Ti n j a u a np u s t a k a
HUBUNGAN ADIPONEKTIN DENGAN GAGAL J ANTUNG KONGESTIF
De waGd eAg u n gBu d i y a s a , An wa rSa n t o s o
Ba g i a n / SM F I l muPe n y a k i t Da l a m FK UNUD / RSUP Sa n g l a hDe n p a s a r e-mail:
[email protected]
ABSTRACT CORRELATI ON BETW EEN ADI PONECTI NWI TH CONGESTI VE HEART F AI LURE Ad i p o s et i s s u es y n t h e s i ss e v e r a lp r o t e i ni n v o l v e di nt h er e g u l a t i o no fi n s u l i na c t i o na n dl i p i dme t a b o l i s m. Amo n gt h e p r o t e i n’ a d i p o c y t o k i n e s ’ , a d i p o n e c t i ni st h emo s t a b u n d a n t a n de x e r t sp r o f o u n da n t i d i a b e t i c , a n t i a t h e r o g e n i c , a n da n t i i n f l a mma t o r yr o l e s . Ad i p o n e c t i nma yc o n t r i b u t et ot h er e g u l a t i o no fv a s c u l a rh e mo s t a s i sb yi t sa b i l i t yt oa f f e c t s e v e r a l s i g n a l i n gp a t h wa y si nt h ev e s s e lwa l la n dmo d u l a t ee x c e s si n f l a mma t o r yr e s p o n s e s . I nt h eh e a r t ,a d i p o n e c t i ns e r v ea sar e g u l a t o ro fc a r d i a c i n j u r yt h r o u g hmo d u l a t i o no fp r o s u r v i v a l r e a c t i o n , c a r d i a ce n e r g yme t a b o l i s m, a n di n h i b i t i o no fh y p e r t r o p i cr e mo d e l l i n g . Ma n y e f f e c t o fa d i p o n e c t i ni nt h ec a r d i o v a s c u l a rs y s t e m c o r r e l a t ewi t ht h ea c t i v a t i o no fb o t hAM PK a n dCo x 2. Ad i p o n e c t i nl e v e l sma yi n f l u e n c et h ed e v e l o p me n t o fCHF , b u t t h ee p i d e mi o l o g i c a l d a t aa r es o me wh a t c o mp l e x . Th i si s d u e i np a r tt ot h ef a c tt h a twh i l eh i g h e rb o d yma s si n d i c e sa r ear i s kf a c t o rf o rh e a r tf a i l u r e ,o b e s i t yi sap r e d i c t o ro fi mp r o v e p r o g n o s i si np a t i e n t swi t he s t a b l i s hCHFb e c a u s ewa s t i n gi ss t r o n g l ya s s o c i a t e dwi t ht h ei n c r e a s e dr i s ko fd e a t hi nt h ef i n a l s t a g e o ft h i sd i s e a s e . I nt h i sr e g a r d , h i g ha d i p o n e c t i nl e v e l sa r eap r e d i c t o ro fmo r t a l i t yi np a t i e n t swi t hh e a r t f a i l u r e . Pr e s u ma b l y , t h i s p a r a d o x i c a lr e l a t i o n s h i pe x i s tb e c a u s eh i g hb o d yma s s , h e n c el o w p r o t e i n , f a v o r ss u r v i v a li ne n d s t a g eh e a r tf a i l u r e . Th e r e f o r e , f u r t h e rs t u d i e ss h o u l de x a mi n ea d i p o n e c t i nl e v e l si np a t i e n t swi t hs t a b l eh e a r t f a i l u r e
Ke y wo r d s : a d i p o n e c t i n , h e a r t f a i l u r e
PENDAHULUAN J a r i n g a nl e ma ka d a l a hj a r i n g a ny a n gt e r d a p a t p a d ab a n y a ko r g a n , d a nl e t a k n y ap a d aj a r i n g a ns u b k u t a n , 1
i n t r a a b d o me n ,d a ni n t r a t o r a k a l .
Ko n s e py a n ga d a
k e mu n g k i n a nb e s a rb e r p e r a nd a l a m p a t o g e n e s i sd a r i 13
kompl i ka s iya ng be r hubunga n de nga n obe s i t a s .
