Akutní myeloidní leukémie Prof. MUDr. Petr Cetkovský, Ph.D.
Ústav klinické a experimentální hematologie 1. LF a ÚHKT
AML - incidence • Geneticky heterogenní nemoc s akumulací získaných genetických alterací hematopoetických progenitorů, postižena možnost normálního růstu, proliferace a diferenciace; • vzácné onemocnění, incidence 1.4 na 100 000 lidí v populaci (do 65 let) a 13.4 v populaci nad 65 let, mírně častěji postihuje muže než ženy.
Incidence AML (dle klasifikace Heada a spol.) MDR-AML
TDN-AML
Věk
Etiologie AML • Přesná etiologie AML není známa; • faktory ovlivňující výskyt AML: • rodinná anamnéza: Downův syndrom, Fanconiho anémie, myelodysplastický syndrom (MDS);
• expozice vyšším dávkám radiace i nízkofrekvenčnímu neionizujícímu záření (mobilní telefony?), chemikálie (benzen), cytotoxické látky (alkylační, antracykliny, epipodophylotoxiny).
Patofyziologie • Mechanismus neoplastické transformace není podrobně prostudován, jde nejspíše o několik na sebe navazujících kroků; • leukemický klon nejspíše vzniká v kostní dřeni a je hematogenně metastazován; • vymizení zdravé hematopoezy nejčastěji důsledkem akumulace blastů a útlakem normální krvetvorby; • defekt regulace není spojen s maligním postižením pluripotentní kmenové buňky, proto možno vyléčit i bez BSCT.
Molekulární genetika AML • Že se při vzniku AML jedná se o proces, ve kterém na sebe navazuje více kroků prokazují experimentální data;
• jedna mutace nemá dostatečný dopad k vyvolání leukémie: např. RUNX1-RUNX1T1 či CBFB-MYH 11 fuzní geny z t(8;21) či inv(16), t(16;16) jsou schopny poškodit myeloidní diferenciaci, ale nevedou k leukemickému fenotypu; • u mnoha leukémií: více než jedna mutace bývá detekována.
Klasifikace AML - I. • De novo AML: primární onemocnění, které není spojeno s jinou chorobou.
• Sekundární AML: objeví se buď po: • a. léčbě jiné malignity; • b. AML vzniklá transformací MDS.
Klasifikace AML - II. FAB (French-American-British)
- Bennett, Catovsky, Ann Intern Med, 1985; - morfologicko-cytochemická kritéria.
Klasifikace AML - III. • • • • •
M0 5% nediferencovaná, horší prognóza M1 15% inv 3, t (8;21), u mladších dospělých M2 25% lepší progóza s t (8;21) M3 10% t (15;17), koagulopatie, nejlepší prognóza M4 25% M4, M4eo, inv (16) a ostatní abnormality 16, jako M1,M2, častěji extramedulární postižení • M5 10% abnormální 11q23, starší nem., horší prognóza, extramedulární postižení časté • M6 5% del (5), del (7), starší nem., horší prognóza, může mít dlouhé prodromální období • M7 10% někdy inv (3), t (3,3), trisomie 21, t (1;22) u dětí, horší prognóza, zvýšená LDH, „suchá jehla“, vzácně leukocytóza a infiltrace extralymfatických orgánů
WHO klasifikace AML and related precursor neoplasms I. • AML with recurrent genetic abnormalities • AML with t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 • AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFBMYH11 • APL with t(15;17)(q22;q12); PML/RARA • AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL • AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 • AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 • AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL • AML with mutated NPM1 • AML with mutated CEBPA
WHO klasifikace AML and related precursor neoplasms II. • • • • • • • • • • • •
AML with myelodysplasia-related changes Therapy-related myeloid neoplasms Acute myeloid leukemia, NOS not otherwise specialized AML with minimal differentiation AML without maturation AML with maturation Acute myelomonocytic leukemia Acute monoblastic and monocytic leukemia Acute erythroid leukemia Acute megakaryoblastic leukemia Acute basophilic leukemia Acute panmyelosis with myelofibrosis
WHO klasifikace AML and related precursor neoplasms III. • Myeloid sarcoma
• Myeloid proliferations related to Down syndrome • Transient abnormal myelopoiesis • Myeloid leukemia associated with Down syndrome • Blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm
WHO klasifikace IV. Acute leukemias of ambiguous lineage • Acute undifferentiated leukemia • Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 • Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged • Mixed phenotype acute leukemia, B/myeloid, NOS • Mixed phenotype acute leukemia, T/myeloid, NOS • Mixed phenotype acute leukemia, NOS- rare types • Other ambiguous leukemias Natural killer (NK)-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma
Cytogenetika a molekulární genetika AML • Nové metody přinesly detailnější klasifikaci AML, „nové subtypy“: • CBF leukémie; • CN (cytogeneticky normální) leukémie.
