Adaptivní imunitní systém

Adaptivní imunitní systém

Adaptivní imunitní systém (AIS) Potřeba obrany proti patogenům

vznik imunitního systému

- U bezobratlých hlavně vrozená nespecifická imunita (konzervativní funkce imunitních genů napříč Metazoa) - U obratlovců navíc adaptivní imunitní systém (AIS) – rozpozná a pamatuje si patogen příště rychlejší reakce

Klíčové složky AIS čelistnatců: - T a B lymfocyty - Imunoglobuliny (B cell receptors + protilátky) - TCR (T cell receptors) - MHC (major histocompatibility complex) - RAG1/RAG2 (recombination activating gene) + somatická rekombinace

Lymfocyty 2 typy: T (thymus) a B (bone marrow) – rozdílné funkce

T lymfocyty – rozpoznávají antigeny, které jiné buňky prezentují na svém povrchu

2 typy: - Cytotoxické T-lymfocyty (TCD8+) hlídají vlastní buňky – pokud na povrchu špatné antigeny (při infekci nebo rakovině) – T-lymfocyt navodí apoptózu - Pomocné T-lymfocyty (TCD4+) reagují na antigeny na antigen prezentujících buňkách (B-lymfocyty, fagocyty, dendritické buňky, …) - Receptory T-lymfocytů (TCR) vznikají podobně jako Ig - Antigeny vždy na povrchu buněk prezentovány asociované s MHC – bez něj TCR nerozpoznají antigen.

Lymfocyty B- lymfocyty - Exprese imunoglobulinů – ty buď v membráně (receptory) nebo volně (protilátky) - Setkání s antigenem klonální množení + diferenciace v plazmocyty - produkce protilátek + část zůstává jako paměťové buňky - Hypermutageneze - během proliferace je zvýšená mutageneze v receptorech - umožňuje vyladění vazby na antigen – lepší Bbuňky dostávají signál k další proliferaci

Imunoglobuliny Sekretovány B-lymfocyty jako protilátky/součásti membrány B- lymfocytů jako receptory - Složeny ze 2 stejných těžkých řetězců (IgH) a 2 stejných lehkých řetězců (IgL) - IgH i IgL obsahují konstantní (C) a varibilní (V) oblast - Variabilní oblast ze 3 částí: V – variable (D – diversity) J - joining

V, D a J oblasti v genomu v mnoha kopiích – somatickou rekombinací vzniká jedinečná kombinace + náhodná kombinace H a L řetězců

Typy imunoglobulinů Rozdělení podle počtu a typu C oblasti H řetězce (fce u člověka): IgA – v sekretech (slzy, sliny) a sliznici IgD - membránový receptor B-lymfocytů (BCR) IgE - imunitní reakce na parazity + autoimunita IgG - nejhojnější forma v séru IgM – časná protilátková odpověď

Jak vznikají variabilní Ig 1) Somatická rekombinace pomocí RAG1/RAG2 2) Diverzifikace spojů - do spojů mezi V, D a J vkládány náhodné nukleotidy terminální deoxynucleotidyl transferázou (jen IgH a TCR) 3) Alellic exclusion – jedna alela Ig je vypnuta 1 B-buňka tvoří jen jeden typ Ig (platí i pro IgL a TCR)

Mechanismus somatické rekombinace - RAG1, RAG2 a HMG1 (high mobility group) vytvoří komplex na RSS (recombination signal sequence) - Dva signály jsou přiloženy k sobě nick - Uvolněný 3’ OH konec atakuje druhý řetězec vlásenka - Protein Ku se naváže na všechny 4 konce- vytěsní RAG komplex - Kináza Artemis-DNA-PK otevře vlásenky a kus spoje ořízne + TDT (terminální deoxynukleotidyl transferáza) přidá/odstraní do spoje náhodně nějaké nukleotidy – další zvýšení variability Lieber et al. 2003

- Spojení konců ligázou

Diverzifikace spojů -TDT (terminální deoxynukleotidyl transferáza) přidá/odstraní do spoje náhodně nějaké nukleotidy – další zvýšení variability

Diversita Ig

Recombination activating gene (RAG) - V,D a J segmenty odděleny recombination signal sequence (RSS) rozpoznávány proteiny RAG1/RAG2 (dvouřetězcový zlom) - RAG1 a RAG2 - původně zřejmě součásti prokaryotického mobilního elementu - Doba integrace RAG1/RAG2 - zřejmě u společného předka čelistnatců, (chybí u mihulí a sliznatek, kopinatce i pláštěnců) - Zřejmě příchod horizontálním přenosem.

