Acardiovascularis betegségek kezelésére használt

barna_Layout 1 2016.07.17. 9:20 Page 109

2016;20(3)

ÁTTEKINTÉS A CARDIOVASCULARIS RENDSZERRE HATÓ KÉSZÍTMÉNYEK FELHASZNÁLÁSÁNAK VÁLTOZÁSÁRÓL

109

EREDETI KÖZLEMÉNY

Áttekintés a cardiovascularis rendszerre ható készítmények felhasználásának változásáról az OEP gyógyszerforgalmi adatok alapján GYURCSÁNYI András, BARNA István

ÖSSZEFOGLALÁS Az OEP által támogatott, cardiovascularis rendszerre ható gyógyszerek felhasználása 2015 decemberében több mint 5%-kal haladta meg a 2007 decemberit. Ez azért is jelentôs változás, mert ezzel párhuzamosan a támogatásra kifizetett összeg 41,1%-kal csökkent. A támogatási kategóriák változtatása a generikumok felhasználásának növekedését eredményezte. Emellett a fix kombinációk térnyerése is jelentôs változást hozott a gyógyszerfelhasználásban. A reninangiotenzin rendszerre ható szerek, szérumlipidszintet csökkentô szerek, vízhajtók, β-receptor-blokkolók, centrálisan ható szerek és vasodilatatorok szerepe a cardiovascularis betegségek kezelésében egyaránt növekedett. Kulcsszavak: OEP által támogatott gyógyszer, ATC-kód, antihipertenzív terápia, generikus készítmények, fix kombinációs készítmények

Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest Levelezô szerzô: Dr. Gyurcsányi András, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika; 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/a. E-mail: [email protected]

Overview of changes in the use of the cardiovascular system (ATC code based) products based on National Health Insurance data Gyurcsányi A; Barna I, MD, PhD SUMMARY Use of cardiovascular products supported by the National Health Insurance in December 2015 exceeded more than 5% the data of December 2007. This is a significant change, because simultaneously the amount paid as a support decreased by 41.1%. Change in the categories of support resulted in an increase in the use of generics. In addition, the expansion of fixed combinations also brought a significant change in drug consumption. The role of products effecting on the reninangiotensin system, lowering serum lipid modifying agents, diuretics, β-receptor blockers, centrally acting agents and vasodilators in the treatment of cardiovascular diseases has increased as well. Keywords: NHIF supported drugs, ATC-code, antihypertensive therapy, generic products, fix combinations drugs

A

cardiovascularis betegségek kezelésére használt gyógyszerek tárháza folyamatosan változik. Ezek okai között megtaláljuk a gyógyszerkutatók által kifejlesztett új kémiai molekulák megjelenését, illetve a klinikai vizsgálatok következményeként bekövetkezô változásokat. Ezek a változások megjelennek elôször a készítmények törzskönyvi dokumentációjában, késôbb a gyógyszeres terápiákban. Társadalombiztosítással rendelkezôk számára az OEP az orvosok által rendelt receptek esetében (amennyiben az OEP az adott készítményt befogadta a támogatott körbe) támogatást nyújthat (meghatározott indikációkban, meghatározott százalékos mértékben), ezzel csökkentve a betegek által fizetendô térítési díjakat. Emellett betegségükbôl adódóan vagy anyagi körülményeik miatt jogosul-

Hypertonia és Nephrologia 2016;20(3):109-13.

tak lehetnek közgyógyellátás-igazolványra a betegek, amellyel az OEP a gyógyszer teljes árát támogatja egy meghatározott keretösszegig. A közgyógyellátásban rendelhetô gyógyszerek köre az OEP által támogatott készítmények közül kerül ki. Ezért is fontos értékelni, hogy az OEP által befogadott és támogatott készítmények felhasználása miként változik (1). A forgalomban lévô gyógyszerek nagy száma és a terápiára vonatkozó, folyamatosan módosuló ajánlások ismeretében, valamint a célvérnyomásértéket elérôk igen kis arányának tükrében vizsgáltuk az OEP által publikált gyógyszerforgalmi adatokat. Az OEP-adatok feldolgozásával követtük a rendelt gyógyszerek változását, melyek 2007 és 2015 közti elemzése igen sok izgalmas kérdést vetett fel. A megjelent publikációban a cardiovascularis betegségek-


110

GYURCSÁNYI ANDRÁS, BARNA ISTVÁN

HYPERTONIA

ÉS

NEPHROLOGIA

ben használt készítmények egy meghatározott csoportjaira (RAS-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, vízhajtók, βreceptor-blokkolók, centrálisan ható szerek és vasodilatatorok) fókuszáltunk (2–7).

