Az inzulin metabolizmusa
-‐ T1/2=5-‐8` Lebomlás: -‐ vesében és májban: specifius proteáz-‐ és glutathione-‐dependens transhydrogenase (insulinase) -‐ IR-‐hoz kötődve internalizálódik -‐ kis mennyiségben a vizeleGel ürül
Az inzulinszekréció szabályozása serkent: -‐ Glükóz (hyperglikémia) -‐ Aminosavak (arginin, izoleucin, lizin) -‐ Paraszimpabkus (vagus) ingerület -‐Illó zsírsavak (propionsav, vajsav, valeriánsav) -‐Gyomor-‐bélcsatorna hormonjai (gasztrin, szekrebn, CCK)
gátol: -‐ Szomatosztabn (parakrin) -‐ Szimpabkus izgalom (stressz, katekolamin→α2)
4
2014.05.04.
Az inzulinszekréció szabályozása A B-‐sejtek glukóz-‐szenzora a GLUT-‐2 és a glukokináz -‐ Magas akbvitás, de alacsony affinitás à gyors felvétel és metabolizmus -‐ Glukóz-‐szenzor-‐pár, ami a fiziológiás plazmaglukóz konc. változásra a fiziológiás tartományban a legérzékenyebb, és gyorsan köveb a koncentráció változásait. -‐ Glukózàglukóz-‐6-‐foszfát átalakulás, azaz a glikolízis sebességmaghatározó lépése à -‐ Glukokináz-‐akbvitás (glukóz koncentráció) -‐függő ATP termelés
hexokinase
Acbvity (%)
100
50
0
glucokinase B-‐sejtek, A-‐sejtek Hepatociták
0
5 10 15 [glucose] (mM)
Az inzulinszekréció szabályozása -‐ GLUT-‐2 és glukokináz à glukóz koncentráció függő ATP termelés à az ATP szabályoz -‐ ATP-‐függő K+ csatorna (ATP gátol)
GLUT-‐2 glucose
glucokinase
Inzulin granulumok
Glucose-‐6-‐phosphate
mitokondrium KATP
ATP
ADP -‐60 mV Feszültségfüggő Ca2+ csatorna
5
2014.05.04.
Az inzulinszekréció szabályozása -‐ GLUT-‐2 és glukokináz à glukóz koncentráció függő ATP termelés à az ATP szabályoz -‐ ATP-‐függő K+ csatorna (ATP gátol)
GLUT-‐2 glucose glucokinase Glucose-‐6-‐phosphate
Inzulin granulumok
mitokondrium KATP
-‐
ATP ADP
> -‐40 mV feszültségfüggő Ca2+ csatorna
Ca2+
A glicin, az alanin és az arginin inzulin szekretagogok
Alanin Glicin Na+
Arginin+
Na+
Arginin+
Inzulin granulumok
mitokondrium KATP
ATP ADP
depol > -‐40 mV feszültségfüggő Ca2+ csatorna
Ca2+
6
2014.05.04.
Az inzulinszekréció kéyázisú
1. fázis
0
IV Glucose
5
2. fázis
Idő (min)
ATP Mobilizabon (slow phase)
100
Ca2+ docking
Membrane fusion and hormone release (fast phase)
Az inzulin receptor
Alfa és béta láncból áll, melyek diszulfid hidakkal vannak összekötve A Béta 1 transzmembrán fehérje, mely intracelluláris brozin kináz doménna rendelkezik Inzulin kötésàautofoszforilációàInzulin receptor szubsztrát kötés és fozforilációàPI3-‐kináz acbválódik és PIP2-‐ből PIP3-‐t képezàaz Akt és a PIP3 dependens protein kináz kapcsolódik hozzá, így közel kerülnek egymáshoz, és az Akt foszforilálódik
7
2014.05.04.
Az inzulin receptor jelátvitele
PIP3-‐dep prot kináz
Glycogen synthas kinase 3
phosphorylase
hormon sensibve lipase
glycogen synthase
AcCoa carboxilase
glucokinase, 6-‐phosphofructo-‐1-‐kinase PEPCK, fructose 1,6-‐biphosphatase
Az inzulin celluláris hatásai
1, az inzulin hatás kezdeb fázisa -‐IRS-‐1 és PI3-‐kinase foszforiláció -‐PI3-‐kinase és Ras akbváció 2, protein kinázok foszforilációja, melyek legtöbbje növekedési faktorokkal is foszforilálódik 3, foszfatázok foszforilációja (PPlG, PDE, Na/K-‐ATPase) 4, metabolikus enzimek defoszforilációja (AcCoa carb., glycogen synthase, phosphorylase, pyruvate dehydrogenase, hormon sensibve lipase) 5, membrán proteinek transzlokációja (glucose transporterek, insulin receptor) 6, génexpresszió módosulása -‐gén transzkripció sbmulációja (glucokinase, 6-‐phosphofructo-‐1-‐kinase) -‐gén transzkripció gátlása (PEPCK, fructose 1,6-‐biphosphatase) -‐növekedést serkentő hatás
8
2014.05.04.