Somatická hypermutageneze Vyladění Igs na konkrétní patogen (proliferace B-buněk s alespoň nějakou reaktivitou somatická hypermutageneze + selekce nejlepších B-buněk) AID (Activation-induced cytidine deaminase) – klíčový enzym pro somatickou hypermutagenezi - přeměna C na U: 1) při replikaci DNA nahrazeny CG za TA 2) UNG (uracil DNA glycosylase) odstraní U bázi nebo APE (AP endonuklease) vyštípne U SSB/DSB abazické místo překonáno translesion polymerázami nebo 3) MMR (mismatch repair pathway) – exonukleáza odstraní kus vlákna syntéza nového U i na protějším vlákně změna na AT Stavnetzer 2011

Somatická hypermutageneze Vyladění Igs na konkrétní patogen (proliferace B-buněk s alespoň nějakou reaktivitou somatická hypermutageneze + selekce nejlepších B-buněk)

AID (Activation-induced cytidine deaminase) - patří do rodiny deamináz AID/APOBEC - exprimovaná pouze v B-lymfocytech - exprese vysoce regulovaná + interakce s řadou proteinů další regulace X mutuje i další geny (méně) přispívá ke vzniku leukémie, lymfomu a myelomu - AID a somatická hypermutageneze u všech čelistnatců X jinde ne

Stavnetzer 2011

Receptory T-lymfocytů - TCRs využívají reorganizaci pomocí RAG - rekombinace mezi V(D)J oblastmi - 4 typy: α, β, γ, δ - Tvoří heterodimery (α/β a γ/δ) – jiné antigeny -Organizace TCR genů a vývoj T buněk jsou u čelistnatců velmi konzervované.

Všechny 4 typy receptorů už u paryb U žraloků a vačnatců další typy TCR.

už u společného předka čelistnatců

Organizace genů pro Ig a TCR Většina skupin ve formě translokonu (= mnoho V, D a J segmentů za sebou v jednom genu – do finální podoby sestříhán rekombinací) X paryby ve formě klastru mnoha genů, rozmístěných po genomu. Jeden gen = jeden V, D, J segment.

Flajnik a Kasahara 2010

Mechanismy diversifikace Ig u různých obratlovců Savci + ryby - RAG rekombinace - diverzita spojů - som. hypermutageneze Ptáci - 1x VJ, více D - pseudogeny umístěné „upstream“ Variabilita generována genovou konverzí Paryby – Ig v mnoha klastrech - část spojena již v zárodečné linii - zbytek přestavba pomocí RAG Narozdíl od BCR, diverzifikace TCR a MHC jsou u čelistnatců poměrně konzervované. Litman et al. 2005

Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) - Klíčový pro rozpoznání napadených nebo rakovinných buněk - Prezentace antigenů na povrchu buněk – spolupráce s TCR - Bez MHC nedokáže TCR rozpoznat antigen - MHC I – ve všech jaderných buňkách – rozpoznáván cytotoxickými T-lymfocyty. U člověka rozdělen na HLA-A, HLA-B, HLA-C (HLA = human leukocyte antigen) - MHC II – v antigen prezentujících buňkách - rozpoznáván pomocnými Tlymfocyty. U člověka rozdělen na HLA-DP, HLA-DQ a HLA-DR - MHC III - neprezentují antigeny, ale kódují rozpustné molekuly komplementu, cytokiny, TNF, ...

Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) Mnoho alel v populaci mnoho kombinací MHC široké spektrum rozpoznaných cizorodých peptidů X komplikace při transplantacích, při sterilitě, ... - Všechny buňky v těle mají stejnou kombinaci MHC T-buňky selektovány proti autoimunitě -U kopinatců a pláštěnců proto-MHC u čelistnatců řada genů MHC má paralog (důsledek 2 WGD) – u člověka MHC na chr. 6, paralogy na chr. 1, 9 a 19.