Pr o d u ke n d o k r i ny a n gd i s e k r e s i k a no l e hj a r i n g a nl e ma k d i k e n a ld e n g a na d ip o k inesa t a ua d ip o c y t o k inesy a n g
me n u n j u k k a nb a h waj a r i n g a nl e ma kt e r n y a t al e b i hd a r i
j u ml a h n y al e b i hd a r i10 0 ,d a ns a l a hs a t u n y aa d a l a h
s e ka da r kom pa r t e me n pe nyi m pa n e ne r gi ya ng
a d i p o n e k t i n( a d ip o nec t in) .
s e d e r h a n a , a k a nt e t a p i me mp u n y a i f u n g s i y a n gl e b i hd a r i
1
Ad i p o k i n e sme mb e r i k a nk o n t r i b u s it e r h a d a p
a r i n g a ni n id i k e t a h u is e b a g a ik u n c ip e n g a t u r i t u. J
pa t of i s i ol ogike l a i na n ya ng be r hubunga n de nga n
k e s e i mb a n g a ne n e r g i ,me mi l i k ip e r a np e n t i n gp a d a
o b e s i t a s me l a l u ik e ma mp u a n n y au n t u k me mo d u l a s i
p e n y i mp a n a nl e ma kd a nbuffering, s e r t ame n s i n t e s i sd a n
i n f l a ma s i d a np r o s e sme t a b o l i s me . Le v e l d a r i b e b e r a p a
me n s e k r e s i k a np r o d u ke n d o k r i ny a n gb e r a g a m d a n
as minogen a di poki ne st e r ma s uk l ept in,TNF- ,pl
2
Hu b u n g a nAd i p o n e k t i nd e n g a nGa g a l J a n t u n gKo n g e s t i f DewaGd e Agung Bud iy a s a , Anwa r S a nt o s o
α
245
activ ator inh ibitor tipe-1 , interleukin 1
β (IL-1β), IL-6,
terhadap terjadinya penyakit yang berhubungan dengan
I L-8, meningkat pada kegemukan dan cenderung
obesitas termasuk diabetes, kelainan makro dan
berfungsi sebagai pro-inflammatory manner. Sebaliknya,
mikrovaskular, dan
level adiponektin menurun pada subjek yang obese, dan
ini akan dijelaskan peranan adiponektin pada sistem
fungsi
kardiovaskular yang berhubungan dengan terjadinya
adipokine
ini
untuk
menghambat
proses
2
inflamasi. Studi klinik dan eksperimental menunjukkan
2
cardiac path ology. Pada tulisan
gagal jantung.
bahwa penurunan level adiponektin memberikan kontribusi terhadap obesity-linked illness termasuk penyakit kardiovaskular, insulin resisten, dan inflamasi, dan sering disebut bahwa adiponektin mempunyai efek 1,2,4-6
1 . Aterosklerosis Pada tahap awal aterosklerosis, sel monosit pada sirkulasi melekat pada sel endotel yang teraktivasi. Selanjutnya monosit berdiferensiasi menjadi makrofag,
antidiabetes, antiaterogenik, dan antiinflamasi.
Adiponektin, juga disebut sebagai ACRP30,
menyebabkan akumulasi lemak yang kaya dengan foam
AdipoQ, dan gelatin binding protein-28, sebuah peptida
cell dengan uptake dari modified lipoprotein. Pada eks-
yang terdiri dari 244 asam amino, diproduksi oleh
perimen in vitro, menunjukkan bahwa adiponektin
adiposit dan jumlahnya kurang lebih 0,01% dari total
mengatur beberapa tahap pada proses aterogenik.
plasma protein.
2,7 -11
Rangkaian protein primer dari
adiponektin mengandung sebuah collagen like domain
Adiponektin menghambat aktivasi nuclear factor-k
β,
α-stimulated TNF-α-stimulated
efektif menurunkan : ( i)adhesi TNF-
pada N terminus, dan sebuah globular domain pada C
monocyte ke sel endotel, ( ii) ekspresi
terminus,
dan
dari adhesi molekul, dan ( iii)ekspresi sitokin IL-8pada
Sejumlah 30 kDa monomer
sel endotel. Adiponektin juga menghambat transformasi
adiponektin ditunjukkan untuk mengagregasi ke dalam
makrofag menjadi foam cell dan mensupresi reseptor
beberapa bentuk polimer pada plasma manusia dan tikus,
class A scav anger pada makrofag manusia. Adiponektin
termasuk
menurunkan produksi TNF-
serupa
dengan 2
complement factor C1q .
bentuk
collagen VIII,
trimeric,
he x americ,
X,
dan
hi g h
α pada makrofag manusia,
molecular weigh t oligomeric.Sebagai tambahan ke
dan efek ini kemungkian dimediasi oleh kemampuannya
dalam bentuk oligomerik, adiponektin dapat pula
untuk mensupresi NF-kB signaling dalam tipe sel ini.
diproses dengan proteolisis, dan sebuah smaller globular
Adiponektin
domain fragment dapat pula dideteksi pada plasma.
antiinflamasi
Bentuk-bentuk adiponektin yang bervariasi disepakati
metalloproteinase-1pada makrofag.
untuk memberikan efek yang berbeda pada sistem kardiovaskular.