Mely sejWpusok glukózfelvételét szabályozza az inzulin?
GLUT-‐1 -‐inzulin independens zsírszövet, vázizom, idegsejtek, vvt, endothel -‐ nagy glukóz affinitás (~0,1 mM) pancreas A sejtek -‐ a bazális glukóz transportért felelős -‐ tumorokban megjelenik GLUT-‐2 -‐ insulin independens máj, pancreas B sejtek, vese -‐ kis glukóz affinitás (Km~ 17 mM) GLUT-‐3 -‐ insulin independens idegsejtek -‐ nagy glukóz affinitás (Km~ 1,5 mM) GLUT-‐4 -‐ insulin dependens zsírszövet, vázizom -‐ kis glukóz affinitás -‐ a fokozoG metabolikus akbvitás facilitálja a membránba kihelyeződését GLUT-‐5 -‐ insulin independens bélhámsejtek -‐ nagy fruktóz affinitás
Inzulin-‐indukált glukózfelvétel:
-‐ vázizom -‐ zsírszövet -‐ simaizom -‐ szívizom -‐ leukociták -‐ hypophysis -‐ fibroblastok -‐ emlőmirigy
Inzulin-‐független glukózfelvétel:
-‐ máj -‐ idegsejtek (agy, kivéve a hypothalamus egyes sejtcsoportjai) -‐ vesetubulussejtek -‐ bélhámsejtek -‐ vörös vértestek
9
2014.05.04.
Az inzulin éleGani hatásai Az inzulin anabolikus hatású: -‐fokozza a glukóz, a zsírsavak és az aminosavak raktározását
GH és IGFs
Szénhidrát anyagcsere (NSILA: 95% of ILA) -‐ fokozza a sejtmembrán glükózpermeabilitását -‐ elsősorban az izomzatban és zsírszövetben (a glükózfelvétel szempontjából inzulinfüggő szövetekben) • aA GH somatomedineken keresztül hat: IGF-I (Somatomedin C) and IGF-II -‐ fokozza glükózfelhasználással kapcsolatos folyamatokat – glükóz oxidációja, glikogenezis • Homologiák -‐ csökkenb a glükóz termeléssel járó folyamatokat – glikogenolízis, glükoneogenezis – IGFs és Insulin (D-A-C-B) -‐ csökkenb a– vércukor-‐szintet Receptorok: • IGF-I: IRS, Insulinszerő hatás
Zsíranyagcsere • IGF-II: M6P (mannose-6P, Gi2), intracellularis acid hydrolázokat aktivál IGFBP -‐ a zsírsejtekben •segíb a szabad zsírsavak reészterifikálását és szintézisét • Metabolikus -‐ csökkenb a sejtekben hatások: a cAMP mennyiségét, ezáltal gátolja a cAMP-‐érzékeny lipáz (hormon – Fokozza a protein depozíciót (↑: AA transport, RNS transcription) és gátolja a szenzi^v lipáz=HSL) kbválását, így a lipolízist protein acatabolismust. – Fokozza a FFA égetést, ketosist okoz N-‐anyagcsere – Csökkenti a szénhidrát felhasználást Csökkenti afvázizom és zsírsejtek glucose felvételét -‐ fokozza a sejtek • aminosav elvételét • Fokozza a máj glucose termelését -‐ eGől független •mechanizmussal serkenb a fehérjeszintézist, gátolja a fehérjebontást Fokozza az insulin szekréciót a megemelkedett SeG révén -‐ növekedést serkentő hatás
… növekedést serkentő hatás
Az insulin és a növekedési hormon kooperációja
Hussay mütét (+metabolikus hatások!)
Insulin + növekedési hormon
Növekedési hormon Insulin
Növekedés
10
15
2014.05.04.