HLA lokus

počet alel

HLA-A

83

HLA-B

186

HLA-C

42

HLA-DR (pouze β řetězec)

221

HLA-DQ (α i β řetězec)

49

HLA-DP (α i β řetězec)

88

Ig, TCR a MHC - příbuzné geny, patří do IgSF (Immunoglobulin super family) - Členové IgSF jsou často součástí imunitního systému, zahrnují antigenové receptory, cytokinové receptory, antigen prezentující molekuly, molekuly buněčné adheze, co-receptory, stimulátory, ... - TCR a Ig jsou nejbližší příbuzní v rámci IgSF

Klíčové události vzniku AIS obratovců 1) 2R WGD - dostatek materiálu pro vznik nových genů imunitního systému

2) Inzerce RAG obrovská variabilita receptorů a IGs

Alternativní mechanismus tvorby variabilních receptorů - Agnatha Nemají TCRs, Igs, MHC ani RAG - Mají T-a B-lymfocyty -Vznik nezávislého způsobu tvorby variabilních lymfocytových receptorů (VLR) - LRRs, leucinerich repeats - V receptoru variabilní moduly bohaté na Leu – nejsou přítomné v zárodečné formě genu – zřejmě přidány genovou konverzí z přilehlých oblastí. - Potenciální variabilita 1014 různých receptorů

2 nezávislé vzniky AIS u obratlovců WGD

Všichni obratlovci mají B a T lymfocyty X různé typy receptorů - Nezávislý vznik VLR (Agnatha) a Ig + TCR receptorů (čelistnatci) velká selekční výhoda AIS - Agnatha mají variabilní receptory s VJ nebo VC doménami pro vrozenou imunitu X nedokáží zrekombinovat Hirano et al. 2011

Alternativní AIS - Protochordata - U kopinatce nebyly nalezeny žádné geny, které se u čelistnatců podílejí na AIS x nalezeny geny Ig typu z rodiny VCBP (Vregion-containing chitin-binding protein, VCBP)

kopinatec Branchiostoma floridae

- V-domény velice variabilní (mnoho alel v populaci, které se dědí mendelisticky) - Jsou exprimovány ve velkém počtu a pouze ve střevě - VCBPs nalezeny i u Ciony.

sumka Ciona intestinalis

Alternativní AIS - Mollusca U plže Biomphalaria glabrata nalezena rodina genů FREPs (IgSFs domain containing fibrinogen related proteins) - sekrece proteinů FREP hemocyty - up-regulace při napadení motolicemi - FREBs mají 1-2 IgSF domény na N-konci, fibrinogen-like doménu na C-konci – obě variabilní (mnoho alel) každý jedinec může exprimovat unikátní kombinaci alel – selekce udrží lokusy polymorfní tak, aby žádná alela nepřevládla. - Proteiny s fibrinogen-like doménou se účastní vrozené imunitní reakce u obratlovců i bezobratlých

Biomphalaria glabrata

Alternativní AIS - hmyz Dscam (Down’s syndrome cell adhesion molecule) objeven u drozofily - Schopen vytvořit desítky tisíc variant proteinu alternativním splicingem - Exprimován v hemocytech, tukovém tělese a mozku - Pokud vyřazen/je hypomorfní/amorfní schopnost fagocytózy bakterií

, snížená

- Isoformy Dscam nalezeny u různých řádů hmyzu

AIS u různých skupin

Litman et al. 2005

Boj mezi patogeny a hostiteli - Variabilita imunitních receptorů důležitá pro boj s patogeny nezávislý vznik AIS - Patogeny - variabilita nutná pro maskování před hostitelem

- Obě skupiny často využívají tytéž mechanismy k diverzifikaci (např. DNA rekombinaci, genovou konverzi, hypermutagenezi) Př: Trypanozoma - geny pro povrchové glykoproteiny rychle měněny rekombinací a genovou konverzí únik před imunitním systémem hostitele. - Některé motivy (např. LRRs) jsou příbuzné těm, které využívají i patogeny (houby, protozoa a bakterie)

Vznik polymorfismu MHC lokusu Vysoký polymorfismus MHC typický pro všechny čelistnatce. Jak vznikl? Teorie: 1) Heterozygoti jsou výhodní - více MHC proteinů = širší spektrum rozpoznaných cizorodých patogenů 2) Závody ve zbrojení patogen-hostitel – frekvenčně závislá selekce (patogen adaptován na běžné alely MHC) 3) Sexuální selekce – disasortativní párování ve vztahu k MHC potomstvo

heterozygotní

Heterozygotnost MHC může být i markerem genetické odlišnosti ve skutečnosti selekce nepříbuzného genomu heterozygotní potomstvo redukce negativního vlivu škodlivých recesivních alel.