2
juga
meningkatkan
IL-10
dan
ekspresi
menghambat
sel
jaringan
Eksperimen in v iv o menunjukkan bahwa overekspresi
adenov irus
mediated
adiponectin
Mengingat luas dan beragamnya efek yang
menurunkan formasi lesi aterosklerotik pada sinus aorta
dapat ditimbulkan oleh adiponektin, maka dalam
dari apolipoprotein E knockout ( Apo-E KO) tikus. Aksi
tinjauan
antiaterogenik adiponektin ini diikuti oleh penurunan
pustaka
ini
difokuskan
pada
peranan
adiponektin pada sistem kardiovaskular, khususnya pada gagal jantung kongestif.
dalam ekspresi dari reseptor class A scav enger, TNFdan adhesi sel vaskular molekul 1.
α
2
Peranan Adiponektin pada Sistem Kardiovaskular Beberapa eksperimen pada kultur sel dan model binatang memperlihatkan bahwa adiponektin berperan
246
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 3 September 2008
2,12
ting untuk fungsi endotel dan angiogenesis.
Telah
ditunjukkan bahwa stimulasi adiponektin terhadap produksi nitric oxide pada sel endotel melalui AM PKdependent phosphorylation dan aktivasi eNOS. Globular adiponectin meningkatkan aktivitas eNOS pada sel endotel dan juga memperbaiki OxLDL-induced supression dari aktivitas eNOS. Studi ini menunjukkan bahwa adiponektin memegang peranan penting pada pemeliharaan fungsi endotel dan tegangan dinding Gambar 1. Adiponektin disekresikan oleh adiposit dan a k s i n y a m e n i n g k a t p a d a s i s t e m k a r d i o v a s k u l a r. Adiponektin mencegah resistensi insulin dengan meningkatkan penggunaan glukosa oleh sel otot. Pada jantung, adiponektin mencegah hipertropi patologis dan iskemia, sebagian melalui aktivasi AMPK. Adiponektin mencegah progresi aterosklerosis dan hiperplasia intima dengan menurunkan proliferasi sel otot. Serupa dengan itu, pada pembuluh darah kecil dan kapiler, adiponektin memperbaiki angiogenesis dan fungsi endotel melalui aksinya pada jalur
eNOS dan pertumbuhan pembuluh
vaskuler. Bukti lebih jauh mendukung temuan ini ketika APN-KO tikus menunjukkan gangguan vasodilatasi endotel-dependen pada diet aterogenik. Adiponektin juga mempunyai efek antiapoptosis pada sel endotel yang dependen pada induksi AMPK signaling, dan globular
adiponektin
dilaporkan
menghambat
angiotensin II-induced apoptosis pada sel endotel manusia.
2
Sebagai tambahan untuk efek antiapoptosis adiponektin pada pembuluh darah, bukti menunjukkan bahwa adiponektin menunjang pertumbuhan pembuluh darah baru. Adiponektin merangsang migrasi sel endotel
darah
dan diferensiasi ke dalam capillary-like structure in vitro 2. Angiogenesis dan Fungsi Endotel Obesitas dan diabetes berhubungan dengan
melalui aktivasi AMPK signaling, dimana hal ini tampak pada percobaan dengan tikus dan kelinci.
2
disfungsi endotel, microvascular rarefaction, dan penurunan kolateralisasi, menunjukkan bahwa kelainan vaskuler terjadi dalam patogenesis penyakit ini. Studi serial in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa adiponektin mempunyai efek protektif pada sel endotel, dan kemungkinan melindungi terhadap efek patogenik dari obesitas pada fungsi vaskuler. Serupa dengan efek adiponektin pada otot, hal itu menunjukkan bahwa aksi adiponektin melalui AM PK signaling pathway pada pembuluh darah.
2
AMPK diidentifikasi sebagai sebuah pengatur aktivasi endotelial cell nitric oxide synthase (eNOS) seperti sejumlah respon selular yang penting untuk angiogenesis.
2,12
Kini, telah dikenali bahwa aktivasi
AMPK yang dimediasi oleh adiponektin adalah penHubungan Adiponektin dengan Gagal Jantung Kongestif Dewa Gde Agung Budiyasa, Anwar Santoso
3 . Vasc ular Remodelling Adiponektin juga mengatur pertumbuhan sel otot polos pada perkembangan dan pertumbuhan lesi vaskuler. Studi in vitro menunjukkan adiponektin dapat mensupresi proliferasi sel otot polos dan menghambat migrasinya ke platelet-derived growth factor-BB. Studi ini juga menunjukkan bahwa adiponektin menghambat growth factor stimulated extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling pada sel otot polos aorta manusia. Pada studi yang lain adiponektin ditemukan menghambat
proliferasi
sel
otot
polos
melalui
kemampuannya untuk mengikat dan mempengaruhi berbagai growth factor dengan kemampuannya untuk mengaktivasi respon receptor-mediated cellular. Oleh
247
karena itu adiponektin mungkin menurunkan growth
5. Myocardial Ischemia – Reperfusion Injury
signaling pathway pada sel otot polos dan mencegah
Penyakit-penyakit yang berhubungan dengan
proliferasi sel otot polos yang berhubungan dengan lesi
obesitas memberikan dampak yang berat pada insiden
vaskuler. Hasil pada studi in vivo menunjukkan hasil
dan beratnya penyakit jantung iskemik, dan bukti-bukti
yang sama pada sel otot polos, dan hal ini ditunjukkan
menunjukkan bahwa adiponektin adalah kardioprotektif.
pada APN-KO tikus.
