Alkalmazási előírás – Tartalomjegyzék 1.A GYÓGYSZER NEVE ...................................................................................................................... 2 2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL.................................................................................. 2 3.GYÓGYSZERFORMA........................................................................................................................ 2 4.KLINIKAI JELLEMZŐK .................................................................................................................... 2 4.1
Terápiás javallatok ................................................................................................................... 2
4.2
Adagolás és alkalmazás ........................................................................................................... 2
4.3
Ellenjavallatok ......................................................................................................................... 6
4.4
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések ...................... 7
4.5
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók .................................................................... 10
4.6
Termékenység, terhesség és szoptatás ................................................................................... 15
4.7
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre .......................................................................................................................... 16
4.8
Nemkívánatos hatások, mellékhatások .................................................................................. 16
4.9
Túladagolás ............................................................................................................................ 17
5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ....................................................................................... 18 5.1
Farmakodinámiás tulajdonságok ........................................................................................... 18
5.2
Farmakokinetikai tulajdonságok ............................................................................................ 19
5.3
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei ......................................................... 19
6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK .............................................................................................. 20 6.1
Segédanyagok felsorolása ...................................................................................................... 20
6.2
Inkompatibilitások ................................................................................................................. 20
6.3
Felhasználhatósági időtartam ................................................................................................. 20
6.4
Különleges tárolási előírások ................................................................................................. 20
6.5
Csomagolás típusa és kiszerelése........................................................................................... 20
6.6
A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk ..................................................................................... 21
7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ....................................................... 21 8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA .................................................................. 21 9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA ............................................................................................................................................. 21 10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ............................................................................... 21
Jelmagyarázat: Új tartalom az alkalmazási előírásban.
OGYI/42639/2014 OGYI/42641/2014
2
1.
A GYÓGYSZER NEVE
Syncumar mite 1 mg tabletta Syncumar forte 2 mg tabletta
2.
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Syncumar mite 1 mg tabletta: 1 mg acenokumarol tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 48,30 mg laktóz-monohidrát tablettánként. Syncumar forte 2 mg tabletta: 2 mg acenokumarol tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 48,25 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3.
GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Syncumar mite 1 mg tabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett sima felületű, ferde élű, egyik oldalán mélynyomású „SYNCU” jelöléssel ellátott tabletta. Syncumar forte 2 mg tabletta Krém-bézs színű, esetlegesen erezett felületű, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett sima felületű, ferde élű, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „SYNCU” jelöléssel ellátott tabletta. A tabletta két egyenlő részre osztható.
4. 4.1
KLINIKAI JELLEMZŐK Terápiás javallatok
Vénás thromboembolia (VTE) (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kezelésére és megelőzésére felnőtteknél. Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul: pitvarfibrilláció, mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio dilatatív cardiomyopathia biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés, a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus. Akut myocardialis infarctus másodlagos megelőzése. 4.2
Adagolás és alkalmazás
Adagolás A K-vitamin-antagonistákkal (VKA) szembeni érzékenység betegenként eltérő és a kezelés során ugyanannál a betegnél sem mindig állandó. Ezért a betegnek adandó adag változhat. A véralvadásgátlás hatásosságának monitorozása a nemzetközi normalizált ráta (International
3
Normalised Ratio, INR) rendszeres ellenőrzésével történik és a Syncumar adagját megfelelően módosítani kell. Az INR a beteg alvadásgátolt plazmájában mért protrombinidő (prothrombin time, PT) és a normál plazmában ugyanazzal a tromboplasztinnal és ugyanazokkal az eszközökkel mért PT értékének hányadosa, melyet a nemzetközi érzékenységi indexnek (International Sensitivity Index, ISI) hatványára emelnek. Amennyiben nincs mód a Syncumar alvadásgátló hatásának INR módszerrel történő mérésére, akkor Syncumar-t – egyéb K-vitamin-antagonistákhoz hasonlóan – nem szabad alkalmazni. A 2,0 alatti INR-érték rendszerint arra utal, hogy az antikoagulációs hatás elégtelen és thromboembolia fokozott kockázata áll fenn. A 4,5-t meghaladó INR-érték a vérzés fokozott kockázatát jelenti. Az antikoagulációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a beteg INR-értékét, amelynek várt értéke 1,0. A Syncumar-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A Syncumar-kezelés befejezése után rendszerint nem jelentkezik reaktív fokozott alvadékonyság, ezért nincs szükség fokozatosan csökkenő adagolásra. Antikoaguláció megkezdése, ha azonnali alvadásgátló hatás létrehozása szükséges Parenterális alvadásgátlóval (például nem-frakcionált heparinnal (unfractioned heparin, UH) vagy alacsony molekulasúlyú heparinnal (low molecular weight heparin, LMWH) vagy fondaparinux-szal) történő együttadás: Az acenokumarol antikoaguláns hatásának beállása nem azonnali. Ennek megfelelően, amennyiben azonnali antikoagulációra van szükség, a kezelést UH-val vagy LMWH-val vagy fondaparinux-szal kell megkezdeni és a Syncumar-kezelést 5 nappal a heparin-kezelés tervezett befejezése előtt kell elkezdeni. A kétféle alvadásgátlót együtt kell adni addig, amíg az INR értéke legalább 24 óráig eléri vagy meghaladja a 2-t (INR ≥ 2). Ezután a kezelést a Syncumar-ral kell folytatni. Egyéb VKA-khoz hasonlóan, a Syncumar telítő adagolása nem javasolt a terápia kezdetén. A kezelés 1. napján a Syncumar kezdő adagja 4 mg, a következő napokon 2-3 mg, amelyet az INR-értékhez kell igazítani. Az INR-re gyakorolt hatás rendszerint 2-3 nap alatt kialakul. Az INR meghatározását a kezelés előtt, majd a kezelés kezdetén naponta vagy másnaponta kell elvégezni. Antikoaguláció megkezdése, ha nem szükséges azonnali alvadásgátló hatás Bizonyos esetekben (pl. klinikailag stabil állapotban lévő betegek pitvarfibrillációja esetén) heparin nélkül is megkezdhető a VKA-kezelés. A Syncumar kezdő adagjának alacsonynak – 2 mg körülinek – kell lennie és az INR változásaihoz kell igazítani. Az antikoaguláns hatás fenntartása A Syncumar fenntartó adagjai betegenként eltérőek. A laboratóriumi vizsgálatokhoz mindig ugyanabban az időben kell vérmintát venni. A fenntartó adag beállításai az INR ellenőrzés eredményei szerint történnek. Az INR értékét akkor is legalább négyhetente ellenőrizni kell, ha a beteg Syncumar adagja már állandó. A napi átlagos fenntartó adag 2 mg körül van. A javasolt terápiás INR tartományokat az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok Javallat Vénás thromboembolia kezelése és megelőzése Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan betegeknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul: dilatatív cardiomyopathia, pitvarfibrilláció, szívbillentyű-betegség, biológiai műbillentyű-beültetés, a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus. Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése mechanikus műbillentyű-beültetésnél
Javasolt INR-tartomány 2,0-3,0
2,0-3,0
A tartományok a protézis trombogenitásától és a
4
1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok Javallat
Javasolt INR-tartomány beteg vonatkozó kockázati tényezőitől függően 2-3 ill. 2,5-3,5 és 3,0-4,0 között vannak.