Módszertan Az OEP minden hónapban közzéteszi a gyártói befizetési kötelezettségeket, melyeket a patikák által elszámolt havi receptforgalomból számolnak ki. Az összehasonlíthatóság miatt minden év december hónap adatait elemeztük, ezek érdemben nem különböznek a többi hónap forgalmától, átlagosan 5-6 millió doboz fogy a cardiovascularis rendszerre ható készítmények közül. A jelen tanulmányban a 2007 decemberi adatokat hasonlítottuk össze a 2015 decemberi adatokkal (8). Az elemzés a cardiovascularis rendszerre ható készítmények ATC szerinti besorolása alapján készült, mert az OEP is ezt használja a támogatásba befogadott gyógyszerek esetében. Az ATC egy mozaikszó, ami az anatómiai, gyógyászati és kémiai osztályozási rendszert jelenti, amit gyógyszervegyületek osztályozására fejlesztettek ki. Elôször 1976-ban jelent meg és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ellenôrzi. A gyógyszereket csoportokra osztották a hatás kifejtésének helye, a terápiás és a kémiai tulajdonságaik alapján. Ezek alapján a következô fô csoportok különülnek el: 1. C01 – Szívre ható szerek 2. C02 – Vérnyomáscsökkentôk 3. C03 – Diuretikumok (vízhajtók) 4. C04 – Perifériás értágítók 5. C05 – Vazoprotektív szerek 6. C07 – β-receptor-blokkolók 7. C08 – Kalciumcsatorna-blokkolók 8. C09 – Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek (RAS-gátlók) 9. C10 – Szérumlipidszintet csökkentô szerek A felsorolásban olyan csoportok (és készítmények) is szerepelnek, melyeket a gyakorlatban az orvosok nem cardiovascularis gyógyszerként használnak. Ilyenek például a

1. ábra. Elszámolt támogatásösszeg az adott hónapban Forrás: OEP honlap, kiegészítô gyártói befizetések kimutatás

C05 csoportba sorolt aranyér elleni, illetve a visszér kezelésére használatos készítmények. Ezek a készítmények az OEP által támogatott körbôl fokozatosan kikerülnek, és nem torzítják a ténylegesen cardiovascularis terápiában használt készítmények forgalmi adatait.

Eredmények A cardiovascularis készítményekre fordított társadalombiztosítási támogatás összege 41,1%-kal csökkent a vizsgált idôszak alatt (1. ábra). Ennek oka a generikus program részeként a finanszírozó (OEP) által végrehajtott támogatási kategóriák bevezetése, ezek a meghatározott – fix összegû – támogatás, hatóanyag-alapú fix összegû támogatás, terápiás fix elven mûködô támogatás. A teljes csoportcsökkenés mellett két terápiás csoport támogatására fordított összeg emelkedett, ezek a vérnyomáscsökkentôké (C02), és a vízhajtóké (C03) (1. táblázat). A megtakarítás lehetôséget biztosított több betegség (például szívelégtelenség, pulmonalis artériás hypertonia) kezelésére alkalmas hatóanyag befogadására a támogatási rendszerbe. 2007 decemberében 105 ATC kód besorolású gyógyszerbôl több mint 500 különbözô készítményt váltottak ki a

1. táblázat. 2007/12 Tb-támogatás (HUF)

2015/12 Tb-támogatás (HUF)

2007/12 Receptszám (darab)

2015/12 Receptszám (darab)