MHC a výběr partnera Teorie pohlavního výběru předpokládá, že jeden samec je nejlepší pro všechny samice X alternativně může samice hledat samce komplementárního ke svému genomu. Př. (obého) - množství alel MHC lokusu u sexuálního partnera

MHC a výběr partnera Sexuální preference založené na MHC nalezeny u savců, ptáků, plazů a ryb X u různých druhů se projevuje různě: - bažant Phasianus colchicus, rákosník Acrocephalus sandwichensis, páv Pavo cristatus– všechny samice preferují samce s vyšším počtem alel MHC - vrabec Passerculus sandwichensis – samice odmítají samce s podobnými alelami MHC - vrabec domácí – samice odmítají samce s málo alelami nebo nulovým překryvem - kur bankivský (Gallus gallus) – samci investují méně spermií do samic s podobnou skladnou alel MHC

Preference MHC vrabce domácího Zkoumána samičí preference ve výběru partnera podle počtu MHC alel svých i samcových - Samci i samice rozděleny do skupin podle počtu MHC alel - Měřen čas, kdy samice sledovala potenciálního partnera Výsledek: - Samice s malým množstvím MHC alel preferovaly samcem s mnoha alelami - Zbytek neprůkazný, ale tendence střední k středním, málo početní k hodně početným. samice s malým počtem alel se snaží zvýšit heterozygozitu potomstva v MHC lokusu vyšší odolnost Griggio et al. 2011

Alely MHC – méně může být více Výběr partnera podle MHC - někdy preference samců s nižším počtem alel. Proč? Teorie: autoimunita + redukce T-buněk v thymu U koljušky (Gasterosteus aculeatus) samice s vysokým počtem MHC alel preferují samce s nízkým počtem a naopak výběr na základě počtu alel – prostřední počet alel = nejvyšší odolnost proti parazitům

MHC a výběr partnera u člověka Wedekind et al. 1995 - první práce o vlivu heterozygotnosti MHC na výběr partnera u lidí - 44 mužů + 48 žen (18 bralo hormonální antikoncepci) - muži nosili 2 noci stejné triko – ženy si vybíraly podle pachu

Výsledky: ženy bez antikoncepce během ovulace – preference mužů s jinými MHC ženy s antikoncepcí - preference mužů se stejnými MHC MHC u člověka hraje roli ve výběru partnera + antikoncepce narušuje (podobnost s těhotenstvím?)

MHC a výběr partnera u člověka Další studie X někdy problematické (vliv etnika, imbreedingu, …) Vliv MHC na spokojenost partnerky ve vztahu – test variability MHC partnerů + dotazník na sexuální spokojenost nízká odlišnost vyšší pravděpodobnost nevěry partnerky (hlavně během ovulace) X u mužů ne Vliv antikoncepce hodnocení preferencí před a po začátku braní hormonů zesílena preference mužů se podobnými alelami MHC potenciální problémy do budoucna (změna preference po vysazení antikoncepce, zvýšená frekvence potratů, vliv na imunitu potomků)

Havlíček a Roberts 2008

Vliv podobnosti MHC partnerů na plodnost Těhotenství vyžaduje koexistenci antigenně odlišných jedinců - matky a potomka tolerance imunitního systému matky X imunitní reakce potřeba k implantaci embrya a zdárnému těhotenství U párů s opakovanými spontánními potraty vyšší procento partnerů se stejnými alelami MHC 2 teorie: 1) Stejné otcovské alely MHC nedokáží vyvolat dostatečnou imunitní reakci pro implantaci a úspěšné těhotenství 2) Alely MHC jsou jen marker, potraty způsobeny recesivně letálními alelami ve vazbě s MHC - u preeklampsie prokázán posun ve prospěch prozánětlivých cytokinů Beydoun a Saftlas 2004

Zisk MHC alel hybridizací

Denisované Jeskyně Denisova na Altaji - v roce 2010 nalezeny 2 stoličky a fragment kosti z prstu malé dívky staré lidské linie - Denisované osekvenován genom - Žili na tomto místě před 30-50 tisíci let - Na stejném místě nalezeny nástroje a pozůstatky Neandrtálců a moderních lidí - Hybridizace starých a moderních lidí odhadem 1-4% genomu obyvatel Eurasie je z Neandrtálců, 4-6% genomu obyvatel Melanesie z Denisovanů