A terápiás tartományban töltött idő (TTR - time in the therapeutic range) A TTR az optimális tartományban lévő (általában 2,0-3,0) INR-értékek százalékban kifejezett értéke az acenokumarollal végzett véralvadásgátlás egy meghatározott időszaka alatt. A TTR nagymértékben függ a gyógyszeradagolás minőségétől, pontosságától és a betegellátás, a beteggel való törődés színvonalától. A TTR-nek 60% felett kell lennie ahhoz, hogy a tartós VKA-kezelés terápiás előnyei megmutatkozzanak. A tartós antikoaguláns kezelés kezdeti időszakában – míg a alvadásgátlás mértéke egyenletessé válik és megállapítják a szükséges adagot - a TTR-értékek ennél alacsonyabbak lehetnek. A kezelés első 3 hónapjában legalább kéthetente kell ismételni az INR laboratóriumi ellenőrzését a TTR kiszámításához. Később a havi egyszeri ellenőrzés megfelelően biztonságos és kielégítő lehet. A TTR 6 hónapos időszakban mért INR-értékek figyelembe vételével számolható. Ez 7 INR mérést jelent mind a véralvadásgátlás bevezetésekor, mind a fenntartó időszakban. A gyógyszeradagolási hibák elkerülése A gyógyszertévesztés elkerülése érdekében 3, 5, 7 mg napi adagok esetén – ha 1 mg hatóanyag-tartalmú mite és 2 mg hatóanyag-tartalmú forte tablettát egyszerre rendelnek – csak 1 db mite tabletta alkalmazását javasoljuk! (lásd 2-3. táblázatok). 2. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta adagolása acenokumarol napi adagja
megfelelő Syncumar mite 1 mg mennyiség (fehér tabletták)
megfelelő Syncumar forte mennyiség (krém-bézs tabletták)
1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg 7 mg 8 mg
1 tabletta 2 tabletta 3 tabletta 4 tabletta 5 tabletta 6 tabletta 7 tabletta 8 tabletta
½ tabletta 1 tabletta 1½ tabletta 2 tabletta 2½ tabletta 3 tabletta 3½ tabletta 4 tabletta
VAGY
2 mg színű
3. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta javasolt kombinációja Syncumar mite 1 mg acenokumarol napi Syncumar forte 2 mg mennyiség mennyiség (fehér adagja (krém-bézs színű tabletták) tabletták) 3 mg 1 tabletta ÉS 1 tabletta 5 mg 1 tabletta ÉS 2 tabletta 7 mg 1 tabletta ÉS 3 tabletta A kezelés időtartama A véralvadásgátló kezelés időtartama főleg a beteg klinikai kockázat-értékelésének eredményétől függ (4. táblázat).
5
4. táblázat: A véralvadásgátló kezelés időtartama Klinikai állapot
A kezelés javasolt időtartama
Vénás thromboemboliát (VTE) (mélyvénás trombózis és tüdőembólia) követően felnőtteknél A kórelőzményben szereplő nagyobb átmeneti kockázati tényezők (immobilizáció, nagy műtét, nagy trauma, tartós legalább 3 hónap kórházi kezelés), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a VTE kialakulásának A kórelőzményben szereplő kisebb átmeneti kockázati tényezők (ösztrogén/progesztagén-kezelés, terhesség, 6 órát legalább 3 hónap meghaladó légi utazás), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a VTE kialakulásának Rákbetegséggel összefüggő VTE
3-6 hónap vagy ameddig a rákbetegség fennáll (a hosszabb időtartamot kell választani)
Váratlan thrombosis (a beteg kórelőzményében nincs legalább 3 hónap, megfontolandó a egyértelmű kisebb vagy nagyobb átmeneti kockázati tartós véralvadásgátlás, ha a fennálló tényező) vérzési kockázat ezt megengedi A természetes prokoagulánsok (pl. V. Faktor [Leiden]) és természetes antikoagulánsok (pl. antitrombin) és ezek tartós kombinációja termelésének jelentős veleszületett betegségei vagy antifoszfolipid-antitest szindróma áll fenn Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul pitvarfibrilláció
tartós
mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio
tartós
biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés
tartós
akut myocardialis infarctus után
3 hónap
akut myocardialis infarctus másodlagos prevenciója
tartós
Az adagolás beállítása sebészeti beavatkozás esetén A thrombosis és embólia ismétlődésének kockázata folyamatosan növekszik az antikoaguláció nélkül eltelt napok számával. Amennyiben a seb állapota ellenőrizhető és a vérzés helyi beavatkozással kontrollálható, akkor kisebb beavatkozások esetén nem szükséges a VKA-kezelést abbahagyni. A következő szempontokat kell figyelembe venni, ha sebészeti vagy invazív beavatkozás esetén abba kell hagyni az antikoagulációs kezelést: • a thrombosis becsült kockázata antikoagulációs kezelés nélkül, • a thrombosis klinikai következménye, • mennyire csökkenti a kockázatot a LMWH vagy UH terápiás dózisaival végzett áthidaló kezelés, • preoperatív vagy posztoperatív áthidaló kezelés következtében jelentkező vérzés becsült kockázata • a vérzés klinikai következményei. Ha a tervezett sebészeti beavatkozás következtében becsült vérzés kockázata magas, akkor az acenokumarol-kezelést a beavatkozás előtt 5 nappal abba kell hagyni. Így valószínű, hogy minden érintett koagulációs faktor plazmaszintje eléri a fiziológiás tartományt. Megfelelő hemosztázis esetén az acenokumarol-kezelést a sebészeti beavatkozás után mintegy 12-24 órával újra lehet kezdeni. Áthidaló antikoagulációs kezelésre (mint az LMWH) van szükség az acenokumarol adásának felfüggesztése esetén akkor, ha perioperatív thromboembolia kockázata magas. A LMWH-t terápiás
6
dózisban rendszerint áthidaló kezelésre, a sebészeti beavatkozás előtt körülbelül 3 nappal elkezdve alkalmazzák. Az utolsó preoperatív adagot mintegy 24 órával a beavatkozás előtt adják és az acenokumarol-kezelést a beavatkozás után 48-72 órával kezdik újra a vérzés becsült kockázatától és attól függően, hogy a véralvadás biztonságos mértéke a posztoperatív szakaszban várhatólag mikor alakul ki. A LMWH hatásos a VTE prevenciójában, de pitvarfibrillációban szenvedő vagy műbillentyű-beültetésen átesett betegek vonatkozásában kevesebb adat áll rendelkezésre. Amennyiben intravénás nem-frakcionált heparint (UH) alkalmaztak, ennek adását a sebészeti beavatkozás előtt 4-6 órával abba kell hagyni. Az áthidaló antikoaguláció szerepe és jelentősége közepes kockázatú perioperatív thromboembolia esetén kevésbé tisztázott és alkalmazása az adott beteg állapotától és a becsült sebészeti rizikófaktoroktól függ. Amennyiben alkalmazzák, fontolóra lehet venni az áthidaló antikoagulációs kezelés újrakezdését a sebészeti beavatkozás után 24 órával. Sürgősségi sebészeti beavatkozás esetén fel kell függeszteni az acenokumarol adását és intravénás K-vitamint kell adni. Protrombinkomplex-koncentrátum is adható, ha az alvadásgátló hatás 24 órán belüli felfüggesztésére van szükség. Ha koncentrátum nem áll rendelkezésre, akkor frissen fagyasztott plazma is adható, de a megkívánt mennyiség a vérkeringés túlterheléséhez vezethet. Különleges betegcsoportok Csökkent veseműködés A kísérő betegségektől függően vesekárosodásban szenvedő betegek számára mind magasabb, mind kisebb dózis szükséges lehet. Vesekárosodás esetén emelkedik a vérzés kockázata. Csökkent májműködés Májkárosodás esetén kisebb kezdő adagra van szükség. Az INR monitorozás kevésbé megbízható. A vérzés kockázata magasabb. Idősebbek Idősebbeknek a javasolt felnőttkori dózisnál kisebb adagok is elegendőek lehetnek az INR optimális értéken tartásához. A gyógyszerszükséglet előrehaladott életkorban több tényező kombinációjaképpen általában csökken. Egyéb betegek A csökkent belátóképességű, az alultáplált, a szívelégtelenségben szenvedő, közelmúltban műtéten átesett vagy az acenokumarol hatását tudottan fokozó, a vérzési kockázatot emelő gyógyszereket szedő betegek esetén csökkentett kezdő adag alkalmazása javasolt. Testsúly Az adagolás módosítására nincs szükség. Nem Az adagolás módosítására nincs szükség. Gyermekek Az acenokumarol biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél nem állapították meg. 4.3
Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, egyéb kumarin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6. pont) Akut vérzés sebekből, drénekből, sérülésekből, vagy a húgyutakból, a tápcsatornából Súlyos politraumatizáció Bármely más indikáció miatt kezdett, folyamatban lévő véralvadásgátló kezelés Közelmúltban bekövetkezett intracranialis vérzés vagy olyan állapotok fennállása, melyek fokozzák az intracranialis vérzés kockázatát (pl. intracraniális aneurysma)
7
4.4
Epiduralis anaesthesia, spinalis block a tervezett antikoaguláció előtt 12 órán belül, epiduralis katéter egyidejű alkalmazása A véralvadásgátló kezelés folyamatos ellenőrzésének hiánya (együttműködésre képtelen beteg pl. felügyelet nélküli és szenilis betegek, alkoholisták, pszichiátriai betegségekben szenvedők és/vagy megbízható INR mérés hiánya). Minden olyan körülmény, amikor a haemorrhagia becsült kockázata meghaladja a lehetséges klinikai előnyt, pl.: o az orvos értékelése szerint klinikai szempontból jelentős thrombocytopenia vagy vérlemezke-diszfunkció áll fenn; o a beteg kórelőzménye arra utal, hogy - bármely okból – a beteg gyakran elesik vagy ennek valószínűsége magas; o lehetséges vagy igazolt vérzési hajlam és/vagy hematológiai betegségek állnak fenn; o pleuritis/peritonitis carcinomatosa o vékonybélszonda, diverticulitis o diagnosztikus punkció, biopszia (lumbális, máj, stb.) o központi idegrendszeri vagy szemészeti sebészeti beavatkozás o kiterjedt szöveti érintettséggel járó szövetkárosító hatású sebészeti beavatkozás o gastrointestinalis, urogenitalis, ill. légzőrendszeri vérzés vagy fekélyképződés, vagy ha ezek lehetősége fennáll; o súlyos, kezeletlen/elégtelenül kezelt magasvérnyomás-betegség, malignus hypertensio esetén; o súlyos máj- vagy vesekárosodás esetén; o akut pericarditis esetén; o pericardialis folyadék esetén; o a szív vagy a vérerek aneurysmája esetén; o fertőzéses endocarditis esetén; o fokozott fibrinolízissel járó műtétet (tüdő, prosztata vagy méh) követően o a kórelőzményben szereplő bármilyen K-vitamin-antagonista adását követően kialakult bőr- vagy lágyszöveti necrosis esetén. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A beteget gondozási lappal kell ellátni, amelybe minden protrombin-meghatározás eredményét, valamint az ezek alapján elrendelt gyógyszermennyiséget be kell jegyezni. A készítmény a protrombinszint-ellenőrzés lehetőségének vagy a beteg együttműködésének hiánya esetén nem adható! (lásd 4.3 pont) A kezelés megkezdése előtt a máj- és vesefunkció, a kiindulási protrombinidő és a vércsoport meghatározása szükséges. Fogamzóképes korban lévő nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni az esetleges terhesség tisztázása végett. (lásd 4.6 pont) Bármely antikoagulációs kezelés kontrollált, mérsékelt véralvadási zavart idéz elő, amely fokozza a vérzés kockázatát. A kezelés során fellépő jelentős vérzések legmegbízhatóbb előrejelzője az, hogy a beteg kórtörténetében már szerepel valamilyen - elsősorban a gastrointestinalis traktusból - kiinduló vérzés. Az adott beteg esetében bekövetkező vérzés kockázatára a véralvadás adott időszakban jellemző állapota mellett más klinikai jellemzők és a beteg kórtörténetében szereplő betegségek is befolyással vannak. Ezek hatását az ún. “vérzési” pontszám-rendszerekkel lehet megbecsülni. Szigorú orvosi ellenőrzés szükséges olyan esetekben, amikor valamely betegség vagy állapot csökkentheti a Syncumar fehérjéhez kötődését vagy növeli a VKA-függő koagulációs faktorok katabolizmusát (pl. hyperthyreosis, tumorok, vesebetegség, fertőzések és gyulladás, láz). Bármely alvadásgátlóval kezelt betegnél a székletben és a vizeletben megjelenő lehetséges vérzés rendszeres vizuális és laboratóriumi ellenőrzése elősegíti a fennálló, rejtett, vérző léziók korai felismerését. Ezért a betegeket meg kell tanítani a széklet és a vizelet napi önellenőrzésére és erre rendszeresen emlékeztetni kell őket.
8
A beteg figyelmét fel kell hívni a gyógyszer szedésével kapcsolatos veszélyekre, a vizelet, széklet színének ellenőrzésére, a szokottnál bővebb étkezés kerülésére, valamint arra, hogy vérzés észlelésekor azonnal forduljon orvoshoz. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy számos- akár enyhe lefolyású - „hétköznapi” betegség (elsősorban hasmenés, láz), új gyógyszerek szedése vagy a régiek elhagyása a Syncumar szükséges adagját módosíthatja, ezért ilyen esetekben gondos laboratóriumi ellenőrzést kell végezni az esetleges új adagolás beállítása érdekében. Különleges óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél tartósan vagy átmeneti ideig a következők állnak fenn: máj- vagy vesekárosodás, mivel az acenokumarol farmakokinetikája, a véralvadási faktorok szintézise és a vérlemezke-funkció csökkenhet (lásd 4.2 pont), thrombocytopenia (különösen, ha a vérlemezkeszám ≤ 50×109/l) károsodott vérlemezke-funkció (pl. a következő gyógyszerekkel végzett kezelés esetén: nem-szteroid gyulladásgátlók, beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is, vérlemezke-purinoreceptor-P2Y12-antagonisták [klopidogrel, tiklopidin], amelyek az adenozin-difoszfát által mediált vérlemezke-aggregáció gátlása révén fejtik ki a hatásukat) a gastrointestinalis traktusban felszívódási zavarat okozó betegségek (pl. malabszorpciós szindróma, akut diarrhoea, mivel ezek módosíthatják mind az acenokumarol, mind a K-vitamin intestinalis abszorpcióját) gastrointestinalis vérzés, ill. fekélyképződés kockázatát fokozó gyógyszerek alkalmazása (pl. nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, NSAID-ok), súlyos szívbetegség (a májban kialakuló pangás csökkentheti a koagulációs faktorok gamma-karboxilációjának hatékonyságát, a pangás megszűnése után szükségessé válhat a Syncumar-adagok emelése (lásd 4.2 pont). az előny/kockázat szigorú mérlegelése szükséges radiojóddal kezelt thyreotoxicosis esetén. Protein C- vagy protein S-hiány Kumarin-necrosis veszélye miatt óvatosság szükséges olyan betegek esetében, akiknél ismert, vagy feltételezett protein C- vagy protein S-hiány áll fenn (lásd 4.8 pont). A fokozott mértékben subcutan zsírt tartalmazó testtájak, például a mell, comb és far a leginkább érintettek. Az etiológia thromboticus eredetűnek tűnik, azonban a pontos patofiziológia tisztázatlan. A legnagyobb kockázatú csoportot a protein C-hiányban szenvedő betegek jelentik. Abba kell hagyni a kumarin-típusú antikoagulánsokkal végzett kezelést, ha bőrkárosodás mutatkozik és K-vitamint kell adni a alvadásgátló hatásuk megszüntetése céljából. Az antikoaguláns hatást heparinnal kell biztosítani. Az alvadásgátlás megszüntetésére friss fagyasztott plazma vagy protein C-koncentrátum is alkalmazható. Szövetelhalás kialakulásakor rendszerint sebészeti beavatkozásra van szükség. Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre határozni. (lásd 5.1 pont). Intramuscularis injekció Antikoagulánsokkal végzett kezelés alatt kerülni kell az intramuscularis injekciót, mivel haematomát okozhat. Subcutan és intravénás injekciók ilyen szövődmények nélkül adhatók. Sebészeti beavatkozás, biopszia Fokozott figyelmet kell arra fordítani, hogy diagnosztikai vagy terápiás céllal – pl. angiographia, lumbálpunkció, kisebb sebészeti beavatkozás, foghúzás stb. – végzett beavatkozások előtt mikor kell mérsékelni a véralvadás-gátlás mértékét (csökkenteni a PT/INR-t). (lásd 4.2 pont, Az adagolás beállítása sebészeti beavatkozás esetén). K-vitamin-bevitel A K-vitamin nélkülözhetetlen a protrombin (II. Faktor) és egyéb véralvadási faktorok (VII., IX. és X., valamint protein C és S) májban zajló szintézisében, valamint egyes fehérjék, például a csontfejlődésben fontos oszteokalcin, működésében.