Változás

∆

C01

542 204

394 447

–147 757

–27,3%

C01

758 573 973

501 913 935

C02

306 118

373 904

67 786

22,1%

C02

364 780 556

464 941 165

100 160 609

27,5%

C03

453 475

562 954

109 479

24,1%

C03

237 474 926

268 494 743

31 019 817

13,1%

95 523 695

29 431 282

Változás

∆

–256 660 038 –33,8%

C04

158 689

52 769

–105 920

–66,7%

C04

C05

126 786

24 409

–102 377

–80,7%

C05

74 721 203

9 676 403

–65 044 800 –87,0%

C07

1 038 135

1 124 437

86 302

8,3%

C07

780 175 352

454 449 887

–325 725 465 –41,8%

C08

723 968

485 418

–238 550

–33,0%

C08

751 682 387

159 795 048

–591 887 339 –78,7%

2 657 418 308

1 461 346 782 –1 196 071 526 –45,0%

1 978 737 861

1 185 558 432

C09

1 915 487

2 350 823

435 336

22,7%

C09

C10

562 916

781 406

218 490

38,8%

C10

5 827 777

6 150 567

322 790

5,5%

Összesen

Összesen 7 699 088 260

–66 092 413 –69,2%

–793 179 429 –40,1%

4 535 607 676 –3 163 480 584 –41,1%


2016;20(3)


betegek. 2015 decemberében 102 ATC kód besorolású gyógyszerbôl, viszont már több mint 650 készítményt rendeltek az orvosok. A gyógyszerek rendelhetôségének változása, molekulák „eltûnését” is jelentette a támogatott körbôl, mint például disopyramid, mexiletin, spirapril, lovastatin, viszont elérhetôvé váltak az ivabradin, bosentan, ambrisentan hatóanyagú készítmények. Az elszámolt receptszám 2015 decemberében 5,5%-kal volt több, mint 2007 decemberében (2. ábra). Ez a növekedés azért is jelentôs, mert a fix kombinációs készítmények (2015 decemberében már a hármas kombinációk is) az összes receptszám 23%-át teszik ki (3. ábra) és részesedésük folyamatosan növekszik. A receptszám-változásokat figyelembe véve a legnagyobb növekedés (435 ezer) a renin-angiotenzin rendszerre ható szerek esetében látható. Ez a fix kombinációs szerek felhasználási növekedésével áll összefüggésben. A fix kombinációs készítmények nagy része ebbe az ATC-csoportba (C09) van besorolva (függetlenül attól, hogy a kombinációs készítmény másik hatóanyaga diuretikum, vagy kalciumantagonista, vagy mindkettôt tartalmazza). A RAS-gátlók mellett a szérumlipidszintet csökkentô szerek felhasználása növekedett (218 ezer). A vízhajtók rendelése is emelkedett (109 ezer), annak ellenére, hogy a fix kombinációs szerek jelentôs része hydrochlorothiazid vagy indapamid hatóanyagot is tartalmaz. A kalciumcsatorna-blokkolók felhasználása (–238 ezer) csökkent az idôszak végére. Ez összefüggésbe hozható a fix kombinációs szerek térnyerésével, amelyek nagyobb része amlodipint tartalmaz. Számottevô még a „szívre ható szerek” forgalmának csökkenése (1. táblázat). A receptszám-megoszlások alapján a legnagyobb forgalmú csoport a renin-angiotenzin rendszerre ható szerek (38,2%) (4. ábra). Ezen belül az ACE-gátlók részesedése 73%, míg az ARB-k aránya 27%. Az ARB-k felhasználása növekedett jelentôsen a vizsgált idôszak alatt (5. ábra). A β-receptor-blokkolók (18,3%), és a lipidszintet csökkentô szerek (12,7%) részesedése nagyobb, mint 10%. A vizsgált idôszak alatt a legtöbb csoportban megváltozott az egyes gyógyszerek szerepe a cardiovascularis betegségek kezelésében. ACE-gátlók esetében a napi kétszeri adagolású enalapril helyett a napi egyszeri adagolású perindopril és ramipril hatóanyagú készítményekkel kezelik az orvosok a betegeiket. Az ARB-k esetében a valsartan hatóanyagot tartalmazó készítményeket preferálják az orvosok. A β-receptor-blokkolók felhasználását elemezve a metoprolol hatóanyag-tartalmú készítmények helyett a nebivolol és a bisoprolol hatóanyag-tartalmú készítmények nyertek teret a betegek kezelésében. A szérumlipidszintet csökkentô szereknél a simvastatin hatóanyag helyett atorvastatin és rosuvastatin hatóanyag-tartalmú készítményekkel kezelik a betegeket. A vízhajtók esetében a furosemid mellett az indapamidfelhasználás növekedése jelentôs. A „vérnyomáscsökkentôk” esetében a rilmenidin és doxazosin hatóanyag-tartalmú készítmények felhasználása növekedett. A kalciumcsatorna-blokkolók között az amlodipintartalmú készítmények lettek a meghatározó készítmények. Emellett a nifedipinfelhasználás folyamatosan csökken. A szívre ható szerek közül a digoxin és a gliceril-trinitrát rendelése csökkent folyamatosan.