Az inzulin éleGani hatásai Izomszövet -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐
GLUT1, GLUT4 FokozoG glukózfelvétel FokozoG glikogénszintézis FokozoG aminosavfelvétel FokozoG fehérjeszintézis Csökkent fehérjebontás Csökken a glukoneogenezisre felhasználható aminosavak leadása FokozoG K+-‐ belépés -‐ Növeli a Na+K+ ATPase Na+ iránb érzékenységét, transzlokációját, akbválja az ATP-‐aset, és K+ csatornák gátlása révén gátolja a K+-‐leadást -‐ De! Az izomakbvitás önmagában is (inzulin nélkül!) növeli a sequestrálódoG GLUT4 kihelyeződést -‐a maximális glükóz felvétel nagyobb részben inzulin független.
Az inzulin éleGani hatásai
Zsírszövet -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐
GLUT1, GLUT4 GLUT1 függő Basalis glükózfelvétel Inzulinfüggő GLUT4 kihelyeződés – fokozoG glükózfelvétel FokozoG glukózfelvétel FokozoG zsírsavszintézis FokozoG foszfoglicerin-‐szintézis –serkenb a szabad zsírsavak reészterifikálását FokozoG trigliceridraktározás Lipoprotein-‐lipáz akbválás Hormonszenzi^v lipáz gátlás – gátolja a lipolízist FokozoG K+-‐belépés
11
2014.05.04.
Az inzulin éleGani hatásai
Májszövet -‐ -‐ -‐ -‐
Csökkent ketogenezis FokozoG fehérjeszintézis FokozoG zsírsav-‐ és lipidszintézis Csökkent glukózleadás -‐ a csökkent glukoneogenezis, -‐ a csökkent glikogenolízis és a -‐ fokozoG glikogénszintézis miaG
A glukagon szerkezete és szekréciójának szabályozása Pancreas A-‐sejtek proglükagon
serkent: -‐ hypoglikémia -‐ glukogén aminosavak -‐ katecholaminok -‐ növekedési hormon -‐ CCK, gasztrin -‐ korbzol -‐ Ach -‐ β-‐adr rec agonisták
glükagon (29 As)
adenil-‐cikláz ↑ (cAMP↑→PKA↑)
gátol: -‐ hyperglikémia -‐ inzulin -‐ Szomatosztabn -‐ Szekrebn -‐ α adr rec agonisták
hyperglikemizáló hatás (inzulin antagonista)
12
2014.05.04.
A glukagonszekréció szabályozása
10 mM glucose High affinity glucose sensor
GLUT-‐1
glucagon granules
glucose
glucokinase
Glucose-‐6-‐phosphate mitokondria KATP
ATP ADP
T
> -‐35 mV
Inacbvated U gated Na+ channel
Voltage-‐dependent Ca2+ channel
A glukagonszekréció szabályozása
< 5 mM glucose High affinity glucose sensor
GLUT-‐1
glucagon granules
glucose
glucokinase
Glucose-‐6-‐phosphate mitokondria KATP
ATP ADP
Na+ U gated Na+ channel
< -‐50 mV Voltage-‐dependent Ca2+ channel
T
Ca2+
13
2014.05.04.
A glukagon éleGani hatásai A glukagon katabolikus hatású -‐ emeli a vércukorszintet –elválasztását a vércukorszint csökkenése váltja ki!!! Máj -‐ Fokozza a glikogenolízist (izomban nem) -‐ Fokozza a glükoneogenezist -‐ Fokozza a májsejtek aminosav-‐permeabilitását és az aminosavak glükózzá történő átépülését -‐ a zsíranyagforgalomban mobilizáló hastású – fokozza a lipolízist -‐ Fokozza a ketogenezist Zsírszövet -‐ a HSL akbválásával fokozza a lipolízist és a ketogenezist Egyéb hatások -‐ a glükagon serkenb az epeelválasztást -‐ gátolja a gyomor gasztrin szekrécióját -‐ akbválja inzulinszekréciót
A plazmaglukóz-‐koncentráció keGős hormonális szabályozása A szövetek inzulin-‐indukált glukózfelvétele nő
inzulin
máj: glukózfelvétel glukogénszintézis
a B-‐sejt inzulint szekretál
sbmulus: emelkedik a vércukorszint
csökken a vércukorszint csökken az inzulin-‐leadás
magas vércukorszint: 5,5 mM alacsony
Emelkedik a vércukorszint Csökken a glukagon-‐leadás máj: glikogén bontás glikoneogenezis glukóz leadás ketontest-‐képzés
sbmulus: csökken a vércukorszint
az A-‐sejt glukagont szekretál
glukagon
14
2014.05.04.