9
A K-vitaminok közé két természetes vitaminhatású vegyület fajta, a K1-vitamin és a K2-vitamin csoport, vagy - az izoprenoid oldalláncuk hosszában különböző - menakinonok (MK-k) tartoznak. A K1-vitamint fillokinonnak, fitomenadionnak vagy fitonadionnak is nevezik. Kulcsszerepe van a növényi fotoszintézisben és legnagyobb mennyiségben néhány zöld leveles zöldségfélében (kel, spenót, petrezselyemlevél, brokkoli, kelbimbó, spárga) található meg. Ezen zöldségek 100 grammja legalább 100 microgramm K1-vitamint tartalmaz. A K1-vitamin-tartalom egy adott növényfajta esetében sem pontosan állandó, bizonyos változékonyságot mutathat. Állatokban és emberekben vitaminként hat és a K-vitamin klasszikus szerepét tölti be, beleértve a véralvadási fehérjék szintézisére gyakorolt hatást. Az élelmiszerekben lévő K1-vitamin intestinalis abszorpciója alacsony, mely tovább csökken, ha a táplálék nem tartalmaz zsíradékot. 5. táblázat: Élelmiszer nyersanyagok K1-vitamin tartalma (mikrogramm/100 g) Élelmiszer típusa K1-vitamin Élelmiszer típusa K1-vitamin-tartalom 100 mikrogramm /100 g felett Szárított leveles fűszernövények, 1400-1700 Kelbimbó (főzött) bazsalikom, kakukkfű Petrezselyemzöld (friss) ~1640 Zöldhagyma-szár (tavaszi) Fodros kel (friss vagy főzött) 700-800 Fejes saláta Kerti zsázsa (nyers) ~540 Brokkoli (nyers) Spenót (főzött) ~540 Margarinok Bazsalikom (friss) ~400 Növényi olajok Endívia saláta (nyers) ~230 Majonéz (salátakatáng) Metélőhagyma/snidling (nyers) ~210 Saláta öntetek Újhagyma (egész, nyers) ~ 200 K1-vitamin-tartalom 10-99 mikrogramm/100 gramm Spárga (főtt) ~80 Zöldborsó (nyers, főtt) Fejes káposzta (nyers) ~70 Uborka, nyers, héjával Kelkáposzta (nyers) ~70 Karfiol Aszalt gyümölcsök 15-60 Zöldbab, zöld színű (nyers, főtt) Pörkölt olajos magvak 13-53 Szőlő (nyers) Ecetes uborka ~50 Sárgarépa Lilakáposzta ~40 Étkezési paprika (nyers) Kínai kel ~40 Bab (nyers, főtt) Zellergumó (nyers, főtt) ~30-40 Ribizli Póréhagyma (fej, szár alsó része) 25 Áfonya Avokádó ~20 K1-vitamin-tartalom 1-9 mikrogramm/100 g Érett gyümölcsök 2-10 Retek Uborka, hámozott 7 Sütőtök Tojás ~5 Vöröshagyma Vaj ~5 Cékla Érett paradicsom és Napraforgóolaj ~5 paradicsomkonzerv Padlizsán 4 Túró Sajtok 3 Kukorica Burgonya 2 Fokhagyma 2
K1-vitamin ~140-190 ~150 ~126 ~100 ~100 20-180 ~50-150 30-160
~20 ~15 ~15 ~15 ~15 ~15 ~15 ~10 11 5-19
1 1 0,4 0,2 2-5 1 0,3
A K1-vitamin a szervezetben menakinonná (MK-4) alakulhat, amely az oldalláncában 4 prenil-egységet tartalmaz. Mindkét fajta felszívódik és tárolódik az emberi szervezetben. A MK-k fő forrásai a baktériumok. A különböző típusú sajtok és a tojás viszonylag nagy mennyiségben tartalmaznak MK-7 és MK-9 típusú menakinonokat, amelyek az európai étrendben a MK-k fő forrásait jelentik. A MK-4 a bélből rosszul szívódik fel. A megfelelő MK-bevitelnek fontos szerepe lehet a csontanyagcserében, az érelmeszesedés elleni védelemben és befolyásolhatja a rákbetegség
10
kialakulásának kockázatát. Az MK-7 plazmafelezési ideje kb. 68 óra, a szervezetben felhalmozódik, a véralvadásban szerepet játszó fehérjék szintézisét a K1-vitaminhoz hasonlóan befolyásolhatja. A K1-vitamin javasolt napi bevitele felnőtt férfiak esetében 120 mikrogramm és felnőtt nőknél 90 mikrogramm. Az alvadásgátlás állandósága tekintetében a K1-vitamin-bevitel fontos tényező. Az állandó bevitel fenntartása a terápiás szintű alvadásgátlás fenntartását (magas TTR-érték) eredményezheti. Életmód Jelentős életmódbeli változások, pl. a fizikai aktivitás hirtelen növekedése az alvadásgátló hatást csökkentheti, fogyókúra, bármilyen étrendi változás jelentősen befolyásolhatja a táplálékkal bevitt K-vitamin mennyiséget. Dohányzás A VKA-szükséglet dohányzás abbahagyása után csökken és dohányzás esetén növekszik. A stabil alvadásgátlás legfontosabb előrejelzői: nem áll fenn krónikus betegség a napi K-vitamin-bevitel állandóan 100-150 mikrogramm a beteg pontosan betartja az előírt adagolást Betegoktatás A magas terápiás minőség és a magas TTR-érték elérése érdekében elkerülhetetlen a folyamatos betegoktatás. Az acenokumarol hatás és a többi befolyásoló tényező (pl. K 1-vitamin-bevitel, metabolikus interakciók, életmód) között elérendő egyensúly mérlegműködés formájában történő ábrázolása mind az egészségügyi dolgozókat, mind a betegeket segítheti abban, hogy betartsák a kezelés szabályait és a gyógyszer szedése pontos legyen. A betegoktatás legfontosabb tényezői: az előírt adagolás és az INR ellenőrzési terv pontos betartása, egész éven át stabil napi K-vitamin-bevitel, az acenokumarollal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek és/vagy táplálék és táplálék-kiegészítők megfelelő ismerete és gondos alkalmazása, a Syncumar-bevétel és az INR-értékek pontos rögzítésének fontossága, az esetleges vérzések önellenőrzése és bármilyen vérzés gyanúja esetén az orvos tájékoztatása, sérülések elkerülése érdekében tett megelőző intézkedések, állandó életmód, a gyógyszeres kezelés hirtelen változásainak kerülése. Laktóz Örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.5
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kumarinok és egyéb gyógyszerek között számos farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatás lehetséges. Ezek közül több csak egyes esetekben fordult elő vagy inkább warfarinnal, mintsem acenokumarollal kapcsolatban jelentették; a teljesség igénye miatt ezek is szerepelnek. Ezen kölcsönhatások mechanizmusa lehet a felszívódás zavara, a metabolizáló enzimek (főleg CYP2C9, VKORC1) gátlása vagy serkentése (lásd 5.2 pont), és a K1-vitamin mennyiségének csökkenése. Fontos megjegyezni, hogy vannak olyan gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és egyéb VKA-kkal több módon is kölcsönhatásba léphetnek. A VKA-k – így az acenokumarol - hatását bizonyos terápiás beavatkozások és/vagy klinikai állapotok (lásd 4.4. pont) befolyásolhatják, noha klinikai szempontból nem mindegyik számottevő. Amikor Syncumar-t szedő betegnek új gyógyszert vezetnek be vagy meglévő gyógyszerrel végzett kezelést megszüntetnek, fontos a körültekintő klinikai/farmakológiai értékelés és szükség esetén megfelelő gyakorisággal el kell végezni a véralvadási vizsgálatokat.