111

2. ábra. Elszámolt receptszám az adott hónapban Forrás: OEP honlap, kiegészítô gyártói befizetések kimutatás

3. ábra. Mono- és kombinációs kezelések megoszlása (az adott hónapban kiváltott receptek száma alapján kalkulált) Forrás: OEP honlap, kiegészítô gyártói befizetések kimutatás

Megbeszélés A társadalombiztosítási támogatás összegének 41,1%-os csökkenését a generikus program OEP által következetes végrehajtása magyarázza. A támogatáscsökkenés ellenére több betegség (például szívelégtelenség, pulmonalis artériás hypertonia) kezelésére alkalmas hatóanyagot fogadott be az OEP a támogatási rendszerbe. Az ezzel párhuzamosan emelkedô receptszám ellentétes irányú változása egyértelmûen megfigyelhetô. A beteg-együttmûködés javításában a napjában egyszer alkalmazott, hosszú hatású, kisszámú mellékhatással járó készítmények, a fix kombinációk térhódítása napjainkban egyértelmûen kedvezô változást jelent (9, 10). A kombinációs kezelés szükségessége, gyakorisága és mértéke adott teret számos ellenzô és kételkedô ellenére a fix kombinációs kezelés ajánlásának bevezetésére. A fix kombinációban alkalmazott szerek megkönnyítik a gyógyszerbevételi hajlandóságot, mert az egyszerû kezelési protokoll alkalmazása mind a betegek, mind a kezelôorvos számára jelentôs könnyebbséget jelent. Egy lezárult elemzés során a terápiás hatékonyság,


112

GYURCSÁNYI ANDRÁS, BARNA ISTVÁN

4. ábra. Cardiovascularis rendszerre ható gyógyszerek megoszlása (receptszám) (az adott hónapban kiváltott receptek száma alapján kalkulált) Forrás: OEP honlap, kiegészítô gyártói befizetések kimutatás, 2015. december

5. ábra. RAS-gátlók megoszlása (az adott hónapban kiváltott receptek száma alapján kalkulált) Forrás: OEP honlap, kiegészítô gyártói befizetések kimutatás

halálozás és compliance kapcsolatát gondos vizsgálattal elektronikus adatgyûjtéssel, a szerzôk elôzetesen meghatározott feltételrendszerrel értékelték. Bár számos kritika érheti a 46 847 beteg és 19 633 placebót kapó adatát feldolgozó 21 válogatott tanulmány metaanalízisét, az eredmények cseppet sem voltak meglepôek. Rossz vs. jó beteg-együttmûködés során a halálozás kockázata jelentôsen különbözött [OR=0,56, 95% confidence interval (CI) 0,50–0,63]. A szerzôk arra a várható következtetésre jutottak, hogy jó beteg-együttmûködés esetén a halálozás csökken. A közlemény a tények leírására vállalkozott és kevésbé az értékelésre (11). Az együttmûködés (compliance), a terápiás fegyelem (adherencia), az idôbeli kitartás (perzisztencia) és az összhang (konkordancia) elérése napjainkban az orvosi tevékenység egyik legnagyobb kihívása. Az 55 év feletti lakos-