Adiponektin menghambat apoptosis pada sel jantung dan
2
f i b ro b l a s
yang
t e re x p o s e d
terhadap
hypoxia-
reoxygenation stress. Transduksi dengan dominant
4. Kardiomiopati Hipertropi Studi eksperimental terakhir menunjukkan
negative AMPK block dari adiponektin, mengindikasikan
remodelling dan
bahwa adiponektin menghambat apoptosis sel jantung
fungsi jantung untuk mensupresi pertumbuhan patologis
melalui AMPK dependent signaling. Serupa, bukti
bahwa adiponektin mempengaruhi
jantung. Pada respon pressure overload oleh karena
terbaru menunjukkan bahwa following ischemia-
konstriksi aorta, APN-PO tikus menderita pertambahan
reperfusion, APN-KO tikus menghasilkan infark yang
hipertropi jantung konsentrik dan peningkatan mortali-
lebih besar daripada tikus liar.
tas. Pengeluaran adiponektin yang dimediasi oleh adeno-
ini dihubungkan dengan peningkatan apoptosis sel jan-
virus ditunjukkan untuk mengurangi hipertropi jantung
tung dan ekspresi TNF-
αpada
Infark yang lebih besar
tikus APN-KO. Adeno-
dalam respon terhadap pressure overload pada tikus
virus-mediated delivery dari adiponektin menurunkan
APN-KO, tipe liar, dan diabetic db/db. Tikus APN-KO
ukuran infark, apoptosis miokard, dan produksi TNF-
juga menunjukkan peningkatan hipertropi jantung dalam
baik pada tikus APN-KO maupun tikus liar. Ketika banyak studi menunjukkan bahwa
respon terhadap infus angitensin II, ketika overekspresi adiponektin menurunkan hipertropi pada model ini. Aksi adiponektin pada hipertropi jantung bisa dihubungkan dengan pengaturan intracellular growth sig-
α
aktivasi AMPK adalah protektif, penting dicatat bahwa peningkatan aktivitas AMPK pada jantung dianjurkan untuk menurunkan recovery following ischemia/
nal pada sel jantung, termasuk AMPK signaling cascade.
reperfusion inj ury dari ex vivo working hearts. Studi ini
Eksperimen pada sel jantung tikus baru lahir menunjukkan
menunjukkan bahwa derajat kecepatan aktivitas AMPK
bahwa
dan
dan oksidasi asam lemak meningkat selama iskemia,
menghambat respon hipertropi terhadap stimulasi reseptor
yang mungkin menyebabkan asidosis intraselular dan
α-adrenergic. Inhibisi pertumbuhan hipertropik dengan
kematian sel. Peranan metabolik dari adiponektin pada
adiponektin bisa dibalikkan dengan transduksi dengan
ex vivo working hearts telah diketahui, meskipun
dominant negative AMPK, memberikan bukti lebih jauh
globular adiponektin ditunjukkan untuk mengakselerasi
bahwa aksi adiponektin melalui AMPK signaling cascade.
oksidasi asam lemak bebas dari AMPK signaling. Oleh
Aktivasi AMPK ditunjukkan untuk menghambat sintesis
karena itu, eksperimen yang lebih jauh diperlukan untuk
protein pada sel jantung, yang dimediasi oleh penurunan
menjelaskan mekanisme adiponektin pada keadaan
p7 0S6 kinase phosphorylation dan peningkatan dalam
iskemia/reperfusion inj ury dan dugaan peranan AMPK
fosforilasi dari eukaryotic elongation factor-2. Aksi
dalam recovery jantung.
adiponektin
mengaktivasi
AMPK,
Efek proteksi adiponektin terhadap iskemia
antihipertropik adiponektin ini dipikirkan terjadi melalui reseptor Adipo-R1 dan R2. Sejumlah studi melaporkan
miokard-reperfusion injury juga tampaknya dimediasi
bahwa reseptor adiponektin ini diekspresikan dengan sel
dengan
2
otot jantung dan jaringan jantung.