Gibbons 2011

Mapování alel Denisovanů u moderních lidí HLA-B*73:01 – Prastará alela, podobné alely nalezeny u šimpanzů a goril - U moderního člověka hlavně v Asii, méně v Evropě, chybí u Pygmejů (odštěpeni před lidskou migrací „Out-of-Africa“) - U Denisovanky chybí, ale má alely, které se u moderního člověka nacházejí s HLA-B*73:01 ve vazbě introgrese z Denisovanů? - V Asii menší vazebná nerovnováha haplotypu s HLA-B*73:01 než v Africe podpora pro vnesení alely z Asie do Afriky Abi-Rached et al. 2010

Mapování alel pralidí u moderních lidí - Mapování haplotypů nalezených u Denisovanky a 3 Neandrtálců:

Denisovanské haplotypy - nejvyšší frekvence Asie + Melanesie - málo v Africe

Abi-Rached et al. 2010

Mapování alel pralidí u moderních lidí Neandrtálské haplotypy - nejvíce v Eurasii - málo v Africe

Vzácnost neandrtálských a denisovanských alel v Africe migrace z Eurasie?

- Hybridizace se starými liniemi lidí zisk alel adaptovaných na lokální patogeny + rozšíření spektra HLA alel po poklesu populace při migraci - Více než polovina alel HLA u moderních lidí byla získána hybridizací s Denisovany a Neandrtálci Abi-Rached et al. 2010

Koevoluce tuberkulózy a člověka

Koevoluce tuberkulózy a člověka - Prastará lidská choroba - Napadá libovolný orgán X nejhorší je plicní TB (snadné šíření) - V minulém století příčinou 1/2 úmrtí v Evropě a severní Americe - Dnes hlavně v rozvíjejících se zemích - Dnes odhadem 2 miliardy nakažených (+ 10 mil. /rok, – 2 mil. mrtvých/rok) - Choroba propukne jen u cca 10% nakažených - Bez léčby zemře 50% nemocných - Lze léčit antibiotiky X šíří se rezistentní varianty

Vznik a šíření linií Mycobacteria - TB způsobují příbuzné bakterie Mycobacterium tuberculosis complex (MBTC) - U člověka hlavně M. tuberculosis a M. africanum - Další z komplexu napadají i zvířata: krávy, ovce a kozy, hraboše, lachtany a tuleně

M. bovis

M. caprae

M. microti

M. pinnipedii

Vznik a šíření linií Mycobacteria - Původně vznik TB odhadován na počátek zemědělství – přenos domácích zvířat – není pravda: 1) Mycobacteria napadající zvířata vzájemně příbuzná + lidské jsou bazální 2) Šest hlavních linií napadajících člověka – jen v Africe všechny vznik tuberkulózy před lidskou migrací Out-of-Africa 3) Nalezena kostra Homo erectus s TB

Hershberg et al. 2008

Vznik a šíření linií Mycobacteria - Původ Mycobacteria v Africe před lidskou migrací Out-ofAfrica (před cca 70 tisíc let) - Šest linií – 3 staré + 3 moderní - 2 staré v Africe, ostatní migrace do světa - Moderní do Evropy / Číny / Indie - Více lidí + velká migrace šíření TB po světě moderní linie jsou virulentnější - Evropská linie do Amerik vykompetovala původní a africkou linii (otroci)?

Koevoluce člověka a Mycobacteria Dlouhodobé soužití – dost času na koevoluci 1) Mycobacterium - Konkrétní linie Mycobacteria se nejlépe šíří v sympatrické populaci hostitele (X může být dáno sociologickými faktory) - Jiné patogeny často mění geny pro antigeny – známka unikání imunitě hostitele X u Mycobacteria epitopy pro T-buňky nejkonzervativnější částí genomu využívá imunitní odpověď ve svůj prospěch? (narušení tkání vznik dutin v plicích usnadnění infekce) - Nízká virulence starých linií vs. vysoká virulence moderních linií - staré linie adaptované na lovce a sběrače vybít hostitele

malá hustota

- nové linie reagují na zvýšení populační hustoty hostitele virulenci dost hostitelů

nesmějí si i při vyšší

Koevoluce člověka a Mycobacteria Dlouhodobé soužití – čas na koevoluci 2) člověk - Jen u 10% nakažených Mycobacteriem se vyvine tuberkulóza

úspěšný boj?