HYPERTONIA

ÉS

NEPHROLOGIA

ság átlagosan 6–8-féle gyógyszert szed. A tabletták napi egyszeri szedésekor még 80–90%-os, a kétszeri bevételnél 70–80%-os, ám három alkalom esetén már csak 50–60%-os pontosság jellemzô. A minél kisebb számú tabletta/kapszula elsôsorban a jobb compliance, a több szer adása a felismerhetô mellékhatás szempontjából kedvezôbb. A fix kombinációban alkalmazott szerek megkönnyítik a gyógyszerbevételi hajlandóságot, mert az egyszerû kezelési protokoll alkalmazása mind a betegek, mind a kezelôorvos számára jelentôs könnyebbséget jelent. A nemzetközi ajánlások egyértelmûen megjelennek a hazai forgalom változásában. A monokomponensû készítmények csökkenése és a kombinációban alkalmazott szerek dinamikus változása figyelhetô meg. Hypertoniás betegek monoterápiával csak kis százalékban tehetôk normotoniássá, a hypertoniás betegek tartós monoterápiás kezelése során csak 30–40%-ban sikeres a célvérnyomásérték elérése (12). A terápiás döntés szakmai meghozatalában a kérdés „a melyik kombinációt alkalmazzuk?” irányba tolódott el. Vérnyomáscsökkentô kezelés során a diabetes mellitus, az obesitas és a lipidanyagcserezavar komplex kezelésérôl beszélünk, amely egyben a kardiometabolikus szindróma és a krónikus veseelégtelenség kialakulása elleni küzdelmet is jelenti. Mind az angiotenzinkonvertálóenzim-bénítók (ACE-gátlók), mind az angiotenzinreceptor-antagonisták (ARB-k), kalciumcsatorna-blokkolók (CCB), β-blokkolók, tiazid diuretikumok „A” evidenciaszinttel csökkentik a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. A klinikai vizsgálatokba bevont hypertoniás betegek igen jelentôs hányadában csak kombinációval volt lehetséges a vérnyomást a célértékre, azaz 140/90 Hgmm alá csökkenteni. Ennek megfelelôen a hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó hazai (MHT 2015) és a legújabb (ESH/ESC 2013) európai irányelvek, a JNC8 egyaránt hangsúlyozzák a kombinációs kezelés fontosságát, és bizonyos esetekben (nagykockázatú betegek, például diabeteses illetve metabolikus szindrómás hypertoniások) már a kezelés elkezdésére is kombinációt, a lehetôségekhez képest fix kombinációt ajánlanak (13, 14). A kombinációk esetén alapvetôen fontos, hogy az együtt adott gyógyszerek egymás hatását erôsítsék, és a mellékhatások száma és gyakorisága csökkenjen. A kombinált kezelés célja a vérnyomáskontroll és a kezelés tolerálhatóságának javítása. Abban az esetben javul a vérnyomáskontroll, ha a kombinációban szereplô gyógyszerek additív vagy szinergista módon csökkentik a vérnyomást. Jobb tolerálhatóságot eredményez, hogy a kombinációban a monoterápiában alkalmazott dózisoknál kisebb adagokat adva csökkennek a dózisfüggô mellékhatások. Ez annak a ténynek tulajdonítható, hogy a legtöbb antihipertenzív szer mellékhatása dózisfüggô, és a további vérnyomáscsökkenés érdekében alkalmazott emelkedô dózisok gyakran több mellékhatással is járnak. Szinte bármely vérnyomáscsökkentô készítmény családdal hozhatunk példát gazdasági és a szakmai irányelvek harmonizációjáról. Csak példaként említjük, hogy a diuretikumok alkalmazása során a kombinációban alkalmazott diuretikumokra egészében jellemzô, hogy felhasználásuk a 2007 évtôl 2010-ig terjedô idôszakban folyamatosan növe-


a.