248
kemampuannya
untuk
mengaktivasi
cyclooxygenase-2 (Cox-2) pada sel jantung. Cox-2 dan
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 3 September 2008
metabolitnya ditunjukkan diperlukan untuk late
6. Viral Myocarditis
preconditioning dan memainkan peranan proteksi pada
Peranan adiponektin pada viral miokarditis
iskemia miokard-reperfusion damage. Peningkatan
dieksplorasi dengan memakai model tikus. Defisiensi
pengaturan Cox-2 oleh adiponektin menyebabkan
Leptin, ob/ob tikus yang diinokulasi dengan virus
peningkatan sintesis prostaglandin E2 (PGE2)
ensefalomiokarditis berkembang menjadi miokarditis
dan
hambatan produksi lipopolysaccharide (LPS)-induced
berat, yang mana dihubungkan dengan peningkatan
TNF-
α.. Perlu dicatat, hambatan Cox-2 tidak punya efek
jumlah apoptosis dan infiltrasi sel. Bentuk ini bisa
pada aktivasi atau inhibisi adiponectin-mediated AMPK
diminimalisasi dengan injeksi adiponektin subkutan
dari apoptosis dalam kultur sel jantung. Hambatan AMPK
selama
lebih
dari
8
hari,
menunjukkan
bahwa
tidak punya efek pada induksi Cox-2 oleh adiponektin
penanganan dengan adiponektin bisa mencegah
atau pada efek supresi dari adiponektin pada produksi
perkembangan miokarditis akut.
TNF-
α
yang
disebabkan
oleh
LPS.
Te m u a n
2
ini
menunjukkan bahwa proteksi adiponektin terhadap
Hubungan Adiponektin dengan Gagal Jantung
iskemia jantung dari injury melalui aktivasi dari indepen-
Kongestif
dent pathway, termasuk AMPK mediated anti apoptotic 2
actios dan Cox-2 mediated anti-inflammatory action.
Telah diketahui bahwa adiponektin memegang peranan yang penting pada sistem kardiovaskular, dan secara umum dapat dikatakan bahwa adiponektin adalah 1-3,10,12,13
kardioprotektif melalui berbagai mekanismenya.
Hal ini mengasumsikan bahwa kadar adiponektin yang tinggi mempunyai efek yang menguntungkan terhadap p e n d e r i t a d e n g a n g a g a l j a n t u n g . Te t a p i p e r a n a n adiponektin pada perkembangan penyakit jantung tidaklah sejelas peranannya pada kelainan metabolik. Ketika beberapa studi mengindikasikan bahwa kadar adiponektin yang rendah berhubungan dengan penyakit jantung,
tidak
semua
studi
dapat
menunjukkan
hubungannya. Sebagai contoh, dilaporkan bahwa kadar Gambar 2. Signalling pathways of adiponectin pada sel sistem
adiponektin plasma lebih rendah pada pasien dengan
kardsiovaskular. Adiponektin mempunyai efek antiinflamasi yang
gejala klinik CAD daripada pasien dengan kontrol yang
disebabkan oleh supresi NF-kB signalling pada monosit/makrofag
disesuaikan umur dan BMI-nya yang tidak mempunyai
dan juga menurunkan progresi lesi aterosklerotik melalui supresi
faktor risiko lain. Level adiponektin plasma yang tinggi
dari NF-kB pada endotel. Sebagai tambahan, adiponectin signal
berhubungan dengan risiko infark miokard yang rendah
melalui
dan
pada laki-laki dan penurunan risiko CAD pada laki-laki
meningkatkan produksi nitric oxide. Pada jantung, adiponektin
dengan DM. Adiponektin juga dilaporkan menurun
mengaktivasi AMPK dan menurunkan respon hipertropik melalui
secara tajam mengikuti infark miokard akut. Sehingga
supresi sistesis protein. Aktivasi COX-2 oleh adiponektin
secara keseluruhan menunjukkan bahwa hipoadipo-
jalur
AMPK
menurunkan
apoptosis
endotel
menurunkan ekspresi TNF
nektinemia
pada sel otot polos untuk mencegah proliferasi aterosklerosis dan
penyakit jantung yang terdapat pada orang yang gemuk.
migrasi sel otot polos
Sehubungan dengan itu, level adiponektin pada sirkulasi
α pada jantung. Akhirnya, aksi adiponektin
Hubungan Adiponektin dengan Gagal Jantung Kongestif Dewa Gde Agung Budiyasa, Anwar Santoso
berhubungan
dengan
perkembangan
249
risiko
dinilai dengan univariable dan multivariable cox pro-
kardiovaskular yang lain, termasuk hiperlipidemia,
berhubungan
terbalik
dengan
faktor
portional haz ards analysis, dengan nilai p < 0,05.
tingginya tekanan darah, dan level C reaktif protein
Hasilnya, selama follow up 76 orang menjadi CHF. Pada
(CRP). Bagaimanapun juga, studi yang lain tidak bisa
adjusted analysis, konsentrasi adiponektin tidak
menggambarkan hubungan antara kadar adiponektin dan
berhubungan secara signifikan dengan insiden CHF (HR
status penyakit kardiovaskular. Peranan adiponektin
0,90, 95% CI 0,72 – 1,13, P = 0,35). Demikian pula
pada perkembangan CAD adalah kontroversial, dan
tidak ada hubungan yang signifikan setelah penyesuaian
tampaknya level adiponektin yang rendah bukanlah
terhadap semua faktor risiko CHF (HR 1,09, 95% CI
marker yang tepat untuk penyakit ini. Satu penjelasan
0,86 – 1,38, p = 0,47).