11
A véralvadásra közvetlenül ható gyógyszerek: Amennyiben lehetséges, kerülni kell a véralvadást közvetlenül befolyásoló – a vérzés veszélyét fokozó - gyógyszerek együttes adását (6. táblázat) még akkor is, ha az acenokumarollal kialakuló farmakodinámiás, ill. farmakokinetikai kölcsönhatásaik (8. táblázat) klinikai szempontból nem feltétlenül jelentősek. A vérzés kockázata jelentősen fokozódik, ha a 6. táblázatban felsorolt gyógyszereket együtt adják bármilyen típusú alvadásgátlóval, beleértve az acenokumarolt, vagy egyéb VKA-t. Ilyen esetben az INR monitorozása rendszerint nem jelent segítséget. Egyik típusú orális alvadásgátlóról egy másikra való áttérés nagymértékben megnöveli a vérzés kockázatát az áttérés időszakában. 6. táblázat: Véralvadásgátló hatású gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és bármely egyéb antikoagulánssal történő együttes alkalmazáskor mindig fokozzák a vérzés kockázatát A vérzés fokozott Gyógyszercsoport Hatóanyag (példák) kockázatának oka nem-frakcionált heparin (UH), a koagulációs kaszkád több parenterális antikoagulánsok alacsony molekulasúlyú heparin ponton történő kiterjedt (LMWH), fondaparinux blokkolása a koagulációs kaszkád több egyéb (új) orális dabigatran, rivaroxaban és ponton történő kiterjedt antikoagulánsok apixaban, warfarin blokkolása járulékos fibrinolízis és az trombolitikumok pl. sztreptokináz, altepláz alvadék oldása acetilszalicilsav, klopidogrel, a vérlemezke-működés vérlemezkegátló gyógyszerek dipiridamol, szulfinpirazon, csökkenése tiklopidin, praszugrel, tikagrelol pl. diklofenak, naproxen, aceklofenak, nimeszulid, az összes NSAID, beleértve a meloxikam, ibuprofen, a vérlemezke-működés COX-2-szelektív NSAID-okat nifluminsav, piroxikam, csökkenése indometacin, lonocixam, proxikam, celekoxib parenterális antibiotikumok a vérlemezke-működés pl. penicillin, karbenicillin nagy adagban csökkenése a vérlemezke-működés epilepszia elleni szerek valproát csökkenése Ezen gyógyszerek egyikét sem szabad acenokumarollal vagy egyéb orális alvadásgátlóval együtt adni, kivéve, ha bizonyított, hogy a kezelésből származó előny meghaladja a vérzési kockázatot – például alvadásgátlás kezdeti szakaszában (lásd 4.2 pont). Megnő a gastrointestinalis vérzés kockázata acenokumarol és NSAID-ok ( beleértve a szelektív COX-2-gátlókat is) együttes adásakor, mivel a gyógyszercsoport összes tagja – a paracetamol és a metamizol kivételével – jelentősen fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Amennyiben együttes alkalmazásuk elkerülhetetlen, akkor gyakrabban kell véralvadási vizsgálatot végezni, gyakrabban kell ellenőrizni, hogy a székletben látható-e vér, valamint a gastrointestinalis rendszerben fellépő rejtett vérzések kialakulását is ellenőrizni kell. A fenti megfontolásból orális alvadásgátló kezelésben részesülő beteg esetében általános fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként a kis dózisú paracetamol (≤ 1 g/dózis) vagy metamizol (0,5-1,0 g/dózis) javasolt. Csekély hatásuk van a gyomor nyálkahártyájára és a vérlemezke-funkcióra. Mindkét gyógyszert a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Azonban az INR növekedéséről a szokásos adagban paracetamolt szedő betegeknél is beszámoltak (8. táblázat).
12
Alkoholfogyasztás: A mérsékelt alkoholfogyasztást (legfeljebb heti 120 g alkohol, napi 150 ml könnyű bor, vagy más italok hasonló össz-alkoholtartalommal) elfogadhatónak tartanak. A HAS-BLED pontozási rendszer szerint az etilalkohol-bevitel 8 egység/hét mennyiségig nem fokozza a vérzés veszélyét. A kölcsönhatások összesítése – beleértve a metabolikus kölcsönhatásokat is: A VKA-k kölcsönhatásaival foglakozó irodalom kiterjedt. Ez a szakasz főként warfarinnal kapcsolatban tapasztalt interakciókat ír le, melyek nem különböznek az acenocoumarol alkalmazása során várható interakcióktól. Az acenokumarol és bizonyos gyakran alkalmazott gyógyszerek és gyógyszercsoportok között kialakult interakciók közül főként a következők adnak okot óvatosságra: fertőzések elleni gyógyszerek, lipidcsökkentők, NSAID-ok, beleértve a COX-2-szelektív NSAID-okat, vérlemezke-aggregáció-gátlók, szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók, amiodaron, H2-receptor-blokkolók (omeprazol), citotoxikus szerek. A fenti gyógyszerek valamelyikével végzendő terápia kezdetén megfontolandó olyan gyógyszerek alkalmazása, melyeknél VKA-val együtt adva, kisebb mértékű kölcsönhatások kialakulása várható (pl. omeprazol helyett rabeprazol, és NSAID-ok helyett paracetamol). Acenokumarollal vagy egyéb VKA-kkal kezelt betegek esetében más gyógyszer bevezetésekor, vagy annak abbahagyásakor, 2 héten keresztül, gyakoribb INR-ellenőrzés szükséges. 7. táblázat: a 8.-9. táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának besorolása nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott); mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér); kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt); klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál). hatásfokozás hatáscsökkenés hatáscsökkenés hatásfokozás következménye mértéke mértéke következménye Halál, nagyobb vérzés vagy a VKA-kezelés leállításának szükségessége. Nagyobb vérzéses epizódot jelentenek az életveszélyesnek nagy nagy jelentőségű thrombosis kialakulása minősülők, valamint azok, jelentőségű amelyek 7 nap vagy annál rövidebb idő alatt legalább 2 egységnyi vérvesztést okoztak. (1) VKA-adagolás (1) VKA-adagolás módosítását módosítását igénylő igénylő INR-változás vagy mérsékelt mérsékelt INR-változás vagy (klinikailag (klinikailag (2) az INR 1,5 alá csökkent (2) az INR értéke 5.0 fölé jelentős, de jelentős, de nem vagy emelkedett vagy nem súlyos) súlyos) (3) az INR több, mint 1,5-del (3) az INR értéke több mint csökkent. 1,5-del nőtt. INR-emelkedés, ha (1) VKA-adagolás módosítását (1) nem szükséges a nem igénylő INR-csökkenés és kisebb VKA-adagolás módosítása és kisebb (2) az INR értéke nem (2) értéke 5 alatt maradt és csökkent 1,5 alá és (3) az emelkedés 1,5-nél (3) az INR csökkenése 1,5-nél
13
7. táblázat: a 8.-9. táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának besorolása nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott); mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér); kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt); klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál). hatásfokozás hatáscsökkenés hatáscsökkenés hatásfokozás következménye mértéke mértéke következménye kisebb volt. kisebb volt. A VKA hatásának egyedüli klinikai bizonyítéka a VKA adagok klinikai A warfarinnal történő gátlás állapotban meg statisztikailag jelentős állapotban meg egyedüli bizonyítéka a nem mutatkozó emelkedése volt, miközben az nem mutatkozó VKA-szintek statisztikailag hatáserősödés INR vagy a klinikai állapot gátlás jelentős csökkenése volt. nem változott. Hatóanyagok, amelyek jelentős közvetlen hatást gyakorolnak a véralvadásra (!) (lásd 6. táblázat). 8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása amoxicillin levamiszol amoxicillin/klavulanát levofloxacin metronidazol amoxicillin/tranexámsav tartalmú öblögetés mikonazol hüvelykúpok mikonazol szájgél azitromicin cefamandol mikonazol lokális gél cefazolin nalidixinsav norfloxacin kloramfenikol fertőzés elleni gyógyszerek ciprofloxacin ofloxacin klaritromicin ritonavir kotrimoxazol szakvinavir, eritromicin szulfiszoxazol flukonazol terbinafin, tetraciklin gatifloxacin izoniazid vorikonazol itrakonazol lovasztatin amiodaron-indukálta toxicosis metolazol bezafibrát klofibrát prazugrel (!) klopidogrel (!) propafenon cardiovascularis diltiazem propranolol gyógyszerek dizopiramid szimvasztatin szulfinpirazon (bifázisos fenofibrát hatás késői gátlással) fluvasztatin tikagrelol (!) gemfibrozil kinidin tiklopidin (!)