Metabolikus kapcsolatok tápláléfelvétel után Inz/Gluk Gluk +
Inzulin +
Glukóz
glikogén
Glukóz-‐6-‐P Inz + Piruvát Acebl-‐CoA Zsírsavak Trigliceridek VLDL
VLDL zsírsavak
Glukóz Glicerin-‐3-‐P
trigliceridek
Inzulin + Inz +
Laktát
lin -‐ Inzu
Glukóz-‐6-‐P Piruvát Aminosavak
fehérjék
glikogén
Inz uli n +
Metabolikus kapcsolatok éhezés során
Aminosavak
Inz/Gluk
Gluk + glikogén
Glukagon +
glikoneogenezis
Glukóz
Glukóz-‐6-‐P
Inz -‐
DHAP
Piruvát Acebl-‐CoA Zsírsavak
LDH
aminosav Glukagon + Inzulin -‐
Glicerin
ketontestek
zsírsavak
Acebl-‐CoA Ala Laktát
Glukóz-‐6-‐P Piruvát Aminosavak fehérjék
trigliceridek
glikogén
15
2014.05.04.
Anabolizmus ↔ Katabolizmus Glucagon Epinephrine Glucocorbcoidok T3/T4 Növekedési hormon
inzulin
Hormones
Insulin↑ Glucagon↓
Insulin↓ Glucagon↑
Fuel Source
Diet
Storage Depot
Processes
Glycogen synthesys Glycogenolysis Triglyceride synthesys Lipolysis Protein synthesys Proteolysis Ketogenesis
Plasma hormon koncentráció (x normal)
Az inzulin és a glukagon koncentrációjának plazma glucose koncentráció-függése 25 20 15 10
Insulin Glucagon
5 0 0
10
20
30
40
Plasma glucose koncentráció(mM/l)
Az inzulin-‐glukagon arány szabályoz!
16
2014.05.04.
Az inzulin és a glukagon anbparallel szabályozása Az anabolikus és a katabolikus fázis közöG az I/G ∼ 2 mozgás: Inzulin ⇓ -‐ Glukagon ⇑ -‐ I/G ⇓ (0.05) éhezés: Inzulin ⇓ -‐ Glukagon ⇑ -‐ I/G ⇓ (<0.5) Étkezés után: – Vegyes táplálék: Inzulin ⇑ -‐ Glukagon ⇓ -‐ I/G ⇑ (15-‐25) – Szénhidrát bevitel: Inzulin ⇑ -‐ Glukagon ⇓ -‐ I/G ⇑ (25-‐30) – zsír: Inzulin ⇑ -‐ Glukagon ⇓ -‐ I/G ⇑ – fehérje: Inzulin ⇑ -‐ Glukagon ⇑ -‐ I/G ⇑ (3-‐4) !!!!!!
• • • •
• Spec dinámiás hatás
A glikolízis és a glukoneogenezis szabályozása glikolízis
Glukoneogenezis (a májban) Glukóz
Inzulin Akt
Glukagon
Glukóz Gsα/Aden. Cikl./cAMP PDE hexokináz, Glukokináz (ex. Inz.) glukóz-‐6-‐foszfatáz Glukóz-‐6-‐foszfát foszfatázok Glukóz-‐6-‐foszfát PKA P P defoszfo-‐kináz Foszfo-‐foszfatáz foszfofruktokináz II
Fruktóz-‐6-‐foszfát
+
Fruktóz-‐2-‐6-‐biszfoszfát
-‐ < foszfofruktokináz I +
ATP AMP
-‐
Fruktóz-‐6-‐foszfát
-‐
Fruktóz-‐1,6-‐biszfoszfatáz >
Fruktóz-‐1,6-‐biszfoszfát
Fruktóz-‐1,6-‐biszfoszfát
Foszfoenolpiruvát
piruvát kináz P Piruvát
laktát
-‐
inzulin-‐ transzkripció
PKA
CREB CRE
Foszfoenolpiruvát +CO2 PC&PEPCK OxAc Piruvát
laktát
17
2014.05.04.