Konsentrasi adiponektin
untuk ketidakcocokan diantara studi adalah apakah
berhubungan erat dengan body mass index
penyakit jantung memberikan kontribusi terhadap fungsi
(r=-0,31;p<0,001) dan dengan sensitivitas insulin
ginjal dan hal ini mengacaukan analisis disebabkan oleh
(r=0,42; p<0,001). Bertentangan dengan hipotesis, kadar
reduksi klirens adiponektin oleh ginjal.
adiponektin atau gen AdipoQ tidak bisa memprediksi
Sejak diketahui bahwa kardiomiopati hipertropi dan
remodelling
jantung
yang
patologis
atau
BMI
kejadian CHF pada penelitian longitudinal, community
juga
base cohort dari laki-laki yang awalnya tidak mende-
berhubungan dengan obesitas, peranan potensial
rita CHF. Hipotesis ini dipertimbangkan dengan melihat
adiponektin pada kardiomiopati hipertropi telah
hasil dari percobaan binatang, bahwa adiponektin pada
dianalisis. Level adiponektin yang rendah berhubungan
knockout tikus mempunyai peningkatan resistensi in-
dengan progresi lebih jauh dari hipertropi ventrikel kiri
sulin, massa jantung, dimensi ventrikel kiri, dan kongesti
pada pasien dengan hipertensi, disfungsi diastolik ven-
pulmonal dibandingkan dengan kontrol. Sebagai
2
trikel kiri, dan hipertropi.
tambahan, adiponektin diduga dapat memprediksi
Berikut ini ditunjukkan beberapa studi yang
kematian pada penderita CHF. Sirkulasi adiponektin
mencoba mencari hubungan antara kadar adiponektin
memegang peranan penting pada patofisiologi penyakit
dengan gagal jantung kongestif, dan ternyata studi
jantung, kemungkinan dari efek antiaterogenik,
tersebut menunjukkan tidak ada hubungan yang
antiinflamasi, dan efek insulin sensitisasi. Polimorfism
signifikan antara kadar adiponektin dengan kejadian
pada gen AdipoQ berhubungan dengan konsentrasi se-
gagal jantung kongestif. Bahkan beberapa studi
rum adiponektin dan risiko kardiovaskular. Kekurangan
menunjukkan efek yang tidak menguntungkan dari
penelitian ini, adalah tidak adanya power yang adekuat
adiponektin pada penderita gagal jantung.
untuk mendeteksi hubungan yang lemah dari adiponektin
13
Erik Ingelsson, dkk.
telah mencoba mencari
dan risiko CHF, dan penelitian ini tidak mengassess high
hubungan antara adiponektin dan risiko gagal jantung
molecular
kongestif
merupakan bentuk yang paling relevan pada manusia.
4.
Penelitian
kohort
dilaksanakan
Universitas Uppsala, Swedia, terhadap
di
946 laki-laki
weight
Efek
adiponectin,
yang
tidak
yang
mungkin
menguntungkan
dari
umur 70-an tahun yang awalnya tidak menderita CHF
adiponektin yang tinggi terhadap gagal jantung juga
dari tahun 1991 – 1995 dan diikuti sampai Desember
disebutkan oleh Vandana Menon, dkk.
2002 (median follow up 9,1 tahun, range 0,10 – 11,4
beberapa studi disebutkan bahwa dibandingkan dengan
tahun). Kasus baru CHF ditentukan berdasarkan regis-
kadar
ter rumah sakit yang telah divalidasi, dimana hubungan
adiponektin yang tinggi lebih berhubungan dengan
antara kadar adiponektin dan kejadian gagal jantung
dampak yang tidak diinginkan (adverse effect) pada
250
adiponektin
yang
J
rendah,
5
dimana pada
ternyata
kadar
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 3 September 2008
penderita dengan gagal jantung dan diabetes tipe 1.
NT proBNP pada awal penelitian. Selama follow up
Beberapa mekanisme diduga sebagai penyebab
(median 2,6 tahun), 46 orang meninggal. Hasilnya bahwa
mengapa adiponektin memberikan efek yang tidak men-
ternyata adiponektin berhubungan dengan NT proBNP
g u n t u n g k a n p a d a p e n d e r i t a d e n g a n C H F. K a d a r
(
adiponektin plasma berhubungan erat dengan Body Mass
berhubungan negatif dengan BMI (
Index (BMI). Banyak studi menyebutkan bahwa kadar
untuk adiponektin dan
adiponektin yang tinggi terdapat pada orang-orang yang
proBNP).