- Podle genetických analýz odolnost k MTBC ovlivněna řadou lokusů malého účinku - Teoreticky může být přítomnost Mycobacteria v těle výhodná – aktivuje IS brání průniku jiných patogenů - Vakcína z M. bovis jako pomocná látka při léčbě rakoviny měchýře

Alela CCR5-Δ32 a rezistence k HIV

Alela CCR5-Δ32 a rezistence k HIV - Chemokiny = chemotaktické cytokiny = signální molekuly, řídící chemotaxi buněk imunitního systému - CCR5 = chemokinový receptor typu 5 – jeden z koreceptorů HIV - Mutace CCR5-Δ32 – delece 32 bazí nefunkční receptor - Homozygoti CCR5-Δ32 téměř rezistentní k HIV - Heterozygoti – pozdější nástup AIDS - Několik vyvíjených léků proti HIV založeno na interferenci s CCR5 a HIV - Smíchání kultury wt T-buněk s CCR5- T-buňkami buňky převládnou – potenciální HIV terapie? - Případ pacienta s HIV a AML homozygotního pro CCR5-Δ32

vystaveny HIV

transplantace kostní dřeně od dárce po 600 dnech HIV zmizel

CCR5- T

Alela CCR5-Δ32 a černý mor - Vznik alely před cca 5000 let v severovýchodní Evropě - Hlavně v evropské populaci, jinde vzácná - Frekvence alely – severo-jižní gradient (nejvíce v Británii a Islandu) - Rozšířena díky nějakému selekčnímu tlaku? X HIV moc mladé - Podezřelými černý mor a neštovice

Černý mor - Způsoben bakterií Yersinia pestis - Přenášena blechami a hlodavci - Projevy: zimnice, horečka, gangréna, křeče, otoky lymfatických žláz - Bez léčby většina nemocných zahyne - V historii několik velkých morových ran, největší v Evropě ve 14. století zemřela 1/2 evropské populace

Yersinia pestis

Černý mor Studium frekvence alely CCR5-Δ32 u: - moderních Evropanů - koster z doby bronzové (900 let př. n. l) - hromadných hrobů z epidemie Černé smrti (r. 1350) - hromadných hrobů z hladomoru (r. 1316) Frekvence podobné 1) i u starých koster před morovými ranami 2) frekvence CCR5-Δ32 z hromadných hrobů podobné ochranu před morem mohla být selektována jiným patogenem/náhoda

alela neposkytla

Pravé neštovice - způsobeny dsDNA viry Variola major a V. minor - 30% mortalita u V. major - přeživší poznamenáni jizvami, 2-5% slepotou a deformací končetin - jen u člověka - vznik před cca 12 tisíci let - do Indie a Číny cca 1000 let př.n.l. - do Evropy v 5-7. století n.l. - do Amerik v 16. a 17. století zdecimování místních populací - do Austrálie v 18. století - ve 20. století v Evropě 300-500 milionů mrtvých - poslední případ diagnostikován 1977 v Somálsku - vyhubeny díky očkování

Pravé neštovice - pro - virus - vytrvalejší tlak než Y. pestis - proti - do Evropy mezi 5. a 7. stoletím n.l. X v Indii 1000 let př. n. l. – výskyt alely v severní části Indie (frekvence heterozygotů 1%) CCR5-Δ32 by měla být rozšířenější než v Evropě

O čem to bylo - Boj s patogeny – potřeba imunity u všech živočichů nespecifická + u některých skupin adaptivní (na různých principech) - U obratlovců 2 typy AIS – čelistnatci vs. bezčelistnatci - nezávislý vznik - Nejdůležitější vynálezy AIS čelistnatců: T a B lymfocyty, IGs, TCRs, MHC, RAG a somatická rekombinace - 2 klíčové události pro vznik AIS čelistnatců: 2R WGD + zisk RAG - Alely MHC jsou předmětem sexuální selekce – projevuje se různě - U lidí vliv fáze menstruačního cyklu a antikoncepce na výběr partnera podle MHC - Podobné alely MHC u partnerů mohou způsobovat spontánní potraty - Variabilita alel MHC výrazně posílena hybridizací s pralidmi (Denisované a Neandrtálci) – zisk více než současných 1/2 alel

O čem to bylo - Člověk a Mycobacterium – příklad koevoluce patogenu a hostitele (virulence moderních linií vs. nízká virulence starých linií, vyšší pravděpodobnost přenosu mezi hostitely ze sympatrické populace X TB jen 10% nakažených - Alela CCR5-Δ32 – homozygoti téměř rezistentní k HIV - Rozšířena hl. v Evropě, jinde málo podezření neštovice a černý mor

proč se rozšířila? HIV moc mladé, v

Konec