A glikogén-‐anyagcsere és szabályozása Noradrenalin α1 receptor
β-‐receptor
Gsα/Aden. Cikl./cAMP PDE
PKA
IP3
Akt
-‐ Foszforiláz a-‐ foszfatáz -‐ defoszforilálás
P
defoszforilálás
Ak^v +Ca2+ P Foszforiláz b-‐kináz
+Ca2+
glikogén szintáz kináz-‐3
inak^v P Glikogén-‐szintáz Glukóz-‐1-‐foszfát
UDP-‐glukóz
UTP
Adrenalin (izom) piruvát
Inzulin
Glukagon
glikolízis
Máj
P ak^v Glikogén-‐foszforiláz Glukóz-‐1-‐foszfát
Glikogén -‐
PPi
Glukóz-‐6-‐foszfát
GLUT-‐2
Glukóz
glikogenezis
glikgenolízis
máj
Triglicerid anyagcsere-‐ és szabályozása Noradrenalin Adrenalin Glukagon
Inzulin Akt
PP2A
FFA glukóz glikolízis
dihidroxi-‐aceton-‐P Glicerin-‐P-‐dehidrogenáz
Glicerin
Glicerin-‐kináz
Acebl-‐CoA
+
Gsα/AC cAMP
PKA
+ P P -‐ HormonszenziIv lipáz Diglicerid Triglicerid + Zsírsav
Glicerin-‐3-‐foszfát
+ Zsírsav (acil CoA)
Triglicerid máj
Glicerin + Zsírsav
PDE
VLDL
AcCoA glukóz
GLUT-‐4
glukóz
Zsírsav (acil CoA)
+
Glicerin-‐3-‐foszfát
zsírszövet
18
2014.05.04.
A zsírsavszintézis és ketogenezis szabályozása
Glukagon
Glikogén
Inzulin
cAMP
Glukóz-‐6-‐P
Fruktóz-‐6-‐P Fr-‐2-‐6-‐biP -‐ foszfofruktokináz I
Fruktóz-‐1,6-‐biP Foszfoenol-‐ piruvát -‐ piruvát kináz Piruvát laktát
PKA
VLDL foszfatázok
trigliceridek acil-‐CoA
+
Palmitoil-‐CoA
-‐
+ acetoac Aceton β-‐hdrxbt
Glicerin + zsírsav
Acilkarnibn
+ -‐
Malonil-‐CoA
>
acebl-‐CoA karboxiláz
+
β-‐ox.
AceLl-‐CoA +oxálacetát
citrát
citrát
Acebl-‐CoA
A szomatosztabn szerkezete és szabályozása Pancreas D-‐sejtek preproszomatosztabn
proszomatosztabn
szomatosztabn (14 aminosav) serkent: -‐ az inzulinszekréciót fokozó anyagok fokozzák a szomatosztabn szekrécióját egyaránt -‐ hyperglikémia -‐ aminosavak -‐ Glukagon
19
2014.05.04.
A szomatosztabn éleGani hatásai -‐ parakrin hatás: -‐ Csökkenb az inzulin szekréciót -‐ Csökkenb a glükagon szekréciót
Funkció: -‐az inzulin és a glükagon elválasztását csökkenb – VÉDELEM a túlzoG mértékű termelődéstől (finomszabáyozás) Tónusos gátlás! -‐ Inzulin/glükagon ingadozások amplitúdójának csökkentése.
-‐ a véráramba kerülve (endokrin) eljut a gyomor-‐bélcsatornába és gátolja a gasztrin, szekrebn és CCK-‐hormonok termelődését -‐ gátolja a hasnyál-‐ és a gyomornedv elválasztását -‐ gátolja a tápcsatorna moblitását, azaz késlelteb a tápanyagok felszívódását -‐ szabályozza az A-‐ és B-‐sejtek glükagon valamint inzulin szekrécióját
α adr rec Dopamine Glucose tárolás és felhasználás Aminosav anabolizmus Étvágy
+ -‐ szomatosztaLn
-‐
β-‐adr rec Glukóz, aminsavak, FFA, ketosavak VIP , Secrebn Cholecystokinin, Acetylcholine Glukóztermelés Aminosav katabolizmus
+ Glukóz & aa influx
inzulin + -‐ α adr rec Éhezés Fizikai munka Prosztaglandinok
-‐
-‐ +
β-‐adr rec Vagus Acetylcholine Glukóz és más szénhidrátok aminosavak GIP, Gastrin, Secrebn, Cholecystokinin, Enteroglucagon Ca2+, K+ Sulfonylurea
-‐
glukagon -‐
+
Hyperglycaemia Catecholaminok Glucocorbcoidok Növekedési hormonok Hypoglycaemia Arginine Fizikai munka
20
2014.05.04.
Az esetleges kérdéseket az
[email protected] email-‐címre várom
21