β =0,47,
p<0,001), dan kedua biomarker tersebut
β=-0,38,
β=-0,43,
p<0,001
p<0,001 untuk NT
kurus, demikian sebaliknya, dan ini telah dibuktikan
Studi lain oleh Maximillian von Eynatten, dkk,
pada percobaan binatang dimana pemberian adiponektin
menunjukkan bahwa serum adiponektin berhubungan
akan menurunkan berat badan. Dengan demikian, makin
dengan adanya aterogenik dislipidemia dan dengan
tinggi kadar adiponektin, BMI makin rendah. Rendahnya
konsentrasi NT proBNP tapi tidak berhubungan dengan
BMI berhubungan dengan peningkatan metabolisme
marker inflamasi sistemik pada pasien dengan penyakit
pada penderita CHF, sehingga diasumsikan bahwa
jantung kronik. Aterogenik dislipidemia mungkin
adiponektin termasuk dalam mekanisme bagaimana
menghubungkan adiponektin dengan perkembangan
massa tubuh dan komposisi tubuh mempengaruhi pro-
aterosklerosis, selanjutnya serum adiponektin mungkin
gnosis penderita CHF.
3
Level adiponektin yang tinggi
adalah prediktor mortalitas, independent risk marker
berhubungan dengan BNP pada penderita dengan penyakit jantung kronik.
6
penderita CHF, yang disebabkan oleh peranannya pada
Peranan adiponektin pada penurunan berat
proses wasting (kehilangan berat badan). Adiponektin
badan pada penderita dengan gagal jantung juga diteliti
d i k e t a h u i m e n i n g k a t k a n p e n g e l u a r a n e n e rg i d a n
oleh Margaret B. McEntegart, dkk.
menginduksi penurunan berat badan melalui efek langs-
menunjukkan bahwa kakeksia pada penderita dengan
ung pada otak, dan penurunan berat badan ini tidak
gagal jantung berhubungan dengan peningkatan
menguntungkan pada CHF.
3
adiponektin
Hasil peneltinnya
konsentrasi adiponektin. Hal ini dapat menunjukkan
Penurunan BMI disamping ditunjukkan oleh peningkatan
10
juga
ditunjukkan
pemeliharaan respon fisiologis untuk mengubah lemak
oleh
tubuh, tapi juga menunjukkan bahwa adiponektin
peningkatan level plasma brain natriuretc peptide (BNP)
memiliki peran penting pada terjadinya kakeksia.
dan N-terminal of the prohormone (NT-proBNP). Pada
Hubungan
penderita dengan peningkatan kadar BNP dan NT-
kemungkinan
proBNP terjadi penurunan BMI dan mengindikasikan
adiponektin.
terjadi peningkatan risiko kematian pada penderita CHF.
BNP
dan
adiponektin
memberikan
bahwa BNP meningkatkan sekresi
Hubungan antara adiponektin dan gagal jantung
Hubungan yang erat antara adiponektin dan BNP dan
diteliti pula oleh Yulin Liao, dkk. Penelitiannya
NT pro-BNP menunjukkan bahwa peningkatan kadar
dilakukan
adiponektin ternyata dimulai dengan peningkatan level
meningkatkan metabolisme energi melalui AMP-
BNP dan NT proBNP, dan peningkatan keduanya
activated protein kinase (AMPK). Defisiensi AMPK
berdasarkan kenyataan bahwa adiponektin
menyebabkan efek lipolisis, selanjutnya terjadi proses
berhubungan dengan penurunan fungsi jantung.
wasting, penurunan BMI, dan akhirnya meningkatkan
Bagaimanapun
risiko kematian. Semua hubungan ini ditunjukkan oleh
adiponektin berperan pada CHF. Hipotesis penelitian ini
3
juga,
belum
jelas
benar
apakah
penelitian Caroline Kistorp, dkk. Penelitian ini memakai
adalah bahwa defisiensi adiponektin mengakibatkan
195 penderita CHF yang diukur kadar adiponektin dan
penurunan fungsi jantung, dimana adiponektin mungkin
Hubungan Adiponektin dengan Gagal Jantung Kongestif Dewa Gde Agung Budiyasa, Anwar Santoso
251
mempunyai endogenous protective modulator pada
menunjang pembentukan pembuluh darah baru, berperan
cardiac remodelling melalui regulasi AMPK. Hasil
pada vaskular remodelling, mengurangi hipertropi jan-
penelitian ini menunjukkan bahwa kekurangan AMPK
tung, melindungi jantung terhadap myocardial ischemia-
menurunkan fungsi ventrikel kiri, meningkatkan
reperfusion injury, dan mencegah perkembangan
nekrosis miokard, dan apoptosis following ischemia/
miokarditis
akut.