2016;20(3)


kedett, és elérte a havi egymillió dobozfelírást. A vizsgált idôszakban a hydrochlorothiaziddal kombinált szerek felhasználása a legjelentôsebb (a legtöbb készítmény ezt tartalmazza), de részesedése 88%-ról 66%-ra csökkent az indapamidtartalmú kombinációk növekedése miatt. Ez azért is érdekes, mert ez a kombináció „egyedi” (perindopril + indapamid). A vizsgált idôszakban csak ennek a kombinációnak a felírása növekedett folyamatosan. Jelenleg Magyarországon minden 3. embernek indapamid + perindopril kezelést ír a támogatott körben az orvos. A diuretikum mellett található molekulák közül az enalapril felhasználása csökkent (35%-ról 15%-ra). Az ACE-k közül a ramipril felhasználása jelentôs még (2013: 11%). Az ARB + tiazid közül a legnagyobb a valsartan (több mint 12%). A hydrochlorothiazid + amilorid, és hydrochlorothiazid +

113

β-blokkoló kombinációt figyelve látható, hogy az elôbbi felhasználása fokozatosan csökken (mire jó a két vízhajtó kombinációja, amire amúgy sincs morbiditást vagy mortalitást csökkentô bizonyíték), az utóbbi szép lassan eltûnik a támogatott körbôl és a használatból is (4). Az OEP-adatok értelmezése során egyértelmû, hogy elôbb jönnek a szakmai irányelvek, az evidenciával bíró közlemények, majd a hazai szakvélemények, és ehhez alkalmazkodik az OEP, illetve ezt tükrözik a kialakult gyakorlatra utaló adatok is. A hazai támogatási rendszer jól követi a nemzetközi irányvonalat és a több mint 650 elérhetô készítménnyel a társbetegségek és célszervkárosodások figyelembevételével, az optimális beteg-együttmûködés kialakításával csökkenthetô a hazai cardiovascularis morbiditás és mortalitás.

IRODALOM 1. OEP honlap. Gyógyszer tb-támogatásba történô befogadása, és a támogatás megállapítása. 2. Barna I, Gyurcsányi A. A legújabb tudományos bizonyítékok követése a RAS-gátló szerek mindennapi gyakorlatában a 2007 és 2012 közti Országos Egészségpénztár adatok tükrében. Hypertonia és Nephrologia 2013;17(56):185-93. 3. Barna I, Gyurcsányi A. Az angiotenzin receptor-blokkolók alkalmazása a hazai gyakorlatban, Háziorvosi Továbbképzô Szemle 2014;19(1):19-24. 4. Barna I, Gyurcsányi A. A magasvérnyomás-betegség kezelésében alkalmazott diuretikus hatású készítmények gyógyszerfelírási gyakorlatának változása 2007 és 2013 között az OEP-adatok tükrében. Hypertonia és Nephrologia 2014;18(1-2):156-8. 5. Barna I, Gyurcsányi A. Az ACE-gátlók és ARB-k forgalmának alakulása 2007–2013 idôszakban a szakmai és piaci események tükrében. Cardiologia Hungarica 2014;44:82-7. 6. Barna I, Gyurcsányi A. A kalciumcsatorna-blokkolók fix dózisú kombinációban történô alkalmazása növekedésének jelentôsége a hazai orvosi gyakorlatban a 2007–2013 közti idôszakban. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(1):11-7. 7. Barna I, Gyurcsányi A. Centrálisan ható szerek és vasodilatatorok alkalmazása 2007–2014 között az OEP adatbázisa alapján. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(1):119-23.

8 OEP honlap. Gyártói befizetés. 9. Simonyi G. Betegadherencia az antihipertenzív terápiában. Orv Hetilap 2013;154:1587-91. 10. Kiss I. A célvérnyomás-elérés arányának növelése a magyarországi hypertoniás populációban beteg együttmûködés segítségével (CONADPER-HU Program). Hypertonia és Nephrologia 2015;19(Suppl 2):6-10. 11. Simpson SH, Eurich DT, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006;333;15-21. doi: 10.1136/bmj. 38875.675486.55 12. Farsang Cs. A gyógyszer-kombinációk jelentôsége a hipertónia kezelésében. Háziorvosi Továbbképzô Szemle 2004;9:715-21. 13. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34(28):2159-219. Journal of Hypertension 2013;31:1281-357. 14. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014;311(5):507-20.

Acardiovascularis betegségek kezelésére használt

Recommend Documents