CBF AML • t(8;21) - nejfrekventnější abnormalita u AML (15% u dospělých); • následek translokace je fůze AML1 na chromozomu 21 na ETO (eight twenty-one) gen chromozomu 8; • exprese RUNX1-RUNX1T1; • • přítomnost t(8;21) definuje specifický morfologický typ AML, obvykle M2, dobrá odpověď na léčbu a výborný DFS.
CBF AML • inv(16)(p13;q22) a t(16;16)(p13;q22);
• důsledek fůze podjednotky CBF 16q22 na smooth muscle myosin heavy chain gene (SMMHC) -16p13; • dobrá prognóza, léčba s HiDAC, M4Eo.
Cytogenetické faktory • Favourable prognosis • t(8;21): 8-10%, obvykle M2, léčba s HiDAC vhodná; • inv (16) nebo t (16;16): méně než 4%, M4eo, HiDAC; • t(15;17): M3, all-trans-retinoic acid (ATRA).
• Intermediate prognosis • normální karyotyp, dále všechny ostatní nezařazené změny.
• Unfavourable prognosis • Postižení chromozomů 5, 7: (-5, -7) či /del (5), del (7)/, monozomální karyotyp; • t(6;11), t(9;11), t(11;19), t (11;17); • tzv. komplexní změny karyotypu, např. více než 3 klonální chromozomální abnormality.
CBF AML • Nicméně: 40-50% CBF AML relabuje (Dohner 2007); • výzkum u CBF AML se soustřeďuje na identifikaci přídatných genetických markerů k objasnění heterogenity skupiny CBF AML; • kandidátem jsou sekundární cytogenetické abnormality, např. trisomie 22 u nemocných s inv(16)/t(16;16) nebo relativní množství alternativních isoformovaných RUNX1RUNX1T1 fusních transkriptů u t(8;21) AML.
Molekulárně genetické aspekty AML V minulosti: -výsledek předterapeutického vyšetření karyotypu nejdůležitější prognostický faktor; v současnosti: až u 55% AMLidentifikováno mnoho nových molekulárních markerů (abnormalit): - mnohotné genové mutace; - deregulované genové exprese a klonální chromozomální aberace); - jsou nejdůležitější prognostický faktor pro - odpověď na příslušnou léčbu; - předpověď osudu nemocného.
Cytogeneticky normální (CN) AML • V posledním období bylo u tzv. CN AML detekováno mnoho somaticky získaných mutačních změn, zahrnujících: • partial tandem duplication (PTD) genu MLL; • internal tandem duplication (ITD) nebo tyrosine kinase domain (TKD) mutace genu FLT3; • mutace genů NPM 1, CEBPA, NRAS či WT1. • Genetické mutace se staly prognosticky velmi významnými faktory a dovolují rozdělovat na podskupiny u CN-AML; • mutované molekuly se stávají a budou stávat cílem pro racionální molekulární terapie.
Souhrn • Klonováním a charakterizací genů bylo částečně vrženo světlo na patogenetický mechanismus leukemogenezy; • chromozomální abnormality se často vyskytují na genech, které jsou u savců důležité pro normální vývoj hematopoesy; • defekty zasahují, přímo či nepřímo, součásti transkripční mašinerie hematopoetických buněk, včetně tyrosin kinasy;
• detaily jsou prozkoumávány.
Klinický obraz - I. • Nespecifické symptomy vyplývající ze selhávání funkce kostní dřeně (trvající obvykle 1-3 měsíce):
• postižení erytropoezy: anémie: slabost, bledost, dušnost, únavnost, nevýkonnost, dušnost, palpitace,poruchy prokrvení (koronární-AP, IM, CNS-TIA, ictus); • krvácivé projevy: důsledek postižení megakaryopoezytrombocytopenie (petechie, epistaxe, GIT, kterýkoliv orgán). Často při hodnotách 10 – 20 x 109/l (téměř vždy pod 10 x 109/l).
Klinický obraz - II. • Infekce při postižení granulopoezy: • navzdory leukocytóze nízké hodnoty neutrofilních segmentů;
• segmenty vznikající z progenitorů maligního leukemického klonu bývají funkčně abnormální (postižena např. schopnost fagocytózy); • narušení povrchu kůže a slizničních membrán; • důsledek: infekce, často systémové: ORL,kůže, GIT, plíce, urogenitální trakt, sepse (G+, G-, viry, houby).
Klinický obraz – extramedulární projevy • Organomegalie : hepatosplenomegalie, adenomegalie - málo častá; • lokální infiltráty tvořené leukemickými blasty: chlorómy či granulocytic sarcoma (mohou předcházet- týdny, měsíce); • leukemická meningitis (infiltrace subarachnoideálních prostor) či přímá infiltrace parenchymu CNS (bolesti hlavy, nausea, zvracení, parézy, křeče, poruchy vědomí) extrémní vzácnost; • ostatní orgány: kosti (osteoplastická i lytická), ledviny, GIT, srdce a osrdečník, plíce, ORL oblast, atd.