14
8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása acetaminofen ifoszfamid acetilszalicilsav (!) levamiszol/fluorouracil celekoxib (!) metilprednizolon CMF (ciklofoszfamid/metotrexát/ nabumeton (!) fluorouracil) analgetikumok, gyulladás paracetamol dextropropoxifen elleni gyógyszerek, paklitaxel immunrendszerre ható etoposzid/karboplatin piroxikam (!) fenilbutazon (!) gyógyszerek, citotoxikus propoxifen anyagok fluorouracil rofekoxib (!) szulindak (!) gemcitabin tolmetin (!) indometacin (!) lokális szalicilátok (!) interferon leflunomid tramadol alkohol (ha egyidejűleg májbetegség áll fluoxetin/diazepam fenn) fluvoxamin klorálhidrát fenitoin (bifázisos hatás központi idegrendszerre ható citalopram késői gátlással) gyógyszerek diszulfiram kvetiapin entakapon ropinirol szertralin felbamát cimetidin grépfrútlé gasztrointesztinális kannabisz mangó gyógyszerek, táplálék áfonyalé omeprazol halolaj orlisztát kamilla növényi eredetű kiegészítők Lycium barbarum L. ( vagy Ördögcérna) zsálya (Salvia miltiorrhiza) akarbóz tamoxifen anabolikus szteroidok tolterodin danazol trasztuzumab egyéb gyógyszerek zsálya (Salvia miltiorrhiza)/metilszalicilát troglitazon heparin (!) zileuton levonorgesztrel A véralvadás gátlás ismert növekedése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott osztályozása nélkül: allopurinol, altepláz, amitriptilin, apixaban, atorvasztatin, cetirizin, ciszaprid, dabigatran, dextrotiroxin, dipiridamol, diszulfiram, doxiciklin, efavirenz, ezomeprazol, etakrinsav, etilesztrenol, exenatid, fenkrumon, flutamid, ginko biloba, glukagon, glukózamin, itrakonazol, kanrenoát, karbenicillin, ketokonazol, lanzoprazol, noretandrolon, nortriptilin, noszkapin, omega-3-zsírsavak, orális fogamzásgátlók, oximetolon, oxolamin, pajzsmirigyhormon-készítmények, penicillin, piracetam, prazugrel, proguanil, propiltiouracil, propranolol, kinin, rivaroxaban, rozuvasztatin, roxitromicin, sztanozolol, szteptokináz, szulfinpirazon, tikagrelol, tiklopidin, toraszemid, triklofosz, valproinsav, venlafaxin, warfarin, zafirlukaszt. 9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása kloxacillin ribavirin rifampin dikloxacillin fertőzés elleni gyógyszerek grizeofulvin ritonavir nafcillin teikoplanin nafcillin/dikloxacillin terbinafin kolesztiramin cardiovascularis kandeszartan boszentan gyógyszerek telmiszartan furoszemid
15
9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása analgetikumok, gyulladás etodolak azatioprin elleni gyógyszerek, cilexetil meszalamin! immunrendszerre ható ciklosporin szulfaszalazin gyógyszerek alkoholfogyasztás (ha klórdiazepoxid központi idegrendszerre ható májbetegség nem áll fenn) propofol gyógyszerek barbiturátok trazodon karbamazepin avokádó (nagy mennyiségben) szójatej magas K-vitamin-tartalmú szukralfát gasztrointesztinális táplálék/enterális táplálékok hínárt tartalmazó sushi gyógyszerek, táplálék K-vitamin-tartalmú multivitamin kiegészítők ginzeng növényi eredetű kiegészítők zöldtea raloxifen kelátkezelés egyéb gyógyszerek etretinát ubidikarenon merkaptopurin A véralvadás gátlás ismert csökkenése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott osztályozása nélkül: acetomenafton, aminoglutetimid, klórtalidon, kolesztiramin, darunavir, diklóralfenazon, etklórvinol, mentol-tartalmú szerek, merkaptopurin, metformin, mitotán, nelfinavir, nevirapin, primidon, dohányzás, spironolakton, orbáncfű, ticlopidin. Az acenokumarol hatásai egyéb gyógyszerekre Hidantoin-származékokkal (mint például a fenitoin) végzett együttes kezeléskor a szérum hidantoinkoncentrációja emelkedhet. A Syncumar fokozhatja a szulfonilurea-származékok, pl. a glibenklamid, glimepiridin hypoglycaemiás hatását. Miután számos kölcsönhatás lehetséges, célszerű új gyógyszerek rendelése előtt az alkalmazási előírásukban tájékozódni a VKA-kal összefüggésben kialakuló lehetséges interakciókról. 4.6
Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Syncumar - egyéb kumarin-származékokhoz hasonlóan – szerepet játszhat veleszületett fejlődési rendellenességek kialakulásában, ezért a Syncumar alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Fogamzóképes korú nőknek a Syncumar-kezelés alatt hatékony – lehetőleg kettős - fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Szoptatás Az acenokumarol bejut az anyatejbe, de csak olyan kis mennyiségben, hogy a csecsemőnél nemkívánatos hatások kialakulása nem várható. Azonban elővigyázatosságból, megelőzésként, a csecsemőnek hetente 1 mg K1-vitamint kell adni. Anyatejes tápláláskor körültekintően kell döntést hozni. Mielőtt az anyának a szoptatás megkezdését tanácsolják, megfontolandó a csecsemőnél a véralvadás vizsgálata és a K-vitamin ellátottság ellenőrzése is. A Syncumar-ral kezelt szoptató nőket gondosan kell ellenőrizni, hogy a kezelés során az INR-értékek a ne legyenek a javasolt tartomány felső határa felett. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat acenokumarollal.