Hal
ini
menunjukkan
bahwa
reperfusion injury. Mekanisme ini dikontrol oleh
adiponektin adalah kardioprotektif. Pada kasus gagal
adiponektin. Sebagai hasil akhir penelitian ini adalah
jantung kongestif, adiponektin tidaklah menunjukkan
defisiensi
c a rd i a c
efek yang menguntungkan, bahkan pada beberapa studi
remodelling yang progresif dalam respon terhadap
menunjukkan efek yang justru tidak menguntungkan.
adiponektin
menyebabkan
pressure overload dan di sini tidak dijelaskan efek langs12
ung adiponektin terhadap gagal jantung. Akhirnya,
kadar
adiponektin
Tingginya kadar adiponektin adalah prediktor kematian pada penderita gagal jantung. Hubungan paradoksal ini
mungkin
diasumsikan oleh karena BMI yang tinggi, dengan
berpengaruh terhadap perjalanan CHF, tapi data
akibatnya
epidemiologinya agak kompleks. Hal ini disebabkan
meningkatkan survival pada tahap akhir gagal jantung.
oleh fakta bahwa ketika massa tubuh yang lebih tinggi
Oleh karena itu, studi yang akan datang harus meneliti
mengindikasikan faktor risiko untuk gagal jantung,
kadar adiponektin pada penderita dengan stable heart
obesitas adalah sebuah prediktor untuk peningkatan pro-
failure.
adalah
adiponektin
yang
rendah,
gnosis pada penderita dengan CHF karena wasting adalah berhubungan erat dengan peningkatan risiko
DAFTAR RUJUKAN
kematian pada stadium akhir penyakit ini. Dalam hubungan dengan ini, kadar adiponektin yang tinggi adalah prediktor kematian pada penderita dengan gagal
1.
jantung. Hubungan paradokasal ini diasumsikan oleh
standing obesity-related changes in regulation of
karena BMI yang tinggi, dengan akibatnya adalah
lipid
adiponektin yang rendah, meningkatkan survival pada
penderita dengan stable heart failure.
and
glucose
metabolism.
JCEM
2007;92(2):386-95.
tahap akhir gagal jantung. Oleh karena itu, studi yang akan datang harus meneliti kadar adiponektin pada
Sharma AM, Staels B. Peroxime proliferatoractivated receptor _ and adipose tissue- under-
2.
2
Hopkins TA, et al. Adiponectin actions in cardiovascular system. European Society of Cardiology 2007;74:11-8.
RINGKASAN
3.
dex, and mortality in patients with chronic heart fail-
Adiponektin adalah salah satu adipokine yang dihasilkan oleh adiposit yang
ure. American Heart Association 2005;56:1756-62.
memberikan kontribusi
terhadap obesitas-linked illness dan sering dikatakan
4.
kardiovaskuler
dan
antiinflamasi.
adiponektin
Pada
mempunyai
drogenic profile and somatotropic axis in healthy
sistem
non-diabetic elderly man. European Journal of En-
fungsi
docrinology 2006;155:167-76.
menghambat proses aterogenesis, mempunyai efek protektif
252
terhadap
endotel
pembuluh
darah
dan
Gannage-Yared MH, et al. Serum adiponectin and leptin in relation to the metabolic syndrome, an-
bahwa adiponektin mempunyai efek antidiabetes, antiaterogenik,
Kistorp C, et al. Plasma adiponectin, body mass in-
5.
Menon V, et al. Adiponectin and mortality in pa-
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 3 September 2008
tients with chronic kidney disease. American So-
10.
markers
of
systemic
patients with coronary heart disease. Clinical
11.
Kadowaki T, et al. Adiponectin and adiponectin
200. 12.
lation of AMPK and glucose metabolism. Euro-
metabolic syndrome. The Journal of Clinical In-
pean Society of Cardiology 2005;04-018:705-13.
vestigation July 2006;116:1784-92. Kondo H, et al. Association of adiponectin muta2
diabetes.
Diabetes
July
Liao Y, et al. Exacerbation of heart failure in adiponectin deficient mice due to impaired regu-
receptors in insulin resistance, diabetes, and the
type
Ohashi K, et al. Adiponectin I164T mutation is
lege of Cardiology September 2007; 43(7):1195-
Coll Cardiol 2006;48:1163-5.
with
serum
nary artery disease. Journal of the American Col-
Bajaj M, et al. A big fat wedding, association of
tion
in
associated with the metabolic syndrome and coro-
adiponectin with coronary vascular lesions. J Am
9.
Increase
European Society of Cardiology 2007;28:829-35.
Chemistry 2006;52(5):853-9.
8.
al.
other cytokines, and b-type natriuretic peptide.
inflammation,
atherogenic dyslipidemia, and heart failure in
7.
et
failure and cachexia : relationship with leptin,
von Eynatten M, et al. Relationship of adiponectin with
MB,
adiponectin concentration in patients with heart
ciety of Nephrology 2006;43: 2599-604. 6.
McEntegart
13.
Ingelsson E, et al. Adiponectin and risk of congestive heart failure. JAMA 2006;295:1772-4.
2002;51:2325-8.
Hubungan Adiponektin dengan Gagal Jantung Kongestif Dewa Gde Agung Budiyasa, Anwar Santoso
253