Klinický obraz: hyperviskozita • U cca 5% nemocných: příznaky vyplývající z leukostázy (hodnoty leukocytů vyšší než 100x10 9/9/l);
• podkladem: hypoperfúze vitálně důležitých orgánů (CNS, plíce); • dochází k hypoxii těchto orgánů, dále i krvácení či ischemie z vaskulární okluse, invaze, disrupce; • chemoterapie u těchto nemocných může vést k tumor lysis syndromu či plicnímu leukostatickému syndromu; • nejprve nutná minimalizace nádoru (leukocytaferéza).
Diagnostika AML • Pro stanovení dg.AML: nutná přítomnost leukemických buněk v kostní dřeni a/nebo periferní krvi či jiných (včetně extramedulárních) orgánech nebo tkáních; • vyšetření krevního obrazu: leukocytóza (leukocytopenie či normální hodnoty leukocytů jen vzácně); dále: často anémie, trombocytopenie; • v diferenciálním rozpočtu-blasty (též v kostní dřeni, hiatus leukemicus)- reaguje cytochemickým barvením na POX, Sudanovou čerň; • cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření, kultivace buněk (leukemický růst).
Diferenciální diagnostika • ALL (hlavně M0); • CML a ostatní myeloproliferace; • „pseudoleukémie“: napodobuje M3 (po některých lécích (Li, G-CSF, atd.), těžkou infekci (např. Pseudomonas aeruginosa –“leukemoidní“ reakce; • neleukemické pancytopenie: aplastická anémie, myelodysplastický syndrom.
Terapie AML • I. INDUKČNÍ LÉČBA • II. POSTREMISNÍ TERAPIE • a. Konsolidace • b. Udržovací terapie • Kurativní vs paliativní postup- první a nejdůležitější rozhodnutí!!!
Paliativní terapie • Nízké či standardní dávky cytostatik v pravidelných intervalech, po delší dobu; • hlavně u starších nemocných či pacientů se zhoršenou orgánovou funkcí; • LD AraC lepší paliativní efekt vs hydroxyurea!
% still alive
AML 14 Non-Intensive Overall Survival Age 75 +
0%
Years from entry
2%
Standardní indukční chemoterapie AML • Daunorubicin: 90 (45) mg/m 2 - 3 dny; • Cytosine-arabinoside (Ara-C):100-200 mg/m2 - 7 dní, kontinuální infúze.
Výsledky primární léčby AML
• CR - u většiny nemocných (50-75%); • dlouhodobý DFS - 25-50% nemocných.
Jaká je nejlepší postremisní terapie? • Postremisní terapie je nutná: přetrvává reziduální leukémie (relaps).
• Velké množství možností: • nízkodávkovaná konsolidační léčba; • intenzívní postremisní léčba; • včetně myeloablativní (či nonmyeloablativní) chemo/radioterapie s allogenní HSCT.
Intenzívní postremisní léčba • Z výsledků studií vyplynulo, že podáním vyšších dávek chemoterapie se zlepšil osud nemocných, proto ověřování studiemi randomizovanými; • HiDAC (AraC 3 g/m2 2xd, 1.3. a 5.den);
• nejvýraznější profit u nemocných s prognosticky příznivými cytogenetickými nálezy, u nepříznivých: žádný profit (nutno allogenní HSCT). • .
Transplantace kmenových buněk krvetvorby (HSCT) • Autologní HSCT: podstatou je aplikace eskalované dávky chemoterapie (může dojít k převodu okultních reziduálních buněk AML);dle současných znalostí není v terapii AML doporučována; • allogenní HSCT: GvL efekt snižuje počet relapsů, rizikem: komplikace GvHD, infekce, atd.
Indukční léčba de novo AML – protokol ÚHKT indukce Rubo+AraC 3+7 90 mg/m2 100 mg/m2
CR
CR ne
60 let vysoké riziko
střední riziko
salvage
60 let nízké riziko
není je je není HLA-shodný příbuzný
nepříbuzný příbuzný HIDAC dárce dárce allo-HSCT (možno předřadit HIDAC) HIDAC
HIDAC
vysoké, střední riziko i nízké riziko
možnost allo-HCST u high-risk < 65 l. (non-myeloablativní)
HIDAC
HIDAC
HIDAC
IDAC
IDAC
(IDAC) dle individ. únosnosti
HSCT – dárci: FID vs MUD vs MMUD
data end 2008
Non-APL AML střední riziko: jak naložit s genetikou (CALGB)
K Mrózek et al, Blood 109, 431-448, 2007
Nové druhy léčby AML • Léčba protilátkami; • antisense therapy, interleukiny; • chemoprotektiva;
• diferenciační látky a látky ovlivňující MDR-1; • vakciny.
Další druhy léčby- FLT 3 inhibitors • Různé FLT3 inhibitory v rozličných stádiích zkoušení: • PKC 412 midostaurin; • CEP 701 lestaurtinib; • MLN 518 tandutinib;
• jako single agens- jen omezeně účinné; • v kombinaci s konvenční chemoterapií- více studií, některé již fáze 3.
Non-APL AML: OS a věk
data end 2008
AML (vč. APL) : OS podle cytogenetické prognózy
data end 2008