16
4.7
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a Syncumar hatással lenne a gépjárművezetésre, vagy a baleseti veszéllyel járó munka végzésére. 4.8
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A VKA-kezelés legnagyobb kockázatát a vérzés jelenti, amely bármelyik szervet érintheti és amely következésképpen haematoma és anaemia kialakulásával társul. Jóllehet, a vérzés megelőzésében lényeges a VKA-val végzett alvadásgátlás alapos ellenőrzése, vérzés az INR terápiás értékei mellett is jelentkezhet. Ilyen esetekben a lehetséges háttérben álló okot, például a húgyutak vagy az emésztőrendszer betegségét ki kell vizsgálni. Alkalmanként előfordul bőrelhalás és a lábujjak lilás elszíneződése (koleszterin-embolizáció következtében). A túlérzékenységi reakciók rendkívül ritkák. A vérzéssel nem szükségszerűen társuló egyéb nemkívánatos hatások az alopecia, láz, émelygés, hányás, hasmenés, bőrreakciók, sárgaság, májműködési rendellenesség és pancreatitis. Ritka, de súlyos mellékhatás a Syncumar okozta bőrnekrózis. Gyakran – de nem mindig – protein C-hiányban szenvedő betegeken, főleg nőkön lép fel a kezelés 3.-4. napján, a melleken, combokon, illetve a gluteális tájon. Először fájdalmas bőrpír jelenik meg, melyet necrosis követ. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 10. táblázat: Nemkívánatos hatások Szervrendszer Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: vérzések (orr- vagy fogínyvérzés, vagy véraláfutás); véres vizelet, fekete vagy véres széklet, fokozott vagy elnyújtott menstruációs vérzés. Kórházi ellátást igénylő jelentős vérzések is lehetnek. anaemia Nem ismert agranulocytosis eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergiás reakciók (pl. urticaria, kiütés) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert fejfájás Érbetegségek és tünetek Ritka: vasculitis koleszterin-embolizáció az ujjak lila elszíneződésével Nem ismert: érfali meszesedés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: étvágytalanság, hányinger, hányás, diarrhoea, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: a májenzimek szintjének átmeneti emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: alopecia haemorrhagiás bőrnekrózis (általában veleszületett protein C-hiánnyal vagy annak protein S kofaktorával kapcsolatos) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: láz
17
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. 4.9
Túladagolás
A Syncumar túladagolása különböző súlyosságú vérzésekhez vezethet, ilyenkor az INR-érték magas. Túladagolás esetén mérlegelni kell az antikoaguláns terápia folytatását vagy leállítását. Nagy vérzés Az alvadásgátlás felfüggesztésével kapcsolatban nagy vérzés a combizomzatba történő vagy életveszélyes vérzésként definiálható, amely az alvadásgátlás 6-8 órán belüli teljes felfüggesztését követeli meg.. Amikor a beteg VKA-kezelést kap, csökken a II., VII., IX és X. faktorok szintje, az alvadásgátlás gyors felfüggesztése funkcióképes alvadási faktorok gyors pótlását teszi szükségessé. A gyors felfüggesztés leghatékonyabban protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) adásával végezhető el. Noha minden PCC tartalmaz II., IX. és X. faktort, a VII. faktor (FVII) mennyiségében jelentős eltérés van. A kevés FVII-t tartalmazó PCC-k (az úgynevezett 3-faktor PCC-k) csak kevéssé tudják korrigálni az INR-értéket és használatuk nem javasolt. A PCC-k képesek 10 percen belül teljesen megszüntetni a VKA által előidézett alvadásgátlást, de az infúzióban adott alvadási faktorok felezési ideje változó, a legrövidebb a FVII-é, amely 6óra. Ezért a PCC-vel együtt 5 mg K-vitamint is kell adni intravénásan. A coagulopathia teljes és gyors korrekciója sokkal gyorsabban elvégezhető PCC, mint frissen fagyasztott plazma (FFP) adásával. Az FFP az alvadási faktorokat kisebb koncentrációban tartalmazza és nem célszerű nagyon nagy térfogatú plazmát (15–30 ml/kg) hirtelen infundálni. Az FFP kisebb korrekciót eredményez és nem javasolható életveszélyes vérzés esetén. Kisebb vérzés A beteg kisebb mértékű vérzése kezelhető K-vitamint adásával és egyidejűleg az acenokumarol adagjának csökkentésével vagy adásának átmeneti felfüggesztésével. Intravénásan adott K-vitamin sokkal gyorsabb INR-korrekciót eredményez, mint a szájon át adott, és vérző betegnél ezt kell alkalmazni. Az INR-érték jelentős változása a K-vitamin intravénás beadása után 6-8 órával megtörténik. A bizonytalan hatás miatt a K-vitamint nem szabad subcutan adni, és alvadásgátlóval kezelt betegnél az intramuscularis alkalmazás a haematoma kockázata miatt kerülendő. Terápiás szinten tartott alvadásgátlás esetén a vérző betegeket ki kell vizsgálni a vérzés forrásának megállapítása céljából. Szájüregi vérzés esetén sokszor nagyon hasznosak az antifibrinolitikus gyógyszerek, mint például tranexámsavat tartalmazó szájvíz. Spontán orrvérzés esetén - amikor egyszerű intézkedésekkel nem lehet elérni a kívánt eredményt - hasznos az orr tamponálása. Az INR emelkedésével csaknem exponenciálisan nő a vérzési kockázat, azonban az adott betegnél fennálló pontos kockázatot sokkal nehezebb meghatározni. Számos jellemző – például az idősebb kor, kezeletlen hypertensio, diabetes, csökkent vese- vagy májműködés, korábbi gastrointestinalis vagy cerebralis vérzés és a vérlemezke-működést gátló gyógyszeres kezelés – magasabb vérzési kockázatot jelent. (lásd 4.4 pont). K-vitamin adása sokkal gyorsabban csökkenti az INR-t, mint csupán az acenokumarol adásának felfüggesztése. Nem vérző betegeknél a K-vitamin orális alkalmazását kell előnyben részesíteni az intravénásan történő beadáshoz képest, mivel 24 óra alatt ugyanaz a korrekció érhető el. A beteg vérzési kockázata INR > 8 értéknél nagyon magas. Minden betegnek, akinek az INR értéke 8 felett van, naponta 1-5 mg K-vitamint kell szájon át adni. Ilyen adagolás mellett ritkán fordul elő túlzott korrekció és nem alakul ki rezisztencia az alvadásgátló kezelés újbóli bevezetésére. K-vitamin INR ≤ 8 értéknél történő adása vitatott. INR 5-8 közötti értékek mellett akkor indokolt orálisan K-vitamint adni, ha magas vérzési kockázat áll fenn, azonban a lehetőséget nem szükséges minden betegnek rutinból alkalmazni. INR > 5 értéket mutató, de nem vérző betegeknél 1-2 adag
18
acenokumarol adagot ki kell hagyni és a fenntartó adagot csökkenteni kell. Minden esetben meg kell állapítani a megemelkedett INR-értékhez vezető okokat.
5.
5.1
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus szerek, K-vitamin antagonisták, kumarin-típusú, orális alvadásgátló ATC kód: B01A A07 Hatásmechanizmus: A K-vitamin a II., VII., IX., és X. véralvadási faktorok és a protein C, ill. protein S véralvadásgátló fehérjemolekulák glutaminsav molekuláinak gamma-karboxilációjához szükséges. A szerin-proteáz típusú véralvadási faktorok és véralvadásgátló fehérjék poszttranszlációs módosítása - a gamma-karboxiláció - működésük szempontjából nagy jelentőségű. Amikor a májból a vérkeringésbe kerülnek, a 2-3-karboxilált glutaminsav (Gla) kalciumiont köt meg, mely a fehérjeszerkezet megváltozását okozza. A Gla-kat tartalmazó szakasz ennek következtében hozzá tud kötődni a vérlemezkék foszfolipid-tartalmú felületéhez és ez lehetővé teszi az koagulációs kaszkád megindulását. A véralvadási folyamat a subendothelium, az endothel, a vérlemezkék és az alvadási, ill. alvadásgátló fehérjék térben közeli, koordinált együttműködésén alapul. Az acenokumarol terápiás adagban 30-50%-kal csökkenti a K-vitamin-függő alvadási faktorok és véralvadásgátlók májban történő képződését, emellett a képződő molekulák gamma-karboxiláltságának mértéke a szokásosnál kisebb, mely a normális 10-40%-ra csökkenti biológiai hatásosságukat. Ezzel az acenokumarol lassítja, de nem akadályozza meg teljesen a koagulációs kaszkád lezajlását. Az acenokumarol nem hat a vérkeringésben lévő, teljesen karboxilált fehérjékre. Így az acenokumarol-kezelés bevezetése vagy a dózis módosítása után kialakuló változások bekövetkezéséhez szükséges idő az egyes K-vitamin-függő alvadási faktorok, ill. véralvadásgátló fehérjék plazmaszintjének felezési idejével (t1/2) van összefüggésben. (10. táblázat) Farmakodinámiás hatások: Noha az acenokumarol plazmafelezési ideje 8-11 óra - mivel a legtöbb alacsony mértékben karboxilált fehérje plazmaszintje lassan változik – az adagolás intervalluma 24 óra. 11. táblázat: A K-vitamin-függő alvadási faktorok és alvadásgátló fehérjék hozzávetőleges felezési ideje (t1/2) fehérje t½ (órák) szerepe a véralvadásban VII. faktor 6 fokozza IX. faktor 24 fokozza X. faktor 36 fokozza II. faktor 50 fokozza protein C 8 gátolja protein S 30 gátolja Egyes alvadási faktorok – különösen a II. faktor - felezési ideje hosszú. Emiatt egy adott acenokumarol dózis teljes véralvadásgátló hatása csak néhány nap alatt alakul ki, még akkor is, ha a protrombinidő megnyúlt, mivel más faktorok szintje (különösen a VII. faktoré) már alacsony. Ez teszi szükségessé az áthidaló heparin-kezelést az acenokumarol bevezetésekor. A protein C felezési ideje 8 óra. Az acenokumarol nagy dózisával kezdett véralvadásgátló kezelés a protein C szintjének gyors csökkenését okozhatja. Ez a véralvadást fokozó és gátló folyamatok egyensúlyát megbontja és fokozza a thrombosis kialakulásának lehetőségét.
19
Klinikai hatásosság és biztonságosság: A VKA-k, így az acenokumarol hatásosságának fontos meghatározója a TTR, mivel az elégtelen véralvadásgátlás (az INR értéke a javasolt alsó határ alatt) a thromboemboliák fokozott előfordulásával jár. Hasonlóképpen a túlságosan erőteljes véralvadásgátlás (az INR értéke a felső határ felett) a vérzés fokozott előfordulásával társul. Mindkét esetben a haszon/kockázat arány egyensúlya kedvezőtlenül alakul. A TTR értékét 60% felett kell tartani. Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés A K-vitamin-ciklusban az acenokumarol gátló hatását a K-vitamin-oxid-reduktázon (VKOR) fejti ki. A VKOR gén kódolja az összefoglalóan K-vitamin-oxid-reduktázkomplexként (VKORC1) meghatárott fehérjemolekula néhány izoformját. Következésképpen ezen gén azonosított mutációi hozzák létre az összes VKA által kifejtett, gátló hatásra eltérő érzékenységet mutató enzimeket. Ezek a mutációk a VKA-k farmakodinamikáját is befolyásolják. A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre határozni. Ezt támasztja alá az tapasztalat, hogy egy másik VKA, a warfarin genotípus alapján tervezett adagolása nem javította az alvadásgátló-kontrollt a kezelés első 4 hetében. 5.2
Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás: A szájon át adott acenocoumarol gyorsan felszívódik, az alkalmazott dózis legalább 60%-a megjelenik a vérkeringésben. A plazma csúcskoncentráció 10 mg egyszeri alkalmazása után 1-3 órán belül alakul ki. Az AUC-értékek az alkalmazott dózissal arányosak a 8-16 mg-os dózistartományban. Az acenokumarol plazmakoncentrációja és a kialakuló protrombin (II. faktor)-szint között korreláció nem állapítható meg, mivel a plazma gyógyszerkoncentrációja betegenként változhat. Azonos adag alkalmazása esetén, fiatalokkal összevetve, a 70 évnél idősebb betegekben kialakuló plazmakoncentráció általában magasabb. Eloszlás: Az acenokumarol 98%-a fehérjéhez – főként albuminhoz – kötött. Az R(+) enantiomer számolt látszólagos megoszlási térfogata 0,16-0,18 l/kg , az S(-) enantiomeré pedig 0,22-0,34 l/kg. Az acenokumarol a placentán átjut, míg az anyatejbe csak nagyon kis mennyiségben választódik ki. Biotranszformáció Az acenokumarol optikai izomerek formájában fordul elő. Az acenokumarol nagymértékben metabolizálódik, a metabolitok emberben gyógyszertani szempontból hatástalanok. Az R-acenokumarol eliminációs féléletideje 9 óra, elsődlegesen a CYP2C9 és a CYP2C19 metabolizálja. Az antikoaguláns aktivitás elsősorban az R-acenokumaroltól függ, mivel az S-acenokumarol kiürülése sokkal gyorsabb. Az S-acenokumarol eliminációs féléletideje 0,5 óra és elsődlegesen a CYP2C9 metabolizálja. Azonosították a CYP2C9 genetikai kódjában lévő pontmutációk számát. Ezek a polimorfizmusok – melyek közül a leggyakoribbak a CYP2C9*2 és a CYP2C9*3 –azzal járnak, hogy a szervezet acenokumarol-metabolizáló képessége romlik, mely az acenokumarol kiürülésének csökkenéséhez vezet. E polimorfizmus klinikai szempontból – ritka esetek kivételével – jelentéktelen. Elimináció: Az eliminációs plazmafelezési idő 8-11 óra között van. 29% a széklettel, 60% a vizelettel ürül, kevesebb, mint 0,2% ürül a vizelettel változatlan formában. 5.3
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatkísérletekben az acenokumarol teratogénnek bizonyult. Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy az acenokumarol legfontosabb toxikus hatásai a különböző szervekben fellépő vérzések és a teratogenitás. A vérzések az akut és krónikus alkalmazásnál egyaránt jelentkeznek és az adott dózistól és a vizsgálatban használt állatfajtól függnek. A coagulopathiát a K-vitamin-függő véralvadási faktorok képzési zavara okozza, a teratogenitás az acenokumarolnak a
20
gestatio korai fázisában történő alkalmazása során a legkifejezettebb. Igen nagy acenokumarol adagok a kapillárisok falára is közvetlen toxikus hatást gyakorolnak, melynek következtében fokozódik a vascularis fragilitás, és vasodilatatio következik be. A rendelkezésre álló preklinikai biztonsági adatok nem tartalmaznak további információkat a humán alkalmazásra vonatkozóan.
6.
GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1
Segédanyagok felsorolása
Syncumar mite 1 mg tabletta: Magnézium-sztearát, Zselatin, Talkum, Burgonyakeményítő, Laktóz-monohidrát. Syncumar forte 2 mg tabletta: Sárga vas-oxid (E172), Magnézium-sztearát, Zselatin, Talkum, Burgonyakeményítő, Laktóz. 6.2
Inkompatibilitások
Nincs. 6.3
Felhasználhatósági időtartam
5 év. 6.4
Különleges tárolási előírások
Syncumar mite 1 mg tabletta: Legfeljebb 15°C–30°C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Syncumar forte 2 mg tabletta: Legfeljebb 30°C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5
Csomagolás típusa és kiszerelése
Syncumar mite 1 mg tabletta: 3×10 db, 6×10 db, 9×10 tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Syncumar forte 2 mg tabletta: 3×10 db, 5×10 db tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
21
6.6
A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Szájon át történő használatra. Megjegyzés: Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbetegellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
7.
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7 Csehország
8.
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-5965/01-03 OGYI-T-3147/01-02
9.
Syncumar mite 1 mg tabletta Syncumar forte 2 mg tabletta
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
Syncumar mite 1 mg tabletta: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. december 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2005. december 30. Syncumar forte 2 mg tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1960. június 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. május 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2015. március 19